專利名稱：稠合吡咯化合物、包含它們的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稠合吡咯化合物，尤其是對(duì)前列腺素H合成酶的同工酶-2(COX-2)具有選擇性抑制作用的吡咯啉嗪(Pyrrolizine)、中氮茚(Indolizine)和雜原子類似物(Heteroanaloga)；包含這些化合物的藥物組合物；以及這些化合物在治療風(fēng)濕性疾病中的用途。
眾所周知的是花生四烯酸代謝物前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)和血栓烷B2(TXB2)顯著干涉炎癥過程。前列腺素合成的關(guān)鍵酶是前列腺素H合成酶。作為環(huán)加氧酶，其經(jīng)由中間體前列腺素G2(PGG2)由花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素H2(PGH2)。該酶以兩種同工型存在，即環(huán)加氧酶-1和環(huán)加氧酶-2。因?yàn)檫@兩種同工酶的結(jié)構(gòu)已經(jīng)闡明，對(duì)這兩種酶之間的結(jié)構(gòu)差異也已經(jīng)進(jìn)行了更徹底的研究。
環(huán)加氧酶-1存在于幾乎所有細(xì)胞中且產(chǎn)生胞內(nèi)和胞外遍在前列腺素介體，其在器官如胃和腎的功能生理作用中是必要的。
該酶的抑制使血管舒張PGE2的合成以及細(xì)胞保護(hù)性PGI2的合成受到抑制。降低的循環(huán)和保護(hù)作用的缺乏可能導(dǎo)致對(duì)胃粘膜的損傷且進(jìn)一步導(dǎo)致潰瘍。由于局部缺血，降低的腎血流量可能導(dǎo)致對(duì)腎實(shí)質(zhì)的損傷并進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能不全。
然而，環(huán)加氧酶-2僅在特殊化的細(xì)胞中才有，例如在血細(xì)胞如單核細(xì)胞和粒細(xì)胞中，在滑膜細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞(靜脈)和局部地在發(fā)炎組織中。從試驗(yàn)上看，同工酶-2的形成(表達(dá))由佛波酯、脂多糖和可以引起局部炎癥的其他緊張因子誘發(fā)。
非甾類抗炎藥(NSAID)，如乙酰水楊酸、甲芬那酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬和萘普生在臨床上廣泛應(yīng)用。從藥理學(xué)上講，它們通過抑制環(huán)加氧酶而起作用。
具有類似的藥理作用的吡咯啉嗪化合物從大量出版物已知。例如，具有抗炎活性的吡咯啉嗪化合物描述于Arch.Pharm.319，65-69(1986)；319，231-234(1986)；318，661-663(1985)；318，663-664(1985)；319，500-505(1986)；319，749-755(1986)；327，509-514(1994)；330，307-312(1997)以及《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1987，30，820-823和1994，37，1894-1897中。
其他吡咯啉嗪化合物描述于US5,260,451(對(duì)應(yīng)于EP0397175)以及WO95/32970；WO95/32971和WO95/32972中。這些化合物具有如下結(jié)構(gòu)式 式II式III稠合二芳基吡咯結(jié)構(gòu)單元和第三酸性基團(tuán)R3對(duì)所有化合物是共有的。這些化合物的特征在于高親脂性、良好的生物利用率和平均半衰期，參見《未來藥物》(Drugs of the Future)，1995，20(10)1007-1009。
具有類似組成的其他吡咯啉嗪化合物描述于DE19845446.6和PCT/EP99/09057中。根據(jù)US4,232,038，烷基亞磺?；郊柞；?和烷基磺?；郊柞；?取代的吡咯啉嗪也應(yīng)具有抗炎、止痛和退熱性能。根據(jù)DE19624290.8和DE19624289.4，某些這類化合物具有降低脂質(zhì)的作用。
例如，ML3000(1)—一種鄰二芳基取代的吡咯衍生物，被描述為一種為環(huán)加氧酶(COX)和5-脂氧合酶(LOX)的雙重抑制劑。 然而，通過抑制環(huán)加氧酶，也會(huì)產(chǎn)生毒副作用，其尤其伴有對(duì)結(jié)構(gòu)性生理環(huán)加氧酶-1的抑制。更近的研究表明經(jīng)典的NSAID具有不足的選擇性且經(jīng)常選擇環(huán)加氧酶的同工酶-1。
對(duì)在發(fā)炎的組織中被特異性地過度表達(dá)并因形成非生理組織水平的前列腺素而導(dǎo)致組織損傷的環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制應(yīng)產(chǎn)生優(yōu)異的，即較低副作用的抗炎作用。
選擇性抑制環(huán)加氧酶-2的物質(zhì)同樣已經(jīng)被描述。
這些物質(zhì)尤其包括所有具有雙芳基取代基的5-元雜環(huán)。例如，WO94/15932提到3，4-二芳基噻吩、-呋喃和-吡咯，且不時(shí)提到3-(4-甲基磺?；交?-4-(4-氟苯基)噻吩。WO94/27980描述了4，5-二芳基噁唑，例如4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑。在EP0087629中提到了2，3-二芳基-5-鹵代噻吩，例如5-溴-2，3-雙(4-氟苯基)噻吩，且WO95/15315報(bào)道了1，5-二苯基吡唑，例如5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑。2，3-二芳基吡咯在WO95/00501與在下文中以內(nèi)酯4和5舉例的3，4-二芳基呋喃酮一樣被提到。
此外，也發(fā)現(xiàn)了具有雙芳基取代基的環(huán)脂族或芳族非雜環(huán)。例如，雙芳基苯基化合物，例如2-[(4-甲硫基)苯基]-1-聯(lián)苯，也描述于WO96/10012中。而5-元環(huán)可在WO95/11883中以1，2-二芳基環(huán)戊烯提到，其在下文中以環(huán)戊烯6舉例(SC57666，SC57949)，且根據(jù)WO95/21817，其上可以在4位連接一個(gè)螺單元，例如與5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯的情況一樣。最后，也可提到描述于WO95/30656中的2，3-二芳基環(huán)戊二烯，例如1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯。
其他吡咯由Wilkerson等描述于J.Med.Chem 1994，37，988-998和J.Med.Chem.1995，38，3895-3901中。WO99/61016也描述了某些取代的吡咯作為環(huán)加氧酶-2抑制劑。
在內(nèi)酯4和5的情況下，僅化合物5對(duì)環(huán)加氧酶-2具有高活性且對(duì)該同工型具有高選擇性。
本發(fā)明的目的是制備有用的新化合物，其對(duì)環(huán)加氧酶-2的抑制比對(duì)環(huán)加氧酶-1更強(qiáng)。
該目的驚人地通過[α]-稠合吡咯化合物達(dá)到，該化合物攜帶一個(gè)在對(duì)位被某些含硫基團(tuán)取代的苯基。
因此，本發(fā)明涉及下式1的[a]-稠合吡咯化合物 式1其中X為CR8R9、S、O、NR12或C(O)；A為CR10R11或在X和攜帶基團(tuán)R6和R7的原子之間的一根鍵；基團(tuán)R1、R2、R3中的第一個(gè)是4-取代的苯基，取代基選自烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨磺?；-烷基氨磺?；，N-二烷基氨磺?；?、烷基磺酰氨基或烷基砜-N-烷基酰胺基；基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)是任選被相同或不同的取代基取代的烷基，取代基選自鹵素、環(huán)烷基、烷氧基、三氟甲氧基、羥基或三氟甲基，任選被相同或不同的取代基取代的環(huán)烷基，取代基選自鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或羥基，任選被相同或不同的取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、羥基、硝基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨磺?；?、N-烷基氨磺?；?、N，N-二烷基氨磺?；?、烷基磺酰氨基或烷基砜-N-烷基酰胺基；或芳族或非芳族單環(huán)或雙環(huán)、任選苯并稠合的、雜環(huán)基團(tuán)，其含有1，2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子且任選被相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、羥基、硝基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨磺酰基、N-烷基氨磺?；，N-二烷基氨磺?；?、烷基磺酰氨基或烷基砜-N-烷基酰胺基；基團(tuán)R1、R2、R3中的第三個(gè)是H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、-CHO、-COOH、-COCOOH、-COO-烷基、-COO-烷基苯基、-COCOO-烷基、鹵素、氰基、烷基磺?；?，氨磺?；駼-Y；其中B是亞烷基或亞鏈烯基，其各自任選被羥基或烷氧基取代；Y是-COOH、-COO-烷基、-SO3-烷基、-CHO或羥基；或基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)和第三個(gè)與它們所連接的C原子一起是飽和或不飽和環(huán)烷基；R4-R11可以相同或不同，為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基、COOH或酰氧基，其中相鄰基團(tuán)也可代表鍵或偕取代基團(tuán)，也可與它們所鍵合的C原子一起代表羰基或環(huán)烷基；R12是氫、烷基或苯基，及其光學(xué)異構(gòu)體、生理上可耐受的鹽和生理上可水解的酯。
本發(fā)明所涉及的優(yōu)選實(shí)施方案在所附權(quán)利要求書中描述。
此時(shí)的生理上可耐受的鹽可以是酸加成或堿加成鹽。
對(duì)于酸加成鹽，使用無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸，或有機(jī)酸，尤其是羧酸，如乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸或磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸等。
堿加成鹽包括式I化合物與無機(jī)堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或與有機(jī)堿如單-、二-或三乙醇胺的鹽。
式I化合物的生理上易于水解的酯例如是烷基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、苯并[c]呋喃酮基(Phthalidyl)、二氫化茚基和甲氧基甲基酯。
若本發(fā)明化合物具有不對(duì)稱中心，則以混合物或以純凈形式(對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體)包括外消旋體和光學(xué)異構(gòu)體。
術(shù)語“烷基、烷氧基等”包括直鏈或支鏈烷基，如CH3，C2H5，正丙基，CH(CH3)2，正丁基，CH(CH3)-C2H5，異丁基，C(CH3)3，正戊基或正己基，尤其是CH3，C2H5或CH(CH3)2，優(yōu)選具有一若沒有另外指明-1-8個(gè)，尤其是1-6和特別優(yōu)選1-4個(gè)碳原子；作為基團(tuán)R1-R12之一的取代基，“烷基、烷氧基等”優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子。
取代的“烷基、烷氧基等”尤其是包括鹵代烷基，即部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的烷基，即例如CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、2-氟乙基、2-氯乙基或2，2，2-三氟乙基；作為基團(tuán)R1-R12之一的取代基，鹵代烷基優(yōu)選是CHF2且尤其是CF3；鹵代烷氧基，即部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的烷氧基，即例如對(duì)應(yīng)于上述鹵代烷基的鹵代烷氧基；作為基團(tuán)R1-R12之一的取代基，鹵代烷氧基優(yōu)選是OCHF2且尤其是OCF3；烷氧基烷基，即被烷氧基取代的烷基，即例如-CH2-OCH3或2-甲氧基乙基；羥基烷基，即優(yōu)選被羥基單取代的烷基，例如羥基甲基或2-羥基乙基；三氟甲基烷基，即優(yōu)選被三氟甲基單取代的烷基，例如在羥基烷基下所述且被三氟甲基而不是羥基取代的基團(tuán)；三氟甲氧基烷基，即優(yōu)選被三氟甲氧基單取代的烷基，例如在羥基烷基下所述且被三氟甲氧基而不是羥基取代的基團(tuán)；環(huán)烷基烷基，即優(yōu)選被環(huán)烷基單取代的烷基，例如在羥基烷基下所述且被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基而不是羥基取代的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括單-或雙環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，優(yōu)選具有一若沒有另外指明-3-9個(gè)，尤其是3-7個(gè)且特別優(yōu)選5或6個(gè)碳原子。
術(shù)語“亞烷基”包括直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基和亞乙基，優(yōu)選具有—若沒有另外指明-1-8個(gè)，尤其是1-6個(gè)且特別優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。若亞烷基被羥基或烷氧基取代，優(yōu)選單取代。
術(shù)語“亞鏈烯基”包括直鏈或支鏈的、單-或多不飽和亞烷基，如亞乙烯基，優(yōu)選具有—若沒有另外指明-2-8，尤其是2-6且特別優(yōu)選2-4個(gè)碳原子。若亞鏈烯基被羥基或烷氧基取代，優(yōu)選單取代。
酰氧基是指-OCOR，其中R可以是烷基或芳基。尤其可以提到乙酰氧基和苯甲酰氧基。
-COO烷基是指烷氧基羰基，如CO-OCH3，CO-OC2H5，CO-OCH2-C2H5，CO-OCH(CH3)2，正丁氧羰基，CO-OCH(CH3)-C2H5，CO-OCH2-CH(CH3)2，CO-OC(CH3)3，尤其是CO-OCH3，CO-OC2H5，CO-OCH(CH3)2或CO-OCH2-CH(CH3)2。
-COOAlk苯基是指烷氧基羰基，其在烷基上被苯基取代，如芐氧羰基。
-COCOO烷基是指羧基羰基的烷基酯。
烷硫基是指-S-烷基且也稱為烷基硫基或烷基巰基，如SCH3，SC2H5，SCH2-C2H5，SCH(CH3)2，正丁硫基，1-甲基丙基硫基，2-甲基丙基硫基，SC(CH3)3。甲硫基是優(yōu)選的。
烷基亞磺酰基是指-S(O)-烷基且也稱為烷基亞砜(sulfoxo)，如SO-CH3，SO-C2H5，正丙基亞磺?；?-甲基乙基亞磺?；』鶃喕酋；?-甲基丙基亞磺?；?-甲基丙基亞磺?；?，1，1-二甲基乙基亞磺酰基。甲基亞磺?；莾?yōu)選的。
烷基磺?；侵?S(O)2-烷基且也稱為烷基砜，如SO2-CH3，SO2-C2H5，正丙基磺?；?，SO2-CH(CH3)2，正丁基磺?；?，1-甲基丙基磺?；?-甲基丙基磺?；?，SO2-C(CH3)3。甲基磺?；莾?yōu)選的。
氨磺?；侵?S(O)2NH2且也稱為酰胺基磺酰基或磺酰胺。
N-烷基氨磺?；侵竼稳〈陌被酋；?S(O)2NH-烷基，如-S(O)2NH-CH3。
N，N-二烷基氨磺?；侵付〈陌被酋；?S(O)2N-(烷基)2，其中兩個(gè)與氮鍵合的烷基可以相同或不同，例如-S(O)2N(CH3)2。
烷基磺酰氨基是指-NHS(O)2-烷基、如NHSO2-CH3，NHSO2-C2H5，正丙基磺酰胺基，NHSO2-CH(CH3)2，正丁基磺酰胺基，1-甲基丙基磺酰胺基，2-甲基丙基磺酰胺基，NHSO2-C(CH3)3。甲基磺酰胺基是優(yōu)選的。
烷基砜-N-烷基酰胺基是指-N(烷基)S(O)2-烷基，其中與氮鍵合的烷基和與硫鍵合的烷基可以相同或不同，例如N(CH3)SO2-CH3。
羰基，CHO，-COOH，-COCOOH，-SO3H是指＞C＝O，甲?；?，羧基，羧基羰基或磺基。
“芳基”優(yōu)選是萘基和尤其是苯基。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘原子且尤其是氟、氯或溴原子。通常而言，優(yōu)選氟和氯原子，合適的話還有溴原子。
“雜環(huán)基”尤其是5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，其可以是芳族或非芳族的單-或雙環(huán)和/或苯并稠合環(huán)。芳族基團(tuán)包括含氮雜環(huán)基團(tuán)，如吡咯基、咪唑基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基，尤其是吡啶基、嘧啶基和異喹啉基。芳族基團(tuán)還可以包括那些含有氧原子或硫原子的雜環(huán)基團(tuán)，如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基且尤其是苯并呋喃基。這里還包括含有兩個(gè)或更多個(gè)不同雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、異噁唑基和噁唑基。優(yōu)選的芳族雜環(huán)基團(tuán)是噻吩基、吡啶基和噻唑基。
非芳族基團(tuán)包括含氮雜環(huán)基團(tuán)，如哌啶基和哌嗪基。這些還包括含有兩個(gè)或更多個(gè)不同雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，如嗎啉基。
取代的基團(tuán)，尤其是烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基優(yōu)選是單-、二-或三取代的。
對(duì)于用鹵素的取代，其還應(yīng)用于多鹵代且尤其是全鹵代，特別是多氟代且尤其是全氟代基團(tuán)也應(yīng)覆蓋的情形。這類優(yōu)選基團(tuán)是多鹵代且尤其是全鹵代脂族基團(tuán)，其中2或更多個(gè)或尤其是所有與C鍵合的氫原子被鹵原子且尤其是氟原子替代。這里尤其可以提到多鹵代和尤其是全鹵代烷基，如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，3，3，3-三氟丙基，2，2，3，3，3-五氟丙基，全氟丙基，1，1，1-三氟異丙基，1，1，1，3，3，3-六氟異丙基，全氟異丙基，4，4，4-三氟丁基，3，3，4，4，4-五氟丁基，2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基，全氟丁基，全氟異丁基，全氟仲丁基和全氟叔丁基以及對(duì)應(yīng)的多氯代和尤其是全氯代基團(tuán)。-稠合環(huán)可以是6-或尤其是5-元，雜環(huán)或尤其是脂環(huán)，且若是脂環(huán)，則為不飽和或尤其是飽和的，和/或因此是取代或未取代的。
本發(fā)明式1的[α]-稠合吡咯化合物尤其包括這樣一些其中X是CR8R9且A是在X和攜帶基團(tuán)R6和R7的原子之間的一根鍵(吡咯啉嗪)；X是CR8R9且A是CR10R11(中氮茚)；X是NR12且A是在X和攜帶基團(tuán)R6和R7的原子之間的一根鍵(吡咯并[1，2-a]咪唑)；X是S且A是在X和攜帶基團(tuán)R6和R7的原子之間的一根鍵(吡咯并[2，1-b]噻唑)；X是S且A是CR10R11(吡咯并[2，1-b]1，3-噻嗪)；X是O且A是CR10R11(吡咯并[2，1-b]1，3-噁嗪)；X是O且A是在X和攜帶基團(tuán)R6和R7的原子之間的一根鍵(吡咯并[2，1-b]噁唑)，其中未提到的基團(tuán)可具有上述含義。
若[α]-稠合環(huán)是5-元不飽和基團(tuán)，R4和R6尤其是一根鍵，如在吡咯啉嗪，吡咯并[2，1-b]咪唑和吡咯并[2，1-b]噻唑中。若[α]-稠合環(huán)是6-元不飽和基團(tuán)，R4和R6，如在吡咯并[2，1-b]1，3-噻嗪、吡咯并[2，1-b]1，3-噁嗪或5，6-二氫中氮茚中，且任選還有R8和R10是一根鍵，如在中氮茚中。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案，若不與特定的[α]-稠合環(huán)鍵合，R4-R11可以相同或不同，為氫或烷基。根據(jù)另一特定的實(shí)施方案，基團(tuán)R4，R5，R6和R7中的至少一個(gè)是羥基烷基，尤其是羥基甲基，且其他的基團(tuán)R4，R5，R6和R7相互獨(dú)立地是H或烷基，R4優(yōu)選是羥基烷基，尤其是羥基甲基，R5是H或烷基且R6和R7相互獨(dú)立地是H或烷基。根據(jù)再一特定的實(shí)施方案，基團(tuán)R8和R9之一是H、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基且另一個(gè)是羥基、烷氧基、羧基或酰氧基，或R8和R9與它們所鍵合的碳原子一起是羰基。
6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪是優(yōu)選的，即這樣的式1化合物其中X是CR8R9，A是在X和攜帶基團(tuán)R6和R7的原子之間的一根鍵且R4，R5，R6，R7，R8，R9可以相同或不同且具有上述含義，優(yōu)選氫或烷基。尤其可以提到6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪，其中R4-R9都為氫或基團(tuán)R4-R9中至少一個(gè)，例如R6和/或R8，是烷基，尤其是甲基。
根據(jù)本發(fā)明，基團(tuán)R1、R2、R3之一是4-取代的苯基(對(duì)位取代的苯基)，取代基選自某些含硫的基團(tuán)，即選自烷硫基、烷基亞磺?；?，烷基磺酰基，氨磺酰基、N-烷基氨磺酰基、N，N-二烷基氨磺?；?、烷基磺酰氨基和烷基砜-N-烷基酰胺基。優(yōu)選的取代基是烷硫基、烷基亞磺?；?，烷基磺酰基，氨磺酰基和烷基磺酰氨基，尤其是甲硫基，甲基亞磺酰基，甲基磺?；?，氨磺酰基和甲基磺酰胺基，非常優(yōu)選甲基磺?；桶被酋；?br> 基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)—更有利的是親脂性的—可以是直鏈或支鏈的、脂環(huán)或雜環(huán)的、非芳族的或芳族的。一方面，優(yōu)選的是芳基，尤其是苯基，另一方面還有脂族和環(huán)脂族的基團(tuán)，尤其是烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基。這些基團(tuán)可以根據(jù)上述詳情被取代。取代尤其對(duì)于第一種情況是有利的，即芳基取代。因此，基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)尤其是在對(duì)位或間位被單取代的苯基，尤其是4-取代的苯基。任選存在的取代基優(yōu)選選自烷基，尤其是甲基，和尤其是電負(fù)性基團(tuán)，如鹵原子，尤其是氟，以及鹵代烷基，尤其是三氟甲基。
若基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)是烷基，一方面優(yōu)選具有較大碳原子數(shù)的烷基，尤其是上述C4-6-烷基，且其中有利的是支化且尤其是單支化的，另一方面是具有較低碳原子數(shù)的烷基，尤其是甲基。
若基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)是環(huán)烷基，特別有利的是環(huán)己基。
若基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)是環(huán)烷基烷基，優(yōu)選環(huán)烷基甲基，有利的是環(huán)丙基甲基。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)是氟代脂族的，尤其是多氟代或尤其是全氟代脂族基團(tuán)。具體而言，這里可以提到多氟代或全氟代烷基，即尤其是前述烷基，其中2個(gè)或更多個(gè)且尤其是所有H原子被氟原子替代。這可有利地應(yīng)用于環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別實(shí)施方案，基團(tuán)R1、R2、R3中的第三個(gè)是氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鹵素、氰基、烷基磺?；被酋；駼-Y，其中B是亞烷基或亞鏈烯基，其各自任選被取代羥基或烷氧基取代且Y是羥基；在該實(shí)施方案中，優(yōu)選的是氫、烷基、鹵代烷基，尤其是CF3或鹵素。若基團(tuán)中的第三個(gè)是B-Y，B優(yōu)選是任選被羥基取代的亞烷基。
若第三個(gè)基團(tuán)是烷基，則這里優(yōu)選較短的基團(tuán)，其中尤其可以提到甲基。優(yōu)選的烷氧基羰基是甲氧基-和乙氧基羰基。在鹵原子中，此時(shí)優(yōu)選氯和任選溴。
基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)和第三個(gè)若相互相鄰，則也可與它們所鍵合的C原子一起形成環(huán)脂族基團(tuán)。若涉及R2和R3，則該環(huán)本身是不飽和環(huán)，例如環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基環(huán)，如本發(fā)明實(shí)施例32所示。若涉及R1和R2，則該環(huán)具有兩個(gè)外向環(huán)雙鍵。
優(yōu)選的是，基團(tuán)R1、R2、R3中的第一個(gè)和第二個(gè)相互相鄰，即涉及R1和R2或R2和R3。這尤其對(duì)于本發(fā)明具有雙芳基取代的[α]-稠合吡咯化合物是有利的。
通常而言，標(biāo)為第一、第二和第三基團(tuán)的基團(tuán)的位置是可變的。已經(jīng)證明有利的是基團(tuán)R1、R2、R3的第一個(gè)在R1或R3的位置上。還已經(jīng)證明有利的是基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)在R2的位置上。
其中R3是CHO、-COOH、-COCOOH、-COO烷基、-COO烷基苯基、-COCOO烷基或B-Y(其中B是亞烷基或亞鏈烯基，其各自任選被羥基或烷氧基取代，且Y是-COOH、-COO-烷基或-CHO)的化合物可用作合成中間體。在該特定的實(shí)施方案中，優(yōu)選的基團(tuán)B-Y是2-乙酸和3-丙酸基團(tuán)。
本發(fā)明化合物可以按照下列方式制備(在各方案中，若未明確指明，所示基團(tuán)具有前述含義；括號(hào)中的詳細(xì)情況用作示例)。在反應(yīng)方案中，?；哂猩鲜龊x。若無另外指明，R是烷基。
亞砜和砜的合成可以經(jīng)由使用金屬堿如鐵和鋅在酸性含水體系中還原磺酰氯以得到合適的硫醇，然后首先烷基化得到硫醚并使用過氧化物分批氧化而制備。
合成砜的另一可能性通過用金屬堿如鐵和鋅在中性、緩沖的含水體系中或使用亞硫酸鹽還原磺酰氯得到亞磺酸鹽，然后將其烷基化成亞磺酸烷基酯并最后熱重排得到砜而進(jìn)行。
例如，可以在氯磺酸中磺化6-(4-氟苯基)-5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(其可以根據(jù)Laufer等(J.Med.Chem.1994，37，1894-1897)所述的方法由2-芐基吡咯啉和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮得到)，并通過合適的氯化試劑如五氯化磷轉(zhuǎn)化為磺酰氯，但也可通過過量的氯磺酸轉(zhuǎn)化為磺酰氯，該轉(zhuǎn)化優(yōu)選在加熱下進(jìn)行。然后將磺酰氯在亞硫酸鈉和合適堿如碳酸氫鈉的水溶液中在高溫如70℃下還原。形成的亞磺酸陰離子(在溶液中)在例如乙醇/水體系中使用烷基碘烷基化并通過加熱(例如100℃)數(shù)小時(shí)而將主要形成的亞硫酸烷基酯轉(zhuǎn)化為所需的烷基砜(反應(yīng)1)。反應(yīng)1 實(shí)施例8(Alk＝CH3，R3＝CH3，R2＝4-F-Ph-)若需要，首先將保護(hù)性基團(tuán)引入原料化合物如6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪的極具反應(yīng)性的5位。用于吡咯的反應(yīng)性位置上的合適保護(hù)性基團(tuán)是羧酸酯基團(tuán)，其可通過這些吡咯與光氣、雙光氣或三光氣的反應(yīng)并隨后醇解以中間體形成的碳酰氯而幾乎定量地制備。在引入所需的基團(tuán)后，水解酯并將分離的吡咯羧酸進(jìn)行熱脫羧，得到吡咯。
有利的是，帶有硫官能團(tuán)的芳烴基團(tuán)甚至可以通過合適的前體在合成吡咯啉嗪結(jié)構(gòu)的過程中引入，結(jié)果縮短了合成序列。例如，根據(jù)所述技術(shù)合成實(shí)施例6的化合物所必需的4-甲硫基芐基-2-吡咯啉(7)通過4-甲硫基芐基溴與鎂的Grignard反應(yīng)并隨后加入到4-氯丁腈中是可行的(反應(yīng)2)。反應(yīng)2 優(yōu)選的是，中間體7的制備通過4-烷基磺?；揭宜狨ヅcN-乙烯基-2-吡咯烷酮在強(qiáng)堿如NaH、叔丁醇鉀等存在下的縮合并隨后使以中間體高產(chǎn)率地形成的1-乙烯基-3-?；?2-吡咯烷酮水解斷裂和脫羧而進(jìn)行(反應(yīng)3)。例如，中間體7與2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮的反應(yīng)如下所示產(chǎn)生吡咯啉嗪(實(shí)施例6)。反應(yīng)3 實(shí)施例6(Alk＝CH3，R3＝H，R2＝4-F-Ph-)必需的原料化合物4-烷基巰基苯乙酸酯，這里是4-甲基巰基苯乙酸甲酯，可以方便地通過使用乙酰氯的Friedel-Crafts?；蚖illgerodt-Kindler重排以及隨后的水解和成酯而由茴香硫醚開始制備。4-烷基磺?；揭宜狨タ梢酝ㄟ^在冰乙酸中的過酸氧化，如使用間-氯過苯甲酸或H2O2由4-烷基巰基苯乙酸酯以良好產(chǎn)率得到，并可類似于磺?；衔锟s合得到吡咯啉9并環(huán)化成實(shí)施例7的吡咯啉嗪(反應(yīng)4)。反應(yīng)4 實(shí)施例7(Alk＝CH3，R3＝H，R2＝4-F-Ph-)6，7-(或1，2-)二芳基系列的本發(fā)明二芳基吡咯啉嗪化合物，其中硫官能團(tuán)在芳族基團(tuán)上位于吡咯啉嗪的6位(或2位)的對(duì)位，也可由在硫基、亞砜和磺酰基以及氨磺?；衔锴闆r下帶有這些硫官能團(tuán)的相應(yīng)苯甲酰甲基溴開始而制備(反應(yīng)4b)。
因此，例如2-溴-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮與2-芐基-1-吡咯啉的反應(yīng)產(chǎn)生實(shí)施例1的化合物，與2-(4-氟芐基)-1-吡咯啉反應(yīng)產(chǎn)生實(shí)施例4的化合物，2-溴-1-(4-甲基亞磺?；交?-1-乙酮與2-芐基-1-吡咯啉反應(yīng)產(chǎn)生實(shí)施例2的化合物，2-溴-1-(4-甲基磺?；交?-1-乙酮與2-芐基-1-吡咯啉反應(yīng)產(chǎn)生實(shí)施例3的化合物，與2-(4-氟芐基)-1-吡咯啉反應(yīng)產(chǎn)生實(shí)施例5的化合物。
?；鶄?cè)鏈也可通過在5(或3)位的?；胨?，7-(或1，2)二芳基吡咯啉嗪化合物中吡咯啉嗪的5位并可通過合適的還原方法(HI還原，NaCNBH3還原，Vitride還原等)將其轉(zhuǎn)化為烷基側(cè)鏈。反應(yīng)4b 本發(fā)明的5，6-(或2，3)二芳基吡咯啉嗪化合物和6，7-(或2，3)二芳基中氮茚化合物可以由相應(yīng)的Münchnon或悉尼酮前體化合物和合適的親雙烯體或親偶極體以1，3-兩極環(huán)加成的方式制備。此時(shí)，硫官能團(tuán)一方面可以經(jīng)由Münchnon/悉尼酮組分引入，另一方面經(jīng)由親偶極體組分引入。所用的親偶極體是脫氫肉桂酸或其他乙炔羧酸、2-鹵代肉桂酸或2-鹵代丙烯酸酯和硝基苯乙烯。在吡咯啉嗪系列中，脯氨酸的N-酰基衍生物(吡咯烷-2-羧酸)以及在中氮茚系列中，同系哌啶-2-羧酸的N-酰基衍生物用于形成悉尼酮。
例如，2-溴-3-(4-甲硫基苯基)丙烯酸乙酯(10)與就地產(chǎn)生的N-(4-氟苯甲?；?脯氨酸的Münchnon(11，反應(yīng)5)的環(huán)加成形成實(shí)施例11的吡咯啉嗪羧酸乙酯，2-溴-3-(4-甲基磺?；交?丙烯酸乙酯(12)的環(huán)加成得到實(shí)施例12的酯，且2-(4-甲基磺酰基苯基)-1-硝基乙烯(13)與相同的Münchnon的環(huán)加成形成實(shí)施例13A的吡咯啉嗪化合物。
通過使用例如脫氫肉桂酸甲酯(14)、1-硝基苯乙烯或N-苯甲酰基脯氨酸(15)，首先得到未取代的5，6-(或2，3)二芳基吡咯啉嗪化合物(反應(yīng)6)，然后可以例如通過氯磺化向其對(duì)環(huán)位置上引入硫官能團(tuán)。反應(yīng)5 實(shí)施例11A實(shí)施例11B(X＝CH2，Alk＝CH3， (X＝CH2，Alk＝CH3，R3＝4-F-ph-)R3＝4-F-ph-) 實(shí)施例12A實(shí)施例12B(X＝CH2，Alk＝CH3，R3＝4-F-ph-) (X＝CH2，Alk＝CH3，R3＝4-F-ph-) 反應(yīng)6 這按照上述技術(shù)類似于6-芳基和6，7-二芳基化合物進(jìn)行(參見上面的反應(yīng)1，實(shí)施例7)與過量氯磺酸反應(yīng)產(chǎn)生磺酰氯，其一方面可以通過Na2SO3還原和烷基化并隨后進(jìn)行重排而轉(zhuǎn)化成砜(反應(yīng)7)，另一方面可以在氨水溶液或氨的非水溶液中轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的磺酰胺。例如，3-(4-氟苯基)-2-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基羧酸甲酯與過量氯磺酸在冷卻和加熱下反應(yīng)均導(dǎo)致羧酸酯官能團(tuán)同時(shí)失去，得到4-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰氯，后者然后可以使用氨轉(zhuǎn)化為實(shí)施例10的磺酰胺。反應(yīng)7 (R＝CH3，R3＝4-F-ph)實(shí)施例10(R＝CH3，R3＝4-F-ph，R12＝R13＝H)獲得5，6-二芳基-取代的吡咯啉嗪的合適方案尤其根據(jù)Suzuki由芳基化提供，如果含硫的芳族基團(tuán)引入5位的話。
例如，6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(由2-乙基-1-吡咯啉且2-溴-1-(4-氟苯基)-1-乙酮得到)與N-溴琥珀酰亞胺在THF中在低溫(-70℃至25℃)下反應(yīng)得到5-溴-6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪，后者在四(三苯基膦)鈀(0)的存在下可以在含水/堿性(例如Na2CO3/CH2Cl2)介質(zhì)中與4-甲硫基苯基硼酸根據(jù)Suzuki縮合得到實(shí)施例9的甲硫基化合物(反應(yīng)8)。
6-烷基-7-(4-氨磺?；交?-取代的吡咯啉嗪的合適起點(diǎn)還有7-苯基-2，3-二氫吡咯啉嗪，后者可以在THF中在5位被NBS鹵化或可以在5位與酰化化合物如酰氯和酸酐反應(yīng)而?；?反應(yīng)9)。反應(yīng)8 反應(yīng)9
然后，在對(duì)該引入的?；倌軋F(tuán)進(jìn)行優(yōu)先改性(參見《反應(yīng)》(Reaction)9，20，21，還原，縮合等)之后，可以將吡咯啉嗪結(jié)構(gòu)的剩余游離吡咯位置(6位)再次?；?反應(yīng)10)。通常而言，在引入磺酰氯官能團(tuán)之前，將酰基轉(zhuǎn)化成烷基。對(duì)于該轉(zhuǎn)化而言，Wolff-Kishner或Huang-Minlon反應(yīng)是合適的，或與氰基硼氫化鈉在碘化鋅存在下反應(yīng)。一方面，得到的磺酰氯通過氨轉(zhuǎn)化成磺酰胺或通過與亞硫酸鈉和甲基碘反應(yīng)轉(zhuǎn)化成砜(參見上述反應(yīng)1)。反應(yīng)10 實(shí)施例30實(shí)施例35實(shí)施例39(R3＝CH3) (R3＝CH3， (R3＝CH3，R＝CH(CH3)2) R＝R′＝CH3)作為合成環(huán)脂族取代的吡咯啉嗪的起點(diǎn)，例如6-環(huán)己基衍生物的起點(diǎn)，可以使用?；h(huán)脂族基團(tuán)(例如環(huán)己基甲基酮)。其溴化也產(chǎn)生所需的溴乙?；衔铩８欣氖?-乙?；?1-乙氧基羰基環(huán)烷基、例如1-乙?；?1-乙氧基羰基環(huán)己烷，與溴反應(yīng)得到1-溴乙?；?1-乙氧基羰基環(huán)己烷，后者也平穩(wěn)環(huán)化得到具有吡咯啉的吡咯啉嗪。與在反應(yīng)9(制備化合物20)中的1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基乙酸相同，6-基乙酸也是不穩(wěn)定的且在高溫下脫羧(反應(yīng)11，24-COOH)。反應(yīng)11 此時(shí)，乙氧基羰基在環(huán)脂族基團(tuán)中作為支化位置的保護(hù)基團(tuán)。最后，磺酰氯在這里也使用氯磺酸得到，一方面通過氨轉(zhuǎn)化為磺酰胺(參見實(shí)施例14)或通過與亞硫酸鈉和甲基碘反應(yīng)轉(zhuǎn)化為砜(反應(yīng)12)。反應(yīng)12 實(shí)施例14(R3＝CH3，n＝3) 以中間體得到的吡咯啉嗪以及攜帶硫官能團(tuán)的吡咯啉嗪可以不同方式進(jìn)一步被轉(zhuǎn)化，例如可以將其他官能團(tuán)引入吡咯啉嗪環(huán)的活化位置，正如在WO95/23970和WO95/23971中進(jìn)行的。與吡咯環(huán)相鄰的脂族稠合環(huán)的α-位(1或7位)可以通過合適的方法官能化用N-溴琥珀酰亞胺在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行游離基溴化得到1-溴(或7-溴)衍生物，在含水體系中在過量試劑存在下得到吡咯啉嗪的1-氧代衍生物。
當(dāng)使用1摩爾當(dāng)量的N-溴琥珀酰亞胺時(shí)，得到在1位溴化的式25化合物(反應(yīng)13)。然后又可使其與酰基化物如乙酸鈉或鈉的醇鹽如甲醇鈉或乙醇鈉反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的式26和27化合物(反應(yīng)13)。這些反應(yīng)以已知方式進(jìn)行，與酰基化物的反應(yīng)在惰性溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)在高溫，例如70-90℃下進(jìn)行。式25化合物與醇鹽的反應(yīng)有利的是在對(duì)應(yīng)的醇中進(jìn)行。另外，式25的化合物(反應(yīng)13)，若需要可以不從反應(yīng)混合物中分離，可以直接與醇反應(yīng)得到式27的化合物。
另外，可以使式II的化合物與1摩爾當(dāng)量的NBS在氯化溶劑中在水的存在下反應(yīng)得到式28的化合物。使用另一摩爾當(dāng)量的NBS，則得到式29的化合物。反應(yīng)13 在稠合環(huán)的烴骨架上，即在取代基R4-R11的位置中引入極性基團(tuán)如羥基(反應(yīng)14，30)、氨基(反應(yīng)14，31，Z＝NR2)、羰基(反應(yīng)14，32)和羧基(反應(yīng)14，33)預(yù)示著一種改性的合成策略。這類官能基團(tuán)僅可以隨后間接引入稠合環(huán)的烴骨架上。該制備通過合適的前體進(jìn)行，所述前體已經(jīng)含有這些官能基團(tuán)、被所謂的保護(hù)基團(tuán)(＝Pg)保護(hù)或然后可以由合適的前體基團(tuán)轉(zhuǎn)化成所需的基團(tuán)(例如30)。
反應(yīng)14說明如何使用EP0397175中所述的方法由三羥基亞甲基衍生物(R4-R6＝H，R8＝R9＝H，R7＝CH2OH)開始通過對(duì)3個(gè)羥基亞甲基之一選擇性引入保護(hù)基團(tuán)得到結(jié)構(gòu)30、31、32和33的化合物的實(shí)例，這些化合物含有具有官能基團(tuán)的對(duì)應(yīng)取代形式。這些化合物(30、31、32和33)以兩種光學(xué)對(duì)映體形式存在，若需要，通過使用色譜技術(shù)分離或使用常規(guī)的提純方法在非對(duì)映體合成中間體階段在其制備后分離(縮醛或縮酮，其中R＝H，R’＝烷基、芳基等，或R＝R’＝烷基、芳基等)，在再裂解之后得到前體的純凈對(duì)映體。反應(yīng)14 本發(fā)明化合物在體外對(duì)花生四烯酸級(jí)聯(lián)的促炎介體的釋放表現(xiàn)出顯著的抑制，因此在炎癥模型中具有體內(nèi)退熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。本發(fā)明化合物抑制前列腺素H合成酶，該酶為前列腺素合成的關(guān)鍵酶。此時(shí)，其同工型2對(duì)本發(fā)明化合物表現(xiàn)出增加的敏感性，因而它們用作同工酶-2的選擇性抑制劑。本發(fā)明化合物因此預(yù)計(jì)能顯著降低副作用水平，尤其是對(duì)腎和胃腸道的副作用。
本發(fā)明化合物還對(duì)5-脂氧合酶—花生四烯酸代謝的另一酶—具有弱至中等的抑制作用。使用對(duì)5-LO的抑制作用，類似于環(huán)加氧酶-1/2(COX-1/COX-2)和5-脂氧合酶(5-LOX)的雙重抑制劑，對(duì)支氣管(哮喘)和胃腸道(損傷)的純COX-1抑制的不利效應(yīng)可以得到補(bǔ)償。
本發(fā)明化合物因此適于治療其中類花生酸介體釋放速率的增加影響其形成或發(fā)生過程的疾病。特別地，本發(fā)明化合物可以用于治療風(fēng)濕性疾病和用于預(yù)防過敏誘發(fā)的疾病。因此，本發(fā)明化合物是有效的抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、退熱藥、抗過敏藥和抗支氣管病藥或具有抗支氣管擴(kuò)張藥活性并因此能用于血栓形成的預(yù)防以及過敏癥和敗血癥性休克的預(yù)防，以及用于治療皮膚病理學(xué)疾病，如牛皮癬、蕁麻癥、急慢性疹、過敏性和非過敏性疾病。
本發(fā)明化合物具有增加的化學(xué)穩(wěn)定性、腸胃外給藥性、腸道生物利用率和短半衰期。
本發(fā)明化合物可以作為單一的治療活性化合物給藥或以與其他治療活性化合物的混合物給藥它們可以直接給藥，但通常以藥物組合物，即活性化合物與可藥用賦形劑，尤其是賦形劑或稀釋劑和/或添加劑的混合物形式給藥?；衔锘蚪M合物可以腸內(nèi)給藥，例如口服或直腸給藥，或腸胃外給藥，例如皮下、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥，但它們優(yōu)選以口服劑型給藥。
藥物組合物和藥物載體或稀釋劑的性質(zhì)取決于所需的給藥形式?？诜M合物可以例如做成片劑或膠囊且可以含有常規(guī)的賦形劑，如粘合劑(例如糖漿、金合歡膠、明膠、山梨醇、黃耆膠或聚乙烯基吡咯烷酮)、填料(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解劑(例如淀粉)或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)?？诜后w制劑可以做成含水或油狀懸浮液、溶液、乳液、糖漿、酏劑或噴霧劑等形式，或可做成用水或其他合適載體重構(gòu)的干粉形式。這類液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑、調(diào)味劑、稀釋劑或乳化劑。對(duì)于腸胃外給藥，可以使用具有常規(guī)藥物載體的溶液或懸浮液。
在治療過程中使用本發(fā)明化合物包括一種方法。此時(shí)，有效量的一種或多種化合物，通常根據(jù)藥物和獸藥實(shí)踐配制，被給藥到待治療的個(gè)體，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，尤其是人，農(nóng)業(yè)動(dòng)物或?qū)櫸?。這種治療是否合適且以何種形式進(jìn)行取決于個(gè)體情況且需進(jìn)行藥物評(píng)價(jià)(診斷)，其包括提供信號(hào)、癥狀和/或機(jī)能異常、發(fā)展特異性信號(hào)、癥狀和/或機(jī)能異常的危險(xiǎn)以及其他因素。
通常而言，治療通過一天給藥一次或多次而進(jìn)行，合適的話與其他活性化合物或含活性化合物的制劑一起給藥或交替給藥，以使每kg體重約0.1mg至約1000mg且尤其是0.5mg至約100mg的日劑量給藥到待治療的個(gè)體中。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明但并不限制本發(fā)明。


圖1-9說明根據(jù)實(shí)施例1-36制備的化合物的光譜數(shù)據(jù)；圖10和11說明某些本發(fā)明化合物和用于對(duì)比的已知化合物的生物活性數(shù)據(jù)。合成通常而言，縮寫具有下列含義Mp熔點(diǎn)Bp沸點(diǎn)dec分解TLC薄層色譜CC柱色譜GC氣相色譜Y產(chǎn)率TY總產(chǎn)率abs.無水在NMR中，縮寫具有下列含義arom芳族；quin五峰；br寬；t三峰；m多峰；s單峰；q四重峰；d雙峰熔點(diǎn)在Mettler FP51或Biichi Melting Point B545上測(cè)定加熱速率2℃/min，3次具有規(guī)則熔融過程(熔融過程圖)的測(cè)量的平均值(40％閾值)，用香草醛(83.0℃)、非那西丁(136.0℃)和咖啡因(237℃)校準(zhǔn)。
IR光譜在Shimadzu IR470上記錄；或FT-IR在Nicolet Impact 410上記錄，后者使用Omnic(2.1版)處理。為此，將物質(zhì)在KBr片中壓縮或以在NaCl板之間的膜用透射光測(cè)量。
NMR光譜在Bruker AC200(1H200MHz，13C50.3MHz)上記錄。為此，將20-50mg物質(zhì)溶于含0.1％四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)的約0.5-1.0ml氘代溶劑中得到透明溶液。將該溶液轉(zhuǎn)移到樣品室中的0.5cm樣品管中。對(duì)于1H-NMR光譜，通常在1H-NMR光譜的D-鎖下加和32FID并通過FT方法轉(zhuǎn)化成頻率譜；為了記錄500-10000之間的13C-NMR光譜，收集FID。
UV光譜在UV Perkin-Elmer 550 SE UV/VIS光譜儀上記錄。在合適的溶劑中在1cm石英比色皿中進(jìn)行測(cè)量。
質(zhì)譜在C-MS系統(tǒng)HP-MSD(HP 6890gC-HP 5973MSD)上進(jìn)行；在高真空(10-6乇)下GC分離后，在70eV的電子能下通過EI進(jìn)行激發(fā)。
揮發(fā)性和熱穩(wěn)定性化合物的測(cè)定通過使用在GC-MSD上的GC進(jìn)行。若沒有給出其他詳情，則在HP-5MS柱(30m，0.25mm，5％苯基甲基聚硅氧烷，0.25μm)上以1.2ml的恒定流速和50∶1的分裂比根據(jù)TIC的面積方法使用氦氣進(jìn)行測(cè)量。
不良揮發(fā)性和熱不穩(wěn)定性化合物的測(cè)定通過使用HPLC在Merck-Hitachi HPLC(L4000檢測(cè)器，L6200A智能泵，D2500色譜積分儀)上根據(jù)面積法進(jìn)行；UV吸收在最大吸收或256nm下測(cè)量。柱(若未另外指明，則為LiChroCART 125-4；LiChrosphere 100 RP-18；5μm；購自Merck，Darmstadt)使用WO Electronics BFO-04 SV柱烘箱(30℃)恒溫處理。通常使用甲醇、乙腈和5mmol NaH2PO4緩沖液的三元混合物梯度進(jìn)行分離，所述混合物的pH使用H3PO4維持為3.5且所述分離在注射20μl30-40mg待研究化合物在100mlMeOH中的溶液后使用1ml/min的流速進(jìn)行。實(shí)施例12-(4-甲基巰基苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪a)3-苯乙?；?1-乙烯基吡咯烷-2-酮(根據(jù)參考文獻(xiàn)—Haslego M.L.，Maryanoff C.A.，Scott L.和Sorgi K.L.，《雜環(huán)》(Heterocycles)，35，643-647(1993))將氫化鈉(300g，60％濃度的白油懸浮液，7.5mol)在氮?dú)庀聭腋∮?1三頸燒瓶中的無水THF(四氫呋喃)(1400ml)中并將懸浮液加熱30分鐘，其間最初的氫氣揮發(fā)停止。將混合物冷卻到RT(室溫)并經(jīng)過滴液漏斗滴加苯乙酸乙酯(457g，2.78mol)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(278g，2.5mol)在無水THF(400ml)中的混合物。
將滴加速率選擇得使氫氣的揮發(fā)可以得到控制(3.5小時(shí))。加料完成后，再維持回流(66℃，IT(內(nèi)部溫度))3小時(shí)；將混合物冷卻至RT并靜置16小時(shí)。過量的氫化鈉通過小心加入飽和(37％濃度)的氯化銨溶液(21)到起始溶液中而破壞。有機(jī)相在分液漏斗中分離，用Na2SO4干燥并濃縮濾液。潷析以獨(dú)立相沉積的白色油。殘留569g(99.4％)純度為90％GC(氣相色譜)的油狀殘余物8-9％苯乙酸乙酯。所得物質(zhì)可以無需進(jìn)一步提純用于下一步中。IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3307(br)，3030(CH)，2960，2893(CH)，1693(CO)，1633，1454，1427，1389，1279，700；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.37-7.15(m，5H，arom)，7.09-6.97(ABX，1H，N-CH＝)，4.52-4.40(ABX，2H，＝CH2)，4.19-4.00(AB，2H，PhCH2CO)，3.82-3.73(m，1H，3-H)，3.53-3.39(m，2H，5-CH2)，2.80-2.40(m，1H，4-H)，2.20-1.90(m，1H，4-H)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝203.0(CO)，173.3(CONR)，133.7(C-quart.)，129.7，128.6，126.9(CH)，52.7(C-3)，49.3(CH2)，40.3(CH2)，22.4(CH2)。b)2-芐基-1-吡咯啉(根據(jù)參考文獻(xiàn)—Haslego M.L.，Maryanoff C.A.，Scott L.，和Sorgi K.L.，Heterocycles，35，643-647(1993))使用水(1.31)和HCl(36％，1.31，15mol)在5l三頸燒瓶中制備6N HCl溶液，然后將其加熱至回流。將粗3-苯基乙?；?1-乙烯基吡咯烷-2-酮(552g，2.5mol)的THF(1l)溶液經(jīng)滴液漏斗滴加到熱酸中，并經(jīng)蒸餾橋從混合物中蒸餾出立即釋放的揮發(fā)性乙醛(需時(shí)2小時(shí))。
將混合物再回流16h并在冰浴中冷卻后用甲苯(0.71)在RT下處理。有機(jī)相在分液漏斗中分離并用乙醚(0.71)萃取HCl相。丟棄萃取液。水相使用氫氧化鈉溶液(32％，1l，10mol)調(diào)為堿性(pH9-10)，同時(shí)用碎冰(0.4kg)冷卻。在該過程中沉積的油溶于乙醚(0.71)中，并將分離的水相再次用乙醚(0.7l)萃取。合并的乙醚溶液用水(1l)洗滌，用無水Na2SO4(干燥的)干燥，并濃縮濾液。得到304g(75％)2-芐基-1-吡咯啉，純度為90％(GC)。Y75％＝304g(90％)；Mp油狀；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3350(br)，3028(CH)，2958，2868(CH)，1641，1603，1495，1454，1429，704；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.35-7.19(m，5H，CH，arom)，3.88-3.78(t，2H，5-CH2)，3.68(br，2H，PhCH2)，2.44-2.34(t，2H，3-CH2)，1.91-1.75(quin，2H，4-CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝176.8(C-2)，136.8(C-quart.)，128.9，128.5，126.5(CH)，60.7(CH2)，40.5(CH2)，36.4(CH2)，22.5(CH2)。c)2-(4-甲基巰基苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪將溶于MeOH(30ml)中的2-芐基-1-吡咯啉(2.0g，80％強(qiáng)度，10mmol)用2-溴-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮(實(shí)施例2，2.0g，8mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液處理，然后用NaHCO3(1.5g，18mmol)處理。將混合物在RT下攪拌直到TLC樣品(Al2O3，己烷/乙醚9∶1)顯示溴代酮反應(yīng)完全(Rf0.75)且完全形成產(chǎn)物(Rf＝0.5)(48小時(shí))。加入水(50ml)后，將混合物用乙醚(3×30ml)萃取，將合并的萃取液用無水Na2SO4干燥并濃縮。殘余物通過CC(Al2O3，己烷/乙醚9∶1)提純。分離出0.62g(25.2％)標(biāo)題化合物。Mp112℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3050，1695，1595，1521，1484，1335，1179，1003；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-7.10(m，9H，arom)，6.72(s，1H，CH)，3.98(t，2H，CH2)，2.96(t，2H，CH2)，2.52-2.48(quin，2H，CH2)，2.44(s，3H，SCH3)。實(shí)施例22-(4-甲基亞磺酰基苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪a)1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮將乙酰氯(8.2g，0.105mol)加入冷卻至0℃的AlCl3(16g，0.12mol)的二氯乙烷(50ml)懸浮液中；攪拌混合物15分鐘，然后滴加茴香硫醚(12.4g，0.1mol)的二氯乙烷(20ml)溶液；溫度通過冷卻保持低于20℃(30分鐘)。再攪拌混合物1小時(shí)并在RT下靜置過夜。路易斯酸配合物通過在冷卻下加入冰水(100ml)而分解，有機(jī)相在分液漏斗中分離，水相再用二氯乙烷(100ml)萃取兩次。合并的萃取液在無水Na2SO4上干燥并濃縮至起始體積的。紅棕色殘余物(15.2g)用乙醚(20ml)和己烷(20ml)洗滌，得到12g淺紅色(磚紅色)物質(zhì)。Y72％(12g)C9H10OS，MW＝166.24；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1664；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.89-7.85(m，2H，AA’，arom)，7.28-7.24(m，2H，BB’，arom)，2.57(s，3H，COCH3)，2.52(s，3H，SCH3)。h)2-溴-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮在室溫下經(jīng)1小時(shí)將溴(4.8g，30mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液滴加到1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮(5g，30mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。再攪拌混合物是1小時(shí)，直到原料消失(TLC檢測(cè)SiO2，CH2Cl2/己烷1∶1)。之后將其傾倒于水(30ml)上，分離水相并將有機(jī)相用NaHCO3溶液(20ml，8％強(qiáng)度)洗滌至中性，然后干燥(無水Na2SO4)并濃縮。Y95％(7.0g)，C9H9BrOS，MW＝245.14；Mp67-68℃，己烷；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3005，2945，1687，1581，1551，1402，1313，1281，1202，1189，1091，992，969，956，816，728，660；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.20-8.05(AA’BB’，4H，arom)，4.46(s，2H，CH2Br)，3.10(s，3H，SCH3)。b’) 2-氯-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮將氯乙酰氯(11.8g，0.105mol)加入冷卻至0℃的AlCl3(16g，0.12mol)的二氯乙烷(50ml)懸浮液中；將混合物攪拌15分鐘，然后滴加茴香硫醚(12.4g，0.1mol)的二氯乙烷(20ml)溶液；通過冷卻將溫度維持在低于20℃(30分鐘)。將混合物再攪拌1小時(shí)，然后通過在路易斯酸配合物冷卻下加入冰水(100ml)而分解，有機(jī)相在分液漏斗中分離，水相再用CHCl3(100ml)萃取兩次。合并的萃取液在無水Na2SO4上干燥并濃縮至起始體積的。紅棕色殘余物用己烷(20ml)處理，吸濾結(jié)晶產(chǎn)物并用己烷再結(jié)晶，得到4g(20％)salmon色物質(zhì)。Mp76.5℃，己烷；Y20％(4g)C9H9ClOS，MW＝200.69；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1687，1577，1546，1394，1213，1086，817；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.89-7.44(m，2H，AA’，arom)，7.51-7.26(m，2H，BB’，arom)，4.66(s，2H，COCH2Cl)，2.53(s，3H，SCH3)。c)1-溴-2-(4-甲基亞磺?；交?-2-乙酮將2-溴-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮(3.7g，15mmol)的CHCl3(50ml)溶液維持在-5℃的溫度下。滴加冷卻至0℃的間-氯過苯甲酸(70％，3.7g，15mmol)的CHCl3(30ml)溶液，同時(shí)維持IT為-5℃至0℃。冷卻攪拌小時(shí)后，濾除沉積的間-氯苯甲酸。濾液首先用NaiHCO3溶液(8％強(qiáng)度，50ml)洗滌直到不含酸，然后再用水(50ml)洗滌。將在無水Na2SO4上干燥的CHCl3相真空濃縮。得到黃色殘余物(1.3g)。Y95％(1.3g)C9H9BrO2S，MW＝261.14；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1763，1706，1569，1396，1290，1202，1149，1103，997，956，826，758；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.2-8.07(AA’BB’，4H，arom)，4.71(s，2H，CH2Cl)，2.80(s，3H，SOCH3)。d)2-(4-甲基亞磺酰基苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪將溶于MeOH(30ml)中的2-芐基-1-吡咯啉(2.0g，80％強(qiáng)度，10mmol)用4-甲基亞磺?；揭阴ｄ?2.1g，8mmol)的CH2Cl2(10ml)處理，然后用NaHCO3(1.5g，18mmol)處理，并將混合物在RT下攪拌至TLC樣品(Al2O3，己烷/乙醚9∶1)顯示溴代酮反應(yīng)完全(Rf0.75)并完全形成產(chǎn)物(Rf＝0.2)(48小時(shí))。加入水(50ml)后，將混合物用乙醚(3×30ml)萃取，并將合并的萃取液用無水Na2SO4干燥并濃縮。殘余物通過CC(Al2O3，己烷/乙醚1∶1)提純。分離出0.3g(12％)標(biāo)題化合物。Y12％(0.3g)，C20H19NOS，MW＝321.44IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2912，1586，1457，1301，1140，1088，959，829，774；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.93-7.64(4H，arom)，7.53-7.40(4H，arom)，6.88(s，1H)，4.23(t，CH2)，3.16(t，CH2)，3.08(s，CH3)，2.65(m，CH2)。實(shí)施例32-(4-甲基磺?；交?-1-苯基-6，7--二氫-5H-吡咯啉嗪a) 2-溴-1-(4-甲基磺?；交?-1-乙酮(根據(jù)《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem)35，2106(1970)制備)將1-溴-2-(4-甲硫基苯基)-2-乙酮(1.25g，5mmol)的CHCl3(30ml)溶液維持在-5℃的溫度下。滴加冷卻至0℃的間-氯過苯甲酸(3.5g，10mmol)的CHCl3(30ml)溶液，同時(shí)維持IT為-5℃至0℃。在冷卻下攪拌3小時(shí)后，濾除沉積的間-氯苯甲酸。濾液首先用NaHCO3溶液(8％強(qiáng)度，50ml)洗滌至不含酸，然后再用水洗滌(50ml)。將在無水Na2SO4上干燥的CHCl3相真空濃縮至沉積出紅棕色固體物質(zhì)。收集從冷卻的母液(1.3g)中沉積的固體。Y95％(1.3g)C8H8BrO3S，MW＝184.22；Mp117.3℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3085，2935，1697，1568，1335，1296，1191，1145，1085，1006，997，882，784，653；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.20-8.05(AA'BB’，4H，arom)，4.46(s，2H，CH2Br)，3.10(s，3H，SO2CH3)。b)2-(4-甲基磺酰基苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪將溶于MeOH(30ml)中的2-芐基-1-吡咯啉(2.0g，80％強(qiáng)度，10mmol)用4-甲基磺?；揭阴ｄ?2.3g，8mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液處理，然后用NaHCO3(1.5g，18mmol)處理，并將混合物在RT下攪拌至TLC樣品(Al2O3，己烷/乙醚9∶1)顯示溴代酮反應(yīng)完全(Rf0.75)且完全形成產(chǎn)物(Rf＝0.5)(48小時(shí))。加入水(50ml)后，將混合物用乙醚(3×30ml)萃取，并將合并的萃取液在無水Na2SO4上干燥并濃縮。殘余物通過CC(Al2O3，己烷/乙醚9∶1)提純。分離出0.6g(25％)標(biāo)題化合物。Mp165，Y25％(0.6g)，C20H19NO2S，MW＝337.44；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3172，1590，1311，1148，951，771，5461H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.80-7.76u。7.43-7.38(AA′BB′，4H，arom)，7.09-6.96(m，4H，arom)，4.23-4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03-3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.27-3.19(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(s，CH3)，2.63-2.49(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.26-1.19(t，J＝7.0Hz，CH3)。實(shí)施例42-(4-甲基巰基苯基)-1-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪a)2-(4-氟芐基)-1-吡咯啉將4-氟甲苯(5.5g，0.05mol)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS，8.9g，0.05mol)和氮雜異丁腈(AIBN，160mg，1mmol)分散于四氯化碳(CCl4，40ml)中；將混合物在75℃下攪拌3-4小時(shí)。冷卻后，濾除沉積的琥珀酰亞胺。殘余物用CCl4(10ml)再次洗滌。在真空濃縮時(shí)，由合并的CCl4相以黃色油得到8.5g4-氟芐基溴(89％)。
用一層20ml4-氟芐基溴(50g，0.265mol)的無水(絕對(duì))乙醚(250ml)溶液在500ml三頸燒瓶中覆蓋鎂屑(用于Grignard，6.4g，0.266mol)并將混合物快速加熱至反應(yīng)開始。剩余體積的4-氟芐基溴在30分鐘內(nèi)滴加，與此同時(shí)將混合物在40℃的溫度下在油浴中再保持2小時(shí)。在30分鐘內(nèi)將4-氯丁腈(13.6g，0.132mol)的乙醚(50ml)溶液滴加到仍呈溫?zé)岬男轮艷ringnard溶液中。最大部分的乙醚(200ml)在橋上蒸除并用無水甲苯(250ml)替代。除去二乙基醚，直到在底部達(dá)到95℃的沸騰溫度。在該溫度下再攪拌混合物2小時(shí)，然后在RT下靜置過夜。將有機(jī)相轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并水解，用10％強(qiáng)度的HCl(3×各自100ml)萃取。丟棄甲苯相，HCl-酸性水相再次用甲苯(100ml)洗滌，然后使用濃NaOH(32％強(qiáng)度)維持pH為10。沉積的吡咯啉堿在分液漏斗中用乙醚(100ml)溶解。分離乙醚相之后，將混合物再次用乙醚(2×50ml)萃取，合并的乙醚相用無水K2CO3干燥并濃縮。得到8.8g2-(4-氟芐基)-1-吡咯啉(37.8％，基于氯代腈)。Bp150-153℃，黃-橙色油，C11H12FN，MW＝177.22；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2957，2868，1641，1603，1509，1430，1222，1157.5，837，825；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.26-6.94(m，4H，arom)，3.83(t，2H，CH2)，3.64(s2H，CH2)，2.39(t，2H，CH2)，1.87(quin 2H，CH2)。b)1-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪將溶于乙醚(10ml)中的2-溴-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮(0.83g，3.4mmol)用2-(4-氟芐基)-1-吡咯啉(0.6g，3.3mmol)的乙醇(10ml)溶液和NaHCO3(0.6g，7mmol)處理。將混合物在黑暗中在RT下攪拌18小時(shí)。通過TLCSiO2/己烷-乙醚9∶1檢測(cè)反應(yīng)?；旌衔镉肏2O(10ml)處理，用乙醚(100ml)萃取兩次，然后將合并的乙醚相用水(30ml)再次洗滌。有機(jī)相用無水Na2SO4干燥并真空濃縮。剩余的殘余物通過CC在Al2O3/己烷/乙醚1∶1上提純。級(jí)分1-3提供了330mg橙紅色油。Y33％(330mg)，C20H18FNS，MW＝323.44；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.27-6.89(2 AA’BB’，8H，2arom)，6.74(s，1H，CH)，4.04-3.97(t，2H，CH2)，2.97-2.90(tr，2H，CH2)，2.59-2.48(m，2H，CH2)，2.46(s，3H，SCH3)。實(shí)施例51-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪將溶于THF(30ml)中的2-溴-1-(4-甲基磺?；交?-1-乙酮(2.6g，9.5mmol)用2-(4-氟芐基)-1-吡咯啉(1.77g，10mmol)的甲醇(50ml)溶液和NaHCO3(1.7g，20mmol)處理?；旌衔镌诤诎堤幱赗T攪拌70小時(shí)，加入水(30ml)并再攪拌5小時(shí)。用乙醚(100ml)萃取3次，然后將合并的乙醚相用水(50ml)再次洗滌并在用無水Na2SO4干燥后真空濃縮。剩余的殘余物在Al2O3/乙酸乙酯上通過CC提純。級(jí)分3-4提供了1.9g熔點(diǎn)為169.1℃的產(chǎn)物。Y56％(1.9g)，C20H18FNO2S，MW＝355.43；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2924，1592，1528，1502，1404，1307，1215，1152，1090，948，841，766；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.78-7.74/7.39-7.34(AA'BB’，4H，arom)，7.29-6.92(m，4H，arom)，6.85(s，1H，CH)，4.09-4.02(t，2H，CH2)，3.05(s，3H，CH3)，2.97-2.90(t，2H，CH2)，2.62-2.49(quin，2H，CH2)。實(shí)施例62-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪a)2-(4-甲硫基芐基)-1-吡咯啉在氮?dú)庀聦浠c(23.9g，60％強(qiáng)度，在白油中，0.59mol)懸浮于無水THF(150ml)中，并將懸浮液加熱至回流。然后經(jīng)滴液漏斗滴加將(4-甲硫基苯基)乙酸乙酯(38g，0.18mol)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(20g，0.18mol)在無水THF(70ml)中的混合物。
加入速率選擇得使氫氣的揮發(fā)可以受控(1.5小時(shí))。加料完成后，再維持回流(66℃，IT)4小時(shí)；然后將混合物冷卻至RT。過量氫化鈉通過小心加入飽和(37％強(qiáng)度)氯化銨溶液(150ml)于冷卻的原料溶液中破壞。在分液漏斗中分離THF相，通過加入水將水相中沉淀的固體制成溶液并用THF(100ml)萃取。將THF相用無水Na2SO4干燥并濃縮濾液。潷析沉積的白油。剩余純度為80％的油狀殘余物，57g(115％)(GC4-甲硫基苯基乙酸乙酯，THF，石蠟)。所得物質(zhì)無需進(jìn)一步提純用于下一步中。
將6N HCl(400ml)在具有分水器的1l三頸燒瓶加熱至回流。將粗3-(4-甲硫基苯基乙酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮(58g，80％強(qiáng)度，170mmol)的THF(200ml)溶液經(jīng)滴液漏斗滴加到熱酸中，經(jīng)分水器將立即釋放的揮發(fā)性乙醛與THF一起從混合物中蒸餾(需時(shí)2小時(shí))。
將混合物再回流6小時(shí)并在冰浴冷卻后用CHCl3(200ml)在RT下處理。有機(jī)相在分液漏斗中分離并丟棄；HCl相通過使用氫氧化鈉溶液(32％，400ml)調(diào)至堿性(pH11-12)，同時(shí)用碎冰(0.2kg)冷卻。將此過程中沉積的油溶于CHCl3(100ml)中并將分離的水相用CHCl3(200ml)萃取兩次。合并的CHCl3溶液用水(1l)洗滌，用無水Na2SO4干燥并濃縮濾液。得到22.3g(64.3％)2-(4-甲硫基芐基)-1-吡咯啉，純度為80％(GC)。Y64.3％＝22.3g(80％)，Mp油狀，C12H15NS，MW＝205.32；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3238，2920，2866，1690，1640，1493，1424，1092；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.23-7.12(AA′BB′，4H，arom)，3.9-3.75(m，2H，CH2)，3.63(br，2H，CH2)，2.465(s，3H，SCH3)，2.45-2.35(m，2H，CH2)，1.90-1.79(quin，2H，CH2)。b)2-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪將溶于MeOH(100ml)中的2-(4-甲硫基芐基)-1-吡咯啉(19.3g，80％強(qiáng)度，0.1mol)用2-溴-1-(4-氟苯基)-1-乙酮(21.7g，0.1mol)的MeOH(50ml)懸浮液處理，然后用NaHCO3(8.4g，0.1mol)處理并在RT下攪拌72小時(shí)(TLC樣品(Al2O3，己烷/乙醚9∶1))。
濾出從MeOH相中沉積的固體，溶于丙酮中，濾除未溶解的鹽并真空除去丙酮。殘余物用熱二異丙基醚溶解并在冷卻下從中結(jié)晶得到3g棕色晶體。
濃縮MeOH濾液并用二乙基醚溶解。丟棄得到的棕色底部物質(zhì)(9g)。
合并乙醚萃取液并濃縮。紅棕色粘稠油狀殘余物(10g)通過CC在SiO2/CHCl3上提純。得到3g(9.3％)標(biāo)題化合物。Y9.3％(3g)；C20H18FNS，MW＝323.44；Mp油狀；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3424，2918，1691，1596，1493，1402，1223，1156，1090，837；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.23-7.10(m，6H，arom)，7.0-6.88(m，2H，F(xiàn)-arom)，4.01(t，2H，CH2)，2.96(t，2H，CH2)，2.522(quin，2H，CH2)，2.460(s，3H，SCH3)；GC-MSm/e(相對(duì)強(qiáng)度[％])＝323(M+·，100％)，308((M-CH3·)+，10％)。實(shí)施例7甲基4-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯基砜(同義詞2-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺?；交?-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪)a)2-(4-氟苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯將6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(根據(jù)Laufer等制備，1.11g，4mmol)的CHCl3(20ml)溶液在冰浴中冷卻至0℃，用三乙基胺(0.44g，4.4mmol)處理，并滴加溶于中CHCl3(5ml)的雙光氣(0.43g，2.2mmol)。加料完成后，將混合物在RT下再冷卻攪拌4小時(shí)。加入MeOH(4ml)后，另外在RT下攪拌16小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)溶液，然后用Na2CO3溶液(10％)直到不含酸，最后用水再次洗滌。使用無水Na2SO4干燥分離的CHCl3相并濃縮。以殘余物得到1.3g(100％)2-(4-氟苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯(GC.93％)。
將該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步提純用于下一反應(yīng)步驟中。Y100％＝1.3g(93％)，C21H18FNO2，MW＝335.38。Mp160.0℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2997，2955，2900，1701(酯)，1600，1550，1525，1469，1401，1313，1217，1121，1095，847，783，698；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.24-6.95(m，9H，arom.)；4.38(t，2H，CH2，J＝7.2Hz)；3.64(s，3H，CH3，)；3.02(t，3H，CH2)；2.54(quin，2H，CH2)；GC-MSm/e(相對(duì)強(qiáng)度[％])＝335(M+·，100％)，304((M-OCH3·)+，22％)，276((M-COOCH3·)+，22％)，248(10％)。b)4-[2-(4-氟苯基)-3-甲氧基羰基-6，7-二氯-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰氯在氮?dú)庀聦?-(4-氟苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯(1.3g，3.8mmol)溶于(無水CaCl2)CHCl3(10ml)。然后經(jīng)滴液漏斗滴加氯磺酸(2.66g，22.8mmol)的CHCl3(5ml)溶液。加入完成后，將混合物在RT下攪拌16小時(shí)。
將原料溶液傾于冰/水(80ml)上，然后將沉積的CHCl3/油相溶于另外的CHCl3(20ml)中。在分液漏斗中分離CHCl3相，將水相用NaCl飽和并再次用CHCl3(30ml)萃取。使用無水Na2SO4干燥收集的CHCl3相并濃縮濾液。吸濾濃縮所沉積的產(chǎn)物。剩余1.7g(106％)，其無需進(jìn)一步提純用于下一步中。Y106％＝1.7g(85％gc)，C21H17ClFNO4S，MW＝433.89；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1693，1587，1525，1371，1225，1177，1094，837，584，561；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.83-7.78(AA’，2H，arom)，7.22-6.97(m，6H，BB’+F-arom)，4.428(t，2H，J＝7Hz，CH2)，3.657(s，3H，OCH3)，3.082(t，2H，J＝7Hz，CH2)，2.609(quin，2H，J＝7Hz)；c)2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺?；交?-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯將懸浮于水(10ml)中的4-[2-(4-氟苯基)-3-甲氧基羰基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰氯(1.7g，3.8mmol)用Na2SO3(0.56g，4.4mmol)處理，然后用Na2CO3(0.72g，6.8mmol)處理并在70℃下攪拌2小時(shí)。將溶液用CH3I(0.88g，6.2mmol)的乙醇(20ml)溶液處理并在回流下加熱2小時(shí)。冷卻后真空除去乙醇，殘余物用水(25ml)處理并將反應(yīng)產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(2×30ml)中。將乙酸乙酯相用濃NaCl溶液和水洗滌，使用無水Na2SO4干燥并濃縮濾液。真空除去溶劑后，以77％濃度的殘余物得到0.4g(25％)2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯。Y25％＝0.4g(GC。77％強(qiáng)度)，C22H20FNO4S，MW＝413.47；Mp.191.0℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1716，1693，1595，1527，1311，1221，1150，1097，778，556，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.74-7.69(AA’，2H，arom)，7.22-6.95(m，6H，BB’+F-arom)，4.42(t，2H，J＝7Hz，CH2)，3.646(s，3H，OCH3)，3.055(t，2H，J＝7Hz，CH2)，3.03(s，3H，SO2CH3)，2.594(quin，2H，J＝7Hz)；GC-MSm/e(相對(duì)強(qiáng)度[％])＝413(M+·，100％)，382((M-OCH3·)+，14％)，355(10％)，274(12％)。d)甲基4-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯基砜將2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯(0.4g，0.96mmol)在KOH(2N，9ml，1.01gKOH，18mmol)甲醇溶液中回流加熱1小時(shí)。冷卻后，加入水(20ml)并使用HCl(濃25％)使堿性相呈弱酸性(pH3)。沉積的物質(zhì)用乙酸乙酯萃取，使用無水Na2SO4干燥乙酸乙酯萃取液，并在過濾后濃縮。真空除去溶劑后，剩余0.4g(75％GC)殘余物。CC提純?cè)赟iO2上使用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行。真空濃縮主級(jí)分并將殘余物用二異丙基醚重結(jié)晶Y17％＝0.06g(gc 95％)，C20H18FNO2S，MW＝355.43；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2924，1593，1535，1308，1219，1149，954，839，776，554，537；1H-NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ(ppm)＝7.78-7.74(AA′，2H，SO2CH3.arom-7)；7.34-6.9(m，BB′，2H，SO2CH3arom-7，+m，4H，F(xiàn)-arom)，6.73(s，1H，pyrroliz.)；4.045(t，2H，CH2，J＝7.1)；3.087-2.95(m，5H，CH2，CH3，)；2.60(quin.，2H，CH2)；GC-MSm/e(相對(duì)強(qiáng)度[％])＝355(M+·，100％)，276，248，220。實(shí)施例82-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺?；交?-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪a)6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪根據(jù)Laufer等(J.Med.Chem.1994，37，1894-1897)的程序，首先將2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(10.8g，0.05mol)分批加入在圓底燒瓶中的2-芐基吡咯啉(實(shí)施例1a，15g，80％，0.075mol)的乙醇(150ml)溶液中，然后加入NaHCO3(5.0g，0.06mol)。避光攪拌反應(yīng)混合物24-60小時(shí)；在此期間將溶液溫度保持為30-40℃。
過濾沉積的晶體，用冷EtOH洗滌幾次并干燥。得到11g粗產(chǎn)物，其仍含有無機(jī)鹽。Y＜79％，NaBr，NaHCO3，C19H16FN，MW＝277.34；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3447，3040，2949，2888，1596，1534，1496，1396，1213，1155，839，766，701；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.26-7.13(m，9Harom)，6.74(s，1H，CH＝C)，4.05-3.98(t，2H，CH2)，3.01-2.93(t，2H，CH2)，2.56-2.49(quin，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝161.18(d，C-F，J＝242Hz)，136.19(d，J＝2.0Hz)，132.63(d，J＝3.2Hz)，129.73(d，J＝7.7Hz)，128.52，128.11，126.34，124.946，114.88(d，J＝21.0Hz)，113.74，112.96(吡咯-C-H)，46.48，27.34，24.51。b)2-[2-(4-氟苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基]乙酸Laufer等(J.Med.Chem.1994，37，1894-1897)在0-10℃下將草酰二氯(11.4g，0.09mol)滴加到6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(見上，16.6g，0.06mol)的THF(100ml)冰冷溶液中。加料完成后，將混合物另外攪拌1小時(shí)并小心滴加冰水(30ml)，這導(dǎo)致強(qiáng)烈的氣體揮發(fā)并使混合物發(fā)泡。將氣體(HCl，CO，CO2)導(dǎo)入吸收器中。滴加肼(36.5ml，37.5g，0.6mol)并傾入二甘醇(72ml)。
將反應(yīng)混合物加熱至100℃。在蒸餾橋中使THF和水在大氣壓下通過。將底部溫度增加為105℃后，發(fā)泡開始。冷卻混合物并在30-40℃下分5份加入氫氧化鉀溶液(50％水溶液(44g)，62.8g KOH 85％，1.32mol)，分步增加溫度。在50-60℃下，氣體(N2)的揮發(fā)再次開始(當(dāng)心，強(qiáng)發(fā)泡)。在135℃(IT)下，使水和殘留溶劑通過(H2O)。在底部中維持該溫度約2小時(shí)后氣體揮發(fā)衰退且混合物的顏色變亮。若混合物達(dá)到淺米色，則將物料傾于冰上。使用10％強(qiáng)度HCl(175g，150ml HCl 32％，水300ml)將反應(yīng)混合物酸化至pH為2-3，同時(shí)通過用冰冷卻將溫度保持在低于10℃以抑制產(chǎn)物分解。
過濾以細(xì)晶體形式從酸性溶液中沉積的產(chǎn)物并用水洗滌(洗滌溶液的pH＞5.0)。
若產(chǎn)物以油沉積，則用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，使用無水Na2SO4干燥并濃縮濾液。得到13g(65％)油狀殘余物，其從二異丙基醚中結(jié)晶。Y65％＝13g(2％)，C21H18FNO2，MW＝335.38；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3436，1721，1600，1530，1501，1393，1222，1181，1156，839，699；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-6.93(m，9H，arom)，4.06-3.99(t，2H，-CH2)，3.61(s，3H，-CH3)，3.08-3.01(t，2H，-CH2)，2.59-2.52(quin，2H，-CH2)。c)6-(4-氟苯基)-5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪在油浴中將填充有2-[2-(4-氟苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基]-2-乙酸(61g，0.182mol)的結(jié)晶固體物質(zhì)加熱至180℃。通過氣泡計(jì)數(shù)器檢測(cè)經(jīng)釋放CO2氣體的脫羧；在10-15分鐘后脫羧完全。移開油浴，將內(nèi)容物冷卻至50℃并加入二異丙基醚(100ml)。攪拌懸浮液知道其冷卻至室溫，然后吸濾晶體并在需要時(shí)再次用二異丙基醚結(jié)晶產(chǎn)物。得到46g(86.7％)結(jié)晶產(chǎn)物。Y86.7％＝46g(2％)，C20H18FN，MW＝291.37；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2880，1599，1538，1500，1218，829，700；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-6.90(m，9H，arom)，3.94(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，3.036(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，2.54(quin，2H，J＝7.0Hz，CH2)，2.227(s，3H，CH3)。d)2-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺?；交?-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪在進(jìn)一步冷卻下將氯磺酸(7g，60mmol)滴加到冷卻至0℃的6-(4-氟苯基)-5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(2.91g，10mmol)的CHCl3(12ml)溶液中并在加料完成后在回流(66℃)下加熱混合物3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾于冰水(0.4kg)上并將沉積的磺酰氯溶于氯仿(150ml)中。冰水相用氯仿(100ml)萃取。使用無水Na2SO4干燥CHCl3萃取液并濃縮。將殘余物用Na2SO3(1.42g，11.2mmol)的水溶液(25ml)和NaHCO3(1.89g，22.5mmol)處理并在70℃(IT)下加熱2小時(shí)。加入乙醇(25ml)和碘甲烷(1.0ml，2.27g，16mmol)后，將溫度升至100℃(IT)并另外維持2小時(shí)(回流)。冷卻混合物后，吸濾沉積的固體，用水(10ml)洗滌并在P2O5上真空干燥得到0.4g(11％)熔點(diǎn)為191℃(97％純度)的產(chǎn)物。將含水乙醇相用乙酸乙酯(50ml)萃取并在用無水Na2SO4干燥后濃縮濾液。殘余物從EtOH(5ml)中結(jié)晶得到0.5g(理論值的14％，94％純度)。Y25％＝0.9g，C21H20FNO2S，MW＝369.46；Mp190-192℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3440，2975，2925，1591，1533，1500，1302，1215，1152，844，772；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.72-7.68(AA’，2H，arom)，7.25-7.00(m，6H，arom)，3.97(t，2H，CH2)，3.07(t，2H，CH2)，3.00(s，3H，SO2CH3，)，2.65-2.5(quin，2H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)。實(shí)施例92-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯基)-1-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪a)2-乙基-1-吡咯啉(類似于實(shí)施例1，步驟a和b)在具有滴液漏斗和回流冷凝器的1l三頸燒瓶中將氫化鈉(60％，在鏈烷烴中，36g，0.9mol)懸浮于無水THF(180ml)中，并在溫和回流下加熱懸浮液10分鐘。將丙酸乙酯(33.7g，0.33mol)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(33.34g，0.3mol)在無水THF(35ml)中的混合物滴加到沸騰的懸浮液(10分鐘)并在攪拌和加熱下保持回流3.5小時(shí)。
在冷卻至10℃(冰浴)后，使用飽和氯化銨溶液(300ml)破壞并中和過量的氫化鈉(當(dāng)心！H2)并驅(qū)除釋放的氨。再將現(xiàn)在為30℃混合物強(qiáng)力攪拌10分鐘。分離沉積的THF相，在無水Na2SO4上干燥并濃縮。潷析在油相上沉積的石蠟層。得到的紅色油狀產(chǎn)物級(jí)分(3-丙?；?1-乙烯基-2-吡咯烷酮，51.2g，理論值的102％)無需進(jìn)一步提純就可用于制備2-乙基-1-吡咯啉Y102％＝51.2g(約92％)，C9H13NO2，MW＝167.21；Bp140.20℃(760乇)；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2955，2925，2854，698，1633，1456，1427，1387，1327，1273，1114，979；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.08-6.95(CH)，4.52-4.42(CH2)，3.74-3.67(CH)，3.60-3.41(CH2)，3.13-2.96(CH)，2.69-2.51(CH2)，2.23-2.09(CH)，1.12-1.04(t，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝205.3(C＝O)，168.4(C＝O)，129.1(C-H)，95.6(CH2)，55.2(C-H)，43.1(CH2)，35.9(CH2)，19.3(CH2)，7.3(CH3)。
將HCl(20％，300ml)在帶有滴液漏斗以及具有回流冷凝器的分水器的1l三頸燒瓶中加熱至溫和沸騰。從滴液漏斗滴加粗3-丙?；?1-乙烯基-2-吡咯烷酮(40.4g，240mmol)的THF(60ml)溶液(10分鐘)并將起始混合物保持在100℃(IT)。丟棄在分水器中收集的乙醛/THF混合物(47ml)。將混合物在該溫度下保持6小時(shí)，冷卻并用乙醚(200ml)萃取。通過調(diào)節(jié)至pH為9-10的堿性在冷卻(5-10℃)下從HCl-酸性水相中沉積2-乙基-1-吡咯啉。將沉積的油溶于乙醚(150ml)中，并將水相用乙醚(300ml)萃取。合并乙醚相，干燥(K2CO3)并在弱真空(240mmHg，45℃)下濃縮。得到18.4g(79％)黃色油狀的乙基-1-吡咯啉。Y79％＝18.4g(約94％)，C6H11N，MW＝97.16；Bp109.5(760mmHg)；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3378，2969，2937，2870，1644，1462，1454，1431，1371，1300，1144，1093，1019，961；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝3.38-3.76(m，CH2)，2.52-2.34(m，2 CH2)，1.95-1.83(quin，CH2，J＝7.8Hz)，1.19-1.12(t，CH3，J＝7.6Hz)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝179.8，60.5，36.9，26.8，22.4，10.6。b)6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪在500ml燒瓶中將2-溴-1-(4-氟苯基)-1-乙酮(19.53g，90mmol)分批滴加到油狀的乙基-1-吡咯啉(17.55g，180mmol)中，將放熱反應(yīng)混合物在各次加入之間冷卻。將反應(yīng)組分的混合物在油浴(100℃)中在攪拌下加熱(30分鐘)。反應(yīng)過程由TLC檢測(cè)。
將冷卻的混合物用CH2Cl2(250ml)處理，并在分液漏斗中使用兩部分HCl(3％，40ml)洗滌沉積的鹽。將CH2Cl2相用水(50ml)洗滌，干燥(無水Na2SO4)并濃縮。
剩余作為殘余物的14.04g(理論值的72％)6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪，為棕色粘稠油。Y72％＝14.04g(約90％)，C14H14FN，MW＝215.27；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2958，1703，1601，1509，1223，1158，839，755；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.39-7.30(m，2H，F(xiàn)-arom)，7.08-6.98(m，2H，F(xiàn)-arom)，6.67(s，1H，5-H)，3.954(t，2H，CH2，J＝7Hz)，2.801(t，2H，CH2，J＝7Hz)，2.487(quin，CH2，J＝7Hz)，2.125(s，3H，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝161.04(d，C-F，J＝242Hz)，135.58(d，J＝2.0Hz)，133.51(d，J＝2Hz)，128.87(d，J＝7.5Hz)，127.65，115.025(d，J＝20.9Hz)，111.11(吡咯-C-H)，106.71，46.47，27.44，23.14，10.86；GC-MSm/e(相對(duì)強(qiáng)度[％])＝216(14)，215(M+·，100％)，214(99)，201(7)，200(40)，199(7)，198(10)，172(10)146(10)。c)5-溴-6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪將6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(9.0g，42mmol)在無水THF(50ml)中的溶液冷卻至-15℃。分批加入N-溴琥珀酰亞胺(3.46g，19.4mmol)；攪拌混合物直至不再檢測(cè)出原料(TLC SiO2，二異丙基醚-己烷2∶1)。
將黑紫色的反應(yīng)混合物在填充有Al2O3(ICI，對(duì)于干燥填充)的柱(20cm×3cm)上色譜分離。然后用正己烷(80ml)洗滌該柱，并濃縮濾液。得到3.55g(28.9％)黑棕色油，迅速分解。Y28.9％＝3.55g(約90％)，C14H14FN，MW＝215.27；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.37-7.29(m，2H，F(xiàn)-arom)，7.15-7.00(m，2H，F(xiàn)-arom)，3.923(t，2H，CH2，J＝7Hz)，2.861(t，2H，CH2，J＝7Hz)，2.482(quin，CH2，J＝7Hz)，2.006(s，3H，CH3)。d)2-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯基)-1-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪(根據(jù)Suzuki等，《雜環(huán)化學(xué)雜志》(J.Heterocyclic Chem.)31，1637(1994))將5-溴-6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(2.66g，8.83mmol)和四(三苯基膦)鈀(330mg，0.29mmol，1∶30)分散于甲苯(12ml)中，加入4-甲硫基苯基硼酸(1.0g，6mmol)的EtOH(7.5ml)溶液并最后加入Na2CO3溶液(12ml，2M，2.8g)。將各組分的混合物浸入維持在100℃的油浴中并回流至溴化合物小時(shí)(16小時(shí))。將黑色混合物用飽和NaCl溶液(50ml)和CH2Cl2(80ml)處理。分離有機(jī)相并真空濃縮，殘余物通過CC(Al2O3，二異丙基醚，正己烷1∶3)提純。將由級(jí)分7-18得到的殘余物從正己烷中結(jié)晶得到0.58g(28％)2-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯基)-1-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪，熔點(diǎn)為113.7℃。Y28％＝0.58g，C21H20FNS，MW＝337.46；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2985，2918，2842，(1596)1524，1504，1479，1424，1404，1367，1305，1215，830，805；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.2-6.9(8H，m，arom)，4.0(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，2.501(2H，quin，CH2)，2.45(3H，s，CH3)，2.03(3H，s，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝161.1(d，C-F，J＝240Hz)，137.52，135.76，132.59(d，J＝3.2Hz)，131.60(d，J＝4Hz，CH)，129.83，129.06(CH)，126.32(CH)，124.87，114.94(d，J＝21Hz，CH)，108.50(C-5)，46.32(CH2)，27.26(CH2)，23.29(CH2)，15.69(SCH3)，10.23(7-CH3)。GC-MS(70eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度[％])＝339(5)，338(27)，337(100，M+.)，336(25)，322(40)，290(10)。e)2-(4-氟苯基)-3-(4-甲烷亞磺酰基苯基)-1-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪CC(SiO2，EA/n-己烷4∶1)級(jí)分1-22-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺?；交?-1-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪級(jí)分3-52-(4-氟苯基)-3-(4-甲烷亞磺?；交?-1-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.52-7.47(AA’，2H，Ar.)，7.29-7.24(BB’，2H，Ar.)，7.16-7.10(m，2H，F(xiàn)-arom)，7.09-6.92(m，2H，F(xiàn)-arom)，4.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(s，3H，SOCH3)，2.53(2H，quin，CH2)，2.02(3H，s，CH3)。f)2-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺?；交?-1-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪CC(SiO2，EA/正己烷4∶1)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.77-7.72(AA’，2H，Ar.)，7.29-7.24(BB’，2H，Ar.)，7.16-7.10(m，2H，F(xiàn)-arom)，7.09-6.92(m，2H，F(xiàn)-arom)，4.06(2H，t，J＝6.9Hz)，3.05(s，3H，SO2CH3)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，2.54(2H，quin，CH2)，2.01(3H，s，CH3)。實(shí)施例104-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺a)1-(4-氟苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸將L-脯氨酸(2.5g，22mmol)溶于NaOH(5％，25ml，31mmol)中并在冷卻后在劇烈攪拌下滴加4-氟苯甲酰氯(3.17g，20mmol)進(jìn)行處理。所得懸浮液再次用NaOH(5％，15ml，19mmol)處理并在RT下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下加入HCl(20％強(qiáng)度，10ml)并攪拌混合物直至形成可以吸濾的晶體。然后用水洗滌吸濾的晶體直至不含HCl并在干燥器中在P2O5上干燥。干燥后剩余4.21g(理論值的88.8％)晶體。Y89％(4.21g)，C12H12FNO3，MW＝237.23；Mp174.0℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1735，1605，1585，1514，1440，1230，1180，1161，856，762，513；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.64-7.61(d，2H，J＝5.4Hz)，7.59-7.57(d，2H，J＝5.4Hz)，7.16-7.07(t，2H，J＝8.6Hz)。b)3-(4-氟苯基)-2-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸甲酯將苯基丙酸甲酯(脫氫肉桂酸甲酯(0.96g，6mmol))溶于乙酸酐(14ml)中并在熱油浴(140℃)中升至乙酸酐的沸騰溫度。加入全部量的1-(4-氟苯甲?；?吡咯烷-2-羧酸(1.42g，6mmol)并將徹底混合的溶液在攪拌下回流(128℃)20小時(shí)。靜置4小時(shí)并冷卻至RT后，沉積出純凈的結(jié)晶固體(TLCAl2O3，二異丙基醚，Rf0.7)。吸濾晶體，用水(20ml)洗滌并最后用異丙醚(10ml)洗滌。干燥晶體重650mg(理論值的32.5％)。Y89％(4.21g)，C21H18FNO2，MW＝335.38；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2497，1791，1493，1428，1157，846；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.50-7.37(m，6H)，7.17-7.01(m，2H，F(xiàn)-arom)，3.93-3.86(t，2H)，3.53(s，CH3)，3.01-2.94(t，2H)，2.55-2.41(m，2H)。c)4-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺在已經(jīng)用氬氣吹洗、在冷卻浴中冷卻至-15℃并排除水分的干燥燒瓶中將氯磺酸(2.6ml，4.537g，39mmol)用3-(4-氟苯基)-2-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯(436mg，1.3mmol)分兩批處理。攪拌混合物16小時(shí)，移去冷卻并溫?zé)嶂罵T。反應(yīng)通過TLC(SiO2/異丙醚-EA 1∶1，原料Rf0.8，磺酰氯Rf0.7)監(jiān)測(cè)。在冷卻至-15～20℃通過加入水(20ml)猝滅氯磺酸和所得H2SO4，并將硫酸水相用乙酸乙酯(60ml)萃取。在冷卻浴(-15℃)中將合并的干燥(無水Na2SO4)EA相用NH3飽和(10分鐘)，然后在RT下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)(TLC檢測(cè)SiO2/異丙醚-EA 1∶1，原料Rf0.8，磺酰氯Rf0.7，磺酰胺Rf0.0；RP18/丙酮-H2O 7∶3，原料Rf0.2，磺酰氯Rf0.1，磺酰胺Rf0.4)。將沉積的殘余物用MeOH(10ml)溶解，過濾不溶性銨鹽并真空濃縮清澈溶液。將得到的殘余物(0.55g)用乙醚溶解并將在真空下由乙醚得到的固體物質(zhì)用乙醇重結(jié)晶得到0.45g(理論值的97％)。Y89％(4.21g)，C19H17FN2O2S，MW＝356.42；Mp206.9℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3355，3048，1596，1403，1321，1151；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝7.58-7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66-7.62(d，1H，J＝8.5Hz)，7.59-7.56(d，1H，J＝5.3Hz)，7.54-7.52(d，1H，J＝5.3Hz)，7.16-7.07(t，2H，J＝8.8Hz)，6.74(s，1H)，4.19-4.12(t，2H，J＝7.1Hz)，3.18-3.10(t，2H，J＝7.2Hz)，2.68-2.55(m，2H)；13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝163.4，158.6，139.7，138.4，136.7，128.7，128.5，127.1，127.0，126.2，124.2，115.4，115.0，114.2，108.0，46.1，27.3，25.2。實(shí)施例113-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯a)2-溴-3-(4-甲硫基苯基)丙烯酸乙酯在避光(鋁箔包裝)下將溶于甲苯(8ml)中的4-甲硫基苯甲醛(1.52g，10mmol)快速滴加于溴乙氧基羰基三苯基正膦亞基(4.48g，10.5mmol)的甲苯(30ml)溶液中。將混合物在RT下攪拌過夜(16小時(shí)，TLC檢測(cè)SiO2/乙醚-己烷1∶1)。真空除去甲苯，將殘余物用乙醚(50ml)溶解，并將殘余的晶體沉淀物(三苯基氧化膦)用乙醚(15ml)洗滌2次。真空濃縮乙醚濾液并將粗產(chǎn)物(5.7g)通過柱色譜(SiO2/乙醚-己烷7∶3)提純得到2.72g產(chǎn)物。Y90％，C12H13BrO2S MW＝301.20；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.16(s，1H)，7.85-7.80u.7.28-7.24(AA′BB′，4H，arom)，4.40-4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(s，CH3)，1.42-1.35(t，J＝7.1Hz，CH3)。b)3-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯將2-溴-3-(4-甲硫基苯基)丙烯酸乙酯(0.75g，3mmol)的乙酸酐(7ml)用N-4-氟苯甲?；彼?0.59g，2.5mmol)處理，將反應(yīng)容器浸于維持在150℃的油浴中。在攪拌下回流混合物18小時(shí)；然后冷卻。在約48小時(shí)后，將溶液用冰水處理并將乙酸水相用乙酸乙酯萃取。將用水洗滌的乙酸乙酯相用無水Na2SO4干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。通過CC(SiO2/乙醚-己烷1∶1)提純所得殘余物(1.0g)分離出兩種產(chǎn)物級(jí)分11-13(Rf0.5)得到20mg，級(jí)分15-25(Rf0.3)15mg。在級(jí)分6-8中回收2/3(0.49g)所用的2-溴-3-(4-甲硫基苯基)丙烯酸乙酯。產(chǎn)物A3-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯Y20mg，C23H22FNO2S，MW＝395.50；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.01-7.94u.6.98-6.89(m，4H，arom)，7.13(s，5H)，4.17-4.08(qu.t，4H)，4.02-3.95(t，J＝7.1Hz，2H)，3.25-3.17(t，J＝7.5Hz，2H)，2.61-2.47(quin，J＝7.4Hz，2H)，2.31(s，CH3)，1.24-1.16(t，J＝7.2Hz，CH3)。產(chǎn)物B3-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-羧酸乙酯Y15mg，C23H22FNO2S，MW＝395.50；實(shí)施例123-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯a)4-甲基磺?；郊兹┰诒≈袑?-甲基巰基苯甲醛(6.08g，40mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液冷卻至5℃。滴加間-氯過苯甲酸(mCPBA，19.72g，70％強(qiáng)度，80mmol)的CHCl3(220ml)溶液，將反應(yīng)溫度保持在低于10℃(1小時(shí))。在冰浴中攪拌混合物4小時(shí)。吸濾結(jié)晶的間-氯苯甲酸(14g)。首先用NaHCO3溶液(8％強(qiáng)度，50ml)洗滌濾液直到不含酸(間-氯苯甲酸5g)，然后再用水(100ml)洗滌。真空濃縮在無水Na2SO4上干燥CHCl3相，直到沉積出白色固體物質(zhì)。收集從冷卻的母液中沉積的固體(5.26g)。Y75％(5.26g)，C8H8O3S，MW＝184.22；Mp160.5-162.1℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3000，2925，1702，1294，1148，961，766，529；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝10.15(s，CHO)，8.17-8.13u.8.11-8.07(AA′BB′，4H，arom)，3.11(s，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝190.6，145.3，139.6，130.3，128.2，44.3。b)2-溴-3-(4-甲基磺?；交?丙烯酸乙酯在避光下將4-甲基磺?；郊兹?3.68g，20mmol)的甲苯(30ml)懸浮液加入溴乙氧基羰基三苯基正膦亞基(8.55g，20mmol)的甲苯(60ml)溶液中。在RT下攪拌混合物過夜(16小時(shí)，TLC檢測(cè)SiO2/乙醚-己烷1∶1)，然后在60℃下加熱6小時(shí)，并在加入溴乙氧基羰基三苯基正膦亞基(2.0g，5mmol)后再攪拌24小時(shí)，再重復(fù)一次(2.0g，5mmol)并在另外24小時(shí)后最后處理混合物。真空除去甲苯，將殘余物用乙醚(40ml)溶解，將剩余的結(jié)晶沉淀物(三苯基氧化膦)用乙醚(10ml)懸浮兩次并吸濾。真空濃縮乙醚濾液，并將粗產(chǎn)物用二異丙基醚(5ml)結(jié)晶得到2.3g白色固體物質(zhì)，但其含有4-甲基磺酰基苯甲醛(25％)。Y25.9％(2.3g，75％強(qiáng)度)，C12H13BrO4S，MW＝333.20；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.24(s，1H)，7.99(s，5H)，4.44-4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.09(s，CH3)，1.44-1.37(t，J＝7.1Hz，CH3)。或?qū)?-溴-3-(4-甲硫基苯基)丙烯酸乙酯(實(shí)施例11a，0.9g，3mmol)溶于CHCl3中，并將溶液冷卻至5℃，然后滴加mCPBA(1.65g，70％，6.6mmol)的CHCl3溶液(20ml)進(jìn)行處理。在冷卻下攪拌混合物3小時(shí)，然后在RT下攪拌16小時(shí)，然后吸濾沉積的固體并用CHCl3(20ml)洗滌。首先將CHCl3濾液用NaHCO3溶液(8％強(qiáng)度，50ml)洗滌，直到不含酸(間-氯苯甲酸5g)，然后再用水(100ml)洗滌。將在無水Na2SO4上干燥的CHCl3相完全真空濃縮得到1.03g(103％)的白色固體物質(zhì)，其含有少量雜質(zhì)。c)3-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯將2-溴-3-(4-甲基磺?；交?丙烯酸乙酯(0.67g，2mmol)的乙酸酐(4ml)溶液用N-4-氟苯甲?；彼?0.47g，2mmol)處理，并將反應(yīng)容器浸漬在維持于150℃的油浴中。在攪拌下回流混合物72小時(shí)；然后冷卻。真空濃縮黑色起始溶液，將殘余物溶于乙酸乙酯(20ml)中并將含乙酸的乙酸乙酯溶液首先用NaHCO3溶液(10％強(qiáng)度，20ml)洗滌，直到不含酸。然后使用無水Na2SO4干燥用水(20ml)洗滌的乙酸乙酯相并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。將所得殘余物(1.0g)通過CC(Al2O3/乙醚-THF 9∶1)提純級(jí)分11/12(Rf0.75)提供了20mg產(chǎn)物A。使用的2-溴-3-(4-甲基磺?；交?丙烯酸乙酯(0.5g)在級(jí)分2-8(Rf0.8)中回收并在級(jí)分15-31(Rf0.5)中回收170mgN-4-氟苯甲?；彼?。Y20mg，C23H22FNO4S MW＝427.50；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.80-7.76u.7.43-7.38(AA′BB′，4H，arom)，7.09-6.96(m，4H，arom)，4.23-4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03-3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.27-3.19(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(s，CH3)，2.63-2.49(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.26-1.19(t，J＝7.0Hz，CH3)。實(shí)施例13{4-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯基}甲基砜a)甲基[4-(2-硝基乙烯基)苯基]砜將4-甲基磺?；郊兹?1.84g，10mmol)、硝基甲烷(1.0ml，1.134g，18.5mmol)、無水乙酸銨(1.5g，19mmol)和冰乙酸(7.0ml)的混合物在120℃下回流3小時(shí)?；旌衔镉盟幚?20ml)并用乙醚(30ml)萃取3次。收集的乙醚相首先用NaHCO3溶液(10％強(qiáng)度，20ml)洗滌至不含酸。然后使用無水Na2SO4干燥用水(20ml)洗滌的乙醚相并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。產(chǎn)率54.0％(1.23g)?；?qū)?-甲基磺?；郊兹?22.08g，120mmol)和硝基甲烷(12.5ml，14.2g，233mmol)在MeOH(11)中的混合物在冰浴中冷卻至3℃；然后滴加氫氧化鈉溶液(32％，420ml，567g，135g NaOH，3.36mol)，加入30ml(需時(shí)1小時(shí))后形成清澈溶液。將混合物在10℃下攪拌2小時(shí)，然后在10℃滴加以最初引入HCl(20％，1080ml，216g HCl，5.9mol)(需時(shí)40分鐘)。攪拌HCl-酸性混合物直到沉淀的形成完全(30分鐘)。吸濾硝基苯乙烯結(jié)晶，用冰水洗滌直到洗滌相呈中性反應(yīng)并在排空干燥器中在P2O5上干燥。在干燥后結(jié)晶的產(chǎn)量是16.03g。Y58.8％(16.03g)，C9H9NO4S，MW＝227.24；IR(NaCl)1/δ(cm-1)＝3105，1640，1520，1341，1308，1148，956，773，664，547；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.07-8.02u.7.77-7.73(AA′BB′，4H，arom)，8.035/7.645(AB，J＝14Hz，2H，CH＝CH)，3.10(s，CH3)。b){4-[3-(4-氟苯基)-6，7--二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯基}甲基砜將N-4-氟苯甲酰基脯氨酸(11.08g，46.7mmol)的乙酸酐(4ml)溶液在油浴中維持在80℃的IT。加入甲基[4-(2-硝基乙烯基)苯基]砜(9.66g，42.5mmol)，并將反應(yīng)容器浸入維持在150℃的油浴中。混合物在攪拌下回流4小時(shí)；CO2的揮發(fā)停止后，進(jìn)行冷卻。將黑色原料溶液溶于乙酸乙酯(200ml)，將含乙酸的乙酸乙酯溶液用Na2CO3溶液(10％強(qiáng)度，20ml)洗滌直到不含酸。然后將乙酸乙酯相用飽和NaCl溶液(200ml)洗滌并使用無水Na2SO4干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。所得殘余物(22.6g)溶于乙酸乙酯(30ml)并通過CC(Al2O3/乙醚)提純級(jí)分4-7(Rf0.75)提供了1.45g產(chǎn)物A，級(jí)分8/9(Rf0.75+Rf0.6)為混合的級(jí)分且提供了產(chǎn)物A+B。結(jié)構(gòu)異構(gòu)體B(0.88g)在級(jí)分10-14(Rf0.6)中得到。產(chǎn)物A{4-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯基}甲基砜Y8.7％(1.45g)，C20H18FNO2S，MW＝355.43；Mp153.7℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1591，1525，1509，1301，1223，1148，1091，956，843，769，547；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.75-7.71u。7.39-7.35(AA′BB′，4H，-pyridyl)，7.28-7.21(m，2H，arom)，7.10-7.01(m，2H，arom)，6.12(s，CH)，3.94-3.88(t，J＝6.9Hz，CH2)，3.04(s，CH3)，2.99-2.92(t，J＝7.3Hz，CH2)，2.59-2.44(quin，J＝7.2Hz，CH2)；13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝164.6，159.6，143.0，137.7，136.4，131.2，131.0，128.8，128.7，128.0，127.4，125.1，124.1，116.1，115.6，100.2，45.9，44.6，27.4，24.5。產(chǎn)物B{4-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯基}甲基砜Y5.3％(0.88g)，C20H18FNO2S，MW＝355.43；Mp176.00-179.00℃，IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1594，1525，1488，1302，1223，1146，1092，971，959，836，791，769；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.91-7.86u。7.66-7.61(AA′BB′，4H，-吡啶基)，7.48-7.41(m，2H，arom)，7.16-7.05(m，2H，arom)，6.67(s，CH)，4.18-4.11(t，J＝7.1Hz，CH2)，3.20-3.13(t，J＝7.3Hz，CH2)，3.07(s，CH3)，2.72-2.57(quin，J＝7.2Hz，CH2)；13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝164.1，159.2，142.0，137.6，135.7，129.3，129.0，128.9，127.9，127.7，127.6，125.1，116.0，115.5，114.5，108.9，46.6，44.7，27.8，25.8。實(shí)施例144-[2-環(huán)己基-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]基磺酰胺a)1-乙?；h(huán)己烷羧酸乙酯將乙酰乙酸乙酯(52.06g，0.40mol)和1，5-二溴戊烷(92.0g，0.40mol)在200ml 3-頸燒瓶中混合并在油浴中維持在80℃。經(jīng)45分鐘由滴液漏斗滴加乙醇鈉溶液(21％，245g，0.75mol)，然后將溫度在70-80℃之間保持1小時(shí)。GC樣品顯示原料/副產(chǎn)物/產(chǎn)物比為1∶4∶13，以及比例為18％的酸裂解產(chǎn)物環(huán)己烷羧酸乙酯。
加入水(100ml)并真空除去水/乙醇混合物(200ml)，將混合物冷卻至RT并再次加入水(100ml)。將混合物用乙醚(250ml)萃取并分離各相。水相用乙醚(150ml)萃取兩次，并將與再次萃取液合并的乙醚相用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌。將產(chǎn)物的乙醚溶液在無水Na2SO4上干燥并真空濃縮。
所得油級(jí)分(92g，116％)含有濃度為65％(GC)的所需產(chǎn)物。
通過分餾進(jìn)行分離在83-90℃/0.3巴下得到的餾分(33g)含有純度為90％的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率38％)。Y41.5％＝33g(90％強(qiáng)度)，C11H18O3，MW＝198.26；Bp52.00(0.075mmHg)；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2938，2858，1735，1712，1452，1361，1303，1214，1133；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝4.25-4.15(q，CH2，J＝7.1Hz)，2.15(s，CH3)，2.11-1.40(m，10H，cyclohex.)，1.30-1.23(t，CH3，J＝7.1Hz)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝205.6，172.2，61.1，30.5，25.8，25.2，22.7，14.0。b)乙基1-溴乙酰基環(huán)己烷羧酸酯將1-乙?；h(huán)己烷羧酸乙酯(2.2g，90％強(qiáng)度，10mmol)溶于無水CH2Cl2(10ml)中。將溴(1.6g，10mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液經(jīng)45分鐘滴加到該溶液中。通過強(qiáng)烈攪拌3小時(shí)從混合物中除去釋放的HBr(GC樣品)。使用5ml半飽和NaHCO3溶液中和反應(yīng)溶液并將在分液漏斗中分離的CH2Cl2相在無水Na2SO4上干燥并真空濃縮。得到3.08g(111％)殘余物，根據(jù)GC分析含有78.8％產(chǎn)物(86.8％產(chǎn)率)和以雜質(zhì)來自前一反應(yīng)的1，5-二溴戊烷。Y111％＝3.1g(78.8％強(qiáng)度)，C11H17BrO3，MW＝277.16；Bp98.00(0.0005mmHg)；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2939，2858，1735，1720，1451，1304，1221，1137，1022；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝4.24-4.13(q，CH2，J＝7.2Hz)，4.11(s，CH2)，2.11-1.37(m，10H，cyclohex.)，1.28-1.21(t，CH3，J＝7.2Hz)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝198.6，171.5，61.6，60.4，31.8，30.9，25.0，22.6，14.0。c)1-(1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)環(huán)己烷羧酸乙酯將2-芐基-1-吡咯啉(11.65g，60mmol)和1-溴乙酰基環(huán)己烷羧酸乙酯(15.2g，78.8％強(qiáng)度，45mmol)的混合物在無溶劑下于100℃加熱1.5小時(shí)；然后再加入2-芐基-1-吡咯啉(5.82g，30mmol)并將溫度在100℃下再保持一小時(shí)。冷卻混合物并將熔融殘余物溶于CH2Cl2(200ml)中，用稀HCl(3％強(qiáng)度，200ml)萃取。用CH2Cl2(100ml)反洗HCl-酸性相，將合并的CH2Cl2溶液用無水Na2SO4干燥并真空濃縮至50ml。將該濃縮物轉(zhuǎn)移到Al2O3(中性，用于TSC，ICI)的短柱中，然后將該柱用CH2Cl2和正己烷(1∶2，250ml)的混合物洗脫。將洗脫液真空濃縮至干；殘余物含有12.6g產(chǎn)物(理論值的86.9％)，純度為90％。Y87％＝12.6(90％強(qiáng)度)，C22H27NO2，MW＝337.47；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2935，2857，1720，1450，1298，1214，1129，702；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.35-7.16(5H，arom)，6.58(s，1H)，4.01-3.85(m，2xCH2)，2.71-2.63(t，CH2)，2.49-2.32(q，CH2)，2.25-2.14(CH2)，1.69-1.22(m)，1.19-1.12(t，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝176.3，138.1，135.9，130.6，129.7，127.4，125.8，114.8，111.4，60.2，47.6，46.7，35.6，27.0，25.8，23.8，23.3，14.0。d)1-(3-羧甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)環(huán)己烷羧酸在氬氣下用一滴三乙基胺三乙基胺處理1-(1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)環(huán)己烷羧酸乙酯(2.03g，5.5mmol)的THF(10ml)溶液；然后分小批量滴加草酰二氯(1.12g，8.8mmol)的無水THF(2ml)溶液，同時(shí)在冰浴中冷卻，然后在加料后將混合物再攪拌30分鐘(TLC∶SiO2，乙醚-正己烷(1∶1)原料Rf0.8，產(chǎn)物0.4)。在不分離草酰二氯中間體的情況下，在30分鐘內(nèi)滴加水合肼(80％強(qiáng)度，3.8ml，60mmol)。首先在油浴中將反應(yīng)混合物加熱至85℃的IT并經(jīng)蒸餾橋同時(shí)蒸除THF(11ml)。冷卻至約50℃后，加入二甘醇(7.0ml)和分小批量的KOH(6.3g，112mmol)。將混合物分步緩慢加熱至140℃(油浴180℃)。在蒸餾最初殘留的THF、水(3ml)和過量的肼時(shí)，在約30分鐘后達(dá)到140-150℃的反應(yīng)溫度，將其維持3小時(shí)。
冷卻混合物，在80℃下加入水(20ml)并使用20％強(qiáng)度的HCl調(diào)至酸性(pH2.0，冰浴冷卻)。吸濾所沉積的淺黃色固體并用10ml冰水洗滌直至洗滌水呈中性。在干燥劑(P2O5)中干燥后，得到2.14g(理論值的87％)二羧酸。Y87％＝2.1g(92％強(qiáng)度)，C22H25NO4，MW＝367.45；Mp147.00-157.00℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2930，2856，1703，1602，1450，1079，702；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝9.14(COOH)，7.27-7.23(m，arom 5H)，3.90-3.83(t，CH2，J＝6.8Hz)，3.79(s，CH2)，2.64-2.57(t，CH2，J＝7.1Hz)，2.43-2.33(m，CH2)，2.19-2.12(m，2H)，1.62-1.10(m，10H，cyclohex.)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝181.8，177.5，139.7，134.9，131.0，127.7，126.1，124.8，117.0，115.3，61.8，49.5，35.8，33.4，29.7，26.4，25.8，24.2，23.8，19.9。e)6-環(huán)己基-5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪在25ml燒瓶中將1-(3-羧甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)環(huán)己烷羧酸(1.5g，3.7mmol)在150℃的油浴中浸漬30分鐘。經(jīng)氣泡計(jì)數(shù)器檢測(cè)CO2的釋放。將仍溫?zé)岬娜垠w溶于二異丙基醚(15ml)中。吸濾并干燥不溶性結(jié)晶殘余物。得到0.84g(理論值的82％)脫羧產(chǎn)物6-環(huán)己基-5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(TLC∶SiO2，乙醚-正己烷(1∶1)原料Rf0-0.2，產(chǎn)物0.9)。Y82％＝0.84g(97％強(qiáng)度)，C20H25N，MW＝279.43；Mp107.30℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2926，2849，1602，1446，1423，1378，1301，1087，1071，767，689；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝CDCl37.39-7.15(m，arom 5H)，3.90-3.83(t，CH2，J＝7.0Hz)，2.91-2.84(t，CH2，J＝7.3Hz)，2.49-2.42(t，CH2，J＝7.2Hz)，2.30(s，CH3)，1.84-1.60u。1.29-1.19(m，10H，cyclohex.)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝CDCl3137.7，131.4，129.2，128.0，126.4，124.8，118.9，1114.8，44.4，36.0，33.4，27.3，126.7，26.3，24.4，22.9，11.9。f)4-(2-環(huán)己基-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺將6-環(huán)己基-5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(0.56g，2mmol)在RT下攪拌到氯磺酸(1.0ml，1.745g，15mmol)中。3小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間(TLC∶SiO2，乙醚-正己烷(1∶1)原料Rf0.9，中間體Rf0.7)后，將混合物在80℃加熱短時(shí)間(30分鐘)并再次冷卻。加入CHCl3(15ml)并小心滴加冰水(15ml)。分離各相并再用CHCl3(10ml)萃取硫酸水相5次。將CHCl3相在無水Na2SO4上干燥并將干燥NH3氣流通入該溶液30分鐘(TLC∶SiO2，乙醚-正己烷(1∶1)中間體Rf0.7，終產(chǎn)物Rf0.3)。將混合物再攪拌60分鐘，過濾并真空濃縮(粗產(chǎn)量210mg，理論值的29％，淺米色物質(zhì))。將殘余物溶于熱EtOH(9ml)中并在加入水(4ml)后再次在冷卻下重結(jié)晶。結(jié)晶出106mg(14.9％)98.7％產(chǎn)物，熔點(diǎn)為256.2℃。Y15％＝0.1g(99％強(qiáng)度)，C20H26N2O2S，MW＝358.51Mp256.20；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3343，3232，2926，2849，1595，1334，1161，1094，735，548；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.91-7.86u。7.39-7.35(AA′BB′，4H，arom)，4.78(s，NH2)，3.91-3.84(t，CH2，J＝7.0Hz)，2.93-2.85(t，CH2，J＝7.3Hz)，2.56-2.46(m，CH2)，2.30(s，CH3)，1.81-1.59u。1.27-1.21(m，10H，cyclohex.)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝143.0，137.4，132.5，129.2，126.4，119.8，113.4，44.6，36.1，33.3，27.3，26.7，26.2，24.6，11.9。實(shí)施例154-[2-(4-氟苯基)-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺將含有氯磺酸(84.2g，0.72mol)的燒瓶冷卻至0-5℃。將2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪(實(shí)施例8d，35g，0.12mol)在干燥氬氣氣氛下經(jīng)1.5小時(shí)分7份攪入。立即釋放出HCl。將混合物在RT下再攪拌30小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在冰水(0.4kg)中猝滅。將沉積的磺酰氯溶于CHCl3(150ml)，并將冰水相用CHCl3(2×50ml)萃取。使用無水Na2SO4干燥CHCl3萃取液。
將磺酰氯的干燥CHCl3溶液用干燥CHCl3(無水CaCl2)補(bǔ)足(800ml)并轉(zhuǎn)移到燒瓶中。從加壓容器中將氨(用NaOH干燥)導(dǎo)入稀溶液中，后者在冰浴中冷卻至內(nèi)部溫度為0-10℃。該溶液被NH3完全飽和后，將形成的白色懸浮液在低溫(5-10℃)下再攪拌3小時(shí)。然后將混合物傾于冰水(300ml)上并攪拌。然后將有機(jī)相在分液漏斗中分離并用水(200ml)洗滌兩次，用無水Na2SO4干燥并在過濾后真空濃縮。殘余物由甲醇結(jié)晶。收集晶體，用二異丙基醚洗滌并干燥。得到12.5g(27％)產(chǎn)物。Y27％＝12.5g(94％)，C20H19FN2O2S，MW＝370.45；Mp120.0℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3350，3266，1595，1538，1501，1220，1160，836，604，549；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.71-7.67(AA’，2H，arom)，7.25-6.94(BB’+AA’BB’，6H，arom)，4.79(s，2H，CH2)，3.99-3.92(t，2H，CH2)，3.08-3.0(t，2H，CH2)，2.64-2.5(quin 2H，CH2)，2.2(s，3H，CH3)。實(shí)施例164-[3-氯-2-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺a)5-氯-6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪將6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(實(shí)施例8d，2.77g，10mmol)的THF(20ml)透明溶液在RT下N-氯琥珀酰亞胺(NCS，1.34g，10mmol)處理。在自發(fā)加熱下溶液由黃色變成黑色后立即再攪拌10分鐘，然后在Al2O3柱(100g，TSC-ICI)上吸附，標(biāo)題物質(zhì)用乙酸乙酯-正己烷1∶9(Rf＝0.8，原料Rf＝0.6)洗脫。真空濃縮洗脫級(jí)分并將殘余物從二異丙基醚結(jié)晶1.63g(52％)。Y52％(1.63g)，C19H15ClFN，MW＝311.79；Mp127℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1601，1530，1490，1400，1294，1219，836，783，736，705；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-6.93(m，9H，arom)，4.01(t，2H，J＝7.1Hz，CH2)，3.04(t，2H，J＝7.3Hz，CH2)，2.54(quin，2H，J＝7.2Hz，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝163.9，159.0，135.4，133.5，131.6，131.4，130.3，130.2，128.3，128.2，125.2，121.0，115.2，114.7，45.5，26.7，25.3。b)4-[3-氯-2-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺將5-氯-6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(1.39g，4.5mmol)分批(5)加入在燒瓶中冷卻至0℃的氯磺酸(3.75g，32.2mmol)中并將混合物在RT下攪拌16小時(shí)。將黑色混合物用CHCl3(25ml)稀釋并小心傾于冰(40ml)上。在分液漏斗中分離CHCl3相；水相和乳液層用CHCl3(80ml)萃取兩次。H2O相和乳液層用NaCl飽和并用乙酸乙酯萃取。
將CHCl3萃取液在無水Na2SO4上干燥，在冰浴中冷卻至2℃并用來自加壓容器的NH3飽和(30分鐘)。攪拌該飽和溶液1小時(shí)，吸濾從反應(yīng)混合物中結(jié)晶的氯化銨并濃縮濾液。殘余物(0.52g，89％純度)從乙醇結(jié)晶0.27g(15％)。Y15％(0.27g)，C19H16ClFN2O2S，MW＝390.87；Mp162℃分解；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3376，3269，1597，1529，1396，1329，1224，1163，1087，839；1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)＝7.75-7.71且7.33-7.00(m，8H，arom)，5.30(s，2H，NH2)，4.03(t，2H，J＝7.1Hz，CH2)，3.05(t，2H，J＝7.3Hz，CH2)，2.58(quin，2H，J＝7.1Hz，CH2)；13C-NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ(ppm)＝163.8，158.9，139.7，138.9，134.5，131.4，131.3，129.7，129.6，127.9，126.0，120.9，115.3，114.8，113.4，45.5，39.4，26.4，25.4。實(shí)施例174-[2-(4-氯苯基)-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺a) 6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(根據(jù)Laufer等J.Med.Chem.1994，37，1894-1897)將溶于MeOH(300ml)中2-芐基-1-吡咯啉(實(shí)施例1a，19.8g，80％強(qiáng)度，0.1mol)用4-氯苯乙酰溴(23，4g，0.1mol)處理，然后用NaHCO3(10g，0.12mol)處理并在RT下避光攪拌16小時(shí)。吸濾沉淀的晶體并用MeOH洗滌。干燥后得到16.4g(56％)產(chǎn)物。Y56％(16.4g)，C19H16ClN，MW＝293.80；Mp142.0℃；C19H16ClN，MW＝293.80；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3447，2983，2879，1600，1524，1485，1401，1187，1088，1010，837，765，701；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.26-7.13(m，9H，arom)，6.748(s，1H，-CH＝C)，4.026(t，sH，J＝7.2Hz，CH2)，2.980(t，2H，J＝7.4Hz，CH2)，2.536(quin，2H，CH2，J＝7.2Hz)。b)2-[2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基]乙酸根據(jù)Laufer等，J.Med.Chem.1994，37，1894-1897在0-10℃下將草酰氯(2.8g，0.0225mol)滴加到6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(見上，4.35g，0.015mol)在THF(50ml)中的冰冷溶液中。加料完成后，攪拌混合物15分鐘并使用冰水(30ml)小心分解過量的酰氯(形成氣體和泡沫！)。滴加肼(9.5ml，80％，0.15mol)，攪拌混合物30分鐘并傾入二甘醇(18ml)。
在大氣壓力下于100-110℃的浴溫下蒸除THF和水(從105℃開始形成泡沫！)。將混合物冷卻至60℃并將氫氧化鉀溶液(50％水溶液，15.7gKOH 85％，0.238mol)分5份加入，分步增加溫度至140℃(形成泡沫！)并驅(qū)除水和殘余溶劑。在底部維持該溫度直到氣體揮發(fā)停止(1h)且混合物的顏色變亮。將冷卻至60℃的混合物傾于冰(300g)上并在冰冷卻(溫度＜10℃)下用濃HCl酸化至pH為2-3。
將沉積的產(chǎn)物用乙酸乙酯(150ml)萃取，用水洗滌至中性，使用無水Na2SO4干燥并在加熱下于45℃濃縮直到開始結(jié)晶。吸濾在5℃沉積的結(jié)晶物質(zhì)，用冷乙酸乙酯洗滌且干燥。Y46％＝2.4g(％)，C21H18ClNO2，MW＝351.84；Mp170℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2950，1710，1596，1418，1232，830，705；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.27-7.05(m，9H，arom)，6.74(s，1H，-CH＝C)，4.06-3.99(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，3.60(s，2H，CH2)，3.03(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，2.61(quin，2H，J＝7.0Hz，CH2)。c)6-(4-氯苯基)-5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪將充滿2-[2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基]-2-乙酸(1.8g，0.005mol)的結(jié)晶固體物質(zhì)的燒瓶在油浴中于180℃加熱直到通過氣泡計(jì)數(shù)器檢測(cè)的CO2釋放停止(10-15分鐘)。將冷卻至50℃的殘余物與二異丙基醚(50ml)一起攪拌至其冷卻至室溫，然后吸濾未溶解的晶體并在需要時(shí)將粗產(chǎn)物再次用二異丙基醚結(jié)晶。
得到1.0g(64％)白色結(jié)晶化合物。Y64％＝1.0g(99％)，C20H18ClN，MW＝307.83；IR(NaCl)1/λcm-1)＝3447，2943，1600，1532，1415，1116，708；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.255-7.04(m，9H，arom)，3.94(t，2H，J＝7Hz，CH2)，3.03(t，2H，CH2)，2.54(quin，2H，J＝7Hz，CH2)，2.236(s，3H，CH3)。d)4-[2-(4-氯苯基)-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺將6-(4-氯苯基)-5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(0.8g，0.0026mol)加入在燒瓶中冷卻至0℃的氯磺酸(1.87g，0.0167mol)并將混合物在RT混合物在RT下攪拌5小時(shí)。用水(10ml)小心破壞掉氯磺酸，同時(shí)在冰浴中冷卻并稀釋所得硫酸。將所得磺酰氯用乙酸乙酯(50ml)萃取，并將萃取液用無水Na2SO4干燥和濃縮。將真空蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物溶于干燥CHCl3(CaCl2)中，并將CHCl3溶液用來自加壓容器的NH3飽和。將飽和的溶液攪拌2小時(shí)，再次用NH3飽和，再攪拌2小時(shí)后，吸濾由反應(yīng)混合物結(jié)晶的氯化銨。濃縮濾液并將殘余物用二乙基醚結(jié)晶0.4g(40％)。Y40％＝0.4g(97％)，C20H19ClN2O2S，MW＝386.90；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3336，3260，1596，1433，1426，1315，1160，1118，1093，836，727，603，548；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.72(d，2H，arom)，7.27-7.04(m，6H，arom)，3.99-3.92(t，2H，CH2)，3.06-2.99(t，2H，CH2)，2.64-2.54(quin，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)。實(shí)施例182-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺?；交?-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯a)2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯將溶于THF(10ml)中的6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(實(shí)施例17a，1.5g，5.1mmol)用1滴三乙基胺(約50mg)處理。將雙光氣(0.5g，2.5mmol)的THF(5ml)溶液在RT下滴加入該溶液中并攪拌8小時(shí)。然后加入乙醇(無水，3ml)并將混合物在RT下再攪拌12小時(shí)。在真空下完全除去溶劑(45℃)，并將殘余物用水(5ml)洗滌，最后用少量二異丙基醚重結(jié)晶。Y(干燥后)87.1％(1.62g)，C22H20ClNO2，MW＝365.86；Mp143.7℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2985，2969，1694，1545，1473，1415，1385，1311，1221，1126，1097；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.28-7.17(m，5H，arom)，7.14-6.91(AA’BB’，4H，arom)，4.40(t，CH2)，4.10(q，OCH2)，3.00(t，CH2)，2.55(quin，CH2)，1.15(t，CH3)。b)2-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯將2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯(1.6g，4.4mmol)分4份加入冷卻到-10℃的氯磺酸(8.0ml，14.0g，120mmol)中并引入保護(hù)氣體。在RT下攪拌15小時(shí)后，混合物用無水CH2Cl2(100ml)稀釋，并將NH3氣流從加壓容器中通入直到飽和。然后將銨鹽的懸浮液再攪拌2小時(shí)并隨后用水(200ml)處理。使用稀HCl(10％)調(diào)至弱酸性pH(pH5.0)并分離各相。水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑混合物。所得殘余物用乙醇結(jié)晶(1.8g，92.3％)。Y92.3％(1.8g)，C22H21ClN2O4S，MW＝444.94；Mpdec 320℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3248，2980，1589，1518，1375，1311，1163；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝7.63-7.59(AA’，2H，arom)，7.27-7.11(BB’+AA’，4H，arom)，7.08-7.04(BB’，2H，arom)，4.86(s，SONH2)，4.37(t，2H，CH2)，4.08(q，2H，OCH2)，3.03(t，2H，CH2)，2.65(quin，2H，CH2)，1.09(t，3H，CH3)。實(shí)施例192-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯a)甲基2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸酯將溶于THF(10ml)中的6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(實(shí)施例17a，1.5g，5.1mmol)用1滴三乙基胺(約50mg)處理。在RT下將溶于THF(5ml)雙光氣(0.5g，2.5mmol)溶液滴加入該溶液中并攪拌8小時(shí)。然后加入甲醇(無水，3ml)并在RT下再攪拌混合物12小時(shí)。在真空下完全除去溶劑(45℃)。將樹脂狀殘余物溶于CHCl3(20ml)中并用水(20ml)洗滌兩次。真空除去溶劑后，由使用無水Na2SO4干燥的CHCl3相得到從少量二異丙基醚重結(jié)晶的殘余物。Y99.5％(1.98g)，C21H18ClNO2，MW＝351.84；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2947，1630，1463，1396，1227，1013，708；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-7.11(m，7H，arom)，7.01-6.91(BB’，2H，arom)，4.39(t，2H，CH2)，3.65(s，3H，CH3)，3.02(t，2H，CH2)，2.56(quin，2H，CH2)。b)2-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺?；交?-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯將2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸酯(0.87g，2.5mmol)溶于二氯乙烷(10ml)中并將該溶液在冰浴中冷卻至0-5℃。緩慢滴加氯磺酸(0.5g，5.7mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液(IT＜10℃)，并將混合物在RT下攪拌12小時(shí)。加入在冷卻下于二氯乙烷中飽和的NH3溶液并將混合物在RT下再攪拌12小時(shí)。然后將混合物用水(20ml)處理，并將有機(jī)相在分液漏斗中分離。從水相中吸濾除去不溶于水的固體并真空干燥。將干燥的固體物質(zhì)從MeOH中結(jié)晶0.5g(47％)；第二批晶體級(jí)分在冷卻下從母液中結(jié)晶23％(0.25g)。Y70.5％(0.75g)+，C21H19ClN2O4S，MW＝430.91；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3448，3177，1693，1463，1452，1440，1397，1313，1221，1186，1134，1095，1036，1008；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝7.63-7.59(AA’，2H，arom)，7.26-7.10(AA’BB’，4H，arom)，7.06-7.02(BB’，2H，arom)，4.87(s，SONH2)，4.37(t，2H，CH2)，3.62(s，3H，COOCH3)，3.02(t，2H，CH2)，2.56(quin，2H，CH2)。實(shí)施例204-[2-(4-氯苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺a)2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸芐基酯將溶于THF(10ml)中的6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(實(shí)施例17a，1.5g，5.1mmol)用三乙基胺(0.7ml，0.51g，5mmol)處理。將溶于THF(5ml)中的雙光氣(0.5g，2.5mmol)在RT下滴加到該溶液中并攪拌8小時(shí)。然后加入芐醇(無水，0.52ml，0.54g)和三乙胺(0.7ml，0.51g，5mmol)，并將混合物在RT下再攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在水(30ml)和乙醚(60ml)之間，并用NaOH(5％，20ml)洗滌乙醚相。在真空出溶劑后從使用無水Na2SO4干燥的THF/乙醚相中得到油狀殘余物。Y55％(1.2g)，C27H22ClNO2，MW＝427.93；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2956，1685，1600，1515，1465，1305，1224，1133；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.24-6.57(m，14H arom)，5.11(s，CH2)，4.443-4.36(t，CH2)，3.05-2.98(t，CH2)，2.61-2.50(qu，CH2)。b)4-[2-(4-氯苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺將2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸芐基酯(0.48g，1.1mmol)加入最初引入量的氯磺酸(2.5ml，4.4g，38mmol)中，后者維持在-48℃(＞固化點(diǎn))。除去冷卻浴后將混合物在攪拌下溫?zé)嶂罵T；再攪拌24小時(shí)。然后用NH3在CHCl3(30ml)中的飽和溶液處理，并將混合物再攪拌16小時(shí)。將沉積的鹽溶于水(30ml)中并將混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，干燥(無水Na2SO4)并濃縮至起始體積的10％。從EA中結(jié)晶出110mg(27％)固體物質(zhì)。C19H17ClN2O2S，MW＝372.88；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3427，2957，2897，1596，1525，1486，1393，1219，1186，1128，1011，835，635；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.7-7.66(AA’，2H，arom)，7.20-7.10(m，7H，arom)，4.89(s，2H，SONH2)，4.01(t，2H，CH2)，2.935(t，2H，CH2)，2.54(quin，2H，CH2)。實(shí)施例214-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺a)2-(4-氯芐基)-1-吡咯啉將鎂屑(4.04g，168mmol)引入無水乙醚(10ml)中，且Grignard試劑的形成由碘晶體和4-氯芐基氯(2.2ml，2.7g，16.8mmol)開始。滴加(45分鐘)溶于無水乙醚(150ml)中的剩余量的4-氯芐基氯(19ml，24g，148.7mmol)以使混合物劇烈沸騰。在加料完成后，通過再加熱1.5小時(shí)而回流混合物。將4-氯丁腈(16.6g，160mmol)的無水乙醚(150ml)溶液滴加到以此方式制備的4-氯芐基Grignard試劑中(45分鐘)，加料后再攪拌混合物45分鐘，加入無水甲苯(200ml)并在橋上蒸餾二乙基醚直到在底部達(dá)到95℃的溫度(2.5小時(shí))。在冰浴中冷卻混合物并在25-30℃下加入稀HCl(10％)直到在沉積水相中達(dá)到2-3的pH。分離甲苯/乙醚相并用HCl(10％，150ml)萃取3次。收集的HCl相再用甲苯(100ml)洗滌，然后用NaOH(32％)調(diào)至堿性(pH9-10)。將沉積的油狀吡咯啉相溶于乙醚(300ml)中，用K2CO3干燥并濃縮。濃縮的乙醚相(至50％-55％產(chǎn)物含量)無需進(jìn)一步提純即可使用。Y14.1g(21.6％)；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-7.09(AA’BB’，4H，arom)，(s，2H，CH2)，4.035(t，CH2)，2.965(t，CH2)，2.545(quin，CH2)。b)7-(4-氯苯基)-6-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪將溶于MeOH(75ml)中的2-(4-氯芐基)-1-吡咯啉(9g，50％強(qiáng)度，25mmol)用苯乙酰溴(4.97g，25mmol)處理，然后用NaHCO3(2.5g，30mmol)處理并在RT下避光攪拌16小時(shí)。吸濾沉淀的晶體并用MeOH洗滌。干燥后得到3.3g(45％)產(chǎn)物。Y45％(3.3g)，C19H16ClN，MW＝293.80；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3029，2970，2894，1598，1524，1486，1443，1392，1295，1189，1090；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-7.09(m，9H，arom)，6.75(s，1H)，4.035(t，CH2)，2.965(t，CH2)，2.545(quin，CH2)。c)2-[1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基]乙酸將草酰氯(5.6g，0.044mol)在0-10℃下滴加到7-(4-氯苯基)-6-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(9.2g，0.031mol)在THF(100ml)中的冰冷溶液中。加料完成后，攪拌混合物15分鐘并使用冰水(12ml)小心分解過量的酰氯(形成氣體和泡沫！)。滴加肼(18ml，80％，約0.3mol)，攪拌混合物30分鐘并傾入二甘醇(36ml)。
在大氣壓力下于100-110℃的浴溫下蒸除THF和水(在105℃下形成泡沫！)。將混合物冷卻至60℃并分批加入氫氧化鉀(15.7g KOH 85％，0.238mol)并將底部溫度增加到140℃(形成泡沫！)，并蒸除水、肼和殘余溶劑。在底部維持該溫度1小時(shí)并冷卻混合物。將冷卻至60℃的混合物用水(200ml)處理并用濃HCl在冰浴(溫度＜10℃)中酸化至pH為2-3。
將沉積的羧酸用乙酸乙酯(300ml)萃取，并將EA萃取液用水洗滌至中性，使用無水Na2SO4干燥并在加熱下濃縮(45℃)直到結(jié)晶開始，然后置于冷卻下。吸濾在5℃沉積的結(jié)晶物質(zhì)，用冷乙酸乙酯洗滌并干燥。Y6g(55％)，C21H18ClNO2，MW＝351.84；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3434，2959，2903，1703，1531，1489，1425，1303，1091，834，702，515；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.33-6.96(m，9H，arom)，4.02(t，2H，CH2)，3.62(s，2H，CH2)，3.02(t，2H，CH2)，2.56(quin，2H，CH2)。d)7-(4-氯苯基)-5-甲基-6-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪將填充了2-[2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基]-2-乙酸(1.5g，4.3mmol)的結(jié)晶固體物質(zhì)的燒瓶在油浴中于180℃加熱，直到由氣泡計(jì)數(shù)器控制的CO2釋放停止(10-15分鐘)。將冷卻至50℃的殘余物與二異丙基醚(50ml)一起攪拌，直到其冷卻至室溫，然后吸濾未溶解的晶體并將粗產(chǎn)物在二異丙基醚中結(jié)晶。
得到1.1g乳白色結(jié)晶化合物。Y73％(1.1g)，C20H18ClN，MW＝307.83；Mp.120.0℃；IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3050，2970，2870，1606，1535，1487，1424，1088，1010，829，766，701；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.3-6.98(m，9H，arom)，3.94(t，2H，CH2)，3.02(t，2H，CH2)，2.54(quin，2H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)。e)4-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺將7-(4-氯苯基)-5-甲基-6-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(5.4g，0.0175mol)分批(0.5g)加入在燒瓶中冷卻至0℃的氯磺酸(13g，0.112mol)中并將混合物在RT下攪拌18小時(shí)。用水小(10ml)心破壞氯磺酸，同時(shí)在冰浴中冷卻并稀釋所得硫酸。將所得磺酰氯用乙酸乙酯(50ml)萃取，將萃取液在無水Na2SO4上干燥并濃縮。將真空蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物用NH3的CHCl3(150ml)溶液處理，后者通過在0℃下通入NH3直至飽和得到。攪拌混合物1小時(shí)，然后吸濾從反應(yīng)混合物結(jié)晶的銨鹽。濃縮濾液并將殘余物(5.4g)通過CC(SiO2/EA-正己烷6∶4)提純。除去溶劑之后，從產(chǎn)物級(jí)分得到1.0g(15％)純物質(zhì)。Y15％＝1.0g(％)，C20H19ClN2O2S，MW＝386.90；IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3335，3255，1595，1489，1340，1164，835，749，547；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.83-7.79(d，2H，arom)，7.28-6.95(m，6H，arom)，4.77(s，2H，NH2)，3.99-3.92(t，2H，CH2)，3.03-2.96(t，2H，CH2)，2.63-2.49(quin，2H，CH2)，2.26(s，3H，CH3)。實(shí)施例221-(4-氯苯基)-2-(4-氨磺?；交?-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯a)1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯將溶于THF(10ml)中的7-(4-氯苯基)-6-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(實(shí)施例21b，1.5g，5.1mmol)用三乙基胺(0.7ml，0.51g，5mmol)處理。在RT下向該溶液中滴加溶于THF(5ml)中的雙光氣(0.5g，2.5mmol)溶液，攪拌12小時(shí)，加入(無水，3ml，2.37g，51mmol)和三乙胺(0.7ml，0.51g，5mmol)并將混合物在RT下再攪拌72小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物用EtOH結(jié)晶并干燥。Y81.5％(1.52g)，C22H20ClNO2，MW＝365；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2985，2969，1694，1545，1473，1415，1385，1311，1221，1126，1097；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.28-7.17(m，5H，arom)，7.14-6.91(AA’BB’，4H，arom)，4.40(t，2H，CH2)，4.10(q.，OCH2)，3.01(t，2H，CH2)，2.56(quin，2H，CH2)，1.055(t，3H，CH3)。b)1-(4-氯苯基)-2-(4-氨磺?；交?-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯將1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯(1.6g，4.4mmol)懸浮于氯磺酸(8ml，14.2g，120mmol)中，后者已經(jīng)預(yù)先調(diào)節(jié)到-10℃的溫度，將混合物在RT下攪拌16小時(shí)；然后快速溫?zé)?30分鐘，60℃)并再次冷卻。用冰(20ml)處理混合物并用CHCl3(20ml)萃取。將在無水Na2SO4上干燥的CHCl3相用在冷卻下飽和的NH3/CHCl3(20ml)溶液處理，并將混合物在RT下再攪拌12小時(shí)。然后吸濾底部的不溶性物質(zhì)。將殘余物在120ml乙醇中加熱，吸濾未溶解的鹽。在將EtOH溶液濃縮至原始體積的20％時(shí)，結(jié)晶出1.5g產(chǎn)物。進(jìn)一步濃縮之后，在冷卻下得到另外170mg。Y85.3％(1.67g)，C22H21ClN2O4S，MW＝444.94；Mp從110℃開始分解；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3265，2981，1688，1542，1464，1419，1382，1312，1227，1163，1098；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.73-7.68(AA’，2H，arom)，7.27-7.23(AA’，2H，arom)，7.04-7.00(BB’，2H，arom)，6.81-677(BB’，2H，arom)，4.31(t，2H，CH2)，4.02(q，2H，OCH2)，2.94-2.83(t，4H，CH2+SO2NH2)，2.48(quin，2H，CH2)，0.99(t，3H，CH3)。實(shí)施例231-(4-氯苯基)-2-(4-氨磺?；交?-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯a)1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯將溶于THF(25ml)中的7-(4-氯苯基)-6-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(實(shí)施例21b，4.0g，13.6mmol)用三乙基胺(2.0ml，1.5g，15mmol)處理。將溶于THF(15ml)中的雙光氣(1.5g，7.5mmol)溶液在RT下滴加到該溶液中并攪拌12小時(shí)。然后加入甲醇(無水，8.0ml，6.3g，200mmol)和三乙胺(2.0ml，1.5g，15mmol)并將混合物在RT下再攪拌48小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將銨鹽溶于水中(10ml)，吸濾剩余的殘余物并干燥。得到4.7g(98.3％)粗產(chǎn)物。Y98.3％(4.7g)，C21H18ClNO2，MW＝351.84；Mp147-149℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2951，1703，1545，1468，1435，1405，1394，1311，1218，1162，1094，833，727，696；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-717(m，5H，arom)，7.14-6.89(AA’BB’，4H，arom)，4.40(t，2H，CH2)，3.63(s，3H，COOCH3)，3.00(t，2H，CH2)，2.55(quin，2H，CH2)。b)1-(4-氯苯基)-2-(4-氨磺?；交?-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯將2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯(4.0g，11.4mmol)溶于二氯乙烷(40ml)中，并將溶液在冰浴中冷卻至0-5℃。向其中緩慢滴加氯磺酸(2.0g，17.3mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液(IT＜10℃，15分鐘)，然后將混合物在RT下攪拌12小時(shí)。加入在冷卻下飽和的NH3/二氯乙烷(40ml)溶液，并將混合物在RT下再攪拌12小時(shí)。然后用水(20ml)處理(pH9)，并將有機(jī)相在分液漏斗中分離。從水相中吸濾固體水不溶物并真空干燥。將干燥的固體物質(zhì)從MeOH結(jié)晶0.76g(產(chǎn)物A)。
將二氯乙烷相在無水Na2SO4上干燥并真空濃縮；得到1.6g殘余物(產(chǎn)物B)。產(chǎn)物BY32.6％(1.6g)，C21H19ClN2O4S，MW＝430.91；Mp分解，140℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3022，2951，2886，1708，1596，1545，1488，1459，1399，1220，1121，1098，833；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝7.29-7.17(AA’+AA’，4H，arom)，7.14-7.10(BB’，2H，arom)，6.94-6.89(BB’，2H，arom)，4.39(t，2H，CH2)，3.63(s，3H，COOCH3)，3.00(t，2H，CH2)，2.56(quin，2H，CH2)。產(chǎn)物A與實(shí)施例24的產(chǎn)物相同實(shí)施例244-[1-(4-氯苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺a)tert-丁基1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸酯將溶于THF(10ml)中的7-(4-氯苯基)-6-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(實(shí)施例21b，0.75g，2.5mmol)用三乙基胺(0.3ml，0.25g，2.5mmol)處理。在RT下向該溶液中滴加溶于THF(5ml)中的雙光氣(0.25g，1.25mmol)溶液并攪拌18小時(shí)。然后加入叔丁醇(無水，1.0ml，0.786g，10mmol)和三乙胺(0.7ml，0.51g，5mmol)并將混合物在RT下再攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在水(30ml)和CHCl3(60ml)之間，并用Na2CO3溶液(5％，20ml)洗滌乙醚相。真空除去溶劑后，通過TLC(SiO2，己烷/CH2Cl21∶1)得到的油狀殘余物(0.7g)除產(chǎn)物(Rf0.3)外仍含原料(Rf0.75)，產(chǎn)物由使用無水Na2SO4干燥的THF/CHCl3相得到。殘余物通過CC(SiO2，己烷/CH2Cl21∶1)提純；得到190m純酯。Y20％(0.19g)，C24H24ClNO2，MW＝393.92；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.27-7.13(m，5H，arom)，7.12-6.89(qu，4H，arom)，4.42-4.35(t，2H，CH2)，3.02-2.94(t，2H，CH2)，2.57-2.49(qui，2H，CH2)。b)4-[1-(4-氯苯基)-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺將1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸叔丁酯(190mg，0.5mmol)溶于CHCl3(10ml)，將溶液在冰浴中冷卻至0-5℃，然后緩慢滴加氯磺酸(1ml，1.75g，15mmol)的CHCl3(20ml)溶液(IT＜10℃，15分鐘)。然后在RT下攪拌混合物12小時(shí)，加入在冷卻下飽和的NH3/二氯乙烷(40ml)溶液并在RT下再攪拌12小時(shí)。然后用冰水(5ml)處理，將相混合物通過G3玻璃料吸濾。將CHCl3相與現(xiàn)已清澈的水相在分液漏斗中分離。過濾殘余物用少量水和CHCl3洗滌并真空干燥。將干燥的固體物質(zhì)從MeOH結(jié)晶0.13g(70％)。Y70％(130mg)，C19H17ClN2O2S，MW＝372.88；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3432，3178，3055，1596，1547，1489，1445，1426，1384，1288，1185，1091，1042，833，731，721，637；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.24-717(AA’+AA’+CH，5H，arom)，7.09-6.89(BB’+BB’，4H，arom)，4.87(s，2H，SO2NH2)，4.29(t，2H，CH2)，2.96(t，2H，CH2)，2.52(quin，2H，CH2)。
實(shí)施例25-29的化合物根據(jù)類似程序制備化合物25-29的光譜數(shù)據(jù)列于附圖中。實(shí)施例304-(3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺a) 7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪將溶于MeOH(360ml)甲的2-芐基-1-吡咯啉(實(shí)施例1b，85％，74g，0.395mol)用NaHCO3(38g，0.45mol)處理并將混合物冷卻至5℃。將溶于MeOH(100ml)中的氯乙醛(45％強(qiáng)度的水溶液，68g，0.4mol)在該溫度下滴加到該溶液中并避光攪拌混合物18小時(shí)。
將底部含有該物質(zhì)的反應(yīng)混合物分配在半飽和NaCl溶液(900ml)和乙酸乙酯(900ml)之間，將乙酸乙酯相用飽和NaCl溶液(300ml)洗滌并使用無水Na2SO4干燥，真空除去溶劑。殘余物(82g)具有進(jìn)一步反應(yīng)所需的純度(TLC SiO2，己烷/乙醚1∶1，Rf0.65)。Y112％(82g)，C13H13N，MW＝183.26；Mp60.4℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2360，1601，1551，1498，1440，1295，1245，1072，958，903，764，711，690，654，609；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.50-7.07(m，5H，arom)，6.64且6.53(2xCH)，4.00(t，2H，CH2)，3.09(t，2H，CH2)，2.62-2.52(q，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝136.6，134.2，128.4，124.9，124.3，115.0，114.3，110.0，46.1，27.8，25.2。b)氧代-(1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基)乙酸乙酯將7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(粗，82g，約0.4mol)溶于THF(400ml)中，將溶液在冰浴中冷卻至0-5℃，然后在30分鐘內(nèi)滴加乙基草酰氯(50ml，61.1g，0.448mol)的THF(200ml)溶液(IT＜10℃，15分鐘)。然后將混合物在該溫度下再攪拌1小時(shí)并再RT下攪拌1小時(shí)。然后在冰冷卻下用Na2CO3溶液(飽和，300ml)處理并用乙酸乙酯(300ml)萃取3次。有機(jī)相在分液漏斗中用NaCl溶液(飽和，300ml)洗滌并與水相分離。使用無水Na2SO4干燥乙酸乙酯-THF相并真空蒸發(fā)溶劑。將CH2Cl2中的干燥殘余物(99g)通過CC(SiO2，乙醚)提純得到46.4g純物質(zhì)(41.1％)?；赼和b的Y41％(46.4g)，C17H17NO3，MW＝283.33；Mp101.8℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1734，1630，1450，1428，1217，1148，1046，1006，763，6961H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.63(s，1H，CH)，7.51-7.22(m，5H，arom)，4.46-4.35(t，2H，CH3和q，2H，CH2)，3.11(t，2H，CH2)，2.62(quin，2H，CH2)，1.43(t，3H，CH3)。GC-MSm/z(相對(duì)強(qiáng)度[％]＝284(06)；283(M+·，30)；211(20)；210((M-COOEt·)+；100)；167(05)；154(05)；153(05)；141(06)；127(05)；115(05)。c)1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基乙酸將氧代-(1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基)乙酸乙酯(46g，0.163mol)溶于二甘醇-THF(1∶1，750ml)中，加入水合肼(80％強(qiáng)度，110ml，113g，1.8mol)，在冰浴中將混合物調(diào)節(jié)至60℃的溫度并在該溫度下攪拌混合物1.5小時(shí)。蒸除THF(350ml)并將底部溫度逐步升至100℃(60分鐘)。將混合物是冷卻到60℃，將KOH片(85％，173g，2.62mol)加入混合物中，將混合物溫度升至120℃，然后在該溫度下再攪拌2小時(shí)并冷卻。當(dāng)達(dá)到50℃時(shí)，用冰水(1.21)處理并用乙酸乙酯(900ml)萃取3次。使用HCl(20％強(qiáng)度)將水相酸化至pH3，用乙酸乙酯(900ml)萃取3次并在分液漏斗中用NaCl溶液(飽和，300ml)洗滌有機(jī)相。乙酸乙酯相用無水Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物從己烷-乙醚1∶1中結(jié)晶10.7g(27.2％)。濃縮母液并將殘余物溶于乙酸乙酯后，用水洗滌溶液，用無水Na2SO4干燥并再次濃縮另外得到11.3g產(chǎn)物。Y56％(22g)，C15H15NO2，MW＝241.29；Mp108.8℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2891，1708，1604，1419，1398，1296，1235，758，696；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.46-7.09(m，5H，arom)，6.40(s，1H，CH)，3.96-3.89(t，2H，CH2)，3.11-3.04(t，2H，CH2)，2.60-2.56(q，2H，CH2)；13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝171.9，136.6，133.1，128.6，124.1，123.9，120.9，113.5，108.6，44.1，32.4，27.1，25.4。c)5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪將1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-3-基)乙酸(21g，0.087mol)在保護(hù)下填充到燒瓶中并將該燒瓶浸入維持在180℃的油浴中。將混合物在180℃下處理直到氣體揮發(fā)停止(45分鐘)且TLC樣品(SiO2，乙醚-己烷1∶1)顯示轉(zhuǎn)化完全。將冷卻的熔體在加熱下溶于乙酸乙酯(300ml)，用Na2CO3溶液(10％，100ml)洗滌3次，用NaCl(50ml)洗滌1次并用水(50ml)洗滌1次。將乙酸乙酯相用無水Na2SO4干燥并濃縮得到16.1g黃棕色固體(93.8％)。Y93.8％(16.1g)，C14H15N，MW＝197.28；Mp58.9℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2919，2887，1601，1521，1418，1405，1300，1211，1066，750，691，653，503；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.45-7.08(m，5H，arom)，6.20(1H，CH)，3.87-3.80(t，2H，CH2)，3.10-3.03(t，2H，CH2)，2.58-2.51(t，2H，CH2)，2.23(s，3H，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝136.8，132.2，128.4，124.9，124.1，123.9，114.4，107.1，44.1，27.7，25.7，11.9。d)4-(3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺在排除水分的情況下將5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(370mg，1.9mmol)懸浮于冷卻至-10℃的氯磺酸(1.5ml，2.62g，22.5mmol)然后將混合物在RT下攪拌72小時(shí)，然后用冰(10g)小心處理，用氯仿(3×20ml)萃取，并將合并的氯仿萃取液用冷NaCl溶液洗滌。將洗滌的CHCl3萃取液用無水Na2SO4干燥；然后將來自加壓容器的NH3通入過濾的磺酰氯/CHCl3溶液中。將NH3飽和的懸浮液再攪拌1小時(shí)，然后用水(15ml)處理并通過G3玻璃料吸濾相混合物。將CHCl3相在分液漏斗中與現(xiàn)已透明的水相分離，后者再用CHCl3(150ml)萃取兩次，合并CHCl3相，用無水Na2SO4干燥并真空濃縮。汽提溶劑后得到的固體物質(zhì)(270mg，53％)用EtOH60％結(jié)晶75mg(14.2％)。Y53％(270mg)，C14H16N2O2S，MW＝276.36；Mp198-207℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3348，3253，1596，1528，1430，1327，1302，1151，1095，836，543，412；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.72-7.49(AA'BB’，4H，arom)，7.20(NH2)，6.23(s，1H，CH)，3.84(t，2H，CH2)，3.03(t，2H，CH2)，2.49(quin，2H，CH2)，2.17(s，3H，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝134，127.1，126.5，126.1，125，124.2，113，107.1，44.0，27.3，25.8，11.6。
實(shí)施例33的化合物由2-芐基-1-吡咯啉(實(shí)施例1b)和α-溴-叔丁基甲基酮根據(jù)例如30所述的反應(yīng)序列合成；5-甲基的引入通過將6-叔丁基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪轉(zhuǎn)化成5-氧代乙酸乙酯并將其還原成乙酸而進(jìn)行，后者在高溫下脫羧。
實(shí)施例31和32的化合物由2-芐基-1-吡咯啉(實(shí)施例1b)和鹵代酮2-氯丁酮(實(shí)施例31)，或2-氯環(huán)己酮(實(shí)施例32)類似于下述實(shí)施例34方法A的反應(yīng)序列合成。5和6位的取代基經(jīng)合適的溴代酮(R2-CO-CHBr-R3)引入。實(shí)施例344-(3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺a)5-三氟甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪方法A將2-芐基-1-吡咯啉(實(shí)施例1b，85％，4.4g，24mmol)和1-溴-3，3，3-三氟丙酮(3.82g，20mmol)在25ml燒瓶中相互混合(放熱)，然后將混合物在80℃下攪拌4小時(shí)。兩種異構(gòu)體產(chǎn)物以0.8∶1的比例得到(TLC∶SiO2-己烷/乙醚8∶2，Rf0.6+Rf0.3)?；旌衔镉盟?10ml)洗滌并用HCl(10％，5ml)酸化；用乙酸乙酯(100ml)萃取3次。將乙酸乙酯相用無水Na2SO4干燥并濃縮。殘余物(2.0g)通過CC(SiO2，正己烷/乙醚8∶2)提純TY1.28g(25％)。方法B將溶于甲醇(60ml)中的2-芐基-1-吡咯啉(實(shí)施例1b，85％，6.3g，34mmol)、1-溴-3，3，3-三氟丙酮(3.82g，20mmol)和NaHCO3(1.85g，22mmol)在100ml燒瓶中相互混合，然后將混合物在RT下攪拌88小時(shí)。兩種異構(gòu)體產(chǎn)物以2∶1的比例得到(TLC∶SiO2-己烷/乙醚8∶2，Rf0.6+Rf0.3)。將混合物用水(50ml)處理并用HCl(10％)酸化(pH3-4)；用乙醚(150ml)萃取3次。將乙醚相用無水Na2SO4干燥并濃縮。殘余物(7.1g)通過CC(SiO2，正己烷/乙醚8∶2)提純TY3.05g(54％)。級(jí)分1-166-三氟甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪；Y36％(2.0g)，C14H12F3N，MW＝251.25；Mp67.8℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3446，2922，2362，1603，1565，1484，1450，1375，1266，1208，1143，1098，758，690；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.38-7.08(5H，arom)，6.78(s，1H，CH)，4.02-3.95(t，2H，CH2)，3.02-2.95(t，2H，CH2)，2.59-2.48(q，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝137，135.2，128.7，125.3，125.2，124.2，119，115.6，111.8，46.0，27.4，25.2。級(jí)分18-24混合級(jí)分。級(jí)分26-565-三氟甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪，520mg；Y18％(1.0g)，C14H12F3N，MW＝251.25；Mp61.60℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2906，2360，1605，1531，1458，1298，1196，1138，1109，1084，971，778，765，702；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.44-7.23(5H，arom)，7.00(s，1H，CH)，4.03-3.96(t，2H，CH2)，2.96-2.88(t，2H，CH2)，2.55-2.48(q，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝136.8，134.6，132.0，128.3，128.2，126.6，126.0，121.3，115，46.7，27.5，24.3。b)4-(3-三氟甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺在排除水分的情況下將5-三氟甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(750mg，3mmol)懸浮于氯磺酸(10ml，17.5g，150mmol)。然后將混合物在RT下攪拌16小時(shí)。在冰冷卻下用冰(10g)小心處理，用氯仿(3×30ml)萃取并將合并的氯仿萃取液用冷NaCl溶液洗滌。洗滌的CHCl3萃取液用無水Na2SO4干燥并將磺酰氯的冷CHCl3溶液冷卻至5℃。由加壓容器通入1小時(shí)的NH3。再攪拌NH3-飽和的懸浮液2小時(shí)，然后冰水(15ml)處理。CHCl3相在分液漏斗中與水相分離，后者再用CHCl3(150ml)萃取兩次，合并CHCl3相，用水(20ml)洗滌，用無水Na2SO4干燥并真空濃縮。汽提溶劑后剩余的固體物質(zhì)(0.5g，50％，濃度90％)用乙酸乙酯結(jié)晶0.2g(濃度98％)。Y45％(0.5g，90％強(qiáng)度)，C14H13F3N2O2S，MW＝330.33；Mp153.5℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)3388，3282，1594，1536，1296，1198，1149，1112，1091，1079，796，598；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.95-7.44(AA’BB’+br，6H，arom+NH2)，7.04(s，1H，CH)，4.03(t，2H，CH2)，2.95(t，2H，CH2)，2.57(quin，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝142.9，135.5，131.8，128.7，128.3，126.1，125.6，123.5，115.3，46.7，27.3，24.1。實(shí)施例354-(2-異丁基-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺a)2-甲基-1-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)丙-1-酮將溶于二氯乙烷(140ml)中的5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(實(shí)施例30c，7.8g，0.039mol)在RT下用異丁酰氯(4.6ml，4.8g，0.043mol)處理，然后滴加在二氯乙烷(30ml)中的四氯化錫(5.3ml，11.8g，0.045mol)。混合物溫?zé)嶂?5℃并在73℃下回流2小時(shí)。然后傾入冰上，用NaOH(10％，200ml)調(diào)至堿性并將有機(jī)相在分液漏斗中分離。堿性相用二氯甲烷(400m1)再萃取兩次，加入二氯乙烷相中。萃取液用無水Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)至干。
殘余物(11.3g)用少量二異丙基醚洗滌，吸濾晶體(7.56g，72.5％)并干燥。Y72.5％(7.56g)，C18H21NO，MW＝267.37；Mp158.7℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2958，1648，1599，1518，1421，1407，1115，977，702；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.35-7.22(m，5H，arom)，3.91(t，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，2.70(sept.，1H，CH(CH3)2)，2.52-2.40(quin，2H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，0.925(d，6H，CH(CH3)2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝205.2，136.8，133.3，130.0，128.9，128.1，125.8，123.0，116.0，44.5，38.1，26.9，23.8，19.1，12.1.b)6-異丁基-5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪將2-甲基-1-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)-丙-1-酮(7.5g，28mmol)的CH2Cl2(140ml)溶液依次用NaCNBH3(7.4g，112mmol)和ZnI2(12.5g，40mmol)處理并將混合物在RT下攪拌2小時(shí)(TLC∶SiO2/二乙基醚；原料Rf0.75；產(chǎn)物Rf8.8)。在冰冷卻下將混合物用一層H3PO4(8％，200ml)覆蓋并攪拌16小時(shí)。分離CH2Cl2相并用水(50ml)洗滌，用無水Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物(7.5g，106％)用MeOH重結(jié)晶。Y64.4％(4.5g)，C18H23N，MW＝253.39；Mp95.4℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2916，2861，1599，1527，1453，1421，1305，760，698；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.35-7.23(m，5H，arom)，3.87(t，2H，CH2)，2.94(t，2H，CH2)，2.52-2.41(quin+d，4H，CH2+CH2CH)，2.17(s，3H，CH3)，1.62(m.，1H，CH2CH(CH3)2)，0.795(d，6H，CH(CH3)2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝137.9，132.0，128.1，128.1，124.5，120.4，120.4，114.7，44.4，34.5，30.3，27.0，24.7，22.6，10.4。c)4-(2-異丁基-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺將6-異丁基-5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(4.0g，16mmol)溶于無水CHCl3(20ml)，將該溶液冷卻至50℃并緩慢滴加氯磺酸(10ml，17.5g，150mmol)。加熱混合物2.5小時(shí)(58-61℃)(TLC∶SiO2，乙醚-己烷1∶1，原料Rf0.9，氯磺酸Rf0.8)。反應(yīng)混合物用冰(100ml)猝滅并溶于CHCl3(120ml)。冰水相用CHCl3(120ml)萃取3次，并將收集的CHCl3溶液洗滌(100ml飽和NaCl溶液)，干燥(無水Na2SO4)并濃縮(殘余物7.2g)。將氯磺化產(chǎn)物(7.2g)溶于無水THF并緩慢滴加濃NH4OH(25％強(qiáng)度，4ml)。將混合物在RT下攪拌16小時(shí)，用半濃縮NaCl溶液(60ml)處理并用乙酸乙酯(150ml)萃取3次。將洗滌的(40ml飽和NaCl溶液)乙酸乙酯相干燥(無水Na2SO4)并濃縮。將殘余物(5.0g，濃度83％，根據(jù)HPLC)在RT下溶于乙醚(10ml)中(2.76g，51％，濃度94％)，然后用乙醇結(jié)晶(20ml)并干燥Y34，4％，(1.83g，99.7％強(qiáng)度)，C18H24N2O2S，MW＝332.47；Mp197.1℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3337，3235，2948，1595，1332，1161，1093，546；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.74-7.42(m，5H，arom)，7.24(NH2)，3.83(t，2H，CH2)，2.87(t，2H，CH2)，2.41-2.37(quin+d，4H，CH2+CH2CH)，2.09(s，3H，CH3)，1.62(m.，1H，CH2CH(CH3)2)，0.735(d，6H，CH(CH3)2)；13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝141.7，139.3，133.1，126.8，125.8，120.7，119.1，112.4，44.2，40.2，34.3，29.6，26.5，24.7，22.4，10.1。
實(shí)施例36-38的化合物根據(jù)類似程序制備化合物36-38的光譜數(shù)據(jù)列于附圖中。實(shí)施例394-[2-(全氟異丙基)-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺將溶于二氯甲烷(30ml)中的5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(實(shí)施例30c，90％，2.2g，0.01mol)在RT下三氟乙酸酐(1.4ml，2.14g，0.01mol)和氯化鋅(1.36g，0.01mol)處理。將混合物在RT下攪拌2小時(shí)，之后TLC樣品(SiO2，己烷-乙醚1∶1，原料Rf0.8，主產(chǎn)物Rf0.4，副產(chǎn)物Rf0.6)顯示反應(yīng)完全。然后將混合物用水處理，用NaOH(10％，200ml)調(diào)至堿性并用CH2Cl2(50ml)再萃取兩次。合并收集的有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)至干。
將殘余物用CC(SiO2，200g，己烷-乙醚1∶1)提純首先得到0.34g副產(chǎn)物級(jí)分，然后得到1.3g(44.4％產(chǎn)率)所需化合物。Y44.4％(13g)；C16H14F3NO，MW＝293.29；Mp.111.4℃，IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1662，1601，1446，1423，1383，1236，1194，1124，1080，974，759，706，698；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.37-7.21(m，5H，arom)，3.95(t，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，2.52(quin，2H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)；GC-MS(70eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度[％]＝293(59)；224(100)；207(20)；225(17)；294(10)；127(08)；167(06)；194(05)。b)1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)-丙-2-醇將2，2，2-三氟-1-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)-乙-1-酮(1.8g，6mmol)的THF(70ml)溶液依次用三氟甲基三甲基硅烷(7.5ml，2MTHF溶液，15mmol)和四丁基氟化銨(結(jié)合于硅膠，1.1mmol/g SiO2；0.5g，0.55mmol)處理并在40℃下攪拌2小時(shí)(TLC∶SiO2/己烷-乙醚1∶1；原料Rf0.4；產(chǎn)物Rf8.5)。在冰浴中冷卻混合物NaOH(70ml，10％強(qiáng)度溶液；7g，175mmol)處理，室溫?cái)嚢?小時(shí)。THF相用乙醚(50ml)處理并在分液漏斗中分離，水相用乙醚(50ml)再次萃取。合并的有機(jī)相用水(50ml)洗滌，用無水Na2SO4干燥并真空濃縮。Y110％(2.4g)；C18H23N，MW＝253.39；Mp.106.1℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3522，2958，2924，1603，1423，1303，1263，1223，1203，1132，962，948，728，710；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.35-7.25(m，5H，arom)，3.94(t，2H，CH2)，3.57(s，1H，OH)，2.67(t，2H，CH2)，2.45(quin+d，4H，CH2+CH2CH)，2.29(s，3H，CH3)；GC-MS(EI-70eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度[％]＝363(97)；97(100)；294(98)；196(24)；364(19)；295(18)；198(17)；182(13)；224(12)；362(06)；276(06)；112(06)；128(05)；127(05)。c)5-甲基-6-全氟異丙基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪將1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)丙-2-醇(2.2g，6mmol)的無水CH2Cl2(25ml)溶液在-50℃下緩慢滴加到乙氨基三氟化硫(DAST，1.5ml，1.845g，11.5mmol)在25ml無水CH2Cl2中的溶液中。移去冷卻浴并將混合物在攪拌下經(jīng)2小時(shí)恢復(fù)至室溫(TLC∶SiO2/己烷-乙醚1∶1；原料Rf0.4；產(chǎn)物Rf8.5)。將混合物在冰浴中冷卻并用NaHCO3溶液(30ml)調(diào)至堿性，攪拌10分鐘。將CH2Cl2相在分液漏斗中分離并再次用乙醚(50ml)萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用無水Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物用CC∶SiO2/己烷-乙醚2∶1；原料Rf0.3；產(chǎn)物Rf0.5)提純。Y69.9％(1.53g)；C17H14F7N，MW＝365.30；Mp63.10℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2964，2360，1606，1423，1304，1275，1234，1217，1134，966，729，706；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.3-7.19(m，5H，arom)，3.93(t，2H，CH2)，2.68(t，2H，CH2)，2.46(quin+d，4H，CH2+CH2CH)，2.29(s，3H，CH3)；GC-MS(EI-70eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度[％]365(100)；296(57)；276(26)；366(19)；364(15)；297(11)；100(09)；268(08)；212(08)；196(08)；207(07)；199(07)；294(06)；227(06)；226(06)；277(05)；114(05)。d)4-(5-甲基-6-全氟異丙基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺在-30℃下將5-甲基-6-全氟異丙基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(0.7g，1.9mmol)引入氯磺酸(2.6ml，4.54g，39mmol)中?；旌衔镌?.5小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?-10℃，然后在RT下攪拌42小時(shí)直到完全轉(zhuǎn)化成酰氯。反應(yīng)通過HPLC監(jiān)測(cè)。此后約75％所用物質(zhì)以磺酰氯存在，另外還有5％磺酸和約4％原料(TLC∶SiO2，乙醚-己烷1∶1，原料Rf0.7，磺酸Rf0，氯磺酸Rf0.4)。反應(yīng)混合物在冰(20ml)上猝滅并將冰水相用CHCl3(3×40ml)萃取3次。洗滌收集的CHCl3萃取液(100ml飽和NaCl溶液)，干燥(無水Na2SO4)并濃縮(殘余物0.94g，94％，濃度根據(jù)HPLC88％)。將氯磺化產(chǎn)物溶于無水THF(30ml)并在冰冷卻下加入NH4OH(25％強(qiáng)度，3ml)。將混合物在RT下攪拌1小時(shí)，用半濃縮的NaCl溶液(60ml)處理并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取3次。干燥乙酸乙酯(無水Na2SO4)并濃縮。殘余物(0.91g，濃度83.5％根據(jù)HPLC，90％產(chǎn)率)首先由含水EtOH(50％g/G；6ml)結(jié)晶(濃度根據(jù)HPLC89.5％)，然后用無水乙醇(4ml)結(jié)晶并干燥(0.25g，濃度根據(jù)HPLC96.8％)。從母液得到另外0.15g(96％，根據(jù)HPLC)。Y47.4％，(0.4g)，C17H15F7N2O2S，MW＝444.37；Mp199.60℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3340，3253，1598，1338，1276，1221，1162，1145，1132，1092，982，968，841，739，729，551；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.85且7.37(AA′BB′，arom，4H，J＝8.4)，4.85(NH2)，3.95(t，2H，CH2，J＝7.0)，2.68(t，2H，CH2，J＝7.0)，2.49(quin，2H，CH2，J＝7.0)，2.29(s，3H，CH3)；GC-MS(EI，70eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度％)＝444(100)；226(52)；295(50)；445(21)；345(11)；443(09)；296(09)；227(09)；446(07)；275(07)；225(07)；364(06)；294(05)。實(shí)施例404-[2-(1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-丁基)-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺a)1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)丁-4-酮將溶于二氯乙烷(20ml)中的5-甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉嗪(實(shí)施例30c，1.0g，0.005mol)用七氟丁酰氯(0.83ml，1.3g，0.0055mol)在RT下處理并最后滴加在二氯乙烷(5ml)中的四氯化錫(0.7ml，1，56g，0.006mol)。將混合物溫?zé)嶂?5℃并在RT下攪拌16小時(shí)。GC-MS分析顯示60％發(fā)生反應(yīng)。在冰浴中將反應(yīng)混合物用NaOH(25％，25ml)調(diào)至堿性，在加入CH2Cl2(25ml)后將有機(jī)相在分液漏斗中分離。將堿性相用二氯甲烷(2×20ml)再萃取兩次。合并這些CH2Cl2萃取液，用無水Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)至干。
殘余物(1.4g)通過CC(SiO2(120g)，己烷-乙醚7∶3)提純?cè)谠撉耙徊僮髦谢厥?.46g原料。在第二分離過程中由中間體級(jí)分得到0.180g，在第一次分離的后一操作中得到0.62g產(chǎn)物，總共為0.8g(理論值的40.7％)。Y40.7％(0.8g)；C18H14F7NO，MW＝393.31；Mp77.0℃，IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1667，1505，1422，1384，1343，1239，1213，1175，1117，1093，870，764，717，703；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.37(m，5H，arom)，3.95(t，2H，CH2)，2.89(t，2H，CH2)，2.53(quin，2H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)；GC-MS(EI，70eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度％)＝224.1(100)；393.1(35)；225.1(18)；394.1(07)；127.0(06)。b)2-(1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-丁基)-3-甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪將1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-2-基)-丁-4-酮(0.62g，1.6mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液依次用NaCNBH3(0.42g，6.4mmol)和ZnI2(0.71g，2.24mmol)處理并回流4天(d)。在2天后，再次加入NaCNBH3(0.42g，6.4mmol)和ZnI2(0.71g，2.24mmol)。通過GC-MS觀察反應(yīng)。2天后所用化合物的40％發(fā)生反應(yīng)，并在4天后89％發(fā)生反應(yīng)，另外還有11％原料。然后通過加入稀磷酸(8％，50ml)終止反應(yīng)。氣體的揮發(fā)停止后，將混合物用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水(50ml)洗滌并在用無水Na2SO4干燥后真空汽提溶劑。殘余物(0.65g，82.4％，77％強(qiáng)度，根據(jù)GC-MS(TIC))無需進(jìn)一步提純就可用于下一步反應(yīng)中。Y82.4％(0.65g，77％，根據(jù)C-MS(TIC))；C18H16F7N，MW＝379.32；Mp95.4℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2928，1604，1446，1425，1352，1221，1112，1059，963，763，745，702；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.36-7.20(m，5H，arom)，3.91(t，2H，CH2，J＝7.1)，3.28(t，2H，CH2，J＝20.0)，2.93(t，2H，CH2，J＝7.1)，2.47(q，2H，CH2，J＝7.1)，2.21(s，3H，CH3)；MS(EI，70eV)m/z(相對(duì)強(qiáng)度％)＝379(56)；210(100)；211(17)；208(13)；380(12)。c)4-[2-(1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-丁基)-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺將2-(1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-丁基)-3-甲基-1-苯基-6，7-二氫-5H-吡咯啉嗪(0.45g，77％，1.1mmol)溶于無水CHCl3(3ml)中，將溶液冷卻至0℃并緩慢滴加氯磺酸(0.66ml，1.15g，10mmol)。將混合物加熱2.5小時(shí)(58-61℃)(TLC∶SiO2，乙醚-己烷1∶1，原料Rf0.8，磺酸Rf0.0，氯磺酸Rf0.5)。將反應(yīng)混合物在冰(20ml)上猝滅，用CHCl3(3×25ml)萃取3次并洗滌(30ml飽和NaCl溶液)收集的CHCl3溶液，干燥(無水Na2SO4)并濃縮(殘余物1.0g)。將氯磺化產(chǎn)物(1.0g)溶于無水THF(10ml)并緩慢滴加濃NH4OH(25％強(qiáng)度，2.5ml)。將混合物在RT下攪拌16小時(shí)，用半濃縮的NH4Cl溶液(20ml)處理并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取3次。洗滌(40ml飽和NaCl溶液)的乙酸乙酯相干燥(無水Na2SO4)并濃縮。在SiO2(30g)上分離殘余物(0.3g)，使用乙醚作為洗脫液來自級(jí)分3-60.15g(濃度87％)，然后用乙醚(0.5ml)洗滌兩次并干燥0.09g(90.2％，根據(jù)HPLC)級(jí)分7-100.05g(91.2％，根據(jù)HPLC)。Y29.7％，(0.14g，濃度90.7％)，C18H17F7N2O2S，MW＝458.4；Mp220.7℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3344，3247，1597，1352，1334，1217，1113，1053，747，545；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.89且7.39(AA′BB′，4H，arom，J＝8.6)，5.96(s，2H，NH2)，3.93(t，2H，CH2，J＝7.0)，3.30(t，2H，CH2，J＝19.8)，2.93(t，2H，CH2，J＝7.1)，2.53(q，2H，CH2，J＝7.1)，2.21(s，3H，CH3)。
按照類似的程序制備實(shí)施例41的化合物。生物活性用于測(cè)定5-脂氧合酶的抑制的試驗(yàn)體系將人粒細(xì)胞用作5-脂氧合酶源。LTB4(白三烯B4)由內(nèi)源性花生四烯酸通過用鈣離子導(dǎo)體A23187刺激而形成。分離粒細(xì)胞并根據(jù)已知方法(參見Arch.Pharm.330，307-312(1997))進(jìn)行酶反應(yīng)。
不被肝素凝結(jié)的血液在非連續(xù)Percoll-梯度上離心并移出粒細(xì)胞層。在紅細(xì)胞溶解后，重復(fù)洗滌粒細(xì)胞，然后保持在特定的細(xì)胞計(jì)數(shù)器中。然后在試驗(yàn)物質(zhì)存在或不存在下在加入Ca2+后用鈣離子導(dǎo)體A23187開始酶反應(yīng)。白三烯的合成在1.5分鐘后停止。離心分離樣品并稀釋上層清液。通過ELISA定量測(cè)定LTB4。用于測(cè)定環(huán)加氧酶-1的抑制的試驗(yàn)體系在該試驗(yàn)體系中，通過ELISA測(cè)定加入鈣離子導(dǎo)體后由血小板形成的前列腺素E2的量。在該方法中，血小板通過在非連續(xù)的Percoll梯度上離心得到。酶反應(yīng)和所形成的代謝物的測(cè)定原則上與5-脂氧合酶的抑制測(cè)定相同地進(jìn)行。不同之處在于培養(yǎng)時(shí)間。此外，加入血栓烷合成酶抑制劑是必須的(參見Arch.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997))。用于測(cè)定環(huán)加氧酶-2的抑制的試驗(yàn)體系將COX2(來自綿羊胎盤)在4℃下用試驗(yàn)物質(zhì)預(yù)培養(yǎng)10分鐘，然后用花生四烯酸(5μM)在25℃下刺激10分鐘。將雙氯芬酸(IC50(COX2)＝3.0×10-6M)用作參比。測(cè)定在3個(gè)稀釋度(10-7，10-6，10-5M)下進(jìn)行。PGE2濃度通過ELISA(參見Mitchell J.A，等，Proc.Nat.Acad.Sci.9011693-11697(1993))進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.式1的[α]-稠合吡咯化合物 其中X為CR8R9、S、O、NR12或C(O)；A為CR10R11或在X和攜帶基團(tuán)R6和R7的原子之間的鍵；基團(tuán)R1、R2、R3中的第一個(gè)是4-取代的苯基，取代基選自C1-4-烷硫基、C1-4-烷基亞磺?；?、C1-4-烷基磺?；被酋；-C1-4-烷基氨磺?；?、N，N-二-C1-4-烷基氨磺?；?、C1-4-烷基磺酰胺基或C1-4-烷基砜-N-C1-4-烷基酰氨基；基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)是C1-6-烷基，其任選被鹵素單-、二-或三-取代，也可被相同或不同的取代基多取代，取代基選自鹵素、C3-7-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲氧基、羥基或三氟甲基，C3-7-環(huán)烷基，其任選被鹵素單-、二-或三-取代，也可被相同或不同的取代基多取代，取代基選自鹵素、C1-4-烷基、鹵代-C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基、鹵代-C1-4-烷氧基或羥基，苯基，其任選被鹵素單-、二-或三-取代，也可被相同或不同的取代基多取代，取代基選自鹵素、C1-4-烷基、鹵代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羥基、硝基、C1-4-烷基亞磺酰基、C1-4-烷基磺?；?、氨磺酰基、N-C1-4-烷基氨磺?；?、N，N-二-C1-4-烷基氨磺酰基、C1-4-烷基磺酰胺基或C1-4-烷基砜-N-C1-4-烷基酰氨基；或芳族或非芳族單-或雙環(huán)、任選苯并稠合的雜環(huán)基團(tuán)，含有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子且任選被鹵素單-、二-或三-取代，也可被相同或不同的取代基多取代，取代基選自鹵素、C1-4-烷基、鹵代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、鹵代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羥基、硝基、C1-4-烷基亞磺?；?、C1-4-烷基磺?；被酋；-C1-4-烷基氨磺?；，N-二-C1-4-烷基氨磺酰基、C1-4-烷基磺酰胺基或C1-4-烷基砜-N-C1-4-烷基酰氨基；R1、R2、R3中的第三個(gè)是H、C1-6-烷基、鹵代-C1-4-烷基、羥基-C1-6-烷基、-CHO、-COOH、-COCOOH、-COO-C1-4-烷基、-COO-C1-4-烷基苯基、-COCOO-C1-4-烷基、鹵素、氰基、C1-4-烷基磺?；?、氨磺?；駼-Y；其中B是C1-8-亞烷基或C2-8-亞鏈烯基，其各自任選被取代羥基或C1-4-烷氧基取代；Y是-COOH，-COO-C1-4-烷基，-SO3-C1-4-烷基，-CHO或羥基；或基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)和第三個(gè)與它們所鍵合的C原子一起為飽和或不飽和C3-C7-環(huán)烷基；R4-R11可以相同或不同，為氫、C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-6-烷基、羥基、COOH或酰氧基，其中相鄰基團(tuán)也可代表鍵或偕取代基團(tuán)，也可與它們所鍵合的C原子一起代表羰基或C3-C7-環(huán)烷基；R12是氫，C1-6-烷基或苯基，及其光學(xué)異構(gòu)體、生理上可耐受的鹽和生理上可水解的酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是CR8R9，A是在X和攜帶基團(tuán)R6和R7的原子之間的一根鍵且R4、R5、R6、R7、R8、R9可以相同或不同，為氫或C1-4-烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)是4-取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中取代基是氟、甲基或三氟甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)是C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基甲基或C3-7-環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3中的第二個(gè)是多氟化的C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基甲基或C3-7-環(huán)烷基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中R1、R2、R3中的第三個(gè)是氫、C1-6-烷基、CF3或鹵素。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3中的第一個(gè)和第二個(gè)相互相鄰。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中R1是基團(tuán)R1、R2、R3中的第一個(gè)。
10.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的化合物，合適的話還含有可藥用賦形劑。
11.至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的化合物在生產(chǎn)用于治療風(fēng)濕性疾病的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式1的稠合吡咯化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R3中至少一個(gè)代表4－硫取代的苯基。本發(fā)明具體涉及吡咯啉嗪、中氮茚和雜原子類似物，其對(duì)前列腺素－H－合成酶的同工酶－2(COX－2)具有選擇性抑制作用。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物治療風(fēng)濕性疾病的用途。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1418217SQ01806527
公開日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2001年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月13日
發(fā)明者H-G·施特里格爾, S·勞弗, K·托爾曼, S·特里斯 申請(qǐng)人:默克勒有限公司