專利名稱：新型前列腺素I₂衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7，7- 二氟前列腺素I2衍生物以及包含該衍生物作為活性成分的藥物，其中，前列腺素的C-I位的羧基被四唑基取代，且其C-7位上鍵合了 2個(gè)氟原子；具體地，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療炎癥性腸疾病的藥物。本申請(qǐng)要求在日本提交的專利申請(qǐng)2008-232133號(hào)和2009-168193號(hào)的權(quán)益，其內(nèi)容以引用的方式并入此文中。
背景技術(shù)：
消化道的炎癥可見于口腔、食道、胃、小腸、大腸和肛門，且包括急性炎癥和慢性炎癥。粘膜上皮受到物理或化學(xué)刺激的影響或者被細(xì)菌或病毒感染時(shí)會(huì)引發(fā)炎癥，并取決于該炎癥的程度而發(fā)生糜爛或潰瘍病變。緊張所致的胃酸過度分泌會(huì)導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍。此外，酒精的過量攝入會(huì)引起粘膜血流淤積或者胃動(dòng)力下降所致的胃酸倒流，因而導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍或食道炎。長期服用非留體抗炎藥的整形外科患者或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者等會(huì)患上藥源性胃潰瘍或十二指腸潰瘍。此外，癌癥患者會(huì)產(chǎn)生伴隨放射療法而發(fā)病的放射性腸炎或者伴隨抗癌藥物治療而發(fā)病的藥源性腸炎。而且，患有結(jié)核病、阿米巴痢疾等的患者會(huì)產(chǎn)生如腸結(jié)核或阿米巴性大腸炎的感染性腸胃炎。除此以外，還會(huì)由于血流阻塞所致的缺血而產(chǎn)生缺血性腸炎等。如果患有消化道炎癥的患者的免疫異常，則即使除去了病因，器官的修復(fù)仍然受阻而使病癥變成慢性。在這些消化道炎癥性疾病中，廣義上將腸道中有炎癥的疾病稱為炎癥性腸疾病。另一方面，還存在著原因不明的炎癥性腸道疾病。潰瘍性大腸炎和克羅恩氏病 (Crohn's disease)是兩種眾所周知的疾病，它們是狹義上的炎癥性腸疾病。而且，炎癥性腸道疾病也包括如腸道白塞氏病和單純性潰瘍的相似疾病。它們是伴隨反復(fù)的緩解和復(fù)發(fā)的難治性慢性胃腸道疾病，其中，認(rèn)為該疾病的主要病因是腸道上皮的防御力下降、或者對(duì)進(jìn)入腸道組織中的腸道細(xì)菌的異常腸道免疫反應(yīng)。潰瘍性大腸炎是從直腸開始在大腸粘膜中連續(xù)地形成糜爛和潰瘍的慢性大腸疾病，其癥狀包括腹痛、腹瀉、血便、發(fā)燒等。另一方面，在克羅恩氏病中，可以在從口腔到大腸及肛門的任意消化道中發(fā)生病變。該病的特征是胃腸道中的不連續(xù)縱向潰瘍和鵝卵石樣外觀，其癥狀包括腹痛、腹瀉、發(fā)燒、營養(yǎng)物吸收障礙所致的營養(yǎng)不良、貧血等。對(duì)于預(yù)防和/或治療消化道炎癥性疾病中的炎癥，在已知病因的情況下則去除或抑制病因。例如，對(duì)胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍等中的炎癥使用抗酸劑、抗膽堿劑、組胺H2 受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑等，以抑制胃酸的分泌和作用。另外，對(duì)于由抑制PGE生成的非甾體抗炎藥所引發(fā)的炎癥，使用前列腺素E衍生物等以補(bǔ)充前列腺素E。另一方面，狹義上的炎癥性腸疾病的預(yù)防或治療包括藥物療法、營養(yǎng)(飲食)療法和手術(shù)療法。對(duì)于藥物療法，使用5-胺基水楊酸制劑(噴他沙、柳氮磺吡啶)、類固醇(潑尼松龍)、免疫抑制劑(硫唑嘌呤、巰基嘌呤和他克莫司)、抗TNF-α抗體(英夫單抗)等。在以下的專利文獻(xiàn)1、2及非專利文獻(xiàn)1中，報(bào)道了在前列腺素(以下稱為PG)的C-I位具有四唑基而不是羧基的PG衍生物。而且，報(bào)道了 7，7- 二氟PGI2類及其制造方法(專利文獻(xiàn)3和4)。此外，記載了 7，7- 二氟PGI2類可用作心血管疾病的預(yù)防或治療劑。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1 :DE 2405255 專利文獻(xiàn) 2 :W0 03/103664 專利文獻(xiàn) 3 JP-A-7-330752 專利文獻(xiàn) 4 JP-A-2004-256547 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) 1 J. Med. Chem.，1979，22，1340。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題
本發(fā)明的目的在于提供不同于如上所述的已知PGI2類的新型前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。解決問題的手段
為了解決上述問題，本發(fā)明人合成出了賦予有氟原子的特異性質(zhì)的新型PG類，并進(jìn)行了研究以明確其性質(zhì)和生理活性。結(jié)果，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，前列腺酸骨架的C-I位羧基被四唑基取代且鍵合了兩個(gè)氟原子的新型7，7- 二氟PGI2衍生物具有優(yōu)異的物性和藥理作用， 而且其是作為藥物的優(yōu)異化學(xué)品，從而完成了本發(fā)明。就本發(fā)明人等所知，在PG的C-I位具有四唑基而不是羧基的PGI2類尚未被公布， 而且，對(duì)于PG的C-I位是四唑基并且在PG的C-7位有兩個(gè)氟原子的PGI2類的合成例、物性、生理活性等也完全未有公布。因此，本發(fā)明提供由下式(1)所表示的7，7-二氟PGI2衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽以及含有它們作為活性成分的藥物。
權(quán)利要求
1.式(1)所示的前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.權(quán)利要求1所述的前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為甲基。
3.權(quán)利要求1或2所述的前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為甲基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為氧原子。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為甲基，R2為氫原子。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為間甲基。
7.權(quán)利要求1所述的前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為甲基，R2為氧原子，R3為甲基。
8.權(quán)利要求1所述的前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫原子，R2 為甲基，R3為甲基。
9.藥物，其含有權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
10.用于預(yù)防或治療消化道疾病的藥物，其含有權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
11.權(quán)利要求10所述的藥物，其中所述消化道疾病是消化道的炎癥性疾病。
12.權(quán)利要求11所述的藥物，其中所述消化道的炎癥性疾病是炎癥性腸疾病。
13.權(quán)利要求12所述的藥物，其中所述炎癥性腸疾病是潰瘍性大腸炎或者克羅恩氏病。
14.權(quán)利要求12所述的藥物，其中所述炎癥性腸疾病是腸道白塞氏病或者單純性饋2 ^ €R 7Λ、\ H^ ,τδQZii
15.權(quán)利要求10所述的藥物，其中所述消化道疾病是消化道的潰瘍性疾病。
16.權(quán)利要求15所述的藥物，其中所述消化道的潰瘍性疾病是胃炎或胃潰瘍。
17.權(quán)利要求16所述的藥物，其中所述胃炎或胃潰瘍是藥源性胃炎或胃潰瘍。
18.權(quán)利要求17所述的藥物，其中所述藥源性胃炎或胃潰瘍是由非留體抗炎藥所引
19.權(quán)利要求16所述的藥物，其中所述胃炎或胃潰瘍是由酒精所引起。
20.權(quán)利要求15所述的藥物，其中所述消化道的潰瘍性疾病是小腸潰瘍。
21.權(quán)利要求20所述的藥物，其中所述小腸潰瘍是藥源性小腸潰瘍。
22.權(quán)利要求21所述的藥物，其中所述藥源性小腸潰瘍是由非留體抗炎藥所引起。
23.權(quán)利要求20所述的藥物，其中所述小腸潰瘍是由酒精所引起。
全文摘要
公開了不同于已知PGI2類的新型前列腺素I2衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地，公開了7,7-二氟PGI2衍生物(式(1))，特別是，其中R1和R2各自獨(dú)立為氫原子或者碳原子數(shù)1-3的直鏈烷基，R3為氫原子、碳原子數(shù)1-4的烷基、烷氧基烷基、芳基、鹵素原子、或鹵代烷基。
文檔編號(hào)C07D405/06GK102209719SQ20098014473
公開日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2009年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月10日
發(fā)明者天川昌洋, 寺平晉, 小西克彥, 村田隆彥, 松村靖 申請(qǐng)人:旭硝子株式會(huì)社, 科研制藥株式會(huì)社