專利名稱：作為組織蛋白酶抑制劑的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物的制作方法
作為組織蛋白酶抑制劑的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡
啶-4-甲腈衍生物本發(fā)明涉及6-苯基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶-4-甲腈衍生物，包含這些衍生物 的藥物組合物，以及這些衍生物在制備用于治療組織蛋白酶S和/或組織蛋白酶K相關(guān)疾 病諸如骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、炎癥和免疫病變諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、 狼瘡、哮喘以及慢性疼痛諸如神經(jīng)性疼痛的藥物中的應(yīng)用。半胱氨酸蛋白酶代表一類以在酶的催化部位內(nèi)存在半胱氨酸殘基為特征的肽酶， 并且這些蛋白酶與蛋白的正常降解和加工有關(guān)。許多病理性病癥或疾病由半胱氨酸蛋白酶 活性異常諸如過量表達(dá)或激活增強(qiáng)所導(dǎo)致。半胱氨酸組織蛋白酶，例如組織蛋白酶B、K、L、 S、V、F，是一類牽涉包括炎癥、自身免疫疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、 骨質(zhì)疏松癥、腫瘤、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化以及傳染病在內(nèi)的多種病癥的溶酶體酶。組織蛋白酶S在淋巴組織的抗原呈遞細(xì)胞中，主要在溶酶體中被高度表達(dá) (Bromme 等人，Science，k789，1996 ;Riese，等人，Immunity,4^357,1996) 在抗原呈遞 細(xì)胞中，組織蛋白酶S通過降解與I I類主要組織相容性復(fù)合物有關(guān)的不變鏈在抗原呈遞 中起重要作用。組織蛋白酶S缺陷小鼠在大多數(shù)方面是健康和正常的，但是在免疫功能方 面表現(xiàn)出缺陷，并且對(duì)由膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的發(fā)展表現(xiàn)出顯著的耐受性(Nakagawa等人， Immunity,10, 207，1999 ；Shi 等人，Immunity, 10,197,1999 ；Yang 等人，Hi，1729，2005)。組 織蛋白酶S抑制劑在哮喘模型中是有效的(Riese等人，J. Clin. Invest. 101，2351，1998)。 阻斷不變鏈降解將特別地減少向CD4細(xì)胞的抗原呈遞，并從而減少其它免疫抑制藥物諸如 甾類化合物的不希望有的副作用。最近的專利公報(bào)(Johnson & Johnson，US2007/0117785) 已經(jīng)揭示了，組織蛋白酶S的抑制劑在人的離體試驗(yàn)中阻斷若干種粗過敏原提取物的呈 遞，從而支持了組織蛋白酶S抑制劑用于治療某些過敏性狀況諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑 病的應(yīng)用。與大多數(shù)其它的只在酸性條件下具有活性的溶酶體蛋白酶不同，組織蛋白酶S 的活性表現(xiàn)出寬的PH最適條件，其可達(dá)到堿性pH的程度。這一特征使得組織蛋白酶S能夠 在溶酶體內(nèi)部和外部都起作用(Broemme等人，F(xiàn)ebs Lett. ,286,189,1991)。細(xì)胞外組織蛋 白酶S的寬的pH特征和高彈性酶活性還將有助于細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的廣泛重塑。因此，已表 明組織蛋白酶S降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有主要部分，并且已牽涉導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、 肺氣腫和慢性阻塞性肺病以及癌癥的致病性應(yīng)答(Shi，等人，Atherosclerosis, 186,411, 2006 ；Clement 等人，Clin Chem Lab Med. , 45 (3), 328, 2007 ；Chang 等人，J CancerMol.， 3⑴，5,2007 ；Shi 等人，Immunity，lH，197，1999 ；Zheng 等人，J Clin. Invest. , 106,1081， 2000 ；Libby 等人，J Clin Investl02, 576,1998 ；Sukhova 等人，ibid, m, 897, 2003)。 據(jù)報(bào)道，血清組織蛋白酶S水平在動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病患者中都顯著增加，并且調(diào)節(jié) 組織蛋白酶S活性在患有這些常見病害的患者的治療中可能具有治療應(yīng)用(Shi，等人， Atherosclerosis, 186,411,2006 ；Clement 等人，Clin Chem Lab Med. , 45 (3), 328, 2007)。 組織蛋白酶S已用于以下適應(yīng)癥疼痛(W0 2003020278 ;Clark等人，PNAS, 104,10655, 2007)，癌癥過程，例如血管發(fā)生、轉(zhuǎn)移、生長和細(xì)胞增殖(Johnston等人，Am J Path. ,163, 175，2003 ；Kos 等人，Brit TCancer,85,1193,2001)。
其它的半胱氨酸組織蛋白酶例如組織蛋白酶K具有強(qiáng)的溶膠原性、彈性酶和明膠 酶活性(Bromme等人，J.Biol, Chem, 271, 2126-2132,1996)并且在破骨細(xì)胞中顯著表達(dá) (Bromme and Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384,1995)。其使關(guān)鍵的骨基質(zhì) 蛋白裂解，所述骨基質(zhì)蛋白包括膠原I和II型(Kaffienah等人，Biochem. J. 331, 727-732, 1998)，明膠、骨橋蛋白和骨粘連蛋白，并因此牽涉正常骨生長和重塑所必需的細(xì)胞外基質(zhì) 代謝(Bossard等人，T. Biol. Chem. 271,12517—12524,1996)。抑制組織蛋白酶K將導(dǎo)致減 少由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。組織蛋白酶K抑制劑因此可代表用于治療人的疾病狀態(tài)諸如 骨質(zhì)疏松癥、癌癥、骨關(guān)節(jié)炎的新型治療劑。Sukhova等人(J.Clin. Invest. 1^,576-583， 1998)已證明移動(dòng)進(jìn)入并聚集在發(fā)展的人動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊內(nèi)的人細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)還 合成強(qiáng)力的彈性酶組織蛋白酶K和S。基質(zhì)降解，特別是在這些斑塊的纖維帽內(nèi)的基質(zhì)降 解，是動(dòng)脈粥樣硬化損害不穩(wěn)定的關(guān)鍵過程。因此，細(xì)胞外基質(zhì)組分膠原和彈性蛋白的代 謝，所述組分賦予損害的纖維性帽以結(jié)構(gòu)完整性，可決定性地影響動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表 現(xiàn)，諸如由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂所引起的冠狀動(dòng)脈血栓形成。在傾向于破裂的斑塊處 的組織蛋白酶K和S的抑制從而可以代表有效預(yù)防這些事件的手段。在國際專利申請(qǐng)W0 03/020278中已經(jīng)公開了 4_氨基-嘧啶_2_甲腈 衍生物作為組織蛋白酶K和/或S的抑制劑(Novartis PharmaGMBH)，而最近在 W004/000819 (ASTRAZENECA AB)中公開了結(jié)構(gòu)相關(guān)的4-氨基-嘧啶-2-甲腈衍生物作 為組織蛋白酶S抑制劑。吡咯并嘧啶類同樣作為組織蛋白酶K和/或S抑制劑在W0 03/020721 (NovartisPharma GMBH)和 W0 04/000843 (ASTRAZENECA AB)中被公開。最近，在 國際專利申請(qǐng)W0 05/085210 (0no Pharmaceutical Co.)中公開了被甲腈取代的雙環(huán)含氮 芳族體系作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑用于治療骨質(zhì)疏松癥。仍然需要另外的組織蛋白酶抑制劑，特別是需要對(duì)組織蛋白酶S的抑制活性優(yōu)先 于對(duì)組織蛋白酶K的抑制活性的化合物。為此目的，本發(fā)明提供了具有以下通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5_c]吡 啶-4-甲腈衍生物，或其藥學(xué)可接受的鹽 式 I其中隊(duì)是H或(D烷基；R2 是 H 或(Ci_3)烷基；R3是鹵素或沁_(dá)4)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；
R4 是 H，鹵素或 CN;X 是 CH2，0 或 S;n 是 1-5;Y選自0H，CN, (D烷基羰基，NR5R6和Z，其中Z是含1-3個(gè)選自0、S和NR7的雜原子的飽和的5或6元雜環(huán)，該環(huán)可被0H、氧代、 (U烷基、羥基(cv3)烷基或(Q_3)烷基氧基(U-烷基取代；或其中Z是含1-3個(gè)選自0、S和N的雜原子的芳族的5或6元雜環(huán)，該環(huán)可被OH、(CJ 烷基或羥基沁_(dá)3)烷基；R5和R6獨(dú)立地是H，(C3_8)環(huán)烷基或沁_(dá)6)烷基，任選被鹵素、OH、CF3、(C3_8)環(huán)烷 基、(cv6)烷基氧基、C0NR14R15、NR14R15、S02R16、含1-3個(gè)選自0、S和N的雜原子的5或6元 雜芳基或含選自0、S和NR8的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基團(tuán)取代；或R5和R6與它們所連接的氮一起形成4-10元飽和雜環(huán)，其任選地另外包含1-3個(gè) 選自0、S和置9的雜原子，該環(huán)任選被0H、氧代、(U-烷基、羥基(Ch)烷基、(C3_8)環(huán)烷 基、0)殿1(1，禮1或殿1(1，1 11取代；R7是H，(CJ烷基或羥基(D烷基；R8是H，(CJ烷基或羥基(D烷基；R9是H，(Ch)烷基，(C3_8)環(huán)烷基，羥基(U烷基，(CJ烷氧基(CH)烷基，(Cj 烷基羰基，沁_(dá)6)烷基氧基羰基，C0NR12R13, CH2C0NR12R13或含1-3個(gè)選自0、S和N的雜原子 的5或6元雜芳基；R10和Rn獨(dú)立地是H或(U烷基；R12和R13獨(dú)立地是H或(Ci_3)烷基；或R12和R13與它們所連接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，其任選另外包含選自0和 S的雜原子；R14和R15獨(dú)立地是H或(U烷基；或R14和R15與它們所連接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，其任選另外包含選自0和 S的雜原子；R16 是(Ch)烷基。本發(fā)明的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物是組織蛋白酶S和組 織蛋白酶K的抑制劑并因此可用于制備用于治療骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和免疫 病變諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、哮喘以及慢性疼痛諸如神經(jīng)性疼痛的藥物。在式I定義中使用的術(shù)語(Cm)烷基是指具有1-6個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的烷 基，如己基，戊基，3-甲基-丁基，丁基，異丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。術(shù)語沁_(dá)4)烷基是指具有1-4個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的烷基，如丁基，異丁基， 叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。術(shù)語沁_(dá)3)烷基是指具有1-3個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的烷基，如丙基，異丙基， 乙基和甲基。在術(shù)語(CJ烷基羰基和(CJ烷基氧基(CV3)烷基中，(CJ烷基在每次出現(xiàn)時(shí) 具有上面所述的含義。術(shù)語羥基沁_(dá)3)烷基是指被羥基取代的上面所限定的(CV3)烷基。優(yōu)選的羥基(CV3)烷基是羥基甲基。在術(shù)語(CJ烷基氧基、(CJ烷基羰基和沁_(dá)6)烷基氧基羰基中，(CJ烷基具有 上面所限定的含義。術(shù)語(C3_8)環(huán)烷基是指具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，諸如環(huán)辛基，環(huán)庚基，環(huán)己基， 環(huán)戊基，環(huán)丁基和環(huán)丙基。術(shù)語(C6_1(l)芳基是指從具有6-10個(gè)碳原子的芳基衍生而來的基團(tuán)，如苯基和萘基。在式I的定義中，Z可以是含1-3個(gè)選自0、S和NR7的雜原子的飽和的5或6元雜 環(huán)。通過碳原子連接的這種雜環(huán)的實(shí)例是嗎啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代嗎啉基， 4-硫代嗎啉基，六氫-1，4-氧氮雜革基，高哌嗪基，咪唑烷基，四氫呋喃基和四氫噻唑基。在式I的定義中，Z可以是含1-3個(gè)選自0、S和N的雜原子的芳族的5或6元雜 環(huán)。通過碳原子或氮原子連接的這些芳族雜環(huán)的實(shí)例是吡啶基，咪唑基，吡唑基，嘧啶基，噻 唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻吩基，噁二唑基等等。優(yōu)選的環(huán)是2-吡啶基，3-吡啶 基，1，3-噻唑-2-基，1，2-噁唑-3-基，咪唑-1-基，四氫苯并咪唑-1-基和5-甲基-異噁 唑-3-基。在式I的定義中，&和&可與它們所連接的氮一起形成4-10元飽和雜環(huán)，諸如氮 雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶或1H-氮雜革環(huán)。這些環(huán)可含1-3個(gè)另外的選自0、S和NR9的雜原 子從而形成諸如以下的環(huán)嗎啉，硫代嗎啉，4- 二氧代-4-硫代嗎啉，六氫-1，4-氧氮雜革 ，哌嗪，高哌嗪，咪唑烷或四氫噻唑環(huán)。在這些環(huán)的定義內(nèi)還包括螺環(huán)體系，諸如1-氧代_2，8-二氮雜-螺[4，5]十 碳-8-基，2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]十碳_8_基，2，4-二氧代-1，3，8-三氮 雜-螺[4，5]十碳-3-基，6，9-二氮雜-螺[4，5]十碳_9_基等等，以及稠環(huán)體系，諸如六 氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基等等。在R5和R6的定義中以及在R9的定義中使用的術(shù)語5或6元雜芳基是指具有1-3 個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳族的5或6元環(huán)。這些雜芳基的實(shí)例是吡啶基，咪唑基，吡 唑基，嘧啶基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻吩基，噁二唑基等等。優(yōu)選的雜芳基 是2-吡啶基，3-吡啶基，1,3-噻唑-2-基，1，2噁唑-3-基和5-甲基-異噁唑-3-基。在式I的定義中，R12和R13可以與它們所連接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，諸如 氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶或1H-氮雜革環(huán)。這些環(huán)可另外包含選自0和S的雜原子從而形 成諸如以下的環(huán)嗎啉，硫代嗎啉，六氫-1，4-氧氮雜革或四氫噻唑環(huán)。在式I的定義中，R14和R15可以與它們所連接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，諸如 氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶或1H-氮雜革環(huán)。這些環(huán)可另外包含選自0和S的雜原子從而形 成諸如以下的環(huán)嗎啉，硫代嗎啉，六氫-1，4_氧氮雜革或四氫噻唑環(huán)。術(shù)語鹵素是指F、Cl、Br或I。當(dāng)鹵素是烷基上的取代基時(shí)，優(yōu)選是F。優(yōu)選的被鹵 素取代的烷基是三氟甲基。本發(fā)明優(yōu)選其中禮是H的式I的化合物。進(jìn)一步優(yōu)選其中R3是CF3且R4是H的 式I的化合物。還優(yōu)選其中X是0且n是1或2或3的本發(fā)明的化合物。
特別優(yōu)選其中Y是NR5R6的本發(fā)明的化合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物 是
-6- [4- (3- 二甲基氨基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3_(三氟甲基)_苯基]-1H-咪唑并 [4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6-[4-(3_N，N_ 二乙基氨基-丙氧基)_3_(三氟甲基)-苯基]甲基-1H-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4- (3- (3,3,4-三甲基哌嗪基)_丙氧基)-苯 基]-1H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4-[3- (3，3- 二甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基} -1-甲 基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-6-{4-[3-(順式-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)_丙氧基]_3-(三氟甲基)_苯 基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6- {4-[3- (4-甲基哌嗪基)_丙氧基]_3_ (三氟甲基)-苯基} _1H_咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (4-乙基哌嗪基)-丙氧基]_3_ (三氟甲基)-苯基} 甲基_1H_咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6- (4- {3- [4- (N-甲基氨基羰基)-哌啶基]-丙氧基} _3_ (三氟甲 基)-苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-6-{4-[3-(2-乙基-咪唑-1-基)_丙氧基]_3-(三氟甲基)_苯基}-1_甲 基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-6-{4-[2_(順式-3，5_ 二甲基-哌嗪基)_乙氧基]_3_(三氟甲基)-苯 基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-{4-[2-(8-甲基 _2，4_ 二氧代-1，3，8_ 三氮雜-螺[4. 5]十 碳-3-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基_6-[4-(吡啶-2-基-甲氧基)-3_(三氟甲基)_苯基]-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (4-乙基-哌嗪基)_丙氧基]_3_ (三氟甲基)-苯基}-1H-咪唑并 [4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基_6-{3-(三氟甲基)-4-[(3-(S)_異丙基哌嗪基)_丙氧基]-苯 基}-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈鹽酸鹽；-6- (4- (2- (1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)_3_ (三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈2，2，2-三氟乙酸酯；和-1-甲基-6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-1H-咪唑并 [4, 5-c]吡啶-4-甲腈；或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明在另一方面提供了藥物組合物，其包含與藥學(xué)可接受的助劑混合的具有通 式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。其中R2是H的通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物可根據(jù)路線1、2和3中所述方法制備。4-氨基-2，6-二氯-3-硝基吡啶(II)(參見路線1)用 氰化銅進(jìn)行選擇性氰化，得到4-氨基-6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(III)，通過氫化(使用 Pd/C-H2)或采用SnCl2或基于鐵的還原劑，進(jìn)行硝基還原，從4-氨基-6-氯-2-氰基-3-硝 基吡啶(III)制備6-氯-3，4- 二氨基-吡啶-2-甲腈(VI)。路線1 3,4- 二氨基吡啶衍生物(IV)通過路易斯酸諸如三氟甲磺酸鐿或質(zhì)子酸諸如乙酸 催化與原酸酯進(jìn)行環(huán)化，得到所需的其中禮具有上述含義的咪唑并吡啶中間體(V)?；?物(V)的咪唑并吡啶NH然后用四氫吡喃基(THP)保護(hù)，得到與N3被取代的產(chǎn)物混合的化 合物(VI)。該位置異構(gòu)體的混合物無需分離即可使用，因?yàn)楫?dāng)最后除去THP保護(hù)基時(shí)兩個(gè) 異構(gòu)體得到相同的化合物。路線2 用于式⑴化合物的6-苯基取代基的構(gòu)建即式(XII)的硼酸衍生物可如路線2所 述被合成。其中R3具有上述含義的式(VII)的2位被取代的苯酚用溴或另外的溴化劑進(jìn)行 溴化，得到作為產(chǎn)物的4-溴苯酚衍生物(VIII)。用烴基烷基鹵化物和作為堿的碳酸鉀進(jìn)行 (VIII)的烴基烷基化，得到式(IX)的化合物，其中的羥基隨后用THP基團(tuán)在標(biāo)準(zhǔn)條件下保 護(hù)起來，得到式(X)的化合物。式(X)的化合物與丁基鋰進(jìn)行鋰化，然后與硼酸三異丙酯反 應(yīng)并用稀的乙酸水溶液后處理，以高收率得到式(XI)的硼酸衍生物。然后通過在含1M鹽 酸的甲醇中加熱式(XI)的化合物除去THP保護(hù)基，以高收率得到式(XII)的硼酸衍生物。路線3 通過在關(guān)鍵的式VI的中間體(路線1)和式(XII)的中間體(參見路線2)之間 進(jìn)行鈀催化的Suzuki偶合反應(yīng)，如路線3所示，獲得式(XIII)的6-苯基-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈衍生物。在這些化合物中的醇官能團(tuán)與甲磺酰氯在二氯甲烷或四氫呋喃 或NMP中反應(yīng)，使用三異丙基乙胺作為堿，得到式(XIV)的甲磺酸酯衍生物，其與仲胺或伯 胺或其它的親核試劑反應(yīng)，得到式(XV)的化合物。除去四氫吡喃基保護(hù)基，得到式(XVI) 的化合物，該化合物是其中Y是NR5R6且X是0的本發(fā)明的式I化合物。其中R2是和_3)烷基的通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生 物可以如路線4所述合成路徑被合成。4-氨基-6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶(II)與適當(dāng) 的鹵代烷和堿諸如碳酸鉀在合適的溶劑諸如乙腈或二甲基甲酰胺中進(jìn)行N-烷基化，得到 作為產(chǎn)物的式(XVII)的化合物。隨后通過借助于炭載鈀進(jìn)行氫化或采用311(12或？6/礦進(jìn) 行硝基還原，以高收率得到式(XVIII)的化合物。然后通過化合物(XVIII)與原酸酯進(jìn)行由 酸諸如乙酸或三氟甲磺酸鐿(yitterbium triflate)催化的高溫縮合制備化合物(XIX)。 式(XIX)的化合物與式(XII)的硼酸衍生物進(jìn)行Suzuki偶合得到式(XX)的化合物。從化 合物(XX)，然后制備了式(XXI)的甲磺酸酯，并且用胺或其它氮親核試劑取代磺酸酯提供 了式(XXII)的化合物，該化合物是其中Y是NR5R6且X是0的本發(fā)明的式⑴的化合物。路線4 使用鈀催化劑進(jìn)行4-氯-2-三氟甲基苯基碘與丙烯酸甲酯的Heck反應(yīng)，得到式 (XXIV)的被取代的肉桂酸甲酯，使用炭載鈀作為催化劑進(jìn)行氫化時(shí)以高收率得到式(XXV) 的3- (4-氯-2-三氟甲基苯基)丙酸甲酯，其然后使用氫化二異丁基鋁進(jìn)行還原，得到式 (XXVI)的相應(yīng)的醇，其然后被轉(zhuǎn)化為式(XXVII)的相應(yīng)的硼酸酯衍生物。在(XXVII)和 式(XIX)的化合物之間進(jìn)行Suzuk i偶合，得到式(XXVIII)的化合物，其可以被轉(zhuǎn)化為式 (XXIX)的甲磺酸酯，并隨后使用前述方法得到式(XXX)的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物還可如路線6所示經(jīng)由式(XXXIV)的中間體酚被制備。該中間體從4-溴-2-三氟甲基苯酚(VIII)開 始制備在將酚羥基作為甲氧基乙氧基甲氧基(MEMO)醚(XXXI)保護(hù)起來后，通過上述方 法(路線2)將該化合物轉(zhuǎn)化為硼酸衍生物(式(XXXII))。隨后與式(XIX)的化合物進(jìn)行 Suzuki偶合，得到式(XXXIII)的化合物，然后使用稀釋的鹽酸水溶液從其中除去MEMO基 團(tuán)。得到的式(XXXIV)的中間化合物可通過烷基化、Mitsunobu反應(yīng)或使用本領(lǐng)域已知的 其它方法被衍生化，以制備其中R表示Y-[CH2}n或其前體的式(XXXV)的另外的化合物。
路線 6 對(duì)于其中R包含伯胺或仲胺、醇或羧酸的式(XXXV)的化合物，這些官能度可需要 被暫時(shí)保護(hù)起來。合適的保護(hù)基是本領(lǐng)域已知的，例如，參見Wuts，P.G.M.和Greene，T.W. Protective Groups inOrganic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York,1999。得到的伯胺或仲胺、醇或羧酸然后可如路線7所示被進(jìn)一步衍生化，諸如烷基化 或還原烷基化。路線7 其中R4不是質(zhì)子的通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物可如路線8所示經(jīng)由式(XXXIV)的中間體制備。式(XXXIV)的化合物在R4位與相應(yīng)的試 劑進(jìn)行鹵化和氰化可以使用文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn)條件實(shí)現(xiàn)，從而提供式(XXXIX)的化合物。如路 線8所示，并且如上文所詳述的，進(jìn)行(XXXIX)的進(jìn)一步衍生化，經(jīng)由式(XXXX)和(XXXXI) 的中間體得到所需的式(XXXXII)的最終產(chǎn)物。路線8 在制備其中R1或R2或R4或R5或R6基團(tuán)含有堿性氨基氮原子的通式I的6_苯 基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物中，這些氮被暫時(shí)性保護(hù)起來，例如，用對(duì)酸敏 感的叔丁氧基羰基(Boc)保護(hù)基保護(hù)起來。用于在合成期間要被暫時(shí)保護(hù)起來的官能團(tuán)的 其它合適的保護(hù)基是本領(lǐng)域已知的，例如，參見Wuts，P. G. M.和Greene, T. ff. protective可以為游離堿形式的本發(fā)明的6-苯基-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶_4_甲腈衍生物， 可作為藥學(xué)可接受的鹽的形式從反應(yīng)混合物中被分離。藥學(xué)可接受的鹽諸如酸加成鹽可進(jìn) 一步通過用有機(jī)酸或無機(jī)酸處理式I的游離堿被獲得，所述有機(jī)酸或無機(jī)酸為諸如但不限 于氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥基乙酸、馬來酸、丙二酸、甲 磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸和抗壞血酸。其中存在羧酸基團(tuán)的式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物的 合適的鹽可以是堿金屬鹽諸如鈉、鉀或鋰的鹽，或可以是與有機(jī)堿諸如三甲胺、三乙胺等結(jié) 合而獲得的鹽。本發(fā)明的化合物可作為溶劑合物以及非溶劑合物的形式存在，包括水合形式。通 常，溶劑合物形式等價(jià)于非溶劑合物形式并且被本發(fā)明的范圍所涵蓋。本發(fā)明的化合物可作為無定形形式存在，但是也可作為多種結(jié)晶形式存在。通常， 所有的物理形式對(duì)于本發(fā)明所涵蓋的應(yīng)用而言是等價(jià)的并處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-C]吡啶-4-甲腈衍生物及其鹽可在一個(gè)或多 個(gè)側(cè)鏈中含有手性中心，并因此作為純的對(duì)映體、或作為對(duì)映體的混合物或作為含有非對(duì) 映體的混合物存在。用于不對(duì)稱合成從而獲得純的立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域公知的，例 如，手性誘導(dǎo)合成或從市售的手性中間體開始合成，對(duì)映選擇性酶促轉(zhuǎn)化，使用在手性介質(zhì) 上的色譜法分離立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w。這些方法例如描述于Chirality in Industry (A. N. Collins，G.N. Sheldrake 和 J. Crosby 編著，1992 John Wiley)中。
Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York,1999。
本發(fā)明的化合物被發(fā)現(xiàn)是人的組織蛋白酶S和組織蛋白酶K的抑制劑，并因此在 本發(fā)明的另一方面中被用于治療自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、疼痛、癌癥、肥胖癥、骨 質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化和有關(guān)的組織蛋白酶S和K依賴性病癥諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑 病、哮喘和IBD，特別是用于制備用于治療上述疾病的藥物。本發(fā)明的化合物可經(jīng)腸道或非腸道給藥，并且對(duì)于人優(yōu)選使用0. 001-100毫克/ 千克體重的日劑量，優(yōu)選使用0.01-10毫克/千克體重的日劑量。與藥學(xué)合適的助劑的混 合在例如標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn) Gennaro 等人的 Remington' s Pharmaceutical Sciences，(20th ed.， LippincottWilliams & Wilkins，2000，特另lj參見Part 5 :PharmaceuticalManufacturing) 中被描述。化合物可被壓制成固體劑量單位，諸如丸劑、片劑，或被加工成膠囊或栓劑。借 助于藥學(xué)合適的液體，化合物還可以溶液、懸浮液、乳液的形式被施用，例如用作注射制劑， 或用作噴霧劑，例如用作鼻噴霧劑。為了制備劑量單元例如片劑，考慮使用常規(guī)的添加劑諸如填充劑、著色劑、聚合物 粘合劑等等。通常，可使用任何的不妨礙活性化合物的功能的藥學(xué)可接受的添加劑?？膳c組合物一起施用的合適的載體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，或其混合 物，其以合適的量被使用。本發(fā)明進(jìn)一步通過以下實(shí)施例進(jìn)行說明。方法一般化學(xué)方法。所有的試劑購自普通的商業(yè)來源或者根據(jù)文獻(xiàn)過程使用商業(yè)來源制得。質(zhì)子 NMRCH NMR)在Bruker DPX 400光譜儀上獲得并以四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)。質(zhì)譜在 Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex API150EX LCMS 上記錄。分析性反相 LCMS 分析在 LUNA C18柱(5iim;30x4. 6mm)上，在梯度條件(90%水/0. 1 %甲酸到90%乙腈/0. 甲酸)下， 以4ml/min的流速進(jìn)行。縮寫二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二氯甲烷(DCM)，二甲基亞砜 (DMS0)，四氫呋喃(THF)，1，2- 二甲氧基乙烷(DME)，高壓液相色譜法(HPLC)，二異丙基乙 胺(DIPEA)，三乙胺(TEA)，寬的(br)，單峰(s)，二重峰(d)，三重峰(t)，三氟乙酸(TFA)， 叔丁氧基羰基(Boc)，甲磺酸酯(MsO)，三氟甲磺酸酯(TfO)，甲氧基乙氧基甲氧基(MEMO)， 四氫吡喃(THP)，N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)，強(qiáng)陽離子交換樹脂(SCX)，強(qiáng)陰離子交換樹脂 (SAX)，氘化DMSO(DMSO)，氘化甲醇(CD30D)，氘化氯仿(CDC13)，甲基(Me)，乙基(Et)，異丙 基(iPr)。實(shí)施例L6-「4-(3-羥基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基1-1-甲基-1!1-咪嗶并「4，5_c1吡 啶-4-甲腈 A 4~氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈將4-氨基-2，6-二氯-3-硝基-吡啶(17. 5g,84. lmmol)和氰化酮(i) (15. lg, 168. 3mmol)在170ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中的攪拌的懸浮液浸沒在被預(yù)熱到180°C的 油浴中并繼續(xù)攪拌12分鐘。使混合物冷卻并用乙酸乙酯(700ml)和水(700ml)稀釋，并過 濾得到的懸浮液。分離有機(jī)層并進(jìn)一步用水(500ml)和0. IN HC1 (500ml)洗滌。然后將有 機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到褐色固體，其用乙醚和二氯甲烷洗滌，得到4-氨 基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(8g)。NMR(DMSO) 8 :8. 8—7. 7 (bs，2H)，7. 18 (s，1H)。B 6~氯-4-甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-甲腈將4-氨基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(12.5g)、碳酸鉀(17. 4g)和碘甲燒 (22. 5g)在乙腈(150ml)中的攪拌的混合物在80°C加熱3小時(shí)。此時(shí)，加入另一部分的碘 甲烷(22. 5g)；將混合物攪拌加熱另外2小時(shí)?；旌衔锶缓笥靡宜嵋阴?500ml)稀釋和用 7jC (150ml)洗滌。然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到所需產(chǎn)物4-甲基氨 基-6-氯-3-硝基-吡啶-2-甲腈(13g)。NMR(CD30D) 8 :7. 2 (s，1H)，3. 02 (s，3H)。MS m/z 213 (M+H)。
C 3~氨基-6-氯-4-甲基氨基-吡啶-2-甲腈 將二水氯化亞錫(II) (21g)加入到6-氯-4-甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-甲腈 (6. 6g)在乙醇(150ml)中的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后向上面的紅褐
CN
CI
16色的溶液中加入乙酸乙酯(1000ml)，然后加入10%的氫氧化銨水溶液(200ml)。分離有機(jī) 層，將粘性固體墊用乙酸乙酯(5x200ml)洗滌。然后將合并的有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液 (2x200ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到褐色固體，為所需產(chǎn)物(5. 7g)。NMR(CD30D) 8 :6. 45 (s，1H)，2. 89 (s，3H)。D 6~氯-1-甲基-1H-咪唑并「4, 5-cl吡啶_4_甲腈將3-氨基-6-氯-4-甲基氨基-吡啶-2-甲腈(1.8g)在DCM(5ml)、乙酸(1.5ml) 和原甲酸三乙酯(10ml)中的懸浮液在微波中在150°C加熱30分鐘。混合物然后用乙酸乙 酯(200ml)稀釋，用10%碳酸鈉(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，然后向殘余 物中加入DCM(5ml)，一些產(chǎn)物析出并被過濾收集(0. 5g)，然后將剩余物在硅膠上進(jìn)行柱分 離，使用乙酸乙酯-庚烷(55 45)作為洗脫液，得到另外0.8g所需產(chǎn)物(總共1.3g的產(chǎn) 物)。NMR(CDC13) 8 :8. 1 (s，1H)，7. 6 (s，1H)，3. 93 (s，3H)。MS m/z 193 (M+H)。E。-(斗-溴^三氟甲；！^-苯氧某)丙烷-1-醇將3-碘丙醇(11. 23g)加入到4-溴-2_(三氟甲基)_苯酚(15g)和碳酸鉀(17. 2g) 在乙腈(150ml)中的混合物中。將上述混合物回流4小時(shí)，然后用乙酸乙酯(500ml)和水 (300ml)稀釋。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，得到所需產(chǎn)物，其純度足夠用于 下一步(18. 6g)。NMR(CDC13) 8 :7. 67 (d，1H)，7. 58 (dd，1H)，6. 90 (dd，1H)，4. 18 (t，2H)，3. 87 (q， 2H), 2. 07(tt，2H)。F 2~「3- (4-溴-2-(三氟甲基)_苯氧基)~丙氧基1 _四氫_2H_吡喃將3-(4_溴-2-(三氟甲基)-苯氧基)丙烷-1-醇(12g)、3，4-二氫-2H-吡喃 (puran) (6. 75g)和對(duì)甲苯磺酸水合物(0. 76g)在THF(lOOml)中的混合物在室溫下攪拌1 小時(shí)，然后用10%碳酸鈉(50ml)稀釋和用乙酸乙酯(2x150ml)提取。有機(jī)層然后用硫酸鈉 干燥，減壓除去溶劑，得到所需產(chǎn)物(15g)。NMR(CDC13) 8 7. 67(d, 1H) ,7. 56(dd, 1H) ,6. 90(dd, 1H) ,4. 56 (dd, 1H), 4. 15 (t, 2H)，3. 75-4. 0 (m, 2H)，3. 4-3. 65 (m, 2H)，2. 10 (m, 2H)，1. 4-2. 0 (m, 6H)。G =4- (3-(四氫-2H-吡喃基氧基)-丙氧基)(三氟甲基)-苯基硼酸在氮?dú)庵校?78 °C下，在3分鐘內(nèi)，將BuLi (2. 5M，19. lml)滴力卩到 2_ (3-(4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)丙氧基)四氫-2H-吡喃(16. 6g)在THF中的溶液 中。在_78°C攪拌另外10分鐘后，然后在-78°C，在3分鐘內(nèi)，滴加硼酸三異丙酯(11ml)。 將混合物在_78°C攪拌另外20分鐘，然后慢慢地回溫到室溫并在室溫下攪拌30分鐘。然 后將混合物用乙酸(10%，在水中，20ml)淬滅，用Et0Ac(200ml)提取，用鹽水(100mlx5)洗 滌，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，將殘余物溶解在甲苯中然后真空除去溶劑以除去痕量的 乙酸(重復(fù)三次，直到?jīng)]有乙酸氣味)。通過NMR顯示產(chǎn)物含三組產(chǎn)物峰，其被認(rèn)為是單體、 二聚體和三聚體。NMR(CDC13) 8 7. 8-8. 4 (3xs 禾口 3xd，2H)，6. 9-7. 2 (3xd，1H)，4. 6 (m，1H)， 3. 4-4. 3 (m, 6H)，2. 1-2. 3 (m, 2H)，1. 4-1. 9 (m, 6H)。H =4- (3-羥基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基硼酸將4-(3_(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基)_3_ (三氟甲基)苯基硼酸(30. 6g)5-cl吡啶土甲腈的HC1鹽
A ^-「^(合氰某-卜甲基-1H-咪唑并「4,5-cl吡啶基)(三氟甲基)苯
氧基1丙基甲磺酸酯將甲磺酰氯(2. 65g)滴加到6- [4- (3_羥基丙氧基)_3_ (三氟甲基)-苯基]甲 基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈(6. 7g)和二異丙基乙胺(9. 7ml)在NMP(40ml)中的 溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入冰(100g)后，過濾收集固體產(chǎn)物，用冷乙醇 (20ml)洗滌，得到3-[4-(4-氰基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶_6_基)-2-(三氟甲 基)苯氧基]丙基甲磺酸酯(7. 4g)。NMR(DMSO) 8 :8. 69 (s，1H)，8. 62 (s，1H)，8. 45 (d，1H)，8. 41 (s，1H)，7. 47 (d， 1H)，4. 40 (t, 1H)，4. 32 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 18 (s, 3H)，2. 21 (tt，2H)。B 6~「4- (3- 二甲基氨基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基1 甲基_1H_咪唑并「4, 5-cl吡啶土甲腈的HC1鹽將3-[4-(4_氰基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶_6_基)_2_(三氟甲基)苯 氧基]丙基甲磺酸酯(300mg)和二甲胺(2M，在THF中，1.65ml)在NMP(3ml)中的混合物在
加入到鹽酸(1M，在MeOH中)中，并將混合物在50°C加熱40分鐘。然后減壓除去溶劑和 HC1并將殘余物(20. 3g)無需純化直接用于下一步。質(zhì)子NMR顯示有2組產(chǎn)物峰，其被認(rèn)為 是單體和二聚體或三聚體。力 NMR(CDC13 (0. 7ml) +CD30D (0. 2ml)) 8 :7. 7-8. 0 (2xd 和 2xs， 2H)，7. 0 (2xd, 1H)，4. 22 (t, 2H)，3. 86 (t, 2H)，3. 48 (tt, 2H)。I :6-「4_(3-羥基丙氧基)-3-(三氟甲基)_苯基1-1-甲基-1H-咪唑并「4,5_c1 吡啶-4-甲腈將6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈(6g)、4_(3_羥基丙氧 基)-3_(三氟甲基)苯基硼酸(12. 3g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(1.42g)、三環(huán)己基膦 (1.05g)和磷酸鉀(13. 2g)在二噁烷(60ml)和水(24ml)中的混合物在氮?dú)庵性?00°C加 熱4小時(shí)。然后將混合物用乙酸乙酯稀釋(400ml)，分離有機(jī)層并減壓除去溶劑，然后向殘 余物中加入甲醇(50ml)，產(chǎn)物結(jié)晶析出并被過濾收集(7. 7g)。NMR(DMSO) 8 :8. 67 (s，1H)，8. 60 (s，1H)，8. 43 (d，1H)，8. 37 (s，1H)，7. 41 (d， 1H)，4. 55 (t, 1H)，4. 25 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 58 (q, 2H)，1. 92 (tt, 2H)。MS m/z 377 (M+H)。實(shí)施例迪6-「4-(3- 二甲基氨基丙氧基)-3-(三氟甲基)_苯基1-1-甲基-1H-咪唑并「4,微波條件下在100°C加熱20分鐘。然后將產(chǎn)物通過HPLC進(jìn)行純化，得到6-[4-(3_ 二甲基 氨基丙氧基)-3_(三氟甲基)_苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈，為TFA 鹽。然后將上述的TFA鹽溶解在Me0H(3ml)中并通過強(qiáng)陽離子交換(SCX)柱。用甲醇洗滌 以除去TFA殘余物后，將產(chǎn)物用含2M氨的甲醇洗滌。除去溶劑后，獲得6- [4- (3- 二甲基氨 基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的游離堿。 然后將該游離堿溶解在THF-Me0H(5 1，4ml)中，然后加入含2M HC1的乙醚(lml)。減壓除 去所有溶劑后，獲得6- [4- (3- 二甲基氨基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基)-1-甲基-1H-咪 唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈HC1鹽(llOmg)，為白色固體。NMR(CD30D) 8 :8. 52 (s，1H)，8. 62 (s，1H)，8. 35-8. 45 (m，3H)，7. 36 (d，1H)， 4. 35 (t, 2H)，4. 04 (s, 3H)，3. 39 (t, 2H)，2. 97 (s,6H)，2. 33 (tt, 2H)。MS m/z 404 (M+H)。使用合適的仲胺衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例2a所述操作，制備以下的化合物，該 化合物為TFA鹽、游離堿或HC1鹽的形式 2b 甲基-6-「4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基1-1H-咪唑并 「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽 NMR(CD30D) 8 :8. 44 (s, 1H) , 8. 28-8. 4 (m, 3H) ,7.31 (d, 1H) , 4. 33 (t, 2H), 4. 1 (br, 2H)，4. 02 (s,3H)，3. 8 (br, 2H)，3. 55 (br, 2H)，3. 42 (t, 2H)，3. 22 (br, 2H)，2. 35 (tt, 2H)。 MS m/z 446(M+l)。2c 甲基-6-「4-(3-吡咯烷基丙氧基)(三氟甲基)-苯基1 _1H_咪唑 并「4，5-c]吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 32 (d, 1H) ,4. 32(t,2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 7 (br, 2H)，3. 45 (t,2H)，3. 15 (br, 2H)，2. 32 (tt,2H)，2. 2 (br, 2H)，2. 1 (br, 2H)。MSm/z 430 (M+H)。2d :6-{4-「3-((S)_2_羥基甲基-吡咯烷基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 某1 -1-甲某-1H-瞇啤并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 30 (d, 1H) ,4. 30 (m, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 91 (dd, 1H)，3. 6-3. 8 (m, 4H)，3. 3 (m, 2H)，2. 35 (m, 2H)，2. 25 (m, 1H)，2. 17 (m, 1H)，2. 06 (m, 1H)，1. 95 (m, 1H)。MS m/z 460 (M+H)。2e :6-{4-「3-((R)_2_羥基甲基-吡咯烷基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 某1 -1-甲某-1H-瞇啤并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 30 (d, 1H) , 4. 30 (m, 2H), 4. 02 (s,3H)，3. 91 (dd, 1H)，3. 6-3. 8 (m, 4H)，3. 3 (m, 2H)，2. 35 (m, 2H)，2. 25 (m, 1H)，2. 17 (m, 1H)，2. 06 (m, 1H)，1. 95 (m, 1H)。MS m/z 460 (M+H)。2f !-甲基-6-{4-「3-(4-甲基哌啶基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯某1-1H-瞇啤并「4，5-c1鍾-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m, 3H) , 7. 30 (d, 1H) ,4. 31 (t, 2H), 4. 02 (s,3H)，3. 61 (brd, 2H)，3. 32 (t,2H)，3. 02 (tbr, 2H)，2. 3 (tt,2H)，1. 95 (dbr, 2H)， 1. 74 (m, 1H)，1. 47 (m, 2H)，1. 0 (d, 3H)。MS m/z 458 (M+H)。2g :6-{4-r3~(N-乙基甲基氨基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 32 (d, 1H) ,4. 32(t,2H), 4. 02 (s,3H)，3. 47 (m, 1H)，3. 2-3. 4 (m, 3H)，2. 94 (s, 3H)，2. 33 (m, 2H)，1. 38 (t, 3H)。MS m/z 418(M+H)。2h :6-{4-「3-^-異丙基4-甲基氨基)_丙氧基1-3_(三氟甲基)_苯基丨-1-甲 基-1H-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 45 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s,3H)，3. 69 (m, 1H)，3. 5 (m, 1H)，3. 3 (m, 1H)，2. 87 (s,3H)，2. 3 (m, 2H)，1. 40 (d, 3H)， 1. 38(d,3H)。MS m/z 432(M+H)。2i :6-{4-「3_(N-環(huán)己基甲基氨基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 45 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s,3H)，3. 5 (m, 1H)，3. 3 (m, 2H)，2. 9 (s,3H)，2. 3 (m, 2H)，2. 1 (m, 2H)，1. 95 (m, 2H)，
1.75 (m, 1H)，1. 2-1. 65 (m, 5H)。MS m/z 472 (M+H)。2i :6-{4-「3-(4-羥基哌啶-1-基)_丙氧基1-3_(三氟甲基)_苯基丨-1-甲 基-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 3—8. 4 (m，3H)，7. 32 (d，1H)，4. 32 (t，2H)，4. 1 (t，
0.5H)，4. 02 (s,3H)，3. 85 (m, 0. 5H)，3. 66 (m, 1H)，3. 45 (m, 1H)，3. 35 (m, 3H)，3. 12 (tbr, 1H)，
2.35 (m, 2H)，2. 2 (m, 1H)，2. 0 (m, 2H)，1. 75 (m, 1H)。MS m/z 460 (M+H)。2k 6~ {4-「3- (N~異丙基_N_2_甲氧基乙基氨基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 35—8. 45 (m，3H)，7. 34 (d，1H)，4. 33 (t，2H)， 4. 03 (s, 3H)，3. 65-3. 9 (m, 3H)，3. 25-3. 55 (m, 4H)，3. 46 (與 m Hs, s,3H 重疊)，2. 35 (m, 2H)，
1.40(d，6H)。MS m/z 476(M+H)。21 :6-{4-r3~(N, N_ 二(2_甲氧基乙基)氨基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 31 (d, 1H) ,4. 32(t,2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 77 (t,4H)，3. 5-3. 65 (m, 6H)，3. 42 (s,6H)，2. 33 (m, 2H)。MS m/z 492 (M+H)。2m :6-{4-r3-(N~2-羥基乙基異丙基氨基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 35—8. 45 (m，3H)，7. 33 (d，1H)，4. 33 (t，2H)， 4. 02 (s, 3H)，3. 75-3. 95 (m, 3H)，3. 35-3. 5 (m, 3H)，3. 25 (m, 1H)，2. 35 (m, 2H)，1. 41 (d, 6H)。MS m/z 462 (M+H)。2n :6-{4-r3~(順式_2，6_ 二甲基嗎啉基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯某1-1-甲某-1H-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) , 8. 28-8. 4 (m, 3H) ,7.31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 9 (m, 2H)，3. 56 (d, 2H)，3. 4 (t，2H)，2. 78 (t, 2H)，2. 36 (m, 2H)，1. 27 (d, 6H)。MS m/z 474 (M+l)。2o 6~ {4-「3- (4~氧代-咪唑烷基)-丙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) , 8. 28-8. 4 (m, 3H) ,7.31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 97 (s, 2H)，3. 55 (t, 2H)，2. 32 (m, 2H)。MS m/z 445 (M+l)。 NMR(CD30D) 8 8. 45 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 33 (d, 1H) , 4. 33 (t, 2H), 4. 02 (s,3H)，3. 7 (m, 2H)，3. 55 (m, 1H)，3. 4 (m, 3H)，3. 15 (m, 1H)，2. 37 (m, 2H)，1. 8-2. 3 (m, 6H)。MS m/z513(M+H)。2g :6-{4-r3~(2,4- 二 氧代-1,3,8-三氮雜-螺「4. 5]十碳 _8_ 基)-丙氧 某1 -3-(三氟甲某)-苯某丨-1-甲某-1H-瞇啤并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽 NMR(CD30D) 8 :8. 46 (s，1H)，8. 35—8. 45 (m，3H)，7. 36 (d，1H)，4. 34 (t，2H)， 4. 03 (s,3H)，3. 6-3. 85 (m, 2H)，3. 45 (m, 1H)，3. 2 (m, 1H)，2. 35 (m, 3H)，2. 1 (m, 1H)。MS m/z 528(M+H)。2r !-甲某-6-!4-「3-(5-氧,代 _「1，4] 二氮,雜環(huán)庚烷 某)-丙氧,某](三 氟甲某)-苯某丨-1H-瞇啤并「4，5-c]吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :2. 36 (m，2H)，2. 86 (m，2H)，3. 38—3. 62 (bm，4H)，3. 44 (t，2H)， 3. 58 (m, 2H)，4. 02 (s, 3H)，4. 33 (t, 2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 39 (m, 1H)，8. 40 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。 MS m/z473(M+l)。2s : 1-甲基-6-{4-「3-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮雜-螺「4. 5]十碳 基)-丙氧某1-3-(三氟用;S )-苯;S 1-1H-「4，5-c] -4-甲fl青的TFA鹽 NMR(CD30D) 8 1. 74-2. 22 (bm，6H)，2. 35 (m，2H)，2. 86 (s，3H)，3. 15 (m，1H)， 3. 34-3. 56 (bm, 5H)，3. 62-3. 78 (bm, 2H)，4. 02 (s,3H)，4. 33 (t,2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 37 (m, 1H)，8. 40(s，2H)，8. 45(s，1H)。MS m/z 527 (M+l)。 2t !-甲基-6-{4-「3-((R)-2-甲基-哌啶 基)_ 丙氧基 1 (. 基丨-1H-咪唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽 NMR(CD30D) 8 :8. 43 (s，1H)，8. 34 (寬的 s，3H)，7. 30 (d，1H)，4. 32 (m，2H)， 4. 01 (s，3H)，3. 75 (m, 0. 5H)，3. 60 (m, 2H)，3. 35 (m, 1H)，3. 30 (m, 0. 5H)，3. 12 (m, 1H)，2. 35 (m, 1H)，2. 25 (m, 1H)，2. 02 (m, 2H)，1. 80 (m, 2H)，1. 65 (m, 2H)，1. 44 (d, 2H)，1. 40 (d, 1H)。MS m/z 458(M+l)。2u 6~「4- (3-N, N_ 二乙基氨基-丙氧基)~3~ (三氟甲基)-苯基1 甲基_1H_咪 P半并「4,5-cl吡啶土甲腈的HC1鹽 NMR(CD30D) 8 :8. 76 (s，1H)，8. 51 (s，1H)，8. 43 (s，1H)，8. 41 (d，1H)，7. 37 (d， 1H)，4. 34 (t, 2H)，4. 08 (s, 3H)，3. 41 (t, 2H)，3. 31 (q, 4H)，2. 30 (m, 2H)，1. 38 (t,6H)。MS m/z 432(M+l)。使用合適的伯胺衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例2a所述操作，制備以下的化合物，該 化合物為TFA鹽、中性化合物或HC1鹽的形式實(shí)施例趙3a :6-r4-(3~N-甲基氨基-丙氧基)_3_(三氟甲基)_苯基甲基_1H_咪嗶 并「4，5-c]吡啶-4-甲腈的TFA鹽
NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) , 8. 28-8. 4 (m, 3H) ,7.31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 25 (t, 2H)，2. 78 (s, 3H)，2. 28 (m, 2H)。MS m/z 390 (M+l)。3b 6~「4- (3-N-環(huán)丁基氨基-丙氧基)~3~ (三氟甲基)-苯基1 甲基_1H_咪 唑并「4,5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) , 8. 28-8. 4 (m, 3H) ,7.31 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 85 (m, 1H)，3. 17 (t, 2H)，2. 47 (m, 2H)，2. 15-2. 31 (m, 4H)，1. 95 (m, 2H)。MS m/z 430(M+l)。3c :6-{4-r3~(2,2- 二氟-乙基氨基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :2. 32 (m，2H)，3. 38 (m，2H)，3. 49 (q，2H)，3. 64 (t，2H)，4. 00 (s， 3H)，4. 38 (t, 2H)，6. 30 (m, 3H)，7. 35 (d, 1H)，8. 39 (dd, 1H)，8. 40 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 440 (M+l)。3d :1-甲基-6-(4-{3-「(吡啶-2-基甲基)-氨基1-丙氧基丨-3-(三氟甲基)-苯 某)-lH-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :2. 35 (m，2H)，3. 38 (m，2H)，4. 02 (s，3H)，4. 35 (t，2H)，4. 45 (s， 2H)，7. 34 (d, 1H)，7. 42 (m, 1H)，7. 48 (d, 1H)，7. 87 (m, 1H)，8. 37 (dd, 1H)，8. 38 (s,2H)， 8. 44(s，1H)，8. 62(d，1H)。MS m/z 467 (M+l)。3e :6-|4-「3-((R)_種丁某M某)_丙氧,某1-3_(三氟甲某)_苯某1-1-甲 基-1H-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 1. 04 (t，3H)，1. 35 (d，3H)，1. 60 (m，1H)，1. 70 (m，1H)，2. 27 (m， 2H)，3. 26 (m, 3H)，4. 02 (s, 3H)，4. 34 (t,2H)，7. 34 (d, 1H)，8. 38 (dd, 1H)，8. 39 (s, 2H)， 8. 45(s，lH)。MS m/z 432 (M+l)。3f :6-{4-「3-((R)_2_羥基-丙基氨基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨-1-甲 基-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 1. 25 (d，3H)，2. 30 (m，2H)，3. 05 (dd，2H)，3. 31 (m，2H)，4. 02 (s， 3H)，4. 05 (m, 1H)，4. 33 (t, 2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 37 (dd, 1H)，8. 38 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 434. 5 (M+l)。3r :6-{4-「3-((S) _2_甲氧基甲基-乙基氨基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 1. 37 (d, 3H) , 2. 28 (m, 2H) , 3. 31 (m, 2H) , 3. 43 (s, 3H), 3. 46-3. 56 (m, 2H)，3. 67 (dd, 1H)，4. 02 (s,3H)，4. 33 (t, 2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 37 (dd, 1H)， 8. 38(s，2H)，8. 45(s，1H)。MS m/z 448 (M+l)。3h !-甲基-6-14-「3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)_丙氧基1-3-(三氟甲基)_苯 基丨-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽 NMR(CD30D) 8 2. 00 (m, 2H) , 2. 30 (m, 2H) , 2. 41 (m, 2H) , 2. 91 (s, 3H), 3. 07-3. 22 (m, 2H)，3. 35 (m, 2H)，3. 53 (m, 1H)，3. 68 (m, 2H)，4. 02 (s,3H)，4. 34 (t, 2H)， 7. 33 (d, 1H)，8. 37 (dd, 1H)，8. 39 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 473 (M+l)。3i !-甲某-6-「4-(3-{「(5)-1-(四氡』-呋_-2-某)甲某 [某 丙氧, 某)-3-(三氟甲某)-苯某1-1H-瞇啤并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 1. 65 (m, 1H) , 1. 98 (m, 2H) , 2. 15 (m, 1H) , 2. 29 (m, 2H),
3.00-3. 26 (m, 2H)，3. 31 (m, 2H)，3. 83 (m, 1H)，3. 94 (m, 1H)，4. 02 (s, 3H)，4. 17 (m, 1H)，
4.33 (t, 2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 37 (dd, 1H)，8. 38 (s, 2H)，8. 44 (s, 1H)。MS m/z 460 (M+l)。li :6-(4-{3_「(l-羥基-環(huán)丙基甲基)_氨基1-丙氧基1-3_(三氟甲基)_苯 某)-1_甲某-1H-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :0. 74 (t，1H)，0. 91 (t，1H)，2. 32 (m，2H)，2. 97 (s，2H)，3. 35 (m， 2H)，4. 02 (s, 3H)，4. 34 (m, 2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 39 (dd, 1H)，8. 40 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 446 (M+l)。3k :6-{4-「3-(4-羥基-環(huán)己基氨基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 1. 32—1. 52 (m，4H)，2. 07 (m，2H)，2. 16 (m，2H)，2. 26 (m，2H)， 3. 13 (m, 1H)，3. 30 (m, 2H)，3. 57 (m, 1H)，4. 02 (s, 3H)，4. 36 (t,2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 39 (dd, 1H)，8.41(s，2H)，8.45(s，1H)。MS m/z 474(M+l)。實(shí)施例紐1-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-「3_(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)_丙氧基1-苯 基丨-1H-咪嗶并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽 將3-(4-(4-氰基-1-甲基_111-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基)苯氧 基)丙基甲磺酸酯(200mg)和1，2，2-三甲基哌嗪(226mg)在NMP(2ml)中的混合物在微波 條件下在120°C加熱20分鐘。然后將產(chǎn)物通過HPLC進(jìn)行純化，得到1-甲基_6-{3-(三氟甲 基)-4-[3-(3，3，4_三甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-lH-咪唑并[4,5-c] 口比啶_4_甲 腈，其為TFA鹽。然后將上述的TFA鹽溶解在Me0H(3ml)中并通過強(qiáng)陽離子交換柱。用甲 醇洗滌以除去TFA殘余物后，將產(chǎn)物用含2M氨的甲醇洗滌。除去溶劑后，得到游離堿1-甲 基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(3，3，4_三甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-lH-咪唑并 [4,5-c]吡啶-4-甲腈。然后將該游離堿溶解在THF-Me0H(5 1,4ml)中并加入含2M HC1 的乙醚(lml)。減壓除去所有的溶劑后，得到1-甲基-6- {3-(三氟甲基)-4-[3- (3，3，4-三 甲基哌嗪-1-基)_丙氧基]-苯基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽(125mg)， 其為白色固體。NMR(CD30D) 8 :8. 73 (s，1H)，8. 50 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 38 (d，1H)，4. 35 (t, 2H)，4. 08 (s, 3H)，3. 2-4. 0 (br, 4H,哌嗪環(huán) Hs)，3. 7 (sbr, 2H)，3. 45 (t, 2H)， 2. 93 (s，3H)，2. 4 (m, 2H)，1. 62 (s,6H)。MS m/z 487 (M+H)。使用合適的哌嗪衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例紐所述操作，制備以下的化合物，該 化合物為TFA鹽、游離堿或HC1鹽的形式4b 6~{4-「3-(3,3- 二甲基哌嗪基)-丙氧基1 _3_(三氟甲基)-苯基丨甲 某-1H-瞇P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行72小時(shí)。NMR(CD30D) 8 :8. 64 (s，1H)，8. 46 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 38 (d， 1H)，4. 36 (t, 2H)，4. 06 (s, 3H)，3. 66 (sbr, 2H)，3. 45 (t, 2H)，3. 3-3. 7 (br, 4H,哌嗪環(huán) Hs)， 2. 45(m，2H)，1. 62(s，6H)。MS m/z 473 (M+H)。4c :6-{4-r3~(順式_3, 5_ 二甲基哌嗪基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 某1-1-甲某-1H-瞇卩半并「4，5-c]吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行72小時(shí)。NMR(CD30D) 8 :8. 64 (s，1H)，8. 47 (s，1H)，8. 44 (s，1H)，8. 42 (d，1H)，7. 40 (d， 1H)，4. 40 (t, 2H)，4. 08 (s, 3H)，3. 95 (d, 2H)，3. 90 (m, 2H)，3. 56 (t, 2H)，3. 27 (m, 2H)，2. 48 (m, 2H)，1. 51 (d, 6H)。MS m/z 473 (M+H)。4d : 1-甲基-6- {4-「3-(哌嗪基)-丙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯基丨_1H_咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行72小時(shí)。NMR(CD30D) 8 :8. 85 (s，1H)，8. 53 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 39 (d， 1H)，4. 38 (t, 2H)，4. 10 (s, 3H)，3. 7 (br, 2H)，3. 55 (t, 2H)，3. 2-4. 0 (br, 8H,哌嗪 Hs)，2. 45 (m, 2H)。 MS m/z 445(M+H)。4e !-甲基-6-{4-「3-(4-甲基哌嗪基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-1H-咪嗶并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽NMR(CD30D) 8 :8. 59 (s，1H)，8. 45 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 39 (d， 1H)，4. 37 (t, 2H)，4. 05 (s, 3H)，3. 2-4. 1 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 5 (m, 2H)，3. 05 (s, 3H)，2. 45 (m, 2H)。 MS m/z 459(M+H)。M :6-{4-r3~(4-乙基哌嗪基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-咪嗶并「4，5-c1吡啶土甲腈的鹽酸鹽NMR(CD30D) 8 :8. 84 (s，1H)，8. 52 (s，1H)，8. 41 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 39 (d， 1H)，4. 38 (t, 2H)，4. 10 (s, 3H)，3. 2-4. 1 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 55 (t, 2H)，3. 40 (q, 2H)，2. 45 (m, 2H)，1. 44 (t, 3H)。MS m/z 473 (M+H)。4g :6-(4-{3-r4~(2-羥基乙基)_哌嗪基1 _丙氧基丨(三氟甲基)-苯 基)-1-甲基-1H-咪嗶并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽NMR(CD30D) 8 :8. 71 (s，1H)，8. 49 (s，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 39 (d， 1H)，4. 38 (t, 2H)，4. 07 (s, 3H)，3. 96 (m, 2H)，3. 2-4. 1 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 54 (t, 2H)，3. 47 (m, 2H)，2. 45 (m, 2H)。MS m/z 489 (M+H)。4h 1-甲基-6- (4- {3-「4_ (2~甲氧基乙基)~哌嗪基1 _丙氧基丨~3~ (三氟甲 基)-苯基)-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽
NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 32 (d, 1H) ,4. 30(t,2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 71 (t, 2H)，3. 45 (m, 2H)，3. 40 (s, 3H)，3. 2-3. 5 (br, 8H)，3. 17 (t,2H)，2. 25 (m, 2H)。 MS m/z 503(M+H)。4i :6-{4-r3~(4-異丙基哌嗪基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)_苯基丨甲 基-1H-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m, 3H) , 7. 30 (d, 1H) ,4. 31 (t, 2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 3-3. 7 (br, 9H,哌嗪 Hs+i-PrCH)，3. 23 (t, 2H)，2. 30 (m, 2H)，1. 40 (d, 6H)。MS m/z 487 (M+H)。4j 1-甲基-6- (4- {3-「4_ (2~甲氧基乙基)-哌嗪基1 -丙氧基丨~3~ (三氟甲 某)-苯某)-lH-瞇P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 32 (d, 1H) ,4. 30(t,2H), 4. 02 (s, 3H)，3. 71 (t, 2H)，3. 45 (m, 2H)，3. 40 (s, 3H)，3. 2-3. 5 (br, 8H)，3. 17 (t,2H)，2. 25 (m, 2H)。 MS m/z 503(M+H)。4k : 1-甲基-6- (4- {3-「4_ (2~氧代_2_吡咯烷基-乙基)-哌嗪-1-基1 -丙 氧某1 -3-(三氟甲某)-苯某)-1H-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 45 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 30 (d, 1H) , 4. 32 (m, 2H), 4. 02(s，3H)，3. 76(s，2H)，3. 45(q，4H)，3. 40 (m，5H)，3. 31 (m，5H)，2. 3 (m，2H)，2. 0 (m，2H)， 1. 9(m，2H)。MS m/z 556 (M+H)。41 1-甲基-6- {4-「3- (4~嘧啶_2_基-哌嗪基)-丙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯 基丨-1H-咪嗶并「4，5-c1吡啶土甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 42 (d, 2H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 33 (d, 1H),
6.74 (t, 1H)，4. 34 (t, 2H)，4. 02 (s, 3H)，3. 0-3. 7 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 45 (t, 2H)，2. 37 (m, 2H)。 MS m/z523(M+H)。4m 甲基-6-{4-「3_(4-吡啶基-哌嗪基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-1H-咪嗶并「4，5-c1吡啶土甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :8. 46 (s，1H)，8. 35—8. 45 (m，3H)，8. 17 (dd，1H)，7. 80 (t，1H)，
7.37 (d, 1H)，7. 10 (d, 1H)，6. 91 (t，1H)，4. 36 (t, 2H)，4. 03 (s, 3H)，3. 7-4. 1 (br, 8H,哌嗪 Hs)，
3.45(t，2H)，2. 40(m，2H)。MS m/z 522 (M+H)。4n 1~甲基-6-{4-「3_(3-氧代-哌嗪基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-1H-咪嗶并「4，5-c1吡啶土甲腈NMR(DMSO) 8 8. 46 (s, 1H) ,8. 69 (s, 1H) ,8. 62 (s, 1H) ,8. 35-8. 5 (m, 2H), 7. 52 (d, 1H)，4. 25 (t,2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 2 (br,2H)，2. 98 (br, 2H)，2. 6 (br, 4H)，2. 0 (br, 2H)。 MS m/z 459(M+H)。4o :6-{4-r3~(4-乙?；哙夯?_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯基丨甲 基-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 43 (s, 1H) , 8. 3-8. 4 (m, 3H) , 7. 28 (d, 1H) , 4. 32 (t, 2H),
4.01 (s, 3H)，3. 1-3. 7 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 45 (t, 2H)，2. 38 (m, 2H)，2. 17 (s，3H)。MS m/z 487(M+H)。4n =6-(4-{3-r4-(乙氧基羰基)哌嗪基1 _丙氧基丨(三氟甲基)-苯某)-l-甲某-1H-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 8. 44 (s, 1H) ,8. 3-8. 4(m,3H) ,7. 30 (d, 1H) ,4. 32(t,2H), 4. 19 (q, 2H)，4. 02 (s, 3H)，3. 1-3. 7 (br, 8H,哌嗪 Hs)，3. 43 (t, 2H)，2. 38 (m, 2H)，1. 29 (t, 3H)。 MS m/z 517 (M+H)。:6- (4-{3-「4_ ( 二甲基氨基羰基)-哌嗪基1 -丙氧基丨(三氟甲基)-苯 某)-1_甲某-1H-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR (CD30D) 8 2. 36 (m，2H)，2. 91 (s，6H)，3. 29-3. 32 (m，7H)，3. 43 (m, 3H)， 4. 02 (s，3H)，4. 33 (t,2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 37 (m, 1H)，8. 38 (s，2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 516(M+l)。4r 甲基-6-{4-「3_(4-吡啶基-哌嗪基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 某1-1H-瞇啤并「4，5-c1雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :2. 39 (m，2H)，3. 44 (m，2H)，3. 54 (bs，4H)，4. 02 (s，3H)，4. 07 (bs， 4H)，4. 36(t，2H)，7. 31 (d，2H)，7. 35 (d, 1H)，8. 27(d，2H)，8. 39 (dd, 1H)，8. 41 (s，2H)， 8. 45(s,1H)。MS m/z 522(M+l)。4s !-甲基-6-{4-「3-(6-甲基-6,9-二氮雜-螺「4. 5]十碳 基)-丙氧 某1-3-(三氟甲某)-苯某丨-1H-瞇P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽 4t : 6-14-「(R) -3-(六氫-吡咯并「1，2-al吡嗪-2-某)-丙氧,某1 -3-(三氟甲
某)-苯某1-1-甲某-1H-瞇P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽 實(shí)施例紐1-甲基-6- (4-{3-「4- (N-甲基氨基羰基)-哌啶基1 -丙氧基丨(三氟甲 某)-苯某)-lH-瞇卩半并「4，5-c]吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽
27
將3-[4-(4_氰基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基]_2_(三氟甲基) 苯氧基)丙基甲磺酸酯(83mg)和N-甲基哌啶-4-甲酰胺(78mg)在NMP(lml)中的混合 物在微波條件下在120°C加熱20分鐘。然后將產(chǎn)物通過HPLC進(jìn)行純化，得到所需產(chǎn)物 1-甲基-6-(4-{3-[4-(N-甲基氨基羰基)_哌啶-1-基]-丙氧基}-3-(三氟甲基)-苯 基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其為TFA鹽。然后將上述的TFA鹽溶解在Me0H(3ml) 中并通過強(qiáng)陽離子交換柱。用甲醇洗滌以除去TFA殘余物后，將產(chǎn)物用含2M氨的甲醇洗滌。 除去溶劑后，得到1-甲基-6- (4- {3- [4- (N-甲基氨基羰基)_哌啶-1-基]-丙氧基} -3-(三 氟甲基)-苯基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的游離堿。然后將該游離堿溶解在 THF-Me0H(5 1，4ml)中，并且隨后加入含2M HC1的乙醚(lml)。減壓除去所有的溶劑后，得 到1-甲基-6- (4- {3- [4- (N-甲基氨基羰基)-哌啶-1-基]-丙氧基} -3-(三氟甲基)-苯 基)-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽(64mg)，其為白色固體。咕NMR(CD30D) 6 8. 66 (s，1H)，8. 48 (s, 1H)，8. 42 (s, 1H)，8. 40 (d, 1H)，7. 33 (d, 1H)，4. 33 (t, 2H)，4. 06 (s, 3H)， 3. 70 (dbr, 2H)，3. 49 (br, 1H)，3. 37 (t,2H)，3. 08 (t, 2H)，2. 74 (s, 3H)，2. 55 (m, 1H)，2. 35 (m, 2H)，2. 1 (m, 2H)，2. 0 (m, 2H)。MS m/z 501 (M+H)。使用合適的胺衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例紐所述操作，制備以下的化合物，該化 合物為TFA鹽、游離堿或HC 1鹽的形式5b 6- (4-13-「(R) (氡某羰某)_吡咯烷某]-丙氧某丨(三氟甲某)-苯 某)-1_甲某-1H-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(DMSO) 8 :8. 71 (s，1H)，8. 64 (s，1H)，8. 48 (d，1H)，8. 42 (s，1H)，8. 12 (s， 1H)，7. 88 (s, 1H)，7. 42 (d, 1H)，4. 35 (m, 2H)，4. 12 (m, 1H)，3. 99 (s, 3H)，3. 69 (寬的 m, 1H)， 3. 38(寬的 m，2H)，3. 25(寬的 m，1H)，2. 49 (m, 1H)，2. 18(m，2H)，2. 08 (m, 1H)，1. 88(m，2H)。MS m/z 473 (M+l)。實(shí)施例紐6- (4-{3-「N- (2- 二甲基氨基乙基)甲基氨基1 -丙氧基丨(三氟甲基)-苯 某)-1_甲某-1H-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽 將3- (4- (4-氰基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基)苯 氧基)丙基甲磺酸酯(20mg)和N，N，，N，_三甲基乙二胺(22mg)在NMP(lml)中的混合物在微波條件下在100°C加熱20分鐘。然后將產(chǎn)物通過HPLC進(jìn)行純化，得到6- (4- {3- [N- (2- 二 甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]-丙氧基} -3-(三氟甲基)-苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈，其為TFA鹽。NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 28—8. 38 (m，3H)，7. 30 (d，1H)，4. 32 (t，2H)， 4. 02 (s,3H)，3. 70 (m, 4H)，3. 48 (t, 2H)，3. 03 (s, 3H)，2. 98 (s,6H)，2. 39 (m, 2H)。MS m/z 461(M+H)。使用合適的二胺衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例紐所述操作，制備以下的化合物，該 化合物為TFA鹽、游離堿或HC1鹽的形式6b 1-甲基-6- (4- {3-「N- (2~嗎啉基-乙基)-氨基1 -丙氧基丨~3~ (三氟甲 某)-苯某)-lH-瞇P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽 NMR(CD30D) 8 :8. 44 (s，1H)，8. 25—8. 38 (m，3H)，7. 29 (d，1H)，4. 33 (t，2H)， 4. 01 (s, 3H)，3. 94 (t,4H)，3. 58 (t, 2H)，3. 51 (t，2H)，3. 3-3. 45 (m, 6H)，2. 32 (m, 2H)。MS m/z 489(M+H)。6c : 1-甲基-6- (4- {3-「4-(吡咯烷基)-哌啶基1 -丙氧基丨_3_ (三氟甲 某)-苯某)-lH-瞇P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 35—8. 43 (m，3H)，7. 32 (d，1H)，4. 33 (t，2H)， 4. 03 (s, 3H)，3. 7 (m, 2H)，3. 48 (m, 1H)，3. 38 (t,2H)，3. 7 (br, 2H)，3. 15 (br, 4H)，2. 5 (m, 2H)，
2.35(m，2H)，2. 0-2. 3(m，6H)。MS m/z 513 (M+H)。M 6-「4-(3-ri, 41 二氮身環(huán)庚烷某-丙氧某)(三氟甲某)-苯某]甲 基-1H-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :8. 33—8. 45 (m，4H)，7. 32 (d，1H)，4. 34 (t，2H)，4. 02 (s，3H)，
3.76 (m, 2H)，3. 68 (m, 2H)，3. 57 (m, 2H)，3. 47 (4H)，2. 35 (m, 4H)。MS m/z 459 (M+H)。6e 1~甲基-6-{4-「3_(4-甲基-「1,41 二氮雜環(huán)庚烷基)_丙氧基1 (三 氟甲某)-苯某丨-1H-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :2. 33 (m，4H)，2. 99 (s，3H)，3. 40 (t，2H)，3. 51 (bs，4H)，3. 75 (s， 4H)，4. 02 (s, 3H)，4. 33 (t, 2H)，7. 34 (d, 1H)，8. 37 (dd, 1H)，8. 39 (s, 2H)，8. 45 (s, 1H)。MS m/z 473 (M+l)。6f :6-{4-「(lR,5S)-3-(3,8-二氮雜-二環(huán)「3. 2. ll 辛 基)-丙氧基 1 (三 氟甲某)-苯某丨-1-甲某-1H-瞇P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽 NMR(CD30D) 8 :2. 01 (m，4H)，2. 10 (m，2H)，2. 48 (d，2H)，2. 68 (t，2H)，2. 93 (d， 2H)，3. 99 (bs, 2H)，4. 03 (s,3H)，4. 28 (t,2H)，7. 34 (d, 1H)，8. 37 (m, 1H)，8. 39 (s, 2H)， 8.44(s，lH)。MS m/z 471 (M+l)。6g :6-{4-「3-((S) 二甲基氨基-吡咯烷基)-丙氧基1 (三氟甲基)-苯 某1-1-甲某-1H-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :2. 35 (m，3H)，2. 66 (m，1H)，2. 98 (s，6H)，3. 30 (m，2H)，3. 50 (m， 2H)，3. 70-4. 00 (bm, 2H)，4. 02 (s,3H)，4. 18 (m, 1H)，4. 33 (t,2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 36 (m, 1H)， 8. 38(s，2H)，8. 45(s，1H)。MS m/z 473 (M+l)。6h :6-{4~「3-((R) ~3~ 二甲基氨基-吡咯烷基)-丙氧基1 ~3~(三氟甲基)-苯 某1-1-甲某-1H-瞇啤并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :2. 35 (m，3H)，2. 66 (m，1H)，2. 96 (s，6H)，3. 30 (m，2H)，3. 50 (m， 2H)，3. 70-4. 00 (bm, 2H)，4. 02 (s, 3H)，4. 18 (m, 1H)，4. 33 (t,2H)，7. 33 (d, 1H)，8. 36 (dd, 1H)， 8. 38(s，2H)，8. 45(s，1H)。MS m/z 473 (M+l)。實(shí)施例紐1-甲基-6-{4-「3_(2-甲基-咪唑基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-1H-咪嗶并「4，5-c1吡啶土甲腈的TFA鹽 將3-(4-(4-氰基-1-甲基_111-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基)苯氧 基)丙基甲磺酸酯(20mg)和2-甲基咪唑(22mg)在NMP(lml)中的混合物在微波條件下在 120°C加熱50分鐘。然后將產(chǎn)物通過HPLC進(jìn)行純化，得到所需產(chǎn)物1-甲基-6-{4-[3-(2-甲 基-咪唑-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈， 其為TFA鹽。NMR(CD30D) 8 :8. 48 (s，1H)，8. 35—8. 45 (m，3H)，7. 54 (d，1H)，7. 48 (d，1H)， 7. 35 (d, 1H)，4. 43 (t,2H)，4. 31 (t，2H)，4. 06 (s, 3H)，2. 68 (s, 3H)，2. 48 (m, 2H)。MS m/z 441(M+H)。使用合適的原料，進(jìn)一步采用實(shí)施例紐所述操作，制備以下的化合物，該化合物 為TFA鹽7b :6-{4-r3~(2-乙基-咪唑基)-丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯基丨-1-甲 基-1H-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :8. 45 (s，1H)，8. 35—8. 44 (m，3H)，7. 54 (d，1H)，7. 48 (d，1H)，7. 35 (d, 1H)，4. 42 (t, 2H)，4. 29 (t, 2H)，4. 03 (s, 3H)，3. 04 (q, 2H)，2. 68 (s, 3H)，2. 43 (m, 2H)， 1. 39(t,3H)。MS m/z 455(M+H)。7c !-甲基-6-{4-「3_(4,5,6,7-四氫-苯并咪唑基)_丙氧基1 (三氟甲 某)-苯某1-1H-瞇P半并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的TFA鹽NMR(CD30D) 8 :8. 56 (s，1H)，8. 45 (s，1H)，8. 35—8. 43 (m，3H)，7. 32 (d，1H)， 4. 35 (t,2H)，4. 28 (t,2H)，4. 03 (s, 3H)，2. 65 (m, 4H)，2. 37 (m, 2H)，1. 90 (m, 4H)。MS m/z 481(M+H)。實(shí)施例8.6-「4-(2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)_苯基1-1-甲基-1H-咪唑并「4,5_c1吡 啶-4-甲腈 A 2~ (4~溴-2-(三氟甲基)苯氧基)~乙醇將2-溴乙醇(23. 3g)加入到4-溴-2-(三氟甲基)_苯酚(30g)和碳酸鉀(34. 4g) 在乙腈(200ml)中的混合物中。將上述混合物回流8小時(shí)，然后加入另一部分的2-溴乙醇 (8g)并繼續(xù)回流另外6小時(shí)。用乙酸乙酯(500ml)稀釋后，將混合物用水(300ml)洗滌，然 后用0. 1M的氫氧化鈉(200ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，通過加熱將殘 余物溶于庚烷，2-(4-溴_2-(三氟甲基)-苯氧基)-乙醇結(jié)晶析出并被過濾收集(17g)。NMR(CDC13) 8 :7. 69 (d，1H)，7. 59 (dd，1H)，6. 90 (d，1H)，4. 15 (t，2H)，3. 97 (t， 2H)。B :2- (2- (4-溴(三氟甲某)-苯氧某)-乙氧某)-四氫_2H_吡_將2-(4-溴_2-(三氟甲基)苯氧基)乙醇(16g) ,3,4- 二氫_2H_吡喃(puran) (9. 5g)和對(duì)甲苯磺酸水合物(0. 5g)在THF(lOOml)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后 用5%碳酸氫鈉(300ml)稀釋并用乙酸乙酯(500ml)提取。有機(jī)層然后用硫酸鈉干燥，真空 除去溶劑，得到所需產(chǎn)物(21g)。NMR(CDC13) 8 :7. 67 (d，1H)，7. 58 (dd，1H)，6. 93 (d，1H)，4. 71 (m，1H)，4. 23 (t， 2H)，4. 08 (m, 1H)，3. 75-3. 95 (m, 2H)，3. 53 (m, 1H)，1. 5-1. 9 (m, 6H)。C :4- (2-(四氫-2H-吡_ _2_某氧,某)-乙氧某)(三氟甲某)-苯某棚_
在氮?dú)庵?，在_78°C，在3分鐘內(nèi)，將BuLi (2. 5M，6ml)滴加到2_ (2_ (4_溴_2_ (三 氟甲基)苯氧基)乙氧基)四氫-2H-吡喃(5g)在THF(50ml)中的溶液中。在_78°C攪拌 另外10分鐘后，在_78°C，在2分鐘內(nèi)滴加硼酸三異丙酯(3. 8ml)。將混合物在_78°C攪拌 另外30分鐘，然后慢慢地回溫到室溫并在室溫下攪拌30分鐘。然后用乙酸(10%，在水中， 20ml)將混合物淬滅，用EtOAc (300ml)提取，用水(200mlx3)洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓除去 溶劑，將殘余物溶解在甲苯中然后減壓除去溶劑以除去痕量的乙酸(重復(fù)3次，直到?jīng)]有乙 酸氣味)(4. 5g)。NMR (CDC13) 8 8. 38 (m, 1H)，8. 33 (m, 1H)，7. 16 (m, 1H)，4. 74 (m, 1H)，4. 22 (m, 2H)，4. 08 (m, 1H)，3. 92-3. 80 (m, 2H)，3. 56-3. 50 (m, 1H)，1. 90-1. 68 (m, 2H)，1. 65-1. 48 (m,
4H)。D :4- (2-羥基乙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基硼酸將4-(2_(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)_3_ (三氟甲基)苯基硼酸(8g) 加入到鹽酸(1M，在MeOH中)中并將混合物在60°C加熱60分鐘。然后減壓除去溶劑和HC1 并將殘余物(5. 52g)無需純化用于下一步。NMR(CDC13(0. 7ml)+CD30D (0. 2ml)) 8 :7. 97 (s，1H)，7. 88 (d，1H)，7. 0 (d，1H)， 4. 19(t，2H)，3. 98(t，2H)。E :6-「4_(2-羥基乙氧基)_3_(三氟甲基)_苯基甲基-1H-咪唑并「4,5_c1 吡啶-4-甲腈將6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶_4_甲腈(0. 75g)、4_(2_羥基乙氧 基)-3_(三氟甲基)苯基硼酸(1.46g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0. 18g)、三環(huán)己基膦 (0. 13g)和磷酸鉀(1.65g)在二噁烷(7.5ml)和水(3ml)中的混合物在氮?dú)庵性?00°C 加熱3小時(shí)?；旌衔锶缓笥靡宜嵋阴?100ml)稀釋，分離有機(jī)層并減壓除去溶劑，然后將 殘余物在硅膠上進(jìn)行柱分離，使用DCM-Me0H(3% )作為洗脫液，得到6_[4_(2_羥基乙氧 基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(1. 07g)。NMR(DMSO) 8 :8. 65 (s，1H)，8. 60 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，8. 39 (s，1H)，7. 43 (d， 1H)，4. 9 (t，1H)，4. 25 (t, 1H)，3. 97 (s, 3H)，3. 30 (m, 1H)。MS m/z 363 (M+H)。實(shí)施例返6-{4-「2_(6，9-二氮雜-螺「4. 5]癸基)-乙氧基1 (三氟甲基)-苯 基1 土甲基-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽 A。-(^(合氰某-卜甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶基)(三氟甲基)苯 氧基)乙基甲磺酸酯將甲磺酰氯(0. 23ml)滴加到6_ (4_ (2_羥基乙氧基)_3_ (三氟甲基)-苯 基)-1_甲基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈(0. 77g)和二異丙基乙胺(1.2ml)在 NMP(Bml)中的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。加入冷水(20ml)后，過濾收集固 體產(chǎn)物，用冷乙醇(20ml)洗滌，得到2-(4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c] 口比 啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基甲磺酸酯(0. 89g) 0 1H NMR(DMSO) δ :8. 72(s，lH)， 8. 64 (s，1Η)，8. 47 (d, 1H)，8. 43 (s, 1H)，7. 48 (d, 1H)，4. 58 (t,2H)，4. 51 (t，2H)，3. 99 (s, 3H)，
3.23(s，3H)。MS m/z 441 (M+l)。B :6-{4-「2-(6,9-二氮雜-螺「4. 51 癸 基)-乙氧基 1 (三氟甲基)-苯 某1-1-甲某-IH-瞇啤并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽將2- (4- (4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基)苯 氧基)乙基甲磺酸酯(20mg)和6，9_ 二氮雜-螺[4.5]癸烷(33mg)在NMP(Iml)中的混合 物在室溫下攪拌72小時(shí)。然后將產(chǎn)物通過HPLC進(jìn)行純化，得到所需產(chǎn)物6- {4-[2- (6，9- 二 氮雜_螺[4. 5]癸-9-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c] 吡啶-4-甲腈，其為 TFA 鹽。1H NMR(CD30D) δ :8. 45 (s，1Η)，8. 3-8. 43 (m，3Η)，7. 34 (d，1Η)，
4.36(t，2H)，4· 02(s，3H)，3· 26(t，2H)，3· 02(t，2H)，2· 90(br,2H) ,2. 77(s，2H)，2· 05 (m, 2H)，1. 6-1. 9 (m, 6H)。MS m/z 485 (M+H)。使用合適的胺衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例迪所述操作，制備以下的化合物，該化 合物為TFA鹽、游離堿或HCl鹽的形式9b :6-{4-「2-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基1-3-(三氟甲基)-苯基丨-1-甲 基-IH-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽 1H NMR(CD30D) δ 8. 45 (s, 1H) , 8. 3-8. 43 (m, 3H) , 7. 34 (d, 1Η) , 4. 36 (t, 2Η), 4. 02 (s，3Η)，3. 28 (t,2H)，3. 02 (t,2H)，2. 92 (br, 2H)，2. 75 (s,2H)，1. 42 (s,6H)。MS m/z 459(M+H)。9c : 1-甲基-6- {4-「2-(哌嗪基)-乙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽1H NMR(CD3CN) δ :8. 60 (s，1Η)，8. 56 (d，1Η)，8. 48 (s，1Η)，8. 45 (s，1Η)，7. 51 (d， 1H)，4. 72 (t, 2H)，4. 14 (s, 3H)，3. 58-3. 73 (m, 10H)。MS m/z 431 (M+H)。9d 6~ {4-「2-(順式_3, 5_ 二甲基-哌嗪基)-乙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(CDC13) δ :8. 28 (d，1Η)，8. 22 (s，1Η)，8. 08 (s，1Η)，7. 87 (s，1Η)，7. 12 (d， 1H)，4. 28 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 49 (s, 1H)，2. 85-3. 05 (m, 6H)，1. 88 (t, 2H)，1. 09 (d, 6H)。MS m/z459(M+H)。
9e 6~ {4~「2_ (4~異丙基-哌嗪基)-乙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯基丨甲 基-IH咪唑并「4, 5-cl吡啶土甲腈1H NMR(CDC13) δ :8. 27 (d，1Η)，8. 22 (s，1Η)，8. 08 (s，1Η)，7. 87 (s，1Η)，7. 11 (d， 1H)，4· 28(t，2H)，3· 99(s，3H)，2· 92(t，2H)，2· 5-2. 8(br,9H,哌嗪 Hs+ 異丙基 CH)，1. 08 (d, 6H)。 MS m/z 473(M+H)。實(shí)施例_1-甲基-6-{4-「2_(2-甲基-咪唑基)-乙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 某1-IH-瞇啤并「4，5-cl雌-4-甲腈的TFA鹽 將2- (4- (4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基)苯 氧基)乙基甲磺酸酯(20mg)和2-甲基咪唑(20mg)在NMP(Iml)中的混合物使用微波在 120°C加熱40分鐘。然后將產(chǎn)物通過HPLC進(jìn)行純化，得到所需產(chǎn)物1-甲基-6-{4-[2-(2-甲 基-咪唑-1-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈， 其為TFA鹽。1H NMR(CD30D) δ :8. 45 (s，1Η)，8. 3—8. 43 (m，3Η)，7. 61 (d，1Η)，7. 50 (d，1Η)， 7. 37 (d, 1H)，4. 69 (t, 2H)，4. 59 (t, 2H)，4. 02 (s, 3H)，2. 75 (s, 3H)。MS m/z 427 (M+H)。使用合適的胺/咪唑衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例所述操作，制備以下的化合 物，該化合物為TFA鹽、HCl鹽或中性化合物的形式IOb 1~甲基-6-{4-「2-(4,5,6,7-四氫-苯并咪唑-1-基)-乙氧基1_3_(三氟 甲某)-苯某丨-IH-瞇P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽 1H NMR(CD30D) δ :8· 76 (s，1H)，8· 46 (s，1H)，8· 3_8· 43 (m，3H)，7· 36 (d，1H)， 4. 66 (t, 2H)，4. 55 (t, 2H)，4. 02 (s, 3H)，2. 76 (m, 2H)，2. 68 (m, 2H)，1. 85-2. 05 (m, 4H)。MS m/z 467(M+H)。IOc !-甲基-6-{4-「2-(4-(2-甲氧基乙基)_哌嗪基)_乙氧基1_3_(三氟 甲基)-苯基丨-IH-咪唑并「4, 5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(CDC13) δ :8. 27 (d，1Η)，8. 22 (s，1Η)，8. 08 (s，1Η)，7. 87 (s，1Η)，7. 11 (d， 1H)，4. 28 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 53 (t, 2H)，3. 36 (s, 3H)，2. 92 (t, 2H)，2. 5-2. 8 (br, 10H)。MS m/z489(M+H)。IOd :6-(4-{2-Γ4~(2-羥基乙基)_哌嗪基乙氧基丨_3_(三氟甲基)-苯基)-l-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(CDC13) δ :8. 27 (d，1Η)，8. 22 (s，1Η)，8. 08 (s，1Η)，7. 87 (s，1Η)，7. 12 (d， 1H)，4. 28(t，2H)，3. 99(s，3H)，3· 65(t，2H)，2· 92(t，2H)，2· 5-2. 8(br, 10H)。MS m/z 475(M+H) 。IOe !-甲基-6-(4-{2-「4_(吡啶基)-哌嗪基1 -乙氧基丨_3_(三氟甲 基)-苯基)-IH-咪唑并「4, 5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 72 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 44 (m，1Η)，8. 42 (s，1Η)，8. 15 (d，， 2H)，7. 49 (m, 1H)，6. 83 (d, 2H)，4. 37 (m, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 30 (m, 4H)，2. 84 (m, 2H)，2. 66 (m, 4H)。 MS m/z 508(M+1)。實(shí)施例U1-甲基-6-{4-「2-(8-甲基-2,4-二氧代-1,3,8-三氮雜-螺「4. 51 癸基)-乙 氧某1 -3-(三氟甲某)-苯某丨-IH-瞇卩半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈 將8-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷 _2，4_ 二酮(40mg)在 DMF(0.6mL)中的 溶液加入到2- (4- (4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯 氧基)乙基甲磺酸酯(50mg)在DMF(0. 4mL)、K2C03(41mg)和四丁基碘化銨(TBAI，26mg)中 的溶液中。混合物在90°C攪拌14小時(shí)。將粗混合物直接用制備性HPLC(HPLC 柱XBridge MS C18 30xl00mm，5ym，洗脫液=A NH4HCO3, Iikimo 1，pH = 9. 5/B 乙腈，集中梯度 /8 分鐘 /50mL/min)進(jìn)行純化，得到1_甲基-6-{4-[2-(8-甲基_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺 [4. 5]癸-3-基)-乙氧基]_3-(三氟甲基)-苯基}-1Η-咪唑并[4, 5-c]批啶_4_甲腈 (20mg)。1H NMR(DMSO) δ 8. 77 (br s，1H)，8. 72 (s，1H)，8. 64 (s，1H)，8. 43 (m，1H)，8. 39 (s， 1H)，8. 16 (br s，1H)，7. 47 (m, 1H)，4. 41 (m, 2H)，3. 99 (s,3H)，3. 81 (m, 2H)，2. 73 (m, 2H)， 2. 33 (m, 2H)，2. 23 (s, 3H)，1. 86 (m, 2H)，1. 51 (m, 2H)。MS m/z 528 (M+1)。實(shí)施例U6-14-「2- (2,4~ 二氧代-1,3,8-三氮雜 二 螺「4. 51 癸 基)-乙氧基 J_3_ (三氟 甲基)-苯基丨-1-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈 將8-叔丁氧基羰基-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷_2，4_二酮(75mg)在DMF(ImL)中的溶液加入到2-(4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_6_基)-2-(三氟甲 基)苯氧基)乙基甲磺酸酯(90mg)在DMF (ImL)、K2CO3 (83mg)和TBAI (48mg)中的溶液中。 混合物在90°C攪拌過夜。減壓除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯(50ml)和Na2CO3飽和溶液 (20ml)之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到3-(2-(4-(4_氰基-1-甲 基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基)-2，4-二氧代-1，3， 8_三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(70mg)。將粗產(chǎn)物溶解在MeOH(2mL)中并加 入5N的HCl在iPrOH中的溶液(0. 05ml)。混合物在60°C攪拌2小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)溶劑。 將粗產(chǎn)物直接用制備性 HPLC (HPLC 柱XBridge MS C1830xl00mm，5 μ m，洗脫液A =NH4HCO3, IOmmol, ρΗ = 9. 5/Β 乙腈，集中梯度/8分鐘/50mL/min)進(jìn)行純化，得到6-{4_[2_(2， 4- 二氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸-3-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基} -1-甲 基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲腈(23mg)。1H NMR(DMSO) δ 8. 82 (br s，1H)，8. 71 (s，1H)，8. 64 (s，1H)，8. 43 (m，1H)，8. 38 (s， 1H)，7. 47 (m, 1H)，4. 41 (m, 2H)，3. 89 (s, 3H)，3. 80 (m, 2H)，2. 87 (m, 2H)，2. 71 (m, 2H)，1. 73 (m, 2H)，1. 38(m，2H)。MS m/z 514 (M+l)。實(shí)施例誣1-甲基-6-{4-「2-(6_甲基-吡啶_2_基)-乙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 某1-IH-瞇P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽 A :4_溴-1_(2-甲氧基_乙氧基甲氧基)三氟甲基-苯將氫化鈉(60%w/w，在礦物油中的分散體，0.96g)加入到4_溴_2_三氟甲基-苯 酚(5. Og)在無水THF(200ml)中的溶液中并將混合物攪拌30分鐘。然后加入1_氯甲 氧基-2-甲氧基-乙烷(2. 85ml)并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑。將 殘余物溶解在水和叔丁基甲基醚中，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到 4-溴-l-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-2-三氟甲基-苯(6. 4g)，其為油狀物。1H NMR(CDC13) δ :7. 69 (m，1Η)，7. 53 (m，1Η)，7. 19 (m，1Η)，5. 33 (s，2Η)，3. 83 (m， 2H)，3· 55(m，2H)，3· 37(s，3H)。
B 4-(2-甲氧基_乙氧基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基-硼酸在氮?dú)庵?，在_78°C，將正丁基鋰(2. 5M，在己烷中，91. 2ml)滴加到4_溴(2_甲 氧基-乙氧基甲氧基)-2-三氟甲基-苯(30g)在無水THF (335ml)中的溶液中。然后將混合 物在-78°C攪拌另外30分鐘。然后，在氮?dú)庵校?78°C，慢慢地加入硼酸三異丙酯(IOlml)， 然后使混合物慢慢地回溫到室溫并在該溫度攪拌過夜。加入水(300ml)后，將混合物用乙 酸乙酯(300mlx3)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，將殘余物在硅膠 上進(jìn)行柱分離，使用DCM-MeOH作為洗脫液，得到4- (2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-三氟甲 基-苯基-硼酸(14. 4g)。1H NMR(CDC13) δ :8. 38 (m，1Η)，8. 33 (m，1Η)，7. 42 (m，1Η)，5. 46 (s，2Η)，3. 86 (m， 2H)，3. 56(m，2H)，3. 38(s，3H)。C :6-(4~(2-甲氧基_乙氧基甲氧基)三氟甲基-苯基)_1_甲基-IH-咪唑并 「4,5-cl吡啶-4-甲腈將6-氯-1-甲基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶_4_甲腈(5. 9g)、4_(2_甲氧基-乙 氧基甲氧基)-3_三氟甲基-苯基-硼酸(9.92g)、磷酸鉀(11. Ig)、三(二亞芐基丙酮)二 鈀(1.4g)和三環(huán)己基膦(1.03g)在二噁烷(190ml)和水(60ml)中的混合物在氮?dú)庵性?100°C加熱2小時(shí)。冷卻到室溫后，然后將混合物用乙酸乙酯(500mlx2)提取。合并的有機(jī) 層用硫酸鈉干燥，然后減壓除去溶劑。然后向殘余物中加入甲醇(20ml)，過濾收集固體產(chǎn)物 6- (4- (2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡 啶-4-甲腈(8. 95g)。1H NMR(CDC13) δ :8. 27 (m，1Η)，8. 19 (m，1Η)，8. 10 (s，1Η)，7. 88 (s，1Η)，7. 42 (m， 1H)，5. 44 (s，2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 88 (m, 2H)，3. 58 (m, 2H)，3. 38 (s, 3H)。MS m/z 407 (M+1)。D :6-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-l-甲基-IH-咪嗶并「4，5_cl吡啶_4_甲腈將6- (4- (2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基)甲基-IH-咪唑并 [4,5-c]吡啶-4-甲腈(7. 5g)加入到THF(300ml)和IM HCl (aq)的混合溶劑中。將混合物 加熱到65°C直到所有的原料完全消失為止。加入飽和氯化鈉溶液(200ml)后，將混合物用 乙酸乙酯(300mlx3)提取，然后用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，減壓除去溶劑，將殘余物在醚 中研磨。過濾收集產(chǎn)物6-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-1_甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡 啶-4-甲腈(5. 9g)。1H NMR(CD30D) δ 8. 45 (s, 1H) ；8.34(s，lH) ；8. 29 (s, 1H) ；8. 20 (m, 1H) ；7. 09 (m, 1H) ；4.04 (s，3H)。MS m/z 319 (M+1)。E !-甲基-6-{4-「2-(6-甲基-吡啶基)-乙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪嗶并「4，5-c1吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽在氮?dú)庵?，在室溫下，在攪拌下，將偶氮二甲酸二異丙?80mg)攪拌加入到 6-(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-1_甲基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶_4_甲腈(42mg)、結(jié)合 有三苯基膦的樹脂(3mmol/g，130mg)和2_(6_甲基-吡啶_2_基)乙醇(54mg)在DCM(2ml) 中的混合物中。然后將混合物振搖8小時(shí)。濾出樹脂后，減壓濃縮濾液，將殘余物用HPLC 進(jìn)行純化，得到1-甲基-6-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯 基}-1Η-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其為TFA鹽。然后使用實(shí)施例2 所述操作將該鹽 轉(zhuǎn)化為游離堿和HCl鹽。0392]使用合適的醇衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例■所述操作，制備以下的化合物，該化 合物為TFA鹽、中性化合物或HCl鹽的形式13b !-甲基-6-{4-「2-(5-甲基-吡啶基)-乙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 某1-IH-瞇P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽1H NMR(CD30D) δ :8. 68 (s，1Η)，8. 59 (s，1Η)，8. 35—8. 5 (m，4Η)，8. 03 (d，1Η)，
7.38 (d, 1H)，4. 64 (t, 2H)，4. 04 (s, 3H)，3. 60 (t, 2H)，2. 57 (s, 3H)。MS m/z 438 (M+l)。13c !-甲基-6-「4_(吡啶_2_基-甲氧基)(三氟甲基)-苯基1 _1Η_咪唑并 「4,5-cl吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽1H NMR(DMSO) δ 8. 72 (s, 1H) ,8. 69 (d, 1H) ,8. 64 (s, 1H) ,8. 45-8. 5 (m, 2H),
8.03 (t, 1H)，7. 66 (d, 1H)，7. 55 (d, 1H)，7. 49 (t, 1H)，5. 49 (s, 2H)，3. 99 (s, 3H)。MS m/z 410(M+l)。13d !-甲基-6-{4-「2-(吡啶基)-乙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨_1Η_咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽1H NMR(DMSO) δ 8. 80 (d, 1H) , 8. 70 (s, 1H) , 8. 63 (s, 1H) , 8. 45 (dd, 1H), 8. 3-8. 4 (m, 2H)，7. 9 (d, 1H)，7. 76 (t, 1H)，7. 5 (d, 1H)，4. 67 (t,2H)，3. 99 (s,3H)，3. 51 (t， 2H)。MS m/z 424(M+l)。13e 1~甲基{4_「2_(4_甲基-噻唑基)-乙氧基1 (三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 86 (s，1Η)，8. 72 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 44 (d，1Η)，8. 40 (s， 1H)，7. 44 (d, 1H)，4. 38 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 29 (t, 2H)，2. 37 (s, 3H)。MS m/z 444 (M+l)。13f 6~「4- (1, 5- 二甲基_1Η_吡唑_3_基甲氧基)_3_ (三氟甲基)-苯基1 甲 基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 72 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 43 (d，1Η)，8. 40 (s，1Η)，7. 59 (d， 1Η)，6· ll(s，lH)，5. 19(s，2H)，3· 99(s，3H)，3· 72(s，3H)，2· 24(s，3H)。MS m/z 427 (M+l)。13g : 1-甲基-6- {4-「(S) ~5~氧代_2_吡咯烷_2_基二甲氧基](三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 73 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 46 (d，1Η)，8. 43 (s，1Η)，7. 71 (s， 1H) , 7. 45 (d, 1Η) ,4. 16(s，2H) , 3. 99(s，3H) , 3. 95 (br, 1Η)，1. 9-2. 4(m，4H)。MS m/z 416(M+l)。13h 1-甲基-6- Γ4-(四氫-呋喃_3_基-甲氧基)_3_ (三氟甲基)-苯基]-IH-咪 嗶并「4，5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 72 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 44 (d，1Η)，8. 41 (s，1Η)，7. 45 (d， 1H)，4. 21 (dd, 1H)，4. 18 (dd, 1H)，3. 99 (s,3H)，3. 80 (m, 2H)，3. 71 (dd, 1H)，3. 67 (dd, 1H)， 2. 70 (m, 1H)，2. 06 (m, 1H)，1. 72 (m, 1H)。MS m/z 403 (M+l)。13i 6~「4- (3-氰基丙氧基)~3~ (三氟甲基)-苯基]土甲基-IH-咪嗶并「4，5~cl 吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 73 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 45 (d，1Η)，8. 42 (s，1Η)，7. 47 (d，1H)，4· 28(t，2H)，3· 99(s，3H)，2· 67(t，2H)，2· ll(m，2H)。MS m/z 386 (M+l)。Ili 1-甲基-6-Γ4- (4-氧代-戊氧基)-3-(三氟甲基)-苯基1-IH-咪唑并「4, 5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 72 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 45 (d，1Η)，8. 41 (s，1Η)，7. 42 (d， 1H)，4. 18 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，2. 64 (t, 2H)，2. 12 (s, 3H)，1. 95 (m, 2H)。MS m/z 403 (M+l)。
13k 6~「4- (4-氰基芐氧基)-3-(三氟甲基)-苯基1 甲基-IH-咪唑并「4, 5~cl 吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 73 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 46 (d，1Η)，8. 45 (s，1Η)，7. 95 (d， 2H)，7. 67 (d, 2H)，7. 52 (d, 1H)，5. 50 (s, 2H)，3. 99 (s, 3H)。MS m/z 434 (M+l)。131 1-甲基-6- {4-「3_ (2~氧代-吡咯烷基)-丙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯 基I-IH-咪唑并「4, 5-cl吡啶土甲腈1H NMR(CD30D) δ 8. 47 (s, 1H) ,8. 38 (s, 1H+1H) ,8. 35 (d, 1H) , 7. 30 (d, 1H), 4. 23 (t, 2H)，4. 05 (s, 3H)，3. 5-3. 6 (m, 4H)，2. 41 (t, 2H)，2. 05-2. 2 (m, 4H)。MS m/z 444(M+l)。13m 1~甲基{4_ [2~ (2~氧代-吡咯烷基)-乙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯 基I-IH-咪唑并「4, 5-cl吡啶土甲腈1H NMR(CDC13) δ :8. 23—8. 31 (m，2Η)，8. 08 (s，1Η)，7. 87 (s，1Η)，7. 11 (d，1Η)， 4. 29 (t, 2H)，3. 98 (s, 3H)，3. 75 (t, 2H)，3. 64 (t, 2H)，2. 40 (t, 2H)，2. 06 (m, 2H)。MS m/z 430(M+l)。實(shí)施例14a1-甲基-6- {4- Γ2-(哌啶-4-基)-乙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯基)-IH-咪嗶并 「4，5-cl吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽 在氮?dú)庵?，在室溫下，將偶氮二甲酸二異丙?380mg)攪拌加入到6_(4_羥 基-3-三氟甲基-苯基)-1_甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(300mg)、結(jié)合有三 苯基膦的樹脂(3mmol/g，630mg)和4_(2_羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(430mg)在 DCM(2ml)中的混合物中。然后將混合物振搖8小時(shí)。濾出樹脂后，減壓濃縮濾液，將殘余物 再溶解在DCM(5ml)中并向該溶液中加入三氟乙酸(3ml)。在室溫下攪拌10分鐘后，減壓 除去所有的溶劑和過量的三氟乙酸。將殘余物溶解在NMP (5ml)中并通過HPLC進(jìn)行純化， 得到1-甲基_6-{4-[2-(哌啶-4-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1Η-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其為TFA鹽。然后使用實(shí)施例2所述操作將該鹽轉(zhuǎn)化為游離堿和HCl 鹽(230mg)。1H NMR(CD30D) δ :8. 73 (s，1Η)，8. 47 (s，1Η)，8. 40 (s，1Η)，8. 39 (d，1Η)，7. 35 (d， 1H)，4. 29 (t,2H)，4. 07 (s, 3H)，3. 42 (dm, 2H)，3. 00 (t, 2H)，2. 06 (d, 2H)，1. 98 (m, 2H)， 1. 90(t，2H)，1. 50(m，2H)。MS m/z 430 (M+l)。使用合適的醇衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例@所述操作，制備以下的化合物Hb !-甲基-6-{4_「(哌啶-4-基)_甲氧基)1 (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8· 71 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 44 (d，1Η)，8. 41 (s，1Η)，7. 42 (d， 1H)，4. 02 (d, 2H)，3. 98 (s, 3H)，3. 00 (d, 2H)，2. 55 (m, 2H)，1. 90 (m, 1H)，1. 75 (d, 2H)，1. 25 (m, 2H)。 MS m/z 416(M+l)。實(shí)施例邊·6-「4-(3_羥基丙基)-3_(三氟甲基)_苯基1-1-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡 啶-4-甲腈 A (E) -3- (4-氯,(三氟甲某)-苯某)-丙烯酸甲酯將4-氯-1-碘-2_(三氟甲基)_苯(15g)、丙烯酸甲酯(6. 74g)、氯化四丁銨 (14g)、乙酸鈀(0. 22g)和碳酸鉀(13. 6g)在DMF(150ml)中的混合物在室溫下攪拌4天。用 醚(IL)稀釋后，將混合物用水(5x200ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑。將殘余 物在硅膠上進(jìn)行柱分離，使用5 1庚烷EtOAc作為洗脫液，得到(E)-3-(4-氯-2-(三 氟甲基)-苯基)-丙烯酸甲酯(13g)。1H NMR(CDC13) δ :7. 99 (d，1Η)，7. 70 (s，1Η)，7. 65 (d，1Η)，7. 56 (d，1Η)，6. 4 (d， 1H)，3· 83(s，3H) B。-(^氯-^三氟甲某丨-苯某丨-丙酸甲酯 將(E)-3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯(5g)和炭載鈀(10%，干燥， 2g)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物在球囊氫氣壓下攪拌3小時(shí)。過濾后，將濾液濃縮，得到 3-(4_氯-2-(三氟甲基)-苯基)丙酸甲酯(5g)。
1H NMR(CDC13) δ :7. 62 (s，1H)，7. 45 (d，1H)，7. 30 (d，1H)，3. 69 (s，3H)，3. 10 (t， 2H)，2.61(t，2H)。C。-(斗-氯-^三氟甲；！^-苯某)丙烷-1-醇在氮?dú)庵?，?78°C，在10分鐘內(nèi)，將氫化二異丁基鋁(20%，在甲苯中，34ml)滴加 至丨J 3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯(5g)在DCM(150ml)中的溶液中。然后將混 合物在-78°C攪拌1小時(shí)，然后回溫到室溫。然后將混合物小心地傾入到碎冰(500g)中。 加入5M HCl到pH 2后，混合物用DCM(200mlx3)提取，然后用硫酸鈉干燥合并的DCM層，然 后減壓除去溶劑。殘余物具有的純度足夠用于下一步(4.5g)。1H NMR(CDC13) δ :7. 60 (s，1Η)，7. 44 (d，1Η)，7. 30 (d，1Η)，3. 71 (t，2Η)，2. 85 (t， 2H)，1. 87(m，2H)。D :3-(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3,2- 二 氧雜環(huán)戊硼烷 (dioxaborolan) ~2~基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-醇將3-(4_氯_2-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-醇(Ig)、三(二亞芐基丙酮)二鈀 (0. 192g)、三環(huán)己基膦(0. 141g)、乙酸鉀(0. 62g)和雙(頻哪醇合)二硼bis (pinacolato) diboron(l. 17g)在無水的二噁烷(15ml)中的混合物在80°C加熱6小時(shí)。用乙酸乙酯 (100ml)稀釋后，用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，并 將殘余物在硅膠上進(jìn)行柱分離，使用庚烷EtOAc(4 1)作為洗脫液，得到3-(4-(4，4，5， 5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-醇(Ig)。1H NMR(CDC13) δ :8· 06 (s，1Η)，7· 9 (d，1Η)，7· 37 (d，1Η)，3· 72 (t，2Η)，2· 9 (t，2Η)， 1. 9(m，2H)，1. 35 (s, 12H)。E 6~「4- (3-羥基-丙基)(三氟甲基)-苯基1 甲基-IH-咪嗶并「4，5~cl 吡啶-4-甲腈將6-氯-1-甲基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶 _4_ 甲腈(1. 29g)、3_ (4_ (4，4，5， 5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-醇(2. 432g)、 三(二亞芐基丙酮)二鈀(0. 307g)、三環(huán)己基膦(0. 225g)和磷酸鉀(2. 417g)懸浮在二噁 烷(20ml)和水(8ml)中。將反應(yīng)混合物置于氮?dú)庵胁⒓訜岬交亓?110°C )歷時(shí)1. 5小 時(shí)。使混合物冷卻到室溫，然后用EtOAc (500mL)稀釋，過濾通過硅藻土，并用水(200mL)洗 滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。將固體殘余物用醚洗滌，得到6-[4-(3_羥基丙 基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(1. 5g)。1H NMR(CD30D) δ :8. 46 (s，1Η)，8. 45 (s，1Η)，8. 44 (s，1Η)，8. 31 (d，1Η)，7. 60 (d， 1H)，4. 04 (s，3H)，3. 66 (t, 2H)，2. 94 (t, 2H)，1. 90 (m, 2H)。實(shí)施例1-甲基-6- {4-「3- (3~氧代-哌嗪-1-基)-丙基]~3~ (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 嗶并「4，5-cl吡啶-4-甲腈 A :6-(4-(3-溴丙基)-3_(三氟甲基)_苯基)-1-甲基_1Η_咪唑并「4,5-cl吡 啶-4-甲腈將6-[4-(3-羥基丙基)-3-(三氟甲基)_苯基]-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡 啶-4-甲腈(1.3g)在THF(36ml)中溫和加熱直到全部溶解，然后在冰浴中冷卻到0°C。力口 入四溴化碳(2. 4g)，然后加入三苯基膦(1. 9g)。將混合物在0°C攪拌15分鐘，然后在室溫 下攪拌20分鐘，直到混濁的懸浮液變成透明溶液。將反應(yīng)混合物用DCM(IOOml)稀釋，并用 水(100mlX2)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。然后將殘余物進(jìn)行柱分離(IOOg SiO2柱，1 IEtOAc/庚烷到EtOAc梯度)，得到6-(4-(3_溴丙基)-3-(三氟甲基)-苯 基)-1_甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(1.2g)，其為白色固體。1H NMR(DMSO) δ :8. 77 (s，1Η)，8. 66 (s，1Η)，8. 46 (s，1Η)，8. 40 (d，1Η)，7. 69 (d， 1H)，4. 00 (s，3H)，3. 65 (t, 2H)，2. 95 (t, 2H)，2. 17 (m, 2H)。B 1-甲基-6- {4-「3_ (3~氧代-哌嗪基)_丙基1 _3_三氟甲基-苯基丨-IH-咪 嗶并「4，5-cl吡啶-4-甲腈將6-(4-(3-溴丙基)-3-(三氟甲基)_苯基)-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡 啶-4-甲腈(50mg)和2-氧代哌嗪(103mg)在DMF(750 μ 1)在微波中在100°C加熱25分 鐘。通過堿相制備性LCMS進(jìn)行純化，得到1-甲基-6-{4-[3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-丙 基]-3-三氟甲基-苯基}-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(15mg)。1H NMR(CD30D) δ 8. 45 (s, 1H)8. 43 (s, 1H)8. 42 (s, 1H)8. 29 (d, 1H)7. 60 (d, 1H) 4. 03 (s，3H) 3. 34 (t, 2H) 3. 12 (s，2H) 2. 91 (t,2H) 2. 70 (t, 2H) 2. 56 (t, 2H) 1. 90 (m, 2H)。MS m/z 443 (M+l)。使用合適的胺衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例IM所述操作，制備以下的化合物，該化 合物為TFA鹽、游離堿或HCl鹽的形式(使用實(shí)施例2所述方法)16b 6~「4- (3~ ( 二甲基氨基)_丙基)(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-IH-咪嗶 并「4，5-c1吡啶-4-甲腈1H NMR(CD30D) δ :8. 45 (s，2Η)，8. 43 (s，1Η)，8. 29 (d，1Η)，7. 60 (d，1Η)，4. 03 (s， 3H)，2. 88 (t, 2H)，2. 57 (t, 2H)，2. 35 (s,6H)，1. 90 (m, 2H)。MS m/z 388 (M+l)。16c 1-甲基-6-「4_ (3~嗎啉基-丙基)~3~ (三氟甲基)-苯基1-IH-咪嗶并 「4，5-c1吡啶-4-甲腈1H NMR(CD30D) δ 8. 45 (s, 1H)8. 44 (s, 1H)8. 42 (s, 1H)8. 30 (d, 1H)7. 60 (d, 1H) 4. 03 (s，3H) 3. 72 (t,4H) 2. 90 (t, 2H) 2. 54 (m, 6H) 1. 92 (m, 2H)。MS m/z 430. 6 (M+l)。
16d !-甲基-6-{4-「3-(4-甲基-哌嗪基)_丙基1 (三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 76 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 43 (s，1Η)，8. 39 (d，1Η)，7. 68 (d， 1H)，4. 00 (s，3H)，2. 83 (t, 2H)，2. 36 (m, 10H)，2. 16 (s, 3H)，1. 77 (m, 2H)。MS m/z 443 (M+1)。16e 6~ (4~ {3~「4_ (2~甲氧基-乙基)-哌嗪基1 -丙基丨~3~ (三氟甲基)-苯 某)-1_甲某-IH-瞇啤并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽1H NMR(DMSO) δ :8. 78 (s，1Η)，8. 67 (s，1Η)，8. 48 (s，1Η)，8. 45 (d，1Η)，7. 71 (d， 1H)，4. 01 (s，3H)，3. 63 (t, 2H)，3. 30 (s, 3H)，3. 28 (寬的 m，8H)，3. 21 (寬的 m，2H)，3. 09 (寬的 m, 2H)，2. 86 (t, 2H)，1. 99 (m, 2H)。MS m/z 487. 5 (M+1)。16f 6~ (4- {3-「N- (2~ 二甲基氨基_2_氧代-乙基)~N~甲基氨基1 -丙基丨(三 氟甲基)-苯基)-1-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 75 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 43 (s，1Η)，8. 39 (d，1Η)，7. 67 (d， 1H)，4. 00 (s，3H)，3. 23 (s, 2H)，3. 03 (s, 3H)，2. 82 (m, 5H)，2. 51 (寬的 m, 2H)，2. 25 (s, 3H)， 1. 78(m,2H)。MS m/z 459(M+1)。使用酸性HPLC純化以下的作為TFA鹽的化合物16g 1-甲基-6- Γ4- (3~哌嗪基-丙基)_3_ (三氟甲基)-苯基1-IH-咪唑并 「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽1H NMR(DMSO) δ :8. 79 (s，1Η)，8. 67 (s，1Η)，8. 48 (s，1Η)，8. 44 (d，1Η)，7. 71 (d， 1H)，4· 01 (s，3H)，3· 35 (寬的 m, 8H)，3. 19 (寬的 m, 2H)，2. 87 (t，2H)，2. 01 (寬的 m, 2H)。MS m/z 429. 4 (M+1)。實(shí)施例Π.1-甲基-6-{4-「2-(2_氧代噁唑烷基)-乙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈 向含噁唑烷-2-酮(29.7mg)的NMP(Iml)中加入氫化鈉(60%，在石蠟油中， 13. 6mg)。在室溫下攪拌10分鐘后，然后加入2-(4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c] 吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基甲磺酸酯(IOOmg)并將混合物在室溫下攪拌14 小時(shí)?；旌衔镏苯邮褂肏PLC進(jìn)行純化，得到1-甲基-6- {4-[2- (2-氧代噁唑烷_3_基)-乙 氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(IOmg)。1H NMR(DMSO) δ :8. 70 (s，1Η)，8. 63 (s，1Η)，8. 45 (d，1Η)，8. 41 (s，1Η)，7. 47 (d， 1H)，4. 37 (t, 2H)，4. 27 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 67 (t, 2H)，3. 61 (t，2H)。MS m/z 432 (M+1)。實(shí)施例18a.1-甲基-6- {4-「3- (2~氧代哌嗪基)-丙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽
向含3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(106mg)的NMP (2ml)中加入氫化鈉(60%， 在石蠟油中，22mg)。在室溫下攪拌10分鐘后，然后加入3-(4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪唑 并[4，5-c]吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基甲磺酸酯(200mg)并將混合物在室 溫下攪拌14小時(shí)。用乙酸乙酯(50ml)稀釋后，將混合物用水(20ml)洗滌。然后分離有機(jī) 層，真空除去溶劑，然后向殘余物中加入DCM TFAWl 1混合物(4ml)。在室溫下攪拌 5分鐘，減壓除去所有的溶劑后，將殘余物溶解在MeOH(2ml)并進(jìn)行HPLC純化，得到1-甲 基-6- {4- [3- (2-氧代哌嗪-1-基)_丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-IH-咪唑并[4，5-c] 吡啶-4-甲腈，其為TFA鹽。使用如上所述的方法(實(shí)施例2)將該TFA鹽轉(zhuǎn)化為HCl鹽。1H NMR(MeOD) δ :8. 53 (s，1Η)，8. 42 (s，1Η)，8. 40 (s，1Η)，8. 37 (d，1Η)，7. 35 (d， 1H)，4· 26(t，2H)，4· 04(s，3H)，3· 83(s，2H)，3· 65-3. 8 (m，4Η)，3· 56(t，2H)，2· 18(m，2H)。MS m/z459(M+l)。使用2- (4- (4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_6_基)_2_ (三氟甲基) 苯氧基)乙基甲磺酸酯，采用實(shí)施例幽所述操作，制備以下的化合物，該化合物為TFA鹽18b !-甲基-6-{4-「2_(2-氧代哌嗪-1-基)_乙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽1H NMR(DMSO) δ :8. 71 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 46 (d，1Η)，8. 44 (s，1Η)，7. 45 (d， 1H)，4. 36 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，3. 80 (t,2H)，3. 77 (s, 1H)，3. 70 (d, 2H)，3. 41 (t, 2H)。MS m/z 445(M+l)。實(shí)施例6-{4-「3-(3,3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-丙氧基1-3_(三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽 A :2，2_ 二甲某-3-氧,代哌嗪甲酸叔丁某酯將二碳酸二叔丁基酯(4g)加入到3，3_ 二甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽(3g)和 DIPEA (3ml)在DCM-MeOH(100ml_30ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2天，然后用水 (100mlx2)洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，除去溶劑，然后將殘余物在硅膠上進(jìn)行柱分離，使用 9 IDCM MeOH作為洗脫液，得到2，2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(3. 6g)1H NMR(CDC13) δ 3. 2-3. 35 (br, 2H) , 3. 35-3. 4 (br, 2Η) , 1. 50 (s) , 1. 47 (s), 1. 44 (s)。B :6-{4-「3-(3，3-二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-丙氧基1-3-(三氟甲基)-苯 基丨-1-甲基-IH-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽使用2，2_ 二甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，采用實(shí)施例叢互所述操作，制 備6- {4-[3- (3，3- 二甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基} -1-甲 基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其為TFA鹽。1H NMR(CD30D) δ :8. 45 (s，1Η)，8. 35—8. 43 (m，3Η)，7. 32 (d，1Η)，4. 26 (t，2Η)， 4. 02 (s，3H)，3. 6-3. 75 (m, 6H)，2. 17 (m, 2H)，1. 62 (s,6H)。MS m/z 487 (M+l)。實(shí)施例20a6-Γ4~(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-3-(三氟甲基)_苯基1-IH-咪嗶并「4，5_cl吡 啶-4-甲腈 A 6~氯-IH-咪唑并「4, 5~cl吡啶土甲腈將3，4-二氨基-6-氯-2-氰基吡啶(3. 2g)、原甲酸三乙酯(16ml)和Ac0H(5. 4ml) 的混合物在微波中在DCM(16ml)中被加熱到150°C歷時(shí)15分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶 解在EtOAc (250mL)中并用水洗滌(150mL)。有機(jī)層用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到 6-氯-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(2. 2g)。1H NMR(DMSO) δ :8· 72 (s，1Η)，8· 06 (s，1Η)。B 6~氯-1-(四氫-2Η-吡喃_2_基)_1Η_咪嗶并「4，5_cl吡啶_4_甲腈將6-氯-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈(620mg)和對(duì)甲苯磺酸一水合物 (IOmg)懸浮在乙酸乙酯(IOml)中并加熱到60°C。滴加3，4-二氫-2H-吡喃(0.48ml)并 將反應(yīng)在60°C攪拌過夜。將反應(yīng)用5mL氫氧化銨淬滅，然后加入水(IOOmL)和乙酸乙酯 (200mL)。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在最小體積的EtOAc 中并加入庚烷。過濾收集得到的褐色固體，得到6-氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-IH-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈(630mg)。1H NMR(DMSO) δ :8. 92 (s，1Η)，8. 30 (s，1Η)，5. 80 (d，1Η)，4. 05 (m，1Η)，3. 75 (m， 1Η)，2· 19 (m, 1H) ,2. 11 (m，1H)，1· 62 (m，4H)。C :6-Γ4~(3-羥基丙氧基)_3_(三氟甲基)-苯基]_1_(四氫-2Η-吡 口南-2-基1-IH-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈將6-氯-1-(四氫-2H-吡喃_2_基)-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈(1. 4g)、 4_ (3-羥基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基硼酸(2. 2g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0. 25g)、 三環(huán)己基膦(0. 18g)和磷酸鉀(2g)加入到二噁烷(20ml)和水(6ml)中，并將混合物在氮 氣中加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc (200mL)稀釋，過濾通過硅藻土，用水(150mL) 洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過急驟層析法進(jìn)行純化，使用 EtOAc 庚烷作為洗脫液，得到6-[4-(3_羥基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-(四 氫-2H-吡喃-2-基)-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(1. 5g)。MS m/z 447 (M+l)。D 3-(4-(4~ 氰基-l-(四氫 _2H_ 吡喃 _2_ 基)_1Η_ 咪嗶并「4，5_cl 吡啶-6-某)-2-(三氟甲某)苯氧某)丙某甲磺酸酯在0°C向6-(4-(3_羥基丙氧基)-3_(三氟甲基)苯基)_1_(四氫_2H_吡 喃-2-基)-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(670mg)和 DIPEA (1. 4ml)在 NMP (7. 5ml) 中的溶液中加入甲磺酰氯(0. 2ml)。使混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后用EtOAc (75ml) 稀釋并用飽和碳酸氫鈉(70ml)洗滌，然后用水(2x40ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并 減壓蒸發(fā)溶劑，得到3-(4-(4_氰基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1Η-咪唑并[4，5_c]吡 啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基甲磺酸酯(720mg)。MS m/z 525 (M+l)。E 6~ {4-「3- (3, 3_ 二甲基_2_氧代哌嗪基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯 某1-1-甲某-IH-瞇啤并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的TFA鹽將3-(4-(4-氰基-1-(四氫-2H-批喃 _2_ 基)_1Η_ 咪唑并[4，5_c]批 啶-6-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基甲磺酸酯(23mg)和嗎啉(20ul)在NMP (500 μ 1)中 的混合物在微波中在120°C加熱20分鐘。然后加入含水HCl (2M，500ul)并將混合物在50°C 攪拌2小時(shí)。然后將混合物用制備性HPLC進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物6-[4-(3_嗎啉_4_基-丙 氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其為TFA鹽，然后使用 實(shí)施例2所述方法將其轉(zhuǎn)化為游離堿。1H NMR(DMSO) δ :8. 66 (s，1Η)，8. 47 (s，1Η)，8. 38 (d，1Η)，8. 34 (s，1Η)，7. 40 (d， 1H)，4. 24 (t, 2H)，3· 57 (寬的 m, 4H)，2. 45 (t, 2H)，2. 37 (寬的 m, 4H)，1. 92 (m, 2H)。MS m/z 432(M+l)。使用合適的胺，進(jìn)一步采用實(shí)施例所述操作，制備以下的化合物，其為TFA鹽、 游離堿或HCl鹽的形式20b 6~「4- (3-乙基氨基_丙氧基)(三氟甲基)-苯基1-IH-咪嗶并「4，5~cl 吡啶-4-甲腈的TFA鹽1H NMR(CD30D) δ :8. 53 (s，1Η)，8. 36 (m，2Η)，8. 30 (s，1Η)，7. 35 (d，1Η)，4. 33 (t， 2H)，3. 26 (t, 2H)，3. 12 (q, 2H)，2. 28 (m, 2H)，1. 34 (t, 3H)。MS m/z 390 (M+l)。20c 6~ {4-「3_ ((R) ~2~羥基甲基_吡咯烷基)_丙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 66 (s，1Η)，8. 47 (s，1Η)，8. 38 (d，1Η)，8. 34 (s，1Η)，7. 41 (d， 1H)，4. 25 (m, 2H)，3. 40 (m, 1H)，3. 25 (m, 1H)，3. 15 (m, 1H)，3. 05 (m, 1H)，2. 60 (m, 1H)，2. 49 (m, 1H)，2. 31 (m, 1H)，1. 95 (m, 2H)，1. 85 (m, 1H)，1. 70 (m, 1H)，1. 60 (m, 2H)。MS m/z 446 (M+l)。20d:6-「4-(3-全氫_1，4_氧氮雜# 基-丙氧基)_3_(三氟甲基)-苯 基1-1H-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽1H NMR(CD30D) δ :8. 53 (s，1Η)，8. 36 (s，1Η)，8. 33 (d，1Η)，8. 31 (s，1Η)，7. 35 (d， 1H)，4. 33 (t, 2H)，3· 94 (寬的 m, 4H)，3. 63 (寬的 m, 2H)，3. 48 (t, 2H)，3. 36 (寬的 m, 2H)， 2. 35 (寬的 m, 2H)，2. 19 (寬的 m, 2H)。MS m/z 446 (M+l)。20e :6-{4~Γ3-(3, 3~ 二氟-吡咯烷基)_丙氧基1_3_(三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽1H NMR(CD30D) δ :8. 53 (s，1Η)，8. 36 (s，1Η)，8. 34 (d，1Η)，8. 31 (s，1Η)，7. 35 (d， 1H)，4. 33 (t, 2H)，3· 95 (寬的 m, 2H)，3· 75 (寬的 m, 2H)，3. 49 (t, 2H)，2. 69 (m, 2H)，2. 32 (m,2H)。MS m/z 452. 5 (M+l)。
20f :6~ {4- Γ3- (4~乙基-哌嗪基)-丙氧基1 ~3~ (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 64 (s，1Η)，8. 45 (s，1Η)，8. 38 (d，1Η)，8. 34 (s，1Η)，7. 39 (d， 1H)，4. 22 (t, 2H)，2. 45 (t, 2H)，2. 39 (寬的 m, 8H)，2. 31 (m, 2H)，1. 91 (m, 2H)，0. 98 (t, 3H)。MS m/z459(M+l)。20r 6~ (4- {3~「4_ (2~甲氧基-乙基)-哌嗪基1 -丙氧基丨~3~ (三氟甲基)-苯 基)-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 66 (s，1Η)，8. 46 (s，1Η)，8. 35 (d，1Η)，8. 33 (s，1Η)，7. 39 (d， 1H)，4. 22 (t,2H)，3. 41 (t,2H)，3. 22 (s,3H)，2· 46 (寬的 m, 12H)，1. 91 (m, 2H)。MS m/z 489(M+l)。20h :6-(4-{3-Γ4~(2-氧代_2_吡咯烷基-乙基)_哌嗪基丙氧 基丨-3-(三氟甲基)-苯基)-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈1H NMR(DMSO) δ :8· 66 (s，1Η)，8. 46 (s，1Η)，8. 35 (d，1Η)，8. 33 (s，1Η)，7. 40 (d， 1H)，4. 23 (t, 2H)，3. 46 (t, 2H)，3. 25 (m, 2H)，3. 06 (s, 2H)，2. 47 (m, 2H)，2. 40 (寬的 m, 8H)， 1. 91 (m, 2H)，1. 84 (m, 2H)，1. 74 (m, 2H)。MS m/z 542 (M+l)。201 6~ {4-「3- (4~羥基-哌啶基)-丙氧基1 _3_ (三氟甲基)-苯基丨-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶土甲腈的TFA鹽1H NMR(CD30D) δ :8. 52 (s，1Η)，8. 31 (s，1Η)，8. 28 (d，1Η)，8. 26 (s，1Η)，7. 30 (d， 1H)，4. 31 (t，2H)，4. 12 (寬的 s，0. 5H)，3. 88 (寬的 m, 0. 5H)，3. 62 (寬的 d, 1H)，3. 45 (寬的 d，1H)，3. 35 (寬的 m，3H)，3. 11 (寬的 t，1H)，2. 32 (寬的 m，2H)，2. 18 (寬的 d，1H)，1. 98 (寬 的 m, 2H)，1. 71 (寬的 m, 1H)。MS m/z 446 (M+l)。20j :6-{4-「3-((5)-3-二甲基氨基-卩比咯烷-1-基)-丙氧基1-3-(三氟甲基)-苯 基丨-IH-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈1H NMR(DMSO) δ :8. 65 (s，1Η)，8. 46 (s，1Η)，8. 38 (d，1Η)，8. 34 (s，1Η)，7. 39 (d， 1H)，4. 23 (t, 2H)，2. 80 (m, 1H)，2. 70 (t, 1H)，2. 61 (m, 3H)，2. 47 (m, 1H)，2. 38 (m, 1H)，2. 16 (s, 6H)，1. 92 (m, 3H)，1. 60 (m, 1H)。MS m/z 459 (M+l)。實(shí)施例216- {3-氯-4- Γ3-(哌嗪基)_丙氧基1 ~5~ (三氟甲基)-苯基丨-1-甲基-IH-咪 嗶并「4，5-cl吡啶-4-甲腈 A :6-(3-氯-4-羥基-5-三氟甲基-苯基)-l-甲基_1Η_咪唑并「4,5_cl吡 啶-4-甲腈將N-氯琥珀酰亞胺(84mg)加入到6_(4_羥基_3_三氟甲基-苯基)甲 基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(200mg)在DMF(4ml)中的溶液中。將混合物在 室溫下攪拌24小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)并將有機(jī)層用水(2x20ml) 和鹽水(20ml)洗滌兩次，然后用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到粗品(165mg)，含有 6- (3-氯-4-羥基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈，其被 原料污染。將該物質(zhì)無需純化即可用于下一步。MS m/z 353 (M+1)。B 4-(3~羥基-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在O °C將二碳酸二叔丁基酯(1. 50g)加入到3- (1-哌嗪)_丙醇(1. OOg)在 THF(50ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓除去溶劑，得到4-(3-羥 基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1. 66g)。1H NMR(CD3CN) δ :3. 81(m，2H) ；3. 43(m，4H) ；2.62(m，2H) ；2. 47 (m,4H) ； 1. 73 (m, 2H) ； 1.45 (s，9H)。C 4~ (3-溴-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯在氮?dú)庵校瑢⑷交?0.94力在1~冊(41111)中的溶液慢慢加入到4_ (3_羥基-丙 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.80g)和四溴甲烷(1. 19g)在THF(15ml)中的混合物中。 將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(IOOml)和碳酸鈉飽和溶液(30ml)，并 將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將該殘余物在硅膠上進(jìn)行色 譜純化(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯8/2)，得到4-(3_溴-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (0. 66g)。1H NMR(CD3CN) δ :3.47(m，2H) ；3. 42 (m, 4H) ；2. 48 (m,2H) ；2. 38 (m,4H) ； 2. 02 (m, 2H) ； 1.46 (s，9H)。D :4-{3-「2-氯-4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪嗶并「4，5_cl 吡啶 基)_6_ 三氟 甲基-苯氧基1 -丙基丨-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯將4-(3_溴-丙基)_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(172mg)加入到6_(3_氯_4_羥 基-5-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈(165mg)和碳酸鉀 (130mg)在乙腈(15ml)中的混合物中。將混合物回流4小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物
4-{3-[2-氯-4-(4-氰基-1-甲基-IH-咪唑并[4，5_c]吡啶_6_基)-6-三氟甲基-苯氧 基]-丙基}_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。MS m/z 579 (M+1)E :6-{3-氯-4-「3_(哌嗪基)_丙氧基1 (三氟甲基)-苯基丨-1-甲 基-IH-咪唑并「4,5-cl吡啶土甲腈將粗產(chǎn)物4-{3-[2-氯-4-(4-氰基甲基_1Η_咪唑并[4，5_c]吡 啶-6-基)-6-三氟甲基-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶解在MeOH(7ml)中 并加入5N的HCl在iPrOH中的溶液(7. 6ml)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后減壓蒸 發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物直接通過制備性HPLC (HPLC 柱XBridge MS C18 30x100mm，5 μ m，洗脫 液=A :NH4HC03, IOmmol, ρΗ = 9. 5/Β 乙腈，集中梯度/8分鐘/50mL/min)進(jìn)行純化，得到 6- {3-氯-4- [3-(哌嗪-1-基)-丙氧基]-5-(三氟甲基)-苯基}-1-甲基-IH-咪唑并[4，
5-c]吡啶-4-甲腈.1H NMR(CDC13) δ :8. 34 (s，1Η)，8. 16 (s，1Η)，8. 13 (s，1Η)，7. 91 (s，1Η)，4. 20 (t， 2H)，4. 01 (s，3H)，2.93 (t，4H)，2.60 (t，2H)，2.49 (br，4H)，2.09 (t，2H)。MS m/z 479 (M+H)。 MS m/z479(M+1)。使用合適的原料，進(jìn)一步采用實(shí)施例紐所述操作，制備以下的化合物，該化合物 為TFA鹽實(shí)施例絲6-(4-(3-(3，5-二甲基-IH-吡嗶-1-基)丙氧基)(三氟甲基)苯基)_1_甲 基-IH-咪嗶并「4，5-cl吡啶土甲腈 1H NMR (DMS0d6) δ 8. 72 (s，1H)，8. 64 (s，1H)，8. 44 (d，1H)，8. 43 (s，1H)，7. 41 (d， 1H)，5. 79 (s，1H)，4. 17 (t, 2H)，4. 10 (t, 2H)，3. 99 (s, 3H)，2. 19 (m, 2H)，2. 15 (s, 3H)，2. 09 (s, 3H)。MS m/z 455. 2 (M+1)。使用合適的哌嗪衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例紐所述操作，制備以下的化合物，該 化合物為TFA鹽、游離堿或HCl鹽的形式實(shí)施例231-甲基-6-{3_(三氟甲基)-4-「(3-(S)_異丙基哌嗪-1-基)_丙氧基苯 某1-IH-瞇P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽 1H NMR(MeOD) δ :8. 83 (s，1H)，8. 52 (s，1H)，8. 41 (s，1H)，8. 40 (d，1H)，7. 40 (d， 1H)，4. 37 (m, 2H)，4. 09 (s,3H)，3. 93 (m, 2H)，3. 76 (m, 1H)，3. 67 (m, 2H)，3. 45-3. 6 (m, 3H)， 3. 37 (t, 1H)，2. 45 (m, 2H)，2. 10 (m, 1H)，1. 16 (d, 3H)，1. 14 (d, 3H)。MS m/z 487 (M+1)。實(shí)施例M6-(4-(2-(1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)(三氟甲基)苯基)_1_甲基-IH-咪 P半并「4，5-cl吡啶-4-甲腈2，2，2-三氟乙酸酯 將1-甲基-6- {4- [2-(哌啶_4_基)-乙氧基]_3_ (三氟甲基)-苯基)-IH-咪唑 并[4,5-c]吡啶-4-甲腈的鹽酸鹽(20mg)、碘乙烷(IOmg)和碳酸鉀(20mg)在乙腈(Iml) 中在室溫下攪拌20小時(shí)。過濾除去固體后，將濾液用HPLC進(jìn)行純化，得到6-{4-[2-(1_乙 基哌啶-4-基)乙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲 腈，其為TFA鹽。1H NMR(CD30D) δ :8. 45 (s，1Η)，8. 38 (s，2Η)，8. 37 (d，1Η)，7. 33 (d，1Η)，4. 28 (t， 2H)，4. 02 (s，3H)，3. 62 (m, 2H)，3. 18 (q, 2H)，2. 95 (m, 2H)，2. 14 (m, 2H)，2. 0 (m, 1H)，1. 9 (m, 2H)，1. 55 (m, 2H)，1. 35 (t, 3H)。MS m/z 458 (M+1)。使用合適的醇衍生物，進(jìn)一步采用實(shí)施例■所述操作，制備以下的化合物，該化 合物為TFA鹽、中性化合物或HCl鹽的形式實(shí)施例^1-甲基-6-「4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)_3_三氟甲基-苯基]-IH-咪唑并 「4,5-cl吡啶-4-甲腈 1H NMR(DMSO) δ :8. 74 (s，1Η)，8. 65 (s，1Η)，8. 44 (d，2Η)，7. 78 (t，1Η)，7. 52 (d， 1H)，7. 31 (d, 1H)，7. 23 (d, 1H)，5. 40 (s, 2H)，3. 99 (s, 3H)，2. 50 (s, 3H)。MS m/z 424. 0 (M+1)。實(shí)施例_1-甲基-6-「4_(嘧啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基1-IH-咪唑并「4,5_cl 吡啶-4-甲腈 1H NMR(DMSO) δ :8. 86 (d，2Η)，8. 70 (s，1Η)，8. 64 (s，1Η)，8. 42 (s，1Η)，8. 35 (d， 1H)，7. 49(t，1H)，7. 38(d，1H)，5. 56(s，2H)，3. 98(s，3H)。MS m/z 411.0 (M+1)。實(shí)施例6- (4- ((5-異丙基異噁唑-3-基)甲氧基)~3~ (三氟甲基)苯基)-1-甲基-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈 1H NMR(CDC13) δ :8. 28(lH，s) ；8. 23 (1H, d) ；8. 10 (1H, s) ；7. 88(lH，s) ；7. 24(1H， d) ；6.12 (1H，s) ；5.31 (2H，s) ；3. 99(3H，s) ；3. 08 (1H, m) ； 1.32(6H，d)。MS m/z 442 (M+1)。實(shí)施例25d6- (4- ((3-異丙基異噁唑-5-基)甲氧基)~3~ (三氟甲基)苯基)-1-甲基-IH-咪 唑并「4,5-cl吡啶-4-甲腈 1H NMR(CDC13) δ :8· 27 (1Η, s) ；8. 26 (1Η, d) ；8. 09 (1Η, s) ；7. 89 (1H, s) ；7. 18 (1H, d) ；6.27 (1H，s) ；5.30 (2H，s) ；4. OO (3H, s) ；3. 08 (1H, m) ； 1.30(6H，d)。MS m/z 442 (M+1)。 1H NMR(CDC13) δ :8· 29 (1Η, d) ；8. 26 (1Η, s) ；8. 10 (1H, d) ；7. 89 (1H, s) ；7. 23 (1H, d) ；5.44 (2H，s) ；4.00 (3H，s) ；3. 15(lH，m) ； 1.35(6H，d)。MS m/z 443 (M+l)。實(shí)施例26組織蛋白酶S試驗(yàn)操作通過如下測量重組人組織蛋白酶S的抑制在體外證明本發(fā)明化合物的抑制活性。向384孔的微滴定板中加入10 μ 1的100 μ M的供試化合物在試驗(yàn)緩沖液(IOOmM 乙酸鈉，pH5. 5,5mM EDTA，5mM 二硫蘇糖醇)中的溶液，該試驗(yàn)緩沖液含有10%二甲基亞砜 (DMSO)，加上20 μ 1的在試驗(yàn)緩沖液中的250 μ M底物Z-Val-Val-Arg-AMC (三肽N-芐基氧 基羰基-Val-Val-Arg-OH的7-酰氨基-香豆素衍生物)的溶液和45 μ 1的試驗(yàn)緩沖液。然 后向孔中加入25 μ 1的2mg/l的活化的重組人組織蛋白酶S在試驗(yàn)緩沖液中的溶液，得到 10 μ M的最終抑制劑濃度。在20分鐘，使用390ηΜ的激發(fā)波長，在440ηΜ測量被釋放的氨基甲基香豆素的熒 光來測定酶活性。通過將該活性與不含抑制劑的溶液的活性進(jìn)行比較來計(jì)算酶活性的百分 數(shù)。隨后對(duì)化合物進(jìn)行劑量反應(yīng)曲線分析以便測定活性化合物的IC5tl值(其中IC5tl是引起 酶活性50%抑制的供試化合物的濃度)。本發(fā)明的化合物對(duì)人組織蛋白酶S的抑制一般具 有大于6的PlC5tl (IC50濃度的負(fù)對(duì)數(shù))。大多數(shù)本發(fā)明的化合物具有大于7的PlC5tl，諸如像 實(shí)施例 l、2a、2c、2u、4a、4b、4c、4e、4f、5a、7b、9d、ll、12、13c、20f 的化合物所例舉的。實(shí)施例27組織蛋白酶K的試驗(yàn)操作通過如下測量重組人組織蛋白酶K的抑制在體外證明本發(fā)明化合物的抑制活性。向384孔的微滴定板中加入5 μ 1的100 μ M的供試化合物在試驗(yàn)緩沖液(IOOmM 乙酸鈉，pH5. 5,5mM EDTA，5mM 二硫蘇糖醇)中的溶液，該試驗(yàn)緩沖液含有10%二甲基亞砜 (DMSO)，加上10 μ 1的在試驗(yàn)緩沖液中的100 μ M的底物Z-Phe-Arg-AMC ( 二肽N-芐基氧基 羰基-Phe-Arg-OH的7-酰氨基-香豆素衍生物)的溶液和25 μ 1的試驗(yàn)緩沖液。然后向 孔中加入10 μ 1的lmg/1的活化的重組人組織蛋白酶K在試驗(yàn)緩沖液中的溶液，得到10 μ M 的最終抑制劑濃度。在10分鐘，使用390ηΜ的激發(fā)波長，在440ηΜ測量被釋放的氨基甲基香豆素的熒 光來測定酶活性。通過將該活性與不含抑制劑的溶液的活性進(jìn)行比較來計(jì)算酶活性的百分 數(shù)。隨后對(duì)化合物進(jìn)行劑量反應(yīng)曲線分析以便測定活性化合物的IC5tl值(其中IC5tl是引起酶活性50%抑制的供試化合物的濃度)。本發(fā)明的化合物對(duì)人組織蛋白酶K的抑制一般地具有小于7的PlC5tl (IC5tl濃度的負(fù)對(duì)數(shù))。
權(quán)利要求
由以下通式I表示的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，或其藥學(xué)可接受的鹽其中R1是H或(C1-3)烷基；R2是H或(C1-3)烷基；R3是鹵素或(C1-4)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；R4是H，鹵素或CN；X是CH2，O或S；n是1-5；Y選自O(shè)H，CN，(C1-3)烷基羰基，NR5R6和Z，其中Z是含1-3個(gè)選自O(shè)、S和NR7的雜原子的飽和的5或6元雜環(huán)，該環(huán)可被OH、氧代、(C1-3)烷基、羥基(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基取代；或其中Z是含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族的5或6元雜環(huán)，該環(huán)可被OH、(C1-3)烷基或羥基(C1-3)烷基取代；R5和R6獨(dú)立地是H，(C3-8)環(huán)烷基或(C1-6)烷基，任選被鹵素、OH、CF3、(C3-8)環(huán)烷基、(C1-6)烷基氧基、CONR14R15、NR14R15、SO2R16、含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元雜芳基或含選自O(shè)、S或NR8的雜原子的5或6元飽和雜環(huán)基團(tuán)取代；或R5和R6與它們所連接的氮一起形成4-10元飽和雜環(huán)，其任選地另外包含1-3個(gè)選自O(shè)、S和NR9的雜原子，該環(huán)任選被OH、氧代、(C1-4)-烷基、羥基(C1-3)烷基、(C3-8)環(huán)烷基、CONR10，R11或NR10，R11取代；R7是H，(C1-3)烷基或羥基(C1-3)烷基；R8是H，(C1-3)烷基或羥基(C1-3)烷基；R9是H，(C1-3)烷基，(C3-7)環(huán)烷基，羥基(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基，(C1-6)烷基羰基，(C1-6)烷基氧基羰基，CONR12R13，CH2CONR12R13或含1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元雜芳基；R10和R11獨(dú)立地是H或(C1-3)烷基；R12和R13獨(dú)立地是H或(C1-3)烷基；或R12和R13與它們所連接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，其任選另外包含選自O(shè)和S的雜原子；R14和R15獨(dú)立地是H或(C1-3)烷基；或R14和R15與它們所連接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，其任選另外包含選自O(shè)和S的雜原子；R16是(C1-3)烷基。F200880024871XC00011.tif
2.權(quán)利要求1的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其中R1是H。
3.權(quán)利要求2的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其中R3是CF3且 R4 是 H。
4.權(quán)利要求3的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其中X是O且η 是1或2或3。
5.權(quán)利要求4的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其中Y是NR5R6。
6.權(quán)利要求4的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其中Y是Z并且 其中Z是吡啶基。
7.權(quán)利要求1的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其選自-6- [4- (3- 二甲基氨基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-IH-咪唑并[4，5-c] 吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-IH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；-6-[4-(3-N，N- 二乙基氨基-丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-1-甲基-IH-咪唑并 [4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基_6-[3-(三氟甲基)-4-(3-(3，3，4_三甲基哌嗪-1-基)-丙氧基)-苯 基]-IH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (3，3- 二甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1-甲基-IH-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3-(順式-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1-甲 基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6- {4- [3- (4-甲基哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-IH-咪唑 并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (4-乙基哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1-甲基-IH-咪唑 并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6- (4- {3-[4- (N-甲基氨基羰基)_哌啶-1-基]-丙氧基} -3-(三氟甲基)-苯 基)-IH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (2-乙基-咪唑-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基} -1-甲基-IH-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-6-{4-[2-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-1-甲 基-IH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-{4-[2-(8-甲基_2，4-二氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸-3-基)-乙 氧基]-3-(三氟甲基)_苯基}-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-[4-(批啶-2-基-甲氧基)-3-(三氟甲基)-苯基]-IH-咪唑并[4，5-c] 吡啶-4-甲腈；-6- {4- [3- (4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-3-(三氟甲基)-苯基}-IH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；-1-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[(3-(S)_異丙基哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1Η-咪 唑并[4, 5-c]吡啶-4-甲腈鹽酸鹽；-6- (4- (2- (1-乙基哌啶-4-基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-IH-咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-甲腈2，2，2-三氟乙酸酯；和-1-甲基-6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-苯基]-IH-咪唑并[4， 5-c]吡啶-4-甲腈；或其藥學(xué)可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，其用 于治療應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物在制備 用于治療骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和免疫病變諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和慢性 疼痛諸如神經(jīng)性疼痛的藥物中的應(yīng)用。
10.藥物組合物，其包含與藥學(xué)可接受的助劑混合的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的6-苯 基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物。
11.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的6-苯基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶_4_甲腈衍生物，用于 治療骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、和免疫病變諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和慢性疼 痛諸如神經(jīng)性疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式I的6-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈衍生物，涉及包含這些衍生物的藥物組合物，以及這些衍生物在制備用于治療組織蛋白酶S相關(guān)疾病諸如動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、炎癥和免疫病變諸如、銀屑病、癌癥和慢性疼痛諸如神經(jīng)性疼痛的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101842373SQ200880024871
公開日2010年9月22日 申請(qǐng)日期2008年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月16日
發(fā)明者D·J·貝奈特, P·S·瓊斯, X·弗拉德拉, Z·蘭科維克, 蔡家強(qiáng) 申請(qǐng)人:歐加農(nóng)股份有限公司