專利名稱：：包含前列腺素的眼用乳劑的制作方法相關(guān)申請的交叉參考本發(fā)明涉及包含前列腺素的眼用陽離子水包油型乳劑。在本發(fā)明中，術(shù)語"前列腺素(prostaglandin)"—般用于前列腺素、其前體或類似物。本發(fā)明特別關(guān)注于前列腺素F2a類似物，例如，特別是拉坦前列腺素(latanoprost)、烏諾前列酮異丙酉旨(unoprostoneisopropyl)、曲伏前列腺素(trav叩rost)、比馬前列胺(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost)、8-異前列腺素E2(8-is叩rostaglandinE2)、或其兩種或更多種的混合物。"眼用的(ophthalmic)"是指，意圖施用給眼并且表現(xiàn)出藥學(xué)效果的乳劑；優(yōu)選地，其被局部應(yīng)用。為了治療青光眼，已知在眼用制劑中使用前列腺素。應(yīng)用前列腺素、特別是拉坦前列腺素所遇到的問題是，它們在制劑中的濃度超時降低。美國專利6,011,062、5,688,819、5,849,792、4,599,553號描述了，應(yīng)用幾種前列腺類似物治療青光眼和眼高壓。美國專利5,849,792號公開了，使用非離子表面活性劑(聚乙氧基化蓖麻油(polyethoxylatedcastoroil))增強(qiáng)前列腺素的化學(xué)穩(wěn)定性。然而，所建議的增強(qiáng)前列腺素穩(wěn)定性的方案不完全令人滿意。而且，在眼用制劑中作為前列腺素的防腐劑的BAK或其它的季銨的應(yīng)用受到挑戰(zhàn)，因?yàn)樵贑.Debbasch等，InvestigativeOphthalmology&VisualScience,March2001,Vol42,n°3中，顯示了長期使用BAK和/或其它季銨的重大毒性。如同大多數(shù)前列腺素類似物，拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比馬前列胺、烏諾前列酮異丙酯、他氟前列素、8-異前列腺素￡2在水中是幾乎不溶的。因此，提供適合輸送疏水藥物的眼用載體(vehicles)是引人注意的。近年來，水包油型乳劑，尤其是具有亞微細(xì)粒尺寸的小滴的乳劑(下文稱為"亞微型乳劑(submicronemulsions)")的重要性與日俱增。這些乳劑一般是陰離子乳劑。開發(fā)局部使用的眼用藥物輸送系統(tǒng)如乳劑的主要障礙是相對低的藥物生物利用度。為解決這個問題，陽離子乳劑作為局部眼用載體被開發(fā)；它們具有通過乳劑的正電荷和眼睛表面攜帶的負(fù)電荷之間的靜電吸引力增加藥物生物利用度的優(yōu)勢。然而，穩(wěn)定乳劑——包括亞微型乳劑，可能是本領(lǐng)域技術(shù)人員所關(guān)注的問題。穩(wěn)定乳劑的一種己知方法是為小滴表面賦予靜電荷，其將導(dǎo)致小滴斥力和較少的小滴聚結(jié)。由于它們的離子特性和偶極屬性，分散在溶液中的膠體微粒是帶電的。這種電荷可以是形成陰離子乳劑的負(fù)電荷或是產(chǎn)生陽離子乳劑的正電荷(Klang等，Pharm.Dev.Technology2000，5，521-532)，其在本領(lǐng)域內(nèi)被稱為"zeta電位(;電位)"。zeta電位是粒子(顆粒，微粒)之間的斥力或引力的大小的度量(Washington,Adv.DrugDdiv.Reviews1996，20:131-145)。特別感興趣的是以下有關(guān)用于局部眼施用的陽離子乳劑的專利美國專利6，007，826號公開了陽離子水包油乳劑，其包括帶有正電荷界面膜的膠體微粒。界面膜由陽離子脂質(zhì)(按重量計(jì)0.05-3%)如Curd4伯垸基胺(公開的是硬脂胺或油胺)、(:1()《24伯鏈烷醇胺或膽固醇甜菜堿酯(cholesterolbetainate);磷脂(0.5-3%)和來自泊洛沙姆(poloxamer)、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯的非離子表面活性劑(0.05-3%)形成。油核心(油性核心，oilycore)的濃度被保持在3-20%的范圍內(nèi)。美國專利6,007,826號的乳劑的zeta電位對熱應(yīng)力不穩(wěn)定(見Tamilvanan等，STPPharmaSciences2001，11:421-426和實(shí)施例12)。因此，仍然需要這樣的眼用前列腺素產(chǎn)品其至少如商業(yè)產(chǎn)品一樣有效；其顯示增強(qiáng)的前列腺素化學(xué)穩(wěn)定性；其毒性較低；其比傳統(tǒng)產(chǎn)品在物理上和化學(xué)上更穩(wěn)定，即，其是超時穩(wěn)定的并且其顯示出良好的患者耐受性。本發(fā)明意義中的超時(時間延長，overtime),表示持續(xù)時間超過一年，優(yōu)選地超過2年，更優(yōu)選地超過3年。對本發(fā)明中的"良好的耐受性"，應(yīng)該理解為，針對眼部不適的比治療益處(ratiotherapeuticbenefit)是患者可以接受的，并且優(yōu)選地與安慰劑或0.9%的氯化鈉溶液相似。普遍接受的是，為了顯示良好的眼部耐受性，制劑內(nèi)的陽離子含量不應(yīng)該超過0.1%，優(yōu)選地不超過0.05%，甚至更優(yōu)選地不應(yīng)該超過0.03%。季銨如苯扎氯銨、苯并溴銨和芐索氯銨被衛(wèi)生局允許用于眼部施用，其濃度可達(dá)大約0.03%(Furrer等，Eur.J.Pharm.Biopharm.2002:53:263-280)。本發(fā)明因此涉及眼用陽離子水包油型乳劑(cationicophthalmicoil-in-watertypeemulsion),其包括具有被界面膜包圍的油核心的膠體微粒，所述乳劑包括至少一種陽離子劑(cationicagent)和至少一種非離子表面活性劑，所述非離子表面活性劑選自泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、失水山梨醇酯、硬脂酸聚烴氧基酯(polyoxylstearate)和其兩種或多種的混合物；所述油核心包括藥物，所述藥物選自拉坦前列腺素、烏諾前列酮異丙酯、曲伏前列腺素、比馬前列胺、他氟前列素、8-異前列腺素E2、或其兩種或多種的混合物，并且所述乳劑不含有選自聚乙烯基化合物、水溶性纖維素化合物和多糖的水溶性聚合物。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的乳劑包括拉坦前列腺素，其作為單獨(dú)的藥物或者與選自烏諾前列酮異丙酯、曲伏前列腺素、比馬前列胺、他氟前列素和8-異前列腺素E2的一種或多種前列腺素聯(lián)合。根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明的乳劑不含水溶性聚合物，所述聚合物選自(1)聚乙烯基化合物，如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮，(2)水溶性纖維素化合物，如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和/或纖維素鈉，和(3)多糖，選自藻酸、黃原酸膠、角叉菜聚糖、和殼聚糖。根據(jù)一個實(shí)施方式，乳劑包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，特別是聚乙氧基化蓖麻油如，例如PEG、PEG-30、PEG-35、PEG-50蓖麻油。根據(jù)另一個實(shí)施方式，乳劑不含有任何聚氧乙烯蓖麻油衍生物。術(shù)語"不含有(freeof)"與化合物或一組化合物結(jié)合時，表示乳劑不包含任何該類型的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一個具體的實(shí)施方式，乳劑可以進(jìn)一步包括抗炎化合物，優(yōu)選非類固醇抗炎化合物或co-3(omega-3)脂肪酸。抗炎劑可以在包含下述藥劑的集合中選擇COX-2抑制劑、水楊酸鹽、2-芳基丙酸、N-芳基鄰氨基苯甲酸(N-arylanthranilicacids)、昔康(oxicam)、磺酰苯胺(sulphonanilides)、吡唑烷衍生物、芳基鏈垸酸、3-苯苯乙酸(3-benzolphenylaceticacids)和衍生物；類固醇類如可的松、氫化可的松、去氫可的松(prednisone)、去氫氫化可的松(prednisolone)、甲基去氫可的松、氟米龍(fluoromethalone)、甲羥松(medrysone)、倍他米松、氯替潑諾(loteprednol)、雙氟美松(flumethasone)、莫米松、睪酮、甲基睪酮、達(dá)那唑、倍氯松(beclomethasone)、地塞米松、地塞米松棕櫚酸酯(dexamethasonepalmitate)、曲安舒松(tramcinolone)、丙炎松(triamcinoloneacetonide)、氟新諾龍、氟輕松、二氟潑尼酯、禾接索龍(rimexolone)。在本發(fā)明的乳劑中，前列腺素的化學(xué)穩(wěn)定性被增強(qiáng)。不與任何理論相連，據(jù)認(rèn)為，因?yàn)榍傲邢偎乇蝗芙庠谌閯┑挠秃诵?，因此它較少與增強(qiáng)其降解的制劑接觸。所述的穩(wěn)定性被定義為，產(chǎn)品在規(guī)定的限度內(nèi)和其整個貯存和使用(即，它的貨架壽命)期間，保持其在制造時具有的相同性質(zhì)和特征的程度。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供藥物或藥物產(chǎn)品的質(zhì)量在許多環(huán)境因素如溫度、濕度和光的影響下如何超時改變的證據(jù)，并且能夠制定推薦的貯存條件、再檢測時期和貨架壽命。雖然實(shí)時穩(wěn)定性研究包括評價那些最終影響藥物失效期的因素，但是它們是消耗時間和成本的。常規(guī)地，穩(wěn)定性加速研究被用于預(yù)測藥物產(chǎn)品的貨架壽命。這種加速研究使體系在6個月期間處于4(TC的溫度。為了通過建立降解途徑和識別可能的降解產(chǎn)物理解分子的內(nèi)在穩(wěn)定性機(jī)理，并且從而調(diào)整使用的分析方法，申請人已經(jīng)開發(fā)了應(yīng)力穩(wěn)定性測試(stressstabilitytesting)，在該測試過程中，乳劑在指定的時期內(nèi)處于8(TC溫度的極端條件。根據(jù)本發(fā)明，存在于乳劑的油核心中的前列腺素的量取決于前列腺素的性質(zhì)和意圖的應(yīng)用。根據(jù)一個實(shí)施方式，選自下述集合的藥物的量是0.001%至P/qw/w，優(yōu)選地是0.002%至0.3%w/w，甚至更優(yōu)選地是0.004%至0.15。/。w/w，所述集合包括拉坦前列腺素、烏諾前列酮異丙酯、曲伏前列腺素、比馬前列胺、他氟前列素、8-異前列腺素E2或其兩種或更多種的混合物，或由拉坦前列腺素、烏諾前列酮異丙酯、曲伏前列腺素、比馬前列胺、他氟前列素、8-異前列腺素&或其兩種或更多種的混合物組成。在本申請中，百分比以相對于乳劑總重量的重量被表示(％w/w)。陽離子劑的濃度包括在0.001至0.1%w/w之間，優(yōu)選地0.002至0.05%w/w之間，并且甚至更優(yōu)選地在0.003至0.03%w/w之間。油核心的濃度不高于7%w/w，優(yōu)選地在0.5至5y。w/w之間，甚至更優(yōu)選地在1至3%w/w之間。非離子劑的濃度為1%w/w以下，包括優(yōu)選地在0.01至0.6%w/w之間。陽離子劑在包括下列物質(zhì)或由下列物質(zhì)組成的集合中選擇CnrC24伯烷基胺；叔脂肪胺；季銨化合物，其選自包括下列的集合，苯扎卣銨(benzalkoniumhalide)、勞拉卣銨(lauralkoniumhalide)、西取溴銨(cetrimide)、鹵化十六垸基三甲銨(hexadecyltrimethylammoniumhalide)、卣化十四烷基三甲銨(tetradecyltrimethylammoniumhalide)、卣4七十二烷基三甲f安(dodecyltrimethylammoniumhalide)、西曲卣銨(cetrimoniumhalide)、芐索鹵銨(benzethoniumhalide)、山?；S基二甲基鹵銨(behenalkoniumhalide)、西他卣銨(cetalkoniumhalide)、鯨蠟基乙基二甲基卣銨(cetethyldimoniumhalide)、十六烷基卣化吡啶鏞(cetylpyridiniumhalide)、苯并卣銨(benzododeciniumhalide)、氯烯丙基六亞甲基四胺鹵化物(chlorallylmethenaminehalide)、肉豆蔻基芐基二甲基卣化銨(myristalkoniumhalide)、硬脂基節(jié)基二甲基鹵化銨(stearalkoniumhalide)或其兩種或更多種的混合物，鹵化物優(yōu)選氯化物或溴化物；陽離子脂質(zhì)；氨基醇；雙胍鹽，其選自包括下列物質(zhì)或由下列物質(zhì)組成的集合，雙氯苯雙胍己烷和其鹽、聚氨基丙基雙胍(polyaminopropylbiguanide)、苯乙雙胍(phenformin)、烷基雙胍(alkylbiguanide)或其兩種或更多種的混合物；陽離子化合物，其選自1，2-二油基-3-三甲銨-丙烷、1,2-二油酰-sn-甘油-磷脂酰乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn-glycero誦phosphatidylethanolamme)、陽離子鞘糖月旨或陽離子膽固醇衍生物、或其兩種或更多種的混合物。根據(jù)本發(fā)明的一個具體實(shí)施方式，乳劑不包含雙氯苯雙胍己烷和其鹽。根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方式，陽離子劑選自包括下列的集合苯扎氯銨、勞拉氯銨、苯并溴銨、芐索氯銨(benzetheniumchloride)、溴化十六院基三甲銨(hexadecyltrimethylammoniumbromide)、溴化十四院基三甲銨(tetradecyltrimethylammoniumbromide)、溴化十二烷基三甲銨(dodecyltrimethylammoniumbromide)、或其兩種或更多種的混合物。根據(jù)一個最優(yōu)選的實(shí)施方式，包括在本發(fā)明的乳劑中的陽離子劑選自至少一種季銨鹵化物，其中氮原子被至少一個具有至少14個碳原子的垸基取代。根據(jù)本發(fā)明的一個具體實(shí)施方式，乳劑包含作為唯一的陽離子劑的苯扎鹵銨。乳劑的油相可以包括一種或多種成分，其選自包括下列物質(zhì)或由下列物質(zhì)組成的集合植物油(即，大豆油、橄欖油、芝麻油、棉籽油、蓖麻油、甜杏仁油)、礦物油(即，凡士林和液體石蠟)、中鏈甘油三酯(MCT)(即，甘油三酯油，其中碳水化合物鏈具有大約8-12個碳原子)、油性脂肪酸、肉豆蔻酸異丙酯、油性脂肪醇、山梨醇酯和脂肪酸酯、油性蔗糖酯，和通常生理學(xué)上耐受的任何油性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，油相具有50以下的碘值，優(yōu)選地等于或小于15，更優(yōu)選地等于或小于5,甚至更加優(yōu)選地等于或小于1。在本實(shí)施方式中，油相包括一種或多種成分，所述成分選自包括下列物質(zhì)或由下列物質(zhì)組成的集合礦物油如例如凡士林和液體石蠟、和輕質(zhì)礦物油(lightmineraloil);通常被定義為甘油三酯油的中鏈甘油三酯(MCT)，其中碳水化合物鏈具有大約8-12個碳原子；椰子油；氫化油，其包括氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化蓖麻油或氫化大豆油；聚氧乙烯氫化蓖麻油衍生物，其包括聚烴氧基-40(poluoxyl-40)氫化蓖麻油、聚烴氧基-60氫化蓖麻油或聚烴氧基-100氫化蓖麻油。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式，油相的主要成分將或是植物油，優(yōu)選地具有50以下的碘值，和/或是MCT。在被乳劑攜帶的疏水物質(zhì)不足以在油相中溶解的情況下，可以包括脂肪酸或脂肪醇。可以用在本發(fā)明的乳劑中的MCT油的例子是TC!Vr(Soci6t6desOWagineux,法國)、Miglyol812(DynamitNovel，瑞典)。非離子表面活性劑選自包括下列物質(zhì)或由下列物質(zhì)組成的集合泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、失水山梨醇酯、硬脂酸聚烴氧基酯和其兩種或更多種的混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方式，眼用陽離子乳劑包括作為陽離子劑的苯扎氯銨和作為非離子表面活性劑的泰洛沙泊。根據(jù)又一優(yōu)選的實(shí)施方式，乳劑包括作為陽離子劑的苯扎氯銨和作為非離子表面活性劑的泰洛沙泊和泊洛沙姆的聯(lián)合。乳劑也可以包括抗氧化劑如維生素E、等滲劑、緩沖劑、防腐劑等。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，乳劑包括至少一種防腐劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方式，乳劑不包括任何防腐劑。根據(jù)本發(fā)明的的乳劑的膠體微粒具有等于或小于1的平均粒度，有利地，等于或小于300nm，更有利地，在100至250nm的范圍內(nèi)。本發(fā)明的乳劑可以在單劑量容器或在多劑量容器中保持(conditioned)。根據(jù)一個實(shí)施方式，用于容納本發(fā)明乳劑的容器是用玻璃、塑料材料、樹脂或類似物制成的。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方式，眼用陽離子乳劑可以包括另外的藥物活性物質(zhì)，其或是在乳劑的油核心或者在水性部分。這種藥物活性物質(zhì)可以是抗青光眼的活性物質(zhì)，其可以選自包括下列物質(zhì)的集合P受體阻滯劑如左布諾洛爾(levobunolol)、befUndol、美替洛爾(metipranolol)、法司可林(forskolin)、卡替洛爾(cartrolol)、噻嗎洛爾(timolol);碳酸酐酶抑制劑如布林佐胺(brinzolamide)、杜塞酰胺(dorzolamide)、乙酰唑胺、醋甲唑胺(methazolamide)、二氯苯磺胺(dichlorophenamide);擬交感神經(jīng)劑如溴莫尼(brimonidine)、阿可樂定(apraclonidine)、地匹福林(dipivefrine)、腎上腺素；擬副交感神經(jīng)劑如匹魯卡品；膽堿酯酶抑制劑如毒扁豆堿、二乙氧膦酰硫膽堿和/或它們的衍生物；和/或它們的眼睛可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的乳劑是物理上超時穩(wěn)定的，如上面所定義，并且如在如試驗(yàn)A、B、C禾[l/或D中描述的具體測定條件下，保持正的zeta電位。根據(jù)本發(fā)明，乳劑不包含足夠量的任何能影響超時zeta電位的物質(zhì)。有利地，本發(fā)明的乳劑不包含磷脂。能影響zeta電位的物質(zhì)可以是磷脂，和貯存后變成負(fù)電荷的任何物質(zhì)。影響超時zeta電位的物質(zhì)的量必須是這樣的在任何時間，正電荷的量多于負(fù)電荷的量。zeta電位zeta電位測量懸浮液中所有粒子顯示的物理性質(zhì)。zeta電位可以被用于預(yù)測懸浮液在不同的環(huán)境中的行為，以優(yōu)化懸浮液和乳劑的制劑以及預(yù)測超時穩(wěn)定性。為了避免乳劑小滴彼此粘附并且形成大小逐步增加的凝聚體，需要對顆粒賦予斥力。賦予膠體系統(tǒng)斥力的方法之一是通過靜電或電荷穩(wěn)定作用。靜電或電荷穩(wěn)定作用具有僅僅通過改變體系中離子的濃度而穩(wěn)定體系的優(yōu)點(diǎn)。這是可逆的并且便宜的方法。這種表面電荷可能有許多起源，這取決于微粒的性質(zhì)和它的周圍介質(zhì)，但最重要的機(jī)理是表面基團(tuán)的離子化或帶電離子的吸附。極性液體中顆粒的相互作用不由顆粒表面的電位調(diào)節(jié)，而是由顆粒及其相關(guān)離子的有效電位(effectivepotential)調(diào)節(jié)。為了利用分散體的靜電控制，必須測量的是顆粒的zeta電位而不是它的表面電荷。帶電顆粒將會吸引分散體中帶相反電荷的離子?？拷砻娴碾x子被強(qiáng)烈結(jié)合；那些更遠(yuǎn)的離子形成更擴(kuò)散的區(qū)域。在這個區(qū)域內(nèi)的是概念上的邊界，其被稱為滑平面(slippingplane)，顆粒和離子在所述滑平面中作為單一的實(shí)體起作用?；矫娴碾娢槐徽J(rèn)為是zeta電位。長期以來，認(rèn)為zeta電位是膠體顆粒之間相互作用大小的非常好的指標(biāo)，并且zeta電位的測量通常被用于評價膠體系統(tǒng)的穩(wěn)定性。在特定系統(tǒng)中測量的zeta電位取決于表面化學(xué)，并且也取決于其與周圍環(huán)境相互作用的方式。因此，必須始終在明確界定的環(huán)境中(特定的pH和離子強(qiáng)度)研究zeta電位。電泳遷移率粒子表面上存在電荷的一個重要結(jié)果是，它們與施加的電場相互作用。這些作用被共同定義為動電效應(yīng)。如果在施加電場的影響下引起懸浮在液體中的粒子運(yùn)動，其被更具體地稱為電泳。當(dāng)跨電解液施加電場時，懸浮在電解液中的帶電粒子被吸引向帶相反電荷的電極。作用在粒子上的粘滯力傾向于對抗這種運(yùn)動。當(dāng)這兩種相反的力達(dá)到平衡時，粒子以恒定的速度運(yùn)動。該速度取決于電場強(qiáng)度或電壓梯度、介質(zhì)的介電常數(shù)、介質(zhì)的粘度和zeta電位。粒子在單位電場中的速率被稱為它的電泳遷移率。zeta電位通過Henry方程(亨利方程)與電泳遷移率相關(guān)UE=2ezf(Ka)/3r(其中，1^=電泳遷移率，z-zeta電位，s二介電常數(shù)，rr粘度并且f(Ka)=Henry函數(shù)。zeta電位的電泳測定最常在水介質(zhì)和中等電解質(zhì)濃度中進(jìn)行。在這種情況下f(Ka)是1.5，并且這被稱為Smoluchowski(斯莫路柯維斯基)近似。因此，來自遷移率的zeta電位的計(jì)算直接針對于符合Smoluchowski模型的系統(tǒng)，即大約0.2微米以上的粒子分散在含有10'3摩爾以上的鹽(morethat10-3molarsalt)的電解液中。對于在低介電常數(shù)介質(zhì)(如非水介質(zhì))中的小粒子，f(Ka)變?yōu)閘.O，并且允許相等的簡單計(jì)算。這被稱為Huckd(休克爾)近似。試驗(yàn)A、B、C和D試驗(yàn)A在于，在熱應(yīng)力條件下測量乳劑zeta電位的穩(wěn)定性。在T-0時測量乳劑的zeta電位，即一旦乳劑被制備，獲得的值被稱為ZQ。含有5-10mL之間的乳劑并且在氮?dú)夥障?沒有氣泡)被密封的有效容量為10ml的玻璃小瓶(類型I)被貯存在8(TC。然后在T=15小時時，測量zeta電位Z15h。然后計(jì)算值SA=Z15h-Z0。對于zeta電位的每次測量，如下操作通過在配備有合適的軟件的裝置如MalvernZetasizer2000(MalvernInstruments,英國)中的電泳遷移率，測定乳劑小滴表面的zeta電位，并用提供的標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)。為了獲得允許最佳粒子檢測的散射強(qiáng)度，如果需要，在雙蒸水中稀釋乳劑。在零差檢測中(homodynedetection)(如果使用外差檢測，參考光束的影響應(yīng)該被推論出)，樣品計(jì)數(shù)率應(yīng)該在100至1000KCps(千計(jì)數(shù)/秒)之間。使用150mV的恒定電池驅(qū)動，在25"C進(jìn)行三次連續(xù)測量。應(yīng)用水的介電常數(shù)和粘度，通過Smoluchowsky方程，將電泳遷移率轉(zhuǎn)變?yōu)閦eta電位。測量值相應(yīng)于3次獲得的值的平均數(shù)。如果SA為測量的標(biāo)準(zhǔn)誤以下，優(yōu)選地為10mV以下，甚至更優(yōu)選地為5mV以下，則認(rèn)為乳劑滿足zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)A。根據(jù)一個有利的實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的眼用乳劑滿足zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)B。除了乳劑在8(TC被貯存48小時外，試驗(yàn)B與試驗(yàn)A相似，在第2天測量zeta電位Z2并且計(jì)算SB=Z2-ZQ。如果SB為測量的標(biāo)準(zhǔn)誤以下，優(yōu)選地10mV以下，甚至更優(yōu)選地5mV以下，則認(rèn)為乳劑符合zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)B的要求。根據(jù)本發(fā)明的一個更有利的實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的眼用乳劑滿足zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)C。除了乳劑在80'C被貯存7天外，試驗(yàn)C與試驗(yàn)A相似，在第7天測量zeta電位Z7并且計(jì)算5C-Z7-Zo。如果5C為測量的標(biāo)準(zhǔn)誤以下，優(yōu)選地10mV以下，甚至更優(yōu)選地5mV以下，則認(rèn)為乳劑符合zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)C的要求。根據(jù)本發(fā)明的又一更有利的實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的眼用乳劑滿足zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)D。除了乳劑在80。C被貯存14天外，試驗(yàn)D與試驗(yàn)A相似，在第14天測量zeta電位Z14并且計(jì)算SD=Z14-ZQ。如果SD為測量的標(biāo)準(zhǔn)誤以下，優(yōu)選地10mV以下，甚至更優(yōu)選地5mV以下，則認(rèn)為乳劑符合zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)D的要求。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及用于制造本文上面描述的乳劑的方法。如下制備乳劑-前列腺素被溶解到油相中，其任選地添加有另一種疏水的眼用活性成分，-任選地添加有另一種親水的眼用活性成分的水相，被迅速加到油相中，-獲得的粗制乳劑被迅速加熱，優(yōu)選地在75'C，-然后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適方法，例如通過剪切混合，使乳劑小滴的尺寸減小。-使用冰浴使乳劑溫度冷卻至2(TC并且隨后進(jìn)行勻漿，-pH被調(diào)節(jié)至7-8，-乳劑被滅菌。本發(fā)明也涉及使用如本文上面描述的眼用陽離子水包油乳劑，制備用于治療眼高壓和/或用于治療青光眼的眼用組合物。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及眼用制劑，其包含如前描述的乳劑，任選地與眼科可接受的載體結(jié)合，其形式為滴眼劑、眼膏、眼用凝膠。在所述的眼用制劑中，可以有藥學(xué)上有效量的活性成分在眼科可接受的載體之中或之內(nèi)。本發(fā)明也涉及輸送裝置，所述裝置選自包括下列的集合透鏡、眼部貼片(ocularpatch)、植入物、插入物，所述裝置包含如前描述的乳劑。本發(fā)明通過下面的實(shí)施例被進(jìn)一步說明。實(shí)施例在下列的實(shí)施例中，應(yīng)用下述縮寫中鏈甘油三酯MCT:TCMTM(Soci6t6desOMagineux)BAK:苯扎氯銨(FeFChemicals,丹麥)Lutrol:Lutrol(泊洛沙姆)F68TM(BASF)泰洛沙泊TritonWR1339(RugerChemicals,美國)Z29:拉坦前列腺素實(shí)施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>包括0.005%拉坦前列腺素(在表中命名為Z29)的油相成分相繼在相同的燒杯中稱重，并且隨后在稍微加熱(40°C)的情況下磁力攪拌，直到獲得略粘的相。水相成分相繼在相同的燒杯中稱重，并且隨后在稍微加熱(40°C)的情況下磁力攪拌，直到獲得透明、清澈并且流動的相。兩種相都被加熱至65°C。通過快速將水相加入到油相中并且隨后快速加熱至75°C，形成粗制的乳劑。通過膜保護(hù)水相和粗制乳劑的燒杯以避免任何水分蒸發(fā)。乳劑是白色的并且稍微透明。然后，使用POLYTRONPT6100，通過5分鐘的高剪切混合，使乳劑小滴的尺寸降低。乳劑變成乳狀。使用冰浴使乳劑溫度冷卻至2(TC。通過在10,000磅/平方英寸(psi)的壓力下、應(yīng)用持續(xù)循環(huán)在微射流儀(microfluidizer)中(C5，Avestin)中勻漿5分鐘，得到最終的乳劑。乳劑是乳狀的，非常有流動性并且不在玻璃上粘附。使乳劑溫度降低到25°C。測量它的pH，并且隨后使用0.1MHC1或0.1MNaOH溶液調(diào)節(jié)其pH至7.0。乳劑在有氮?dú)馀莸牟Ａ∑恐斜３植⑶译S后在12rC下在高壓滅菌器中滅菌20分鐘。在水中稀釋后，使用高性能粒度儀(MalvernInstruments,英國)，通過準(zhǔn)彈性光散射(quasi-elasticlightscattering)測定乳劑小滴的平均粒度。如上文詳述在雙蒸水中1:2000稀釋之后、在25。C下、在MalvernZetasizer2000(MalvernInstruments，英國)中測量電泳遷移率，并通過Smoluchowski方程轉(zhuǎn)換為zeta電位。實(shí)施例2乳劑中的拉坦前列腺素相比于商業(yè)產(chǎn)品(適利達(dá)(Xalatan))的穩(wěn)定性改進(jìn)。在8(TC，比較乳劑內(nèi)的拉坦前列腺素與商業(yè)產(chǎn)品適利達(dá)的化學(xué)穩(wěn)定性14天(圖1)。1通過高效液相色譜-紫外法(HPLC-UV)分析前列腺素含量。在根據(jù)本發(fā)明的乳劑中，拉坦前列腺素是化學(xué)穩(wěn)定的。實(shí)施例3體內(nèi)研究表明，拉坦前列腺素在降低IOP(眼內(nèi)壓)方面如商業(yè)產(chǎn)品(適利達(dá))一樣有效。方法在本研究中應(yīng)用八只成年雌性獼猴(cynomolgusmonkeys)，每只體重3-6kg，其中通過中間小梁網(wǎng)(mid-trabecularmeshwork)的二極管激光光凝誘導(dǎo)青光眼。在0小時(藥物施用之前)測量眼內(nèi)壓(IOP)并且隨后每小時測量眼內(nèi)壓，直至藥物施用后6小時，進(jìn)行一個基準(zhǔn)日、一個載體處理日、和用30plZ29EM007(與在實(shí)施例1中描述的乳劑相似)或0.005%拉坦前列腺素(適利達(dá)；Pharmarcia&Upjohn，Kalamazoo,MI)的處理日1、3、和5日。在交叉設(shè)計(jì)中，產(chǎn)品被局部應(yīng)用到青光眼，一日一次，連續(xù)5天，兩種藥物之間的清除期為至少兩周。結(jié)果與載體處理日相比，每天一次施用Z29EM007和適利達(dá)5天，在第一次給藥后15小時顯著降低IOP(p<0.005)(圖2)。通過重復(fù)給予Z29EM007和舒而坦，眼部降壓作用被增強(qiáng)。在5天的處理過程中，當(dāng)比較Z29EM007和適利達(dá)時，沒有觀察到IOP降低的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p>0.80)?；鶞?zhǔn)日和載體處理日的IOP在兩種藥物之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p>0.90)。根據(jù)本發(fā)明的乳劑中的拉坦前列腺素如商業(yè)上可得的適利達(dá)一樣有效。權(quán)利要求1.眼用陽離子水包油型乳劑，其包括具有被界面膜包圍的油核心的膠體粒子，所述乳劑包括至少一種陽離子劑和至少一種非離子表面活性劑，所述非離子活性劑選自泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、失水山梨醇酯、硬脂酸聚烴氧基酯、和其兩種或更多種的混合物，所述油核心包括選自拉坦前列腺素、烏諾前列酮異丙酯、曲伏前列腺素、比馬前列胺、他氟前列素、8-異前列腺素E2、或其兩種或更多種的混合物，所述乳劑不含選自聚乙烯基化合物、水溶性纖維素化合物和多糖的水溶性聚合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的眼用陽離子水包油型乳劑，其中所述藥物是拉坦前列腺素。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的任一項(xiàng)的眼用陽離子水包油型乳劑，所述乳劑不含水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選自(1)聚乙烯基化合物，如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯垸酮，(2)水溶性纖維素化合物，如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和/或纖維素鈉，和(3)多糖，選自藻酸、黃原酸膠、角叉菜聚糖、和殼聚糖。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的眼用陽離子乳劑，其包括至少一種另外的藥物活性物質(zhì)，所述藥物活性物質(zhì)或是在所述乳劑的油核心中或是在所述乳劑的水性部分中。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的眼用陽離子水包油型乳劑，進(jìn)一步包括抗炎化合物，優(yōu)選非類固醇抗炎化合物或co-3脂肪酸。6.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的眼用陽離子水包油型乳劑，其中所述乳劑進(jìn)一步包括至少一種另外的抗青光眼的藥物活性物質(zhì)，所述藥物活性物質(zhì)選自包括下列的集合(3受體阻滯劑如左布諾洛爾、befundol、法司可林、美替洛爾、卡替洛爾、噻嗎洛爾；碳酸酐酶抑制劑如布林佐胺、杜塞酰胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺、二氯苯磺胺；擬交感神經(jīng)劑如溴莫尼、阿可樂定、地匹福林、腎上腺素；擬副交感神經(jīng)劑如匹魯卡品；膽堿酯酶抑制劑如毒扁豆堿、二乙氧膦酰硫膽堿和/或它們的衍生物；和/或它們的眼睛可接受的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的眼用陽離子水包油型乳劑，其中，在所述油核心中，選自拉坦前列腺素、烏諾前列酮異丙酯、曲伏前列腺素、比馬前列胺、他氟前列素、8-異前列腺素E，、或其兩種或更多種的混合物的所述藥物的量為，0.001至1%w/w，優(yōu)選0.002至0.3%wAy，甚至更優(yōu)選0.004至0.15%w/w。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一項(xiàng)的眼用陽離子水包油型乳劑，其中，所述陽離子劑的濃度包括在0.001至0.1%w/w之間，優(yōu)選地在0.002至0.05%w/w之間，甚至更優(yōu)選地在0.003至0.03%w/w之間。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)的眼用陽離子水包油型乳劑，其中，所述油核心的濃度不高于7。/。w/w，優(yōu)選地在0.5至5n/。w/w之間，甚至更優(yōu)選地在1至3%w/w之間。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)的眼用陽離子乳劑，其中，所述非離子劑的濃度為1%w/w以下，包括優(yōu)選地從0.01至0.6%w/w。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的眼用陽離子水包油乳劑，其中，所述陽離子劑選自CurC24伯烷基胺、叔脂肪胺、季銨化合物、陽離子脂質(zhì)、氨基醇、雙胍鹽、陽離子化合物、和其兩種或更多種的混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求11的眼用陽離子水包油乳劑，其中所述雙胍鹽選自雙氯苯雙胍己烷和其鹽、聚氨基丙基雙胍、苯乙雙胍、烷基雙胍、或其兩種或更多種的混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求11的眼用陽離子水包油乳劑，其中，所述季銨化合物選自包括下列的集合苯扎鹵銨、勞拉鹵銨、西取溴銨、卣化十六烷基三甲銨、卣化十四烷基三甲銨、鹵化十二烷基三甲銨、西曲鹵銨、芐索鹵銨、山?；S基二甲基鹵銨、西他鹵銨、鯨蠟基乙基二甲基鹵銨、十六烷基鹵化吡啶鎩\苯并鹵銨、氯烯丙基六亞甲基四胺鹵化物、肉豆蔻基芐基二甲基鹵化銨、硬脂基芐基二甲基鹵化銨、或其兩種或更多種的混合物，鹵化物優(yōu)選氯化物或溴化物。14.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的眼用陽離子乳劑，其中所述陽離子劑選自包括下列的集合苯扎氯銨、勞拉氯銨、苯并溴銨、芐索氯銨、溴化十六垸基三甲銨、溴化十四垸基三甲銨、溴化十二烷基三甲銨、或其兩種或更多種的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的眼用陽離子乳劑，其中，所述陽離子劑選自至少一種季銨鹵化物，其中氮原子被至少一個具有至少14個碳原子的烷基取代。16.根據(jù)權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)的眼用陽離子乳劑，其中，所述油相具有50以下的碘值，優(yōu)選地等于或小于15，更優(yōu)選地等于或小于5，甚至更優(yōu)選地等于或小于1。17.根據(jù)權(quán)利要求16的眼用陽離子乳劑，其中，所述油相包括一種或多種成分，所述一種或多種成分選自礦物油和輕質(zhì)礦物油、中鏈甘油三酯(MCT)、椰子油；氫化油，其包括氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化蓖麻油或氫化大豆油；聚氧乙烯氫化蓖麻油衍生物，其包括聚烴氧基-40氫化蓖麻油、聚烴氧基-60氫化蓖麻油或聚烴氧基-100氫化蓖麻油。18.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)的眼用陽離子乳劑，其中所述油是MCT。19.根據(jù)權(quán)利要求1至18的任一項(xiàng)的眼用陽離子乳劑，其包括作為陽離子劑的苯扎氯銨和作為非離子表面活性劑的泰洛沙泊。20.根據(jù)權(quán)利要求1至19的任一項(xiàng)的眼用陽離子乳劑，其中，所述乳劑包含作為陽離子劑的苯扎氯銨、和泰洛沙泊與泊洛沙姆的組合。21.根據(jù)權(quán)利要求1至20的任一項(xiàng)的眼用陽離子乳劑，其中，所述膠體粒子具有等于或小于1pm的平均粒度，有利地，等于或小于300nm，更有利地，在100至250nm的范圍內(nèi)。22.根據(jù)權(quán)利要求1至21的任一項(xiàng)的眼用陽離子水包油型乳劑，其中，所述乳劑符合zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)A的要求。23.根據(jù)權(quán)利要求1至21的任一項(xiàng)的眼用乳劑，其符合zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)B的要求。24.根據(jù)權(quán)利要求1至21的任一項(xiàng)的眼用乳劑，其符合zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)C的要求。25.根據(jù)權(quán)利要求1至21的任一項(xiàng)的眼用乳劑，其符合zeta電位穩(wěn)定性試驗(yàn)D的要求。26.根據(jù)權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)的眼用陽離子水包油乳劑在制備用于治療高眼壓和/或用于治療青光眼的眼用組合物中的應(yīng)用。27.眼用制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)的乳劑，所述乳劑任選地與眼科可接受的載體聯(lián)合，所述制劑的形式為滴眼劑、眼膏、眼用凝膠。28.輸送裝置，其選自包括下列的集合透鏡、眼部貼片、植入物、插入物，所述裝置包含根據(jù)權(quán)利要求1至25的任一項(xiàng)的乳劑。全文摘要本發(fā)明涉及陽離子眼用水包油型乳劑，其包括具有被界面膜包圍的油核心的膠體微粒，所述乳劑包括至少一種陽離子劑和至少一種非離子表面活性劑，所述油核心包含前列腺素，其選自下列集合所述集合特別包括拉坦前列腺素、烏諾前列酮異丙酯、曲伏前列腺素、比馬前列胺、他氟前列素、8-異前列腺素E₂、或其混合物，用于治療高眼壓和/或青光眼。這些乳劑具有增加前列腺素的化學(xué)穩(wěn)定性的性質(zhì)。文檔編號A61K31/557GK101282714SQ200680037513公開日2008年10月8日申請日期2006年10月10日優(yōu)先權(quán)日2005年10月10日發(fā)明者B·菲利普斯,G·朗貝爾,L·拉比諾維奇-吉拉特,S·巴格申請人:諾瓦加利制藥公司