專利名稱：一種前列腺素f型衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種前列腺素F型衍生物的制造方法。

背景技術(shù)：
前列腺素F型衍生物在臨床上適合用來治療青光眼或其它原因的眼內(nèi)高壓，其中青光眼是指眼內(nèi)壓力間斷或持續(xù)升高的一種眼疾，而持續(xù)的高眼壓可以給眼球各部分組織和視功能帶來損害。若不及時(shí)治療，則會(huì)令視覺神經(jīng)受到損害，并伴隨著導(dǎo)致視力衰退、視野縮窄，嚴(yán)重者，甚至?xí)ヒ暳ΑＤ壳扒喙庋凼菍?dǎo)致人類失明的三大致盲眼病之一。由于前列腺素衍生物對(duì)青光眼或其它原因的眼內(nèi)高壓的治療有極佳療效，故前列腺素衍生物的使用及其制造方法已成為許多化學(xué)及醫(yī)藥學(xué)家的關(guān)注的焦點(diǎn)。例如美國專利第4599353號(hào)，歐洲專利第364417號(hào)、第495069號(hào)、第544899號(hào)，PCT專利申請(qǐng)公開號(hào)碼WO95/11003、WO01/055101、WO01/087816、WO02/096868、WO02/096898、及WO03/008368等，均揭露各種前列腺素衍生物的使用及其制造方法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是關(guān)于一種前列腺素F型衍生物的制造方法。
本發(fā)明提供一種如下式(I)化合物的前列腺素F型衍生物的制造方法
其中，R1為C1-C6烷氧基或C1-C6烷胺基；

部分表示單鍵或雙鍵結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明關(guān)于式(I)化合物的制造方法包括下列步驟 (a)將如下式(II)化合物
其中，R2為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基、或是如下式的保護(hù)基團(tuán)
其中Rx、Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基， 在(-)-氯二異松派基硼烷存在下進(jìn)行立體選擇性鏡像還原反應(yīng)，獲得光學(xué)純度極佳的式(III)化合物
(b)將式(III)化合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，生成式(IV)化合物
其中，R3為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基、或是如下式保護(hù)基團(tuán)
其中Rx，Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基； (c)將式(IV)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，生成式(V)化合物
(d)將式(V)化合物與如下式化合物， HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y- 其中，Ra為C1-C6烷基、或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴、或碘；進(jìn)行威蒂希(wittig)反應(yīng)，生成如下式(VI)化合物
(e)將式(VI)化合物與如下式化合物， R4-Z 其中，R4為氫、或C1-C6烷基；Z為鹵素、硫酸根、甲磺酰基、甲苯磺?；?、或C1-C6醇基； 進(jìn)行酯化反應(yīng)，獲得如下式(VII)化合物
(f)將式(VII)化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，則獲得如式(I)的前列腺素F型衍生物。
再者，本發(fā)明提供另一種關(guān)于式(I)化合物的制造方法，其包括下列步驟 (a)將如下式(II)化合物
其中，R2為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基、或是如下式的保護(hù)基團(tuán)
其中Rx、Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基， 在(-)-氯二異松派基硼烷存在下進(jìn)行立體選擇性鏡像還原反應(yīng)，獲得光學(xué)純度極佳的式(III)化合物
(b)將式(III)化合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，生成式(IV)化合物
其中，R3為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基、或是如下式保護(hù)基團(tuán)
其中Rx，Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基； (c)將式(IV)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，生成式(V)化合物
(d)將式(V)化合物與如下式化合物， HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y- 其中，Ra為C1-C6烷基、或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴、或碘；進(jìn)行威蒂希(wittig)反應(yīng)，生成如下式(VI)化合物
(e′)將(VI)化合物先進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，獲得如下式(VIII)化合物
(f′)將式(VIII)化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成如下式(IX)化合物
(g)將式(IX)化合物與如下式的烷基胺化合物 R5-NH2 其中，R5為C1-C6烷基； 進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，獲得如式(I)的前列腺素F型衍生物。
于本發(fā)明上述的兩種制造方法中，步驟(b)可由步驟(b1)與(b2)所替換 (b1)將式(III)化合物進(jìn)行氫化反應(yīng)，生成式(III)′化合物

以及 (b2)將式(III)′化合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，生成式(IV)化合物
此外，于本發(fā)明的式(I)化合物中，R1可為異丙基(isopropyl)或乙胺基(ethylamino)。
于本發(fā)明的式(II)化合物中，R2可為四氫化哌喃基(terahydropyranyl)、三乙基硅基(triethylsilyl)、第四丁基二甲基硅基(tert-butyldimethylsilyl)、第四丁基二苯基硅基(t-butyldiphenylsilyl)、或二甲基苯基硅基(dimethylphenylsilyl)。
于本發(fā)明的式(V)及式(VI)化合物中，R3可為四氫化哌喃基(terahydropyranyl)、三乙基硅基(triethylsilyl)、第四丁基二甲基硅基(tert-butyldimethylsilyl)、第四丁基二苯基硅基(t-butyldiphenylsilyl)、或二甲基苯基硅基(dimethylphenylsilyl)。
另一方面，于本發(fā)明的一實(shí)施態(tài)樣中，式(I)化合物可為
于本發(fā)明的另一實(shí)施態(tài)樣中，式(I)化合物可為



無。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明是關(guān)于一種如式(I)化合物的前列腺素F型衍生物的制造方法
其中R1為C1-C6烷氧基(alkoxy)或C1-C6烷胺基(alkylamino)；

部分表示單鍵或雙鍵結(jié)構(gòu)。
于本發(fā)明關(guān)于式(I)化合物的制造方法中，其步驟是特別經(jīng)由將如下式(II)化合物
其中R2為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基(tetrahydropyranyl)、或是如下式保護(hù)基團(tuán)
其中Rx、Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基； 在(-)-氯二異松派基硼烷((-)-chlorodiisopinocamphenylborane)存在下進(jìn)行立體選擇性鏡像還原反應(yīng)，可獲得光學(xué)純度極佳的式(III)化合物
利用本發(fā)明制得的光學(xué)純度極佳的式(III)前列腺素中間物，將可用來制作質(zhì)量優(yōu)良的式(I)前列腺素F型衍生物。
而本發(fā)明較具體的式(I)化合物合成工藝，如下列反應(yīng)流程一所示。
反應(yīng)流程一
其中R1、R2及

定義如前所述；而R3為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基(tetrahydropyranyl)、或是如下式保護(hù)基團(tuán)
其中，Rx、Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基。
接下來，將舉例詳細(xì)說明本發(fā)明式(I)前列腺素F型衍生物的合成步驟 (a)將式(II)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，生成式(III)化合物 此制備過程是將式(II)化合物于有機(jī)溶劑中，加入(-)-氯二異松派基硼烷((-)-chlorodiisopinocamphenylborane)。將溫度維持在-75℃至0℃，同時(shí)反應(yīng)混合物以進(jìn)行第15位置的有選擇性的光學(xué)還原反應(yīng)，可獲得以15-S異構(gòu)物為主的產(chǎn)物。接著，將反應(yīng)混合物回溫至室溫(約25℃)，可得式(III)化合物。
在此反應(yīng)步驟中的有機(jī)溶劑是指一般常用的極性溶劑，舉例如四氫呋喃(THF)、二甲基酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、甲苯、乙醚、二氯甲烷，或二氯乙烷等，其中以四氫呋喃最佳。
(b)將式(III)化合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，生成式(IV)化合物 此制備過程是將式(III)化合物，與經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的二氫化哌喃(dihydropyran)、或是與一種如下式的硅化試劑(Silylationagent)，反應(yīng)生成如式(V)化合物。

其中，Rx、Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基；且X為氟、氯、溴、或碘。
在此反應(yīng)中的有機(jī)溶劑，是指一般常用的非質(zhì)子極性溶劑(aproticsolvent)，舉例如四氫呋喃、二甲基酰胺、二甲亞砜、甲苯、乙醚、二氯甲烷、或二氯乙烷等，其中以四氫呋喃、二甲基酰胺、甲苯、或乙醚等中高極性溶劑較佳。
此外，反應(yīng)中所使用的經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的二氫化哌喃(dihydropyran)，舉例如3，4-二氫化哌喃(3，4-dihydro-2H-pyran)；而硅化試劑(Silylation agent)，舉例如氯三乙基硅(triethylsilyl chloride)、氯第四丁基二甲基硅(tert-butyldimethylsilyl chloride)、氯第四丁基二苯基硅(tert-butyldiphenylsilyl chloride)、或氯二甲基苯基硅(dimethylphenylsilyl chloride)等，其中較佳的是氯三乙基硅。
再者，此步驟的反應(yīng)溫度可介于30至-10℃，較佳的反應(yīng)溫度是在0至5℃之間。
此外，上述的步驟(b)亦可由步驟(b1)與步驟(b2)所替換 (b1)式(III)化合物可依需求選擇性的進(jìn)行氫化反應(yīng)，生成式(III)′化合物 此制備過程是將式(III)化合物于有機(jī)溶劑中，加入金屬催化劑與氫氣，以進(jìn)行氫化反應(yīng)。其中，反應(yīng)中所使用的有機(jī)溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃，或甲苯等，其中較佳的是甲醇、四氫呋喃，或乙酸乙酯，最佳的是甲醇。
此外，氫化反應(yīng)步驟中所使用金屬催化劑可舉例如雷尼鎳(RaneyNi)、銠(Rh)、釕(Ru)、銥(Ir)、鉑(Pt)、及鈀(Pd)，且其中較佳的是鉑、鈀，最佳的是鈀。
本發(fā)明制造方法氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度可介于0℃至40℃，其主要是依照所選用的有機(jī)溶劑而定；另外，氫化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間沒有太大限制，較佳的反應(yīng)時(shí)間為1至2小時(shí)。
(b2)將式(III)′化合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，生成式(IV)化合物 此制備過程是將式(III)′化合物，使與步驟(b)相同的反應(yīng)條件及催化劑進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，而生成式(IV)化合物。
(c)將式(IV)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，生成式(V)化合物 此制備過程是將式(IV)化合物于有機(jī)溶劑中，在低溫下加入還原試劑進(jìn)行還原反應(yīng)，以將內(nèi)酯羰基(lactone group)還原為內(nèi)酯醇基(lactol group)，而生成式(V)化合物。
此反應(yīng)的有機(jī)溶劑可指一般常用的極性溶劑，舉例如四氫呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷，或二氯乙烷等，其中較佳的是四氫呋喃、甲苯、或乙醚，最佳的是四氫呋喃、或甲苯。
而此反應(yīng)的還原試劑，舉例如二異丁基氫化鋁(diisobutylaluminium hydride；DIBAL-H)。
另外，此步驟的反應(yīng)溫度可介于-60至-80℃，較佳的反應(yīng)溫度是在-60至-70℃之間。
(d)將式(V)化合物進(jìn)行進(jìn)行威蒂希反應(yīng)(Wittig Reaction)，以生成式(VI)化合物 此制備過程是將式(V)化合物，與如下式化合物 HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y- 其中，Ra為C1-C6烷基，或C6-C10芳基(aryl)；Y為氟、氯、溴、或碘； 于有機(jī)溶劑中，并于加入堿性試劑后，進(jìn)行威蒂希反應(yīng)，可生成如下式(VI)的化合物。
反應(yīng)中，有機(jī)溶劑是指一般常用的高極性、中極性或含氯溶劑，舉例如四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷，或酯類溶劑，其中較佳的是四氫呋喃，或甲苯，最佳的是四氫呋喃。
反應(yīng)中加入的堿性試劑泛指一般的有機(jī)堿或無機(jī)堿，舉例如三乙基胺(triethylamine)、二異丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)、氫化鈉(NaH)、碳酸鉀(potassium carbonate)、或四丁氧基鉀(potassium tert-butoxide)等，其中較佳的是四丁氧基鉀、三乙基胺、碳酸鉀、或氫化鈉，最佳的是四丁氧基鉀。
另外，此步驟的反應(yīng)溫度一般可以在-20至40℃的溫度范圍下進(jìn)行，較佳的溫度范圍是介于0至5℃之間。
(e)將式(VI)化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)，可獲得式(VII)化合物 此制備過程是將式(VI)化合物與如下式化合物， R4-Z 其中，R4為氫或C1-C6烷基；Z為鹵素(halogen)、硫酸根(sulphate)、甲磺?；?mesyl)、甲苯磺?；?tosyl)、或C1-C6醇基(hydroxyl)； 于有機(jī)溶劑中，加入酸性或堿性催化劑后，再進(jìn)行酯化反應(yīng)(Esterification)，而生成式(VII)化合物。
于此反應(yīng)步驟中的有機(jī)溶劑，可指一般常用的極性溶劑，舉例如四氫呋喃、二甲基酰胺、二甲亞砜、甲苯、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、或丙酮等，其中以四氫呋喃、二甲基酰胺、醇類、或丙酮等溶劑較佳。
另外，催化試劑可指一般有機(jī)堿及有機(jī)酸，舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、對(duì)-甲苯磺酸吡啶(pyridinium p-toluenesulfonate；PPTS)、對(duì)-甲苯磺酸(p-Toluene sulfonic acid；PTSA)、或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)等，其中較佳為三乙基胺，二異丙基乙基胺、或二氮雜雙環(huán)十一碳烯。
另外，此步驟的反應(yīng)溫度可介于40至-10℃，較佳的反應(yīng)溫度是在20至25℃之間。
(f)將式(VII)化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，可獲得式(I)前列腺素F型衍生物 此制備過程是將式(VII)化合物，于有機(jī)溶劑中、水溶液中、或有機(jī)溶劑與水溶液各種比例的混合溶液中，加入酸催化劑，進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，而生成如式(I)化合物。
于反應(yīng)中所使用的有機(jī)溶劑，可指一般常用的極性溶劑，舉例如四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、或丙酮等，其中以四氫呋喃、醇類，或丙酮等溶劑較佳。
另外，此反應(yīng)的催化試劑可指一般無機(jī)酸及有機(jī)酸，舉例如對(duì)-甲苯磺酸吡啶(PPTS)、對(duì)-甲苯磺酸(PTSA)，鹽酸、或醋酸等，其中較佳的是對(duì)-甲苯磺酸吡啶(PPTS)、對(duì)-甲苯磺酸(PTSA)、或鹽酸。
再者，此反應(yīng)溫度可介于50℃至-10℃，較佳的反應(yīng)溫度是在0至5℃之間。
(e)′亦可將(VI)化合物先進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，獲得如式(VIII)化合物 此制備過程是將式(VI)化合物，使與步驟(f)相同的反應(yīng)條件及催化劑進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，而生成式(VIII)化合物。
(f)′再將式(VIII)化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)，獲得式(IX)化合物 此制備過程是將式(VIII)化合物與碘甲烷(methyl iodide)于有機(jī)溶劑中，并加入酸性或堿性試劑進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成式(IX)化合物。
此反應(yīng)所使用的有機(jī)溶劑，可指一般常用的極性溶劑，舉例如四氫呋喃、二甲基酰胺、二甲亞砜、甲苯、乙醚、二氯甲烷，或二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、或丙酮等，其中以四氫呋喃、二甲基酰胺、醇類，或丙酮等溶劑較佳。
而酸性或堿性試劑可指一般有機(jī)堿及有機(jī)酸，舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、對(duì)-甲苯磺酸吡啶(PPTS)、對(duì)-甲苯磺酸(PTSA)、或二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)等，其中較佳的是三乙基胺、二異丙基乙基胺、或二氮雜雙環(huán)十一碳烯。
另外，此步驟的反應(yīng)溫度可介于40至-10℃，較佳的反應(yīng)溫度是在20至30℃之間。
(g)將式(IX)化合物進(jìn)行酰胺化反應(yīng)(amidation)，亦可獲得式(I)前列腺素F型衍生物 此制備過程是將式(IX)化合物與如下式的烷基胺化合物， R5-NH2 其中，R5為C1-C6烷基； 于水溶劑中、有機(jī)溶劑中或有機(jī)溶劑與水溶劑各種比例的混合溶液中，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，生成式(I)化合物。
此反應(yīng)使用的有機(jī)溶劑，可指一般常用的非質(zhì)子極性溶劑(aproticsolvent)，舉例如四氫呋喃、二甲基酰胺、二甲亞砜、甲苯、乙醚、二氯甲烷、或二氯乙烷等，其中以四氫呋喃、二甲基酰胺、甲苯、或乙醚等中高極性溶劑較佳。
另一方面，本發(fā)明工藝中式(II)化合物，可以由商品化的已保護(hù)的科瑞醛(Protected-Corey aldehyde)，與膦酸化合物(Phosphonatecompound)進(jìn)行威蒂希反應(yīng)獲得，其中膦酸化合物的例子可為二甲基-2-含氧-4-苯基膦鹽(dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonate)。其它具體說明列將舉于實(shí)施例中。
此外，本發(fā)明工藝中，有利之處為經(jīng)設(shè)計(jì)酸性保護(hù)基形式的式(II)化合物在具掌性還原試劑的(-)-氯二異松派基硼烷((-)-chlorodiisopinocamphenylborane)存在下，進(jìn)行第15位置有選擇性的光學(xué)還原反應(yīng)，可獲得以15-S異構(gòu)物為主的產(chǎn)物(如實(shí)施例2中，15-S異構(gòu)物∶15-R異構(gòu)物＝95.6∶4.4)，并同時(shí)進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)得到式(III)化合物。許多已公開的專利說明書(例如WO03/008368及WO02/096898)中，選用堿性保護(hù)基為起始物與(-)-氯二異松派基硼烷進(jìn)行光學(xué)還原反應(yīng)，之后需要再用堿性條件進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)；而本發(fā)明選用酸性保護(hù)基的式(II)化合物在(-)-氯二異松派基硼烷存在下進(jìn)行還原反應(yīng)，該步驟條件可同時(shí)完成去保護(hù)反應(yīng)，且de值極佳。
再者，于說明書的敘述中，酸性保護(hù)基意指在酸性條件下，可除去保護(hù)羥基的官能基；相對(duì)的，堿性保護(hù)基意指在堿性條件下，可除去保護(hù)羥基的官能基。
而在此提到的”de(diastereomeric excess，非鏡相異構(gòu)物值)值極佳”所代表的意思為(15-S異構(gòu)物含量-15-R異構(gòu)物含量)/(15-S異構(gòu)物含量+15-R異構(gòu)物含量)的值可達(dá)90％或以上。另外許多的專利文獻(xiàn)中曾提及可選用不同的還原試劑進(jìn)行反應(yīng)，例如PCT專利申請(qǐng)公開號(hào)碼WO02/096898說明使用(R)-甲基惡唑硼烷((R)-MethylOxazaborolidine；MeCBS)/二甲基硫醚硼烷(Dimethylsulfide Borane；DMSB)系統(tǒng)進(jìn)行還原反應(yīng)，或可衍生使用MeCBS/四氫喃硼烷(Borane-Tetrahydrofuran Complex；BTHF)、或MeCBS/硼烷-胺類復(fù)合物(BH3.NR3，如N，N-二乙基苯胺硼烷N，N-diethylanilineborane(DEANB))等系統(tǒng)進(jìn)行還原反應(yīng)，但de值皆無法達(dá)到90％以上，顯示本發(fā)明工藝確實(shí)優(yōu)于現(xiàn)有領(lǐng)域相關(guān)發(fā)明。
為方便更進(jìn)一步說明起見，將列舉以下實(shí)施例做更具體的說明。
本發(fā)明接著將參考以下各實(shí)施例做更詳盡的說明，唯非用以限制本發(fā)明的范圍，任何熟悉此項(xiàng)技藝的人士可輕易達(dá)成的修飾及改變，均涵蓋在本范圍之內(nèi)。除非特別說明，實(shí)施例中所使用的百分比皆以重量為單位，溫度以攝氏溫度℃為單位。
實(shí)施例1
將6.71g氯化鋰(LiCl)，及30ml四氫呋喃(THF)加入250ml三頸反應(yīng)瓶中，滴加化合物(XII)的THF溶液(9.01g(XII)化合物溶于40ml THF中)，于-15～-5℃下，滴入三乙基胺(TEA)的THF溶液(將三乙基胺9.88ml溶于THF 20ml中)。攪拌30min后，再滴加化合物(XI)的THF溶液(將化合物(XI)10g溶于40ml THF中)，反應(yīng)1小時(shí)，并以薄層分析片(TLC片)檢測。反應(yīng)結(jié)束后，在室溫下加入100ml水停止反應(yīng)，再使用100ml乙酸乙酯萃取2次，取上層液并加入硫酸鈉除水。濾除硫酸鈉所得的濾液經(jīng)減壓濃縮得油狀物后，以溶劑乙酸乙酯/己烷＝1/4作管柱層析分離得到油狀物(II-1)7.44g，產(chǎn)率51％。
1H NMR(CDCl3) δ7.17-7.31(m，5H)，6.52-6.60(dd，1H)，6.11-6.17(d，1H)，4.93-4.94(q，1H)，4.0-4.02(q，1H)，2.29-2.96(m，9H)，1.95-2.05(m，1H)，0.89-0.94(t，9H)，0.51-0.59(q，6H) 實(shí)施例2
將12.05g化合物(II-1)及120ml THF加入500ml三頸反應(yīng)瓶中，于-60℃～-75℃下，滴加54.26g(-)-氯二異松派基硼烷((-)-chlorodiisopinocamphenylborane)溶液(即62.5％于庚烷中)，自然回溫并攪拌15hrs。反應(yīng)結(jié)束后，加入80ml飽和碳酸氫納水溶液(NaHCO3(aq))，并調(diào)整pH＝6～7，再加入80ml乙酸乙酯萃取3次，取上層液加水100ml洗滌。取上層液加入硫酸鈉除水后，濾除硫酸鈉所得的濾液經(jīng)減壓濃縮得油狀粗產(chǎn)物47.3g。再將粗產(chǎn)物加入180ml氫甲烷(CAN)及85ml己烷(Hexane)萃取，靜置分層后，取下層液并加入85ml己烷萃取3次。萃取后取下層液，減壓濃縮后得油狀物(III)11.57g，且化學(xué)純度87.26％，de＝91.2％。最后將油狀物(III)以溶劑乙酸乙酯/己烷＝1/1及1/2作管柱層析分離得到油狀物(III)6.9g，其化學(xué)純度98.22％。
利用液相色層分析儀(HPLC)進(jìn)行化合物非鏡相異構(gòu)物值(de)分析，其條件如下 管柱(column)Rx sil 4.6*250mm 流動(dòng)相(mobile phase)己烷/乙醇＝9/1 流速1.5ml/min 溫度30℃ 滯留時(shí)間15-S異構(gòu)物13.86min 15-R異構(gòu)物15.12min 實(shí)施例3
取1.13g化合物(II-1)及11ml丙酮加入50ml反應(yīng)瓶，滴加19％鹽酸水溶液(HCl(aq))并調(diào)整pH＜2，攪拌30分鐘，以TLC片檢測。待反應(yīng)完全后，加入飽和NaHCO3(aq)并調(diào)整pH＝6～7，于減壓濃縮后，加入10ml乙酸乙酯萃取3次。靜置分層，取上層液加入硫酸鈉除水，再于濾除硫酸鈉后，將濾液減壓濃縮得油狀粗產(chǎn)物(XIII)1.04g。然后將粗產(chǎn)物(XIII)直接進(jìn)行下一步驟反應(yīng)。
將1.04g粗產(chǎn)物(XIII)、10ml催化量的對(duì)-甲苯磺酸(PTSA)及二氯甲烷(dichloromethane；CH2Cl2)加入100ml反應(yīng)瓶后，并滴加0.47ml二氫化哌喃(DHP)，攪拌1小時(shí)，以TLC片檢測是否反應(yīng)完全。待反應(yīng)完全后，加10ml水萃取3次，收集上層液。再加入硫酸鈉除水，并于濾除硫酸鈉后，將濾液減壓濃縮得油狀粗產(chǎn)物1.25g。將油狀粗產(chǎn)物以乙酸乙酯/己烷＝1/3作管柱層析分離得到油狀物(II-2)0.79g。
1H NMR(CDCl3) δ7.30-7.15(m，5H)，6.64-6.54(m，1H)，6.18-6.10(dd，1H)，4.98-4.94(m，1H)，4.62-4.61(m，1H)，4.17-3.97(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，2.94-2.35(m，8H)，2.19-2.15(m，1H)，1.71-1.51(m，7H) 實(shí)施例4
將0.7g化合物(II-2)及7ml THF加入反應(yīng)瓶中，于-60℃至-75℃下，滴加3.5g的(-)-氯二異松派基硼烷((-)-chlorodiisopinocamphenylborane)溶液(62.5％于庚烷中)，自然回溫并攪拌26小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后，收反應(yīng)方法如實(shí)施例2所述。最后，可得de＝93％的式(III)化合物。
實(shí)施例5
將2.26g化合物(II-1)及22.6ml二氯甲烷(CH2Cl2)加入100ml三頸反應(yīng)瓶中攪拌，于-20℃下，滴加0.65ml(R)-甲基惡唑硼烷((R)-MeCBS)(1M于甲苯)和1.77ml二甲基硫醚硼烷(DMSB)(2M于THF)攪拌5小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束后，加入22.6ml甲醇停止反應(yīng)，以減壓濃縮去除溶劑，再加入100ml乙酸乙酯及50ml水進(jìn)行萃取。靜置分層后，取上層液，加入硫酸鈉除水，再將硫酸鈉濾除后，將濾液減壓濃縮得黃色油狀物(XIV)2.32g，且de＝70％。
實(shí)施例6
將0.5g化合物(III)，0.05g鈀/碳(Pd/C)，及10ml甲醇加入25ml三頸反應(yīng)瓶中攪拌，并在30℃下將反應(yīng)瓶中充填氫氣。充填氫氣后，攪拌1小時(shí)，并以HPLC檢測反應(yīng)。待反應(yīng)完全后，以硅藻土將固體過濾，所得濾液經(jīng)減壓濃縮后得油狀物。經(jīng)HPLC觀察，產(chǎn)物的產(chǎn)率為83％，且可得約0.4g的式(III)′化合物。
實(shí)施例7
將0.7g化合物(III)′、與15ml二氯甲烷及0.043g對(duì)-甲苯磺酸(PTSA)加入50ml三頸反應(yīng)瓶中，于20～25℃，并于充氮?dú)鉅顩r下滴加二氫化哌喃(DHP)的二氯甲烷溶液(DHP 0.423g溶于5ml二氯甲烷中)。加完經(jīng)攪拌2.5小時(shí)后，并以TLC檢測反應(yīng)。待反應(yīng)完全后，加入5ml碳酸氫鈉水溶液，并以25ml乙酸乙酯作萃取。靜置分層后，取上層液，并加入硫酸鈉5g除水。再將硫酸鈉濾除后，將濾液減壓濃縮得黃色油狀物1.73g，最后以管柱層析處理后得淡黃色油狀物(IV-1)0.9g。
1H NMR(CDCl3) δ7.35-7.12(m，5H)，5.01-4.92(q，1H)，4.70-4.57(m，2H)，3.98-3.74(m，3H)，3.73-3.36(q，1H)，3.34-3.2(m，2H)，3.83-2.40(m，5H)，2.21-2.13(d，1H)，1.90-1.40(m，20H) 實(shí)施例8
將0.9g化合物(IV-1)，15ml甲苯加入50ml三頸反應(yīng)瓶，在氮?dú)獬涮顥l件下，降溫至-60～-70℃，并滴加1.42g二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)(1M，密度＝0.7g/ml)，加完后攪拌30分鐘，并以TLC檢測反應(yīng)。待反應(yīng)完全后，移走干冰浴，加入15ml碳酸氫鈉水溶液，于攪拌30分鐘后，以硅藻土過濾。接著，于濾液中加入10ml水萃取并靜置分層，取上層液，加入硫酸鈉除水。濾除硫酸鈉后，將濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物(V-1)0.9g。
1H NMR(CDCl3) δ7.31-7.09(m，5H)，5.7-5.4(1H)，4.75-4.57(m，3H)，3.98-3.60(m，4H)，3.56-3.4(m，2H)，2.90-2.59(m，2H)，2.40-2.20(m，3H)，2.19-2.0(m，2H)，1.95-1.40(m，17H)，1.40-1.20(m，3H) 實(shí)施例9
將1.93g 4-羧基丁基三苯基溴化鏻(4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide)及15ml THF加入50ml三頸反應(yīng)瓶中。在降溫至0～10℃后，加入1.46g四丁氧基鉀(Potassium tetra-butoxide，KOtBu)，可生成橘紅色的炔化物(ylide)。攪拌30分鐘后，加入化合物(V-1)的THF溶液(將化合物(V-1)0.9g溶于5ml THF中)。于反應(yīng)1.0小時(shí)后，加入10ml碳酸氫鈉水溶液及20ml乙酸乙酯萃取，靜置分層后，取上層液，并加入硫酸鈉除水。濾除硫酸鈉后，將濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物(VI-1)。接著將此淡黃色油狀物(VI-1)直接進(jìn)行下一步驟反應(yīng)。
實(shí)施例10
將39g化合物(VI-1)溶于240ml丙酮中，并于20～25℃下加入5.7g二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。于攪拌10分鐘后，加入45g的2-溴丙烷(2-bromopropane)。加完后攪拌12小時(shí)，并以TLC檢測反應(yīng)。待反應(yīng)完全后，以32％鹽酸調(diào)整使pH＝2.0～6.0，再加入100ml水及500ml乙酸乙酯作萃取。待靜置分層后，取上層液減壓濃縮得黃色油狀物(VII-1)50g。
實(shí)施例11
將50g化合物(VII-1)溶于250ml乙醇中，于20～25℃下加入5g對(duì)-甲苯磺酸吡啶(PPTS)。接著加熱至50℃，攪拌3小時(shí)，并以TLC檢測。待反應(yīng)完全后，使用500ml乙酸乙酯置換乙醇，再加入100ml水及200ml乙酸乙酯作萃取。靜置分層后，取上層液，并加入40g硫酸鈉除水。濾除硫酸鈉所得的濾液經(jīng)減壓濃縮得23.5g黃色油狀物。最后，將黃色油狀物以管柱層析純化后，可得淡黃色油狀物(I-1)13.5g。Rf＝0.35(硅膠(silica gel)，乙酸乙酯/己烷＝7/3) (C(濃度)＝0.9，氫甲烷) 1H NMR(CDCl3) δ7.26-7.13(m，5H)，5.46-5.34(m，2H)，4.99-4.94(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.92(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)，2.26-2.23(m，4H)，2.10-2.07(m，2H)，1.83(m，2H)，1.75-1.73(m，2H)，1.67-1.33(m，8H)，1.24-1.18(d，6H) 13C NMR(CDCl3) δ173.51，142.09，129.49，129.34，128.36(4C)，125.76，78.67，74.55，71.26，67.64，52.71，51.79，42.46，38.99，35.74，34.03，32.08，29.64，26.82，26.58，24.89，21.79(2C) MSm/z＝455(M+Na) 實(shí)施例12
將5.53g化合物(III)、60ml THF、及0.1g對(duì)-甲苯磺酸(PTSA)加入250ml三頸反應(yīng)瓶中，于20～25℃下，并在充氮?dú)鉅顩r下滴加5ml二氫化哌喃(DHP)。加完后攪拌5.5小時(shí)，并以TLC檢測反應(yīng)；待反應(yīng)完全后，降溫至-60～-70℃，并滴加25ml的1M二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)。加完后攪拌15小時(shí)，以TLC做檢測。待反應(yīng)完全后，移走干冰浴，再加入1.5ml水及55ml飽和硫酸鈉水溶液(水+碳酸氫鈉+硫酸鈉)攪拌。接著加入7g硅藻土至反應(yīng)瓶中，攪拌20分鐘后，以硅藻土過濾。于濾液中加入15ml飽和硫酸鈉水溶液萃取并靜置分層，取上層液后，加入硫酸鈉除水。最后，于濾除硫酸鈉后，將濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物(V-2)8.8g，而回收率為102.2％。
實(shí)施例13
將20.64g 4-羧基丁基三苯基溴化鏻(4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide)及60ml THF加入250ml三頸反應(yīng)瓶中，并降溫至0～10℃后，加入15.64g四丁氧基鉀(KOtBu)，生成橘紅色的炔化物(ylide)。于攪拌40分鐘后，再降溫至-10～-5℃下，然后加入化合物(V-2)的THF溶液(將8.8g化合物(V-2)溶于15ml THF中)。經(jīng)反應(yīng)2小時(shí)后，加入90ml水及70ml甲基第三丁基醚(Methyltert-butyl ether，MTBE)萃取。待靜置分層后，取下層并利用16％HCl(aq)調(diào)整pH至6～6.5，再以90ml的MTBE萃取3次。最后，將有機(jī)層加入硫酸鈉除水，并于濾除硫酸鈉后，將濾液減壓濃縮得油狀物(VI-2)16.8g。接著將此所得的油狀物(VI-2)直接進(jìn)行下一步驟反應(yīng)。
實(shí)施例14
將16.8g化合物(VI-2)、90ml丙酮及90ml水加入250ml三頸反應(yīng)瓶，以16％HCl(aq)調(diào)整pH至0.7，然后反應(yīng)2小時(shí)。經(jīng)減壓濃縮后加入MTBE及100ml的1N氫氧化鈉水溶液(NaOH(aq))攪拌15分鐘。待靜置分層后，取下層液，加入75ml的MTBE萃取6次，再加入16％HCl(aq)調(diào)整pH至3～4，然后用75ml的MTBE萃取4次。取上層液，并加入硫酸鈉除水，最后濾除硫酸鈉所得的濾液經(jīng)減壓濃縮得油狀物(VIII)8.44g。
1H NMR(CDCl3) δ7.16-7.28(m，5H)，5.35-5.59(m，4H)，4.56(bs，4H，OHx4)，4.11-4.16(m，2H)，3.9(m，1H)，2.63-2.68(m，2H)，1.62-2.34(m，14H). 實(shí)施例15
將8.44g化合物(VIII)及85ml丙酮加入250ml三頸反應(yīng)瓶，并于20～35℃下加入6.6ml二氮雜雙環(huán)十一碳烯(DBU)。于攪拌35分鐘后，加入5.4ml碘甲烷(MeI)，加完后攪拌3小時(shí)，以TLC檢測反應(yīng)。待反應(yīng)完全后減壓濃縮，加入120ml MTBE及120ml水萃取，靜置分層后，取下層液加100ml MTBE萃取3次，接著收集上層液并加80ml水萃取4次。最后，取上層液加入硫酸鈉除水，濾除硫酸鈉所得的濾液經(jīng)減壓濃縮得油狀物(IX)7.85g。接著將此油狀物(IX)直接進(jìn)行下一步驟反應(yīng)。
將7.85g油狀物(IX)及125ml的70％乙胺(Ethylamine)水溶液加入250ml反應(yīng)瓶，經(jīng)攪拌3天后，以HPLC檢測反應(yīng)。待反應(yīng)完全后進(jìn)行減壓濃縮。接著，加入水及140ml的0.75M硫酸氫鈉，并調(diào)整pH至7～8.5。再加入100ml乙酸乙酯萃取4次，取有機(jī)層加入硫酸鈉除水。在濾除硫酸鈉所得的濾液經(jīng)減壓濃縮后，可得油狀物7.13g。最后，將此油狀物以溶劑乙酸乙酯作管柱層析，并以溶劑乙酸乙酯作結(jié)晶，純化得化合物(I-2)3.38g。
1H NMR(CDCl3) δ7.13-7.25(m，5H)，6.08(s，1H)，5.29-5.59(m，4H)，4.03-4.10(m，2H)，3.87-3.90(m，1H)，3.50(bs，3H，OHx3)，3.18-3.23(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，1.20-2.38(m，14H)，1.07(t，J＝7.25Hz，3H) 13C NMR(CDCl3) δ14.7，25.3，25.6，26.6，31.8，34.4，35.6，38.7，42.9，50.2，55.4，72.2，72.3，77.7，125.7，128.3，128.4，129.1，129.6，133.1，135.0，142.0，173.5 綜上所述，本發(fā)明確能藉所揭露的技術(shù)思想以達(dá)到發(fā)明目的，具新穎性、進(jìn)步性與可供產(chǎn)業(yè)利用性，并與發(fā)明專利要件相符合。惟以上所揭示者，乃較佳實(shí)施例，舉凡局部的變更或修飾而源于本案的技術(shù)思想而為熟悉該項(xiàng)技術(shù)的人士所易于推知者，俱不脫本案的專利權(quán)范圍。
上述實(shí)施例僅是為了方便說明而舉例而已，本發(fā)明所主張的權(quán)利范圍自應(yīng)以權(quán)利要求書所述為準(zhǔn)，而非僅限于上述實(shí)施例。
權(quán)利要求
1、一種如下式(I)化合物的制造方法
其中，R1為C1-C6烷氧基或C1-C6烷胺基；
部分表示單鍵或雙鍵結(jié)構(gòu)；其特征在于，包括下列步驟
(a)將如下式(II)化合物
其中，R2為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基、或是如下式的保護(hù)基團(tuán)
其中Rx、Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，
在(-)-氯二異松派基硼烷存在下進(jìn)行立體選擇性鏡像還原反應(yīng)，獲得式(III)化合物
(b)將式(III)化合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，生成式(IV)化合物
其中，R3為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基、或是如下式保護(hù)基團(tuán)
其中Rx，Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基；
(c)將式(IV)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，生成式(V)化合物
(d)將式(V)化合物與如下式化合物，
HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y-
其中，Ra為C1-C6烷基、或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴、或碘；
進(jìn)行威蒂希wittig反應(yīng)，生成如下式(VI)化合物
(e)將式(VI)化合物與如下式化合物，
R4-Z
其中，R4為氫、或C1-C6烷基；Z為鹵素、硫酸根、甲磺?；?、甲苯磺?；⒒駽1-C6醇基；
進(jìn)行酯化反應(yīng)，獲得如下式(VII)化合物
(f)將式(VII)化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，則獲得如式(I)的前列腺素F型衍生物。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，步驟(b)是由下列步驟(b1)與(b2)所替換
(b1)將式(III)化合物進(jìn)行氫化反應(yīng)，生成式(III)′化合物
以及
(b2)將式(III)′化合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，生成式(IV)化合物
其中，R3為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基、或是如下式保護(hù)基團(tuán)
其中Rx，Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，R1為異丙基或乙胺基。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，R2為四氫化哌喃基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、第四丁基二苯基硅基、或二甲基苯基硅基。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，R3為四氫化哌喃基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、第四丁基二苯基硅基、或二甲基苯基硅基。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，式(I)化合物為
7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，式(I)化合物為
8、一種如下式(I)化合物的制造方法
其中，R1為C1-C6烷氧基或C1-C6烷胺基；
部分表示單鍵或雙鍵結(jié)構(gòu)；其特征在于，包括下列步驟
(a)將如下式(II)化合物
其中，R2為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基、或是如下式的保護(hù)基團(tuán)
其中Rx、Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，
在(-)-氯二異松派基硼烷存在下進(jìn)行立體選擇性鏡像還原反應(yīng)，獲得式(III)化合物
(b)將式(III)化合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，生成式(IV)化合物
其中，R3為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基、或是如下式保護(hù)基團(tuán)
其中Rx，Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基；
(c)將式(IV)化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，生成式(V)化合物
(d)將式(V)化合物與如下式化合物，
HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y-
其中，Ra為C1-C6烷基、或C6-C10芳基；Y為氟、氯、溴、或碘；
進(jìn)行威蒂希wittig反應(yīng)，生成如下式(VI)化合物
(e)′將(VI)化合物先進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，獲得如下式(VIII)化合物
(f)′將式(VIII)化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成如下式(IX)化合物
(g)將式(IX)化合物與如下式的烷基胺化合物
R5-NH2
其中，R5為C1-C6烷基；
進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，獲得如式(I)的前列腺素F型衍生物。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其特征在于，步驟(b)是由下列步驟(b1)與(b2)所替換
(b1)將式(III)化合物進(jìn)行氫化反應(yīng)，生成式(III)′化合物
以及
(b2)將式(III)′化合物進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，生成式(IV)化合物
其中，R3為經(jīng)C1-C6烷基取代或非取代的四氫化哌喃基、或是如下式保護(hù)基團(tuán)
其中Rx，Ry和Rz為相同或不同，且各自獨(dú)立為C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基。
10、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其特征在于，R1為異丙基或乙胺基。
11、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其特征在于，R2為四氫化哌喃基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、第四丁基二苯基硅基、或二甲基苯基硅基。
12、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其特征在于，R3為四氫化哌喃基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、第四丁基二苯基硅基、或二甲基苯基硅基。
13、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其特征在于，式(I)化合物為
14、根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其特征在于，式(I)化合物為
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)于一種如右式(I)前列腺素F型衍生物的制造方法，其中R1及定義如說明書所示。
文檔編號(hào)C07C405/00GK101555221SQ20081009170
公開日2009年10月14日 申請(qǐng)日期2008年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月9日
發(fā)明者姚啟祥, 楊純美, 趙侯勛, 李格睿 申請(qǐng)人:明德國際倉儲(chǔ)貿(mào)易(上海)有限公司