專利名稱：輸送前列腺素e的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用前列腺素藥物對(duì)患者實(shí)施透皮給藥的藥物組合物。
發(fā)明的背景前列腺素E1是前列腺烷酸，20個(gè)碳原子的類脂酸的衍生物，以下式表示 它可以從市場(chǎng)上買到，例如從Chinoin藥物和化學(xué)加工有限公司(Budapest，Hungary)以商品名“Alprostadil USP”及從Upjohn公司(Kalamazoo，Michigan)以商品名“Prostin VR”買到。
前列腺素E1是用于維持?jǐn)U張血管的血管擴(kuò)張劑，因之尤其是用來治療外周血管疾病。雖然由透皮輸送前列腺素E1的潛在優(yōu)點(diǎn)早以被承認(rèn)，但是開發(fā)輸送前列腺素的表皮給藥組合物的重大努力目前還未完全成功。
特別是目前市場(chǎng)上買不到一種沒有支撐體的(例如補(bǔ)片，膠帶等)，用于表皮給藥的半固體制劑。例如USP 5，380，760(Wendel等人)描述了一種表皮給藥的前列腺素制劑，該制劑包括聚異丁烯的壓敏黏接片。
專門研究了包括前列腺素在內(nèi)的大多數(shù)藥物，它們均不能有效地穿透皮膚，以提供可以和其它藥物輸送途徑相當(dāng)?shù)乃幬餄舛人?。為了解決這一問題，表皮給藥的藥物制劑一般包括表皮滲透增強(qiáng)劑。表皮滲透增強(qiáng)劑也可以稱為吸收增強(qiáng)劑，加速劑，輔劑，增溶劑，吸附促進(jìn)劑等。無論什么名稱，這種試劑都是用來改進(jìn)藥物透過皮膚吸收的。理想的滲透增強(qiáng)劑不僅增加藥物透過皮膚的流動(dòng)，而且應(yīng)該沒有刺激作用，致敏作用或不傷害皮膚。而且理想的滲透增強(qiáng)劑應(yīng)該不影響劑量形式(例如乳膏或凝膠)的可利用性，或不影響表皮給藥組合物的美容質(zhì)量。
已經(jīng)評(píng)價(jià)了許多化合物對(duì)增加藥物穿透皮膚速度的有效性，例如參見“經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑”(Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach H.I.和Smith H.E.eds.;CRC Press,Inc.,Boca Raton,F.L.1995)，該書綜述了各種皮膚滲透增強(qiáng)劑的用途和試驗(yàn)；也參見Büyüktimkin等人的“透皮和表皮藥物輸送體系中透皮藥物滲透增強(qiáng)的化學(xué)手段”(Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement intransdermal and Topical Drug Delivery Systems Gosh T.K.,PfisterW.R.,Yum S.I.,Eds.;Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,I.L.1997)。
前列腺素E1的完全成功的制劑目前還沒有被認(rèn)定，而且不幸的是前列腺素E1很容易通過重排和其它反應(yīng)被轉(zhuǎn)化，這種相對(duì)的不穩(wěn)定性導(dǎo)致了配制透皮輸送組合物時(shí)需要付出更艱苦的努力。
本發(fā)明致力于解決這些問題，以便提供相對(duì)迅速持久地輸送前列腺素E1的半固體，抗分離的組合物。
發(fā)明概述適于表皮給藥的藥物組合物包括前列腺素E1，滲透增強(qiáng)劑，多糖樹膠，親脂化合物和酸性緩沖體系。滲透增強(qiáng)劑是烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯或它們的混合物。親脂化合物可以是脂肪族C1-C8醇，脂肪族C8-C30的酯或它們的混合物。該組合物包括緩沖體系，該緩沖體系能夠?qū)τ谒鼋M合物提供約3-7.4范圍的緩沖pH值。如果需要還可以包括穩(wěn)定劑和乳化劑。
本發(fā)明的組合物可取表皮給藥的半固體形式，在作為表皮給藥藥劑使用時(shí)，這種組合物表現(xiàn)出相對(duì)高的前列腺素滲透能力和生物利用率，不需要過量耗費(fèi)前列腺素濃度，該組合物還表現(xiàn)出減低皮膚刺激作用，致敏作用和損害性。
根據(jù)本發(fā)明說明書和隨后的權(quán)利要求書，本發(fā)明其它的和進(jìn)一步的宗旨，目的，特點(diǎn)，優(yōu)點(diǎn)，實(shí)施方案等對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見。
附圖的簡要說明附圖中，

圖1表示按照本發(fā)明制備的7種前列腺素E1組合物，當(dāng)穿透蛻落的蛇皮時(shí)前列腺素E1的滲透累積情況；
圖2是比較本發(fā)明制備的2種前列腺素E1組合物和2種對(duì)比組合物，當(dāng)穿透蛻落的蛇皮時(shí)前列腺素E1的滲透累積情況。
本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的藥物組合物包括前列腺素E1，烷基(N，N-二取代氨基)酯，多糖樹膠，親脂化合物和酸性緩沖體系。
前列腺素E1對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的，其藥理活性，副作用和通常的劑量范圍可以參考各種參考文獻(xiàn)，例如參見“醫(yī)生常用參考”(Physician's Desk Reference,51st Ed.(1997))和“莫克索引”，12thEd.,(Merck&Co.,N.J.1996)；“馬丁德爾附加藥典”(Martindale TheExtra Pharmacopoeia,28th Ed.,(London,The Pharmaceutical Press1982)。前列腺素E1和本文有關(guān)的其它化合物均包括其藥學(xué)上可接受的衍生物，其生理學(xué)上相容的鹽和酯類衍生物。
本發(fā)明藥物組合物中的前列腺素E1的量是治療有效量，必須根據(jù)所需的劑量，劑型(例如栓劑或表皮給藥劑型)和使用的前列腺素E1的特殊形式而改變。組合物一般含有以組合物總重量計(jì)0.1％-1％的前列腺素E1，優(yōu)選0.3％-0.5％。
本發(fā)明中的一個(gè)重要成分是滲透增強(qiáng)劑，滲透增強(qiáng)劑是烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯或它們的混合物。為了方便，將烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯和(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯分類在一起，都稱為烷基-2-(N，N-二取代氨基)酯。
適于本發(fā)明的烷基-2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸酯表示如下 其中n是約4-18范圍的整數(shù)，R是由H，C1-C7烷基，芐基和苯基組成的一類中的成員，R1和R2是H，C1-C7烷基組成的一類中的成員，R3和R4是H，甲基，乙基組成的一類中的成員。
優(yōu)選的烷基(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯是C4-C18烷基(N，N-二取代的氨基)-乙酸酯和C4-C18烷基(N，N-二取代的氨基)丙酸酯；烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯的具體實(shí)例包括2-(N，N-二取代的氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP) 和2-(N，N-二取代的氨基)乙酸十二烷基酯(DDAA) 烷基-2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯是公知的，例如2-(N，N-二取代的氨基)丙酸十二烷基酯(DDAIP)，可以從Steroids,Ltd.(Chicago,IK)買到。另外烷基(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯可以從更容易買到的化合物，如從USP 4，980，378(Wong等人)記載的化合物來合成，該專利作為本文的參考取其與本發(fā)明沒有不相容的內(nèi)容。如本文所述，烷基(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸酯可以通過兩步合成很容易地制備，第一步中，長鏈烷基氯代乙酸酯通過相應(yīng)的長鏈烷醇和氯甲基甲酰氯等，在合適的堿，例如三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)來制備，通常反應(yīng)在溶劑，如氯仿中進(jìn)行。該反應(yīng)描述如下 其中R，R3，R4和n定義如上，反應(yīng)溫度選擇約10℃-200℃或回餾溫度，優(yōu)選室溫，是否使用溶劑視需要決定，如果使用溶劑，可以選擇各種有機(jī)溶劑，堿的選擇同樣沒有限制，優(yōu)選的堿包括叔胺，如三乙胺，吡啶等，反應(yīng)時(shí)間一般約1小時(shí)到3天。
第二步驟中，長鏈烷基氯代乙酸酯和適當(dāng)?shù)陌钒凑找韵路磻?yīng)式縮合 其中n，R，R1，R2，R3和R4定義如上。過量的試劑胺通常作為堿使用，反應(yīng)通常在合適的溶劑，如乙醚中進(jìn)行。雖然溫度可以改變，但是第二步反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間通常在約1小時(shí)到7天之間變化。采用常規(guī)的提純技術(shù)，很容易得到用于藥物化合物的酯。
合適的(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯以下式表示 其中n是約5-18范圍的整數(shù)，Y是0-約5范圍的整數(shù)，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7是由H，1-C8烷基和C1-C8芳基組成的一類中的成員，R8是由H，羥基，C1-C8烷基和C1-C8芳基組成的一類中的成員。
優(yōu)選的(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯是C5-C18羧酸酯，(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯的具體實(shí)例包括1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇月桂酸酯(DAIPD) 1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇內(nèi)豆蔻酸酯(DAIPM) 1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇油酸酯(DAIPO) (N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，通過相應(yīng)的氨基鏈烷醇和月桂酰氯在三乙胺存在下反應(yīng)，很容易制備，視需要使用氯仿之類的溶劑，但是優(yōu)選使用。例如1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇可與月桂酰氯，在氯仿中于三乙胺存在下反應(yīng)，形成1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇月桂酸酯(DAIPD)。
對(duì)于本發(fā)明來說，合適的滲透增強(qiáng)劑中通常優(yōu)選DDAIP。
滲透增強(qiáng)劑存在的量應(yīng)該足夠增加前列腺素E1的滲透性，具體量必須根據(jù)所需的輸送速度和使用的前列腺素E1的特定形式而改變。一般來說該量為以組合物總重量計(jì)約0.5％-10％，優(yōu)選滲透增強(qiáng)劑占組合物的約5％重量。
多糖樹膠對(duì)于本發(fā)明的組合物也是很重要的成分，合適的代表性的樹膠是半乳甘露聚糖樹膠類樹膠。半乳甘露聚糖樹膠是含有D-半乳糖和D-甘露糖單元的碳水化合物的聚合物，或者是這種聚合物的其它衍生物。該組合物中存在相對(duì)大量的半乳甘露聚糖，而其在組合物中含量根據(jù)其來源而不同。半乳甘露聚糖樹膠的特征是(1-4)連接的β-D-甘露吡喃單元直鏈結(jié)構(gòu)。和主鏈(1-6)連接的單一成員α-D-甘露吡喃單元作為側(cè)鏈存在。半乳甘露聚糖樹膠包括瓜耳膠，它是兩種豆科植物(cyamposis tetragonalobus和psoraloids)任何一種種子內(nèi)粉末狀的內(nèi)胚乳，還包括刺槐豆膠，它是在角豆樹(ceratonia siligua)種子的內(nèi)胚乳中發(fā)現(xiàn)的。對(duì)于本發(fā)明刺槐豆樹膠是優(yōu)選的。
其它合適的代表性樹膠包括瓊脂樹膠，角叉膠，茄替膠，刺梧桐樹膠，鼠李聚糖樹膠和蒼耳烷樹膠。本發(fā)明的組合物可以含有各種樹膠的混合物或者樹膠和酸性聚合物的混合物。
樹膠，特別是半乳甘露聚糖樹膠是公知的物質(zhì)，例如參見“工業(yè)樹膠多糖及其衍生物”(Industrial Gums:Polysaccharides&TheirDerivetives,Whistler R.L.& BeMiller J.N.(eds.)3rd.,Ed.AcademicPress(1992))和“水溶性樹膠和樹脂手冊(cè)”(Handbook of Water-SolubleGums & Resins,Davidson R.L.,McGraw-Hill,Inc.,N.Y.(1980))。大部分樹膠能夠以各種形式從市場(chǎng)上買到，通常是粉末，對(duì)于食品和表皮給藥組合物很容易使用，例如粉末狀的刺槐豆膠可以從Tic GumsInc.(Belcam,MD)買到。
多糖樹膠存在的范圍是以組合物總重量計(jì)約0.5％-5％，優(yōu)選范圍是約0.5％-2％，以下實(shí)施例給出了詳細(xì)說明的組合物。
多糖樹膠的任選替換物是聚丙烯酸聚合物，普通的各種聚丙烯酸聚合物一般稱為卡波姆(carbomer)?？ú肥怯镁巯┗勖演p度交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，可以從B.F.Goodrich Company(Akron,Ohio)以商品名“CARBOPOLIM”買到，特別優(yōu)選的卡波姆的商品名為“CARBOPOL 940”。
適于本發(fā)明使用的其它聚丙烯酸聚合物是市場(chǎng)上可以買到的“PemulenTM”(B.F.Goodrich Company)和“POLYCARBOPHILTM”(A.H.Robbins,Richmond,VA)?！癙emulenTM”聚合物是C10-C30的烷基丙烯酸酯和一個(gè)或多個(gè)丙烯酸，甲基丙烯酸或一個(gè)它們的簡單酯的單體的共聚物，用蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)；“POLYCARBOPHILTM”增強(qiáng)劑是用二乙烯基二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
當(dāng)聚丙烯酸聚合物存在時(shí)，其量為組合物總重量的約0.5-5％。
本發(fā)明的其它重要的成分是親脂化合物，本文使用的術(shù)語親脂化合物是指又親脂又親水的試劑。C1-C8的脂肪醇，C2-C30的脂肪酸酯及其混合物可以作為親脂化合物。有代表性的合適的脂肪醇是乙醇，正丙醇和異丙醇，合適的酯是乙酸乙酯，乙酸丁酯，月桂酸乙酯，丙酸甲酯和肉豆蔻酸異丙酯。在本文中使用的“脂肪醇”包括多元醇，如甘油，丙二醇和聚乙二醇。優(yōu)選醇和酯的混合物，特別是乙醇和月桂酸乙酯，肉豆蔻酸乙酯的混合物最優(yōu)選。
必須根據(jù)其它因素來改變所需的親脂化合物的濃度，例如根據(jù)所需的半固體穩(wěn)定性和皮膚滲透促進(jìn)效果，優(yōu)選的透皮組合物含有以組合物總重量計(jì)約7％-40％的親脂化合物，當(dāng)使用脂肪醇和脂肪酸酯的混合物時(shí)，優(yōu)選的脂肪醇量是約5％-15％范圍，優(yōu)選的脂肪酸酯的數(shù)量是約2％-15％范圍(仍然以組合的總重量計(jì))。
本發(fā)明視需要使用，但是優(yōu)選的成分是乳化劑，雖然不是關(guān)鍵因素，合適的乳化劑通常有大于10的親水-親脂平衡數(shù)。蔗糖酯，特別是硬脂酸蔗糖酯可作為本發(fā)明表皮給藥組合物的乳化劑。硬脂酸蔗糖酯是多種商業(yè)來源的公知乳化劑，當(dāng)使用乳化劑時(shí)，優(yōu)選蔗糖硬脂酸酯以組合物總重量計(jì)至多約2％。優(yōu)選的蔗糖硬脂酸酯乳化劑的量也可以用乳化劑對(duì)多糖樹膠的重量比表示，對(duì)于產(chǎn)生所需的半固體組合物的均勻性和抗分離性來說，1∶4的比例是優(yōu)選的。
本發(fā)明包括酸性緩沖體系，酸性緩沖體系用于維持或緩沖所需的pH值范圍。本文使用的術(shù)語“緩沖體系”或“緩沖劑”是指一種溶質(zhì)或一種試劑，當(dāng)它們?nèi)茉谒芤褐袝r(shí)，能夠穩(wěn)定該溶液，使其當(dāng)加入酸或堿時(shí)pH值(或氫離子濃度，或活度)不發(fā)生大的變化。上述溶質(zhì)或試劑是公知，用于阻止pH離開開始時(shí)緩沖所達(dá)pH值，使其在上述指定的范圍內(nèi)變化。雖然有許多合適的緩沖劑，但是磷酸鉀單水合物被證明對(duì)于本發(fā)明的組合物是有效的。
本發(fā)明藥物組合物的最終pH值可以在生理可接受的范圍內(nèi)變化，最終的pH值必須不刺激人的皮膚。在不違反上述限制的條件下，通過選擇pH值可以改進(jìn)前列腺素E1的穩(wěn)定性和需要時(shí)調(diào)節(jié)其均勻性?？紤]這些因素，優(yōu)選的pH值是約3.0-7.4，最優(yōu)選的pH范圍是約3.5-約6.0。
組合物的其余成分是水，水必須是純水。組合物含有以組合物總重量計(jì)約50％-90％范圍的水，水的具體量沒有限制，但是可以調(diào)節(jié)，以便得到所需的均勻性和/或使其它成分的濃度達(dá)到所需水平。
另外，如果需要也可以使用公知的透皮滲透增強(qiáng)劑，實(shí)際例子是二甲亞砜(DMSO)，二甲基乙酰胺(DMA)，2-吡咯烷酮，N，N-二乙基間甲苯甲酰胺(DEET)，1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(Azone,Nelson Research注冊(cè)的商標(biāo))，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，硫代甘醇酸鈣，噁唑烷酮，二氧戊環(huán)衍生物，月桂氮酮衍生物和大環(huán)增強(qiáng)劑，如大環(huán)酮。
可以加入前列腺素E1穩(wěn)定劑，著色劑，流變劑和防腐劑，加入的量不能過度地限制前列腺素E1的皮膚滲透作用或防礙所需的半固體的均勻性。
本發(fā)明半固體的藥物組合物的預(yù)期劑型是乳膏或凝膠等，也包括(但不限于)用于透皮補(bǔ)片等器械的合適的組合物。
上述成分可以以任何順序和方式結(jié)合，只要能夠得到含有前列腺素E1均勻分散在半固體制劑中的穩(wěn)定的組合物即可。制備這種組合物的一種適當(dāng)?shù)姆椒òň鶆虻貙⒍嗵菢淠z(或聚丙烯酸)分散在預(yù)先混合的水/緩沖溶液中，然后充分地勻化(即混合)所得的混合物，將其貼上“A份”標(biāo)簽。需要時(shí)，在分散多糖樹膠之前將乳化劑加入到水/緩沖溶液中?？梢允褂萌魏魏线m的方法將A份的pH值調(diào)節(jié)到所需的水平，例如通過加入濃磷酸或氫氧化鈉。
另外，將前列腺素E1于攪拌下溶解于親脂化合物中，后者本身可以是醇類，酯類或醇和酯的混合物，然后加入滲透增強(qiáng)劑。當(dāng)親脂化合物包括醇和酯兩者時(shí)，先加入滲透增強(qiáng)劑，隨后加入酯，再將前列腺素E1溶解在醇中。在兩種情況下均將所得混合物貼上“B份”標(biāo)簽。最后一步包括在不斷攪拌下將B份慢慢加入(例如滴加)到A份中。
當(dāng)進(jìn)行比較時(shí)，所得的表皮給藥組合物表現(xiàn)出上述優(yōu)異的性質(zhì)，包括改進(jìn)前列腺素E1的滲透性和生物利用率，不需要過量藥物，降低皮膚危害和相關(guān)的炎癥，以及在設(shè)計(jì)劑量形式時(shí)的靈活性。這種組合物能夠?qū)ν庵苎芗膊?，陽萎和其它用前列腺素E1治療的疾病延長治療時(shí)間，同時(shí)能夠避免低生物利用率及與其它輸送方法相關(guān)的迅速化學(xué)分解作用。將本發(fā)明的表皮給藥組合物中的前列腺素E1用于患者的皮膚，使得預(yù)定藥量的前列腺素E1能不斷地對(duì)患者給藥，避免了通過注射一次或多次大劑量給藥時(shí)的不理想的效果。通過維持持續(xù)的劑量速度，患者目標(biāo)組織中的前列腺素E1的水平能夠被較好地維持在最佳的治療范圍。
以下實(shí)施例說明本發(fā)明的實(shí)踐，這些實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明的范圍，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不損害前列腺素E1的有效性的情況下，很明顯涉及組合物的各種變化，這些變化應(yīng)屬于本發(fā)明的范圍。例如另外加入的成分，如著色劑，抗微生物的防腐劑，乳化劑，香料，前列腺素E1的穩(wěn)定劑等可以包含在組合物中，只要得到的組合物保持了如上所述的所需性質(zhì)。除了另有說明，每種組合物均通過常規(guī)方法，將指出的成分分別混合在一起來制備。
實(shí)施例1表皮給藥前列腺素E1的組合物A組合物A按照以下方法制備，將0.4份前列腺素E1(Alprostadil USP)溶解于5份乙醇中形成A份，再將5份2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯混入醇-前列腺素E1的溶液中，隨后加入5份月桂酸乙酯。
從pH5.5的水/緩沖溶液開始制備B份通過往純水中加入足量的單水合磷酸鉀得到0.1M的溶液，用強(qiáng)堿溶液(1N氫氧化鈉)和強(qiáng)酸溶液(1N磷酸)將水/緩沖溶液的pH調(diào)節(jié)到5.5。緩沖溶液占組合物總量大約80份。
往緩沖溶液中加入0.5份月桂酸乙酯，再將刺槐豆膠(粉末)分散到緩沖溶液中，用勻化器勻化，下表1列出了各成分。
所得組合物是可以敷開的半固體，適合用于皮膚，不需要支撐體如貼片和黏接帶，該組合物在表現(xiàn)和防止分離兩方面都是均勻的。
用蛻落的蛇皮作為模型阻擋層評(píng)價(jià)前列腺素E1的皮膚滲透性能，蛻落的蛇皮從堪薩斯大學(xué)的動(dòng)物保護(hù)單位得到，將頭和尾部分除去，將皮隨機(jī)切成試驗(yàn)片，然后用水浸泡。
樣品用Frane型擴(kuò)散池(表面1.8cm2)評(píng)價(jià)。具體來說，將蛇皮放在垂直擴(kuò)散池中的接受池頂部，擴(kuò)散池中插入一磁棒，并且加入等滲緩沖液。在蛇皮片的上方放一墊圈，再放上給樣池，將兩池鉗在一起。將已知量的制劑放在有蓋的小瓶(重量=5g)的底部，小瓶正好與給樣池吻合，以保證均勻地分布。小瓶放在給樣池中的蛇皮上。為了減少各成分的蒸發(fā)，給樣池和小瓶用防水膠帶輕輕地黏貼在一起。將整個(gè)單元放在攪拌水浴中(32℃)。樣品每小時(shí)從給樣池抽出，共4小時(shí)，分析前列腺素E1的濃度，濃度的變化說明滲透量。將用多個(gè)蛇皮試樣進(jìn)行試驗(yàn)，將得到的結(jié)果平均。
為了討論評(píng)價(jià)藥物滲透中蛻落蛇皮的應(yīng)用，參見USP4，771，004(Higuchi)，將該專利非不相容內(nèi)容引入本文作為參考。
在4小時(shí)中，前列腺素E1以相對(duì)恒定的速度迅速地滲透，滲透研究的結(jié)果記載于下表2及圖1。
實(shí)施例2表皮給藥前列腺素E1組合物B使用表1所列成分制備組合物B。組合物B比組合物A含有更多的前列腺素E1，盡管增加了藥物用量，組合物B表現(xiàn)出類似的半固體均勻性和均勻的外觀。按照實(shí)施倒1所述的方法測(cè)定前列腺素E1滲透性。組合物B提供了前列腺素E1的相對(duì)迅速恒定的輸送，其結(jié)果列于表2和圖1中。
實(shí)施例3表皮給藥前列腺素E1組合物C使用下表1所列成分制備組合物C。組合物C比組合物A或B含有更多的前列腺素E1，增加了藥物用量對(duì)于均勻性和表觀較少有(或者沒有)影響，實(shí)際上和組合物A或B相當(dāng)。仍然按照實(shí)施例1所述的方法測(cè)定前列腺素E1滲透性。根據(jù)本試驗(yàn)，組合物C也提供了前列腺素E1的相對(duì)迅速恒定的輸送，結(jié)果列于下表2和圖1中。
實(shí)施例4表皮給藥前列腺素E1組合物D使用下表1所列成分制備組合物D。再增加前列腺素E1的含量，實(shí)際上對(duì)于良好的均勻性和抗分離性并沒有影響。仍然按照實(shí)施例1所述的方法測(cè)定前列腺素E1滲透性。結(jié)果列于下表2和圖1中。
實(shí)施例5表皮給藥前列腺素E1組合物E使用下表1所列成分制備組合物E。為了評(píng)價(jià)本發(fā)明組合物的重現(xiàn)性，組合物E再采用組合物D的配方。組合物E的良好的半固體均勻性和抗分離性實(shí)際上證實(shí)了其重現(xiàn)性。仍然按照實(shí)施例1所述的方法測(cè)定前列腺素E1滲透性。組合物E的前列腺素E1輸送仍然相當(dāng)迅速和恒定，結(jié)果列于以下的表2和圖1中。
實(shí)施例6表皮給藥前列腺素E1組合物F組合物F中的前列腺素E1的水平又增加，具體成分列于表1，良好的均勻性和分離穩(wěn)定性沒有降低，滲透分析結(jié)果列于以下表2和圖1。
實(shí)施例7表皮給藥前列腺素E1組合物G使用以下表1所列成分制備組合物G。對(duì)于組合物G，除了酯成分(月桂酸酯)被省略和相應(yīng)增加乙醇用量以外，重復(fù)組合物F的配方，所得到的組合物也是能敷開的半固體，具有均勻的外觀和抗分離性，滲透分析結(jié)果列于下表2和圖1。結(jié)果仍然很好，該結(jié)果反映了由于使用包括酯類組份和醇類組份的親脂化合物，本發(fā)明組合物具有相應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。
表1表皮給藥前列腺素E1組合物成分(Wt％) A B CDEFGA份 預(yù)水合的刺槐豆樹膠3 3 33333水/緩沖液(pH5.5)81 81 81 81 81 81 81蔗糖硬脂酸酯 0.50.50.5 0.5 0.5 0.5 0.5B份 前列腺素E 0.10.20.3 0.4 0.4 0.5 0.4DDAIP5 5 55555乙醇 5 5 5555 10月桂酸乙酯 5 5 5555-實(shí)施例8滲透圖的比較表2表示本發(fā)明各實(shí)施例的組合物于4小時(shí)期間每小時(shí)前列腺素E1滲透的累積量。這些數(shù)據(jù)說明本發(fā)明組合物透皮輸送前列腺素E1藥物的能力。
圖1是從表1表示的數(shù)據(jù)得到的圖形。鮮明而恰當(dāng)?shù)匾詧D形的方式顯示出本發(fā)明的組合物能夠以相對(duì)迅速和恒定的速度有效地滲透皮膚。正如所預(yù)期的，累積滲透隨著組合物中的前列腺素E1用量的增加而增加。
表2前列腺素E1的累積滲透量(μg/cm2)時(shí)間AB C D E F G(小時(shí))11.963.37 5.47 7.20 7.09 10.38 3.0325.499.72 18.06 21.26 16.6 25.03 8.17311.25 18.18 30.34 35.53 28.24 42.18 12.93413.98 23.48 38.49 47.98 41.15 2.13 18.71為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)本發(fā)明組合物的有效性，制備了比較實(shí)施例組合物。除了省略使用DDAIP滲透增強(qiáng)劑以外，第一個(gè)比較實(shí)施例(比較例1)以和組合物D及E相同的配方制備。比較實(shí)施例2(比較例2)也省略DDAIP，但是乙醇的用量增加了相應(yīng)量，使用的具體成分列于以下表3。
表3比較實(shí)施例成分(Wt％) 比較例組合物1比較例組合物2A份預(yù)水合的刺槐豆樹膠 33水／緩沖液(pH5.5) 86 81蔗糖硬脂酸 0.5 0.5B份前列腺素E10.4 0.4乙醇 510月桂酸乙酯 55按照實(shí)施例1所述的方法評(píng)價(jià)前列腺素E1的滲透性能，結(jié)果列于以下表4。
表4比較實(shí)施例前列腺素E1的累積滲透量(μg/cm2)時(shí)間 比較例1的組合物比較例2的組合物(小時(shí))1 2.64 1.552 4.46 3.693 6.59 6.634 9.67 11.05表4的數(shù)據(jù)以圖形的方式和含量相同的前列腺素E1實(shí)施例組合物D和E進(jìn)行比較，滲透數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的組合物的優(yōu)點(diǎn)主要是由于存在DDAIP滲透增強(qiáng)劑的結(jié)果。
上述說明書僅僅用于說明本發(fā)明，不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的其它變化是可能的，并且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。
權(quán)利要求
1．一種表皮給藥組合物，包括前列腺素E1；皮膚滲透增強(qiáng)劑，它是烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯及其混合物組成的一類中的成員；多糖樹膠；親脂化合物，它是脂肪族C1-C8醇，脂肪族C8-C30酯及其混合物組成的一類中的成員；酸性緩沖體系。
2．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中的滲透增強(qiáng)劑是烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯，表示如下 其中n是約4-18范圍的整數(shù)，R是由H，C1-C7烷基，芐基和苯基組成的一類中的成員，R1和R2是H，C1-C7烷基組成的一類中的成員，R3和R4是H，甲基，乙基組成的一類中的成員。
3．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的滲透增強(qiáng)劑是C4-C18烷基(N，N-二取代氨基)乙酸酯。
4．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的滲透增強(qiáng)劑是(N，N-二甲基氨基)乙酸十二烷基酯。
5．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的滲透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯。
6．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的滲透增強(qiáng)劑是N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，表示如下 其中n是約5-約18范圍的整數(shù)，y是0-約5范圍的整數(shù)，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7是H，C1-C8烷基，C1-C8芳基組成的一類中的成員，R8是H，羥基，C1-C8烷基，C1-C8芳基組成的一類中的成員。
7．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的滲透增強(qiáng)劑是C5-C18羧酸酯。
8．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的滲透增強(qiáng)劑是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷酸酯。
9．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的滲透增強(qiáng)劑是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇肉豆蔻酸酯。
10．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的滲透增強(qiáng)劑是1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇油酸酯。
11．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的多糖樹膠是半乳甘露聚糖樹膠。
12．按照權(quán)利要求11的表皮給藥組合物，其中所述的半乳甘露聚糖樹膠是刺槐豆膠。
13．按照權(quán)利要求11的表皮給藥組合物，其中所述的半乳甘露聚糖樹膠是瓜耳膠。
14．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的親脂化合物是乙醇。
15．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的親脂化合物是多羥基脂肪醇。
16．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的親脂化合物是異丙醇肉豆蔻酸酯。
17．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的親脂化合物是月桂酸乙酯。
18．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的親脂化合物是乙醇和肉豆蔻酸異丙酯的混合物。
19．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的親脂化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
20．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述的酸性緩沖體系能夠給組合物提供約3-約7.4范圍的緩沖pH值。
21．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中所述滲透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯，所述多糖樹膠是刺槐豆膠，所述親脂化合物是乙醇和月桂酸乙酯的混合物。
22．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中含有以組合物總重量計(jì)0.5-5％的刺槐豆膠，0.5-25％的2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯，0.5-80％的乙醇，0.5-80％的肉豆蔻酸異丙醇酯。
23．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中含有以組合物總重量計(jì)0.5-5％的刺槐豆膠，0.5-5％的2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯，0.5-25％的乙醇，0.5-25％的月桂酸乙酯。
24．按照權(quán)利要求1的表皮給藥組合物，其中還含有乳化劑。
25．按照權(quán)利要求24的表皮給藥組合物，其中所述乳化劑是蔗糖酯。
26．按照權(quán)利要求24的表皮給藥組合物，其中所述乳化劑是蔗糖硬脂酸酯。
27．一種前列腺素表皮給藥組合物，包括前列腺素E1；皮膚滲透增強(qiáng)劑，它是烷基-2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯及其混合物組成的一類中的成員；聚丙烯酸聚合物；親脂化合物，它是脂肪族C1-C8醇，脂肪族C8-C30酯及其混合物組成的一類中的成員；酸性緩沖體系。
28．按照權(quán)利要求27的表皮給藥組合物，其中所述的聚丙烯酸聚合物是卡波姆(carbomer)。
全文摘要
提供了一種適于透皮給藥的前列腺素E
文檔編號(hào)A61P15/10GK1284862SQ98812915
公開日2001年2月21日 申請(qǐng)日期1998年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月5日
發(fā)明者S·布于克蒂姆金, N·布于克蒂姆金, J·L·耶格爾 申請(qǐng)人:尼克斯梅德控股公司