專(zhuān)利名稱(chēng)：吡咯烷類(lèi)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某類(lèi)吡咯烷化合物，以及其可藥用衍生物、其在藥物中的應(yīng)用、含有其的組合物及其制備方法。本發(fā)明還涉及用于制備這種化合物及衍生物的中間體。所述化合物優(yōu)選為前列腺素氏(PGE2)受體-2 (也稱(chēng)為EP2受體)的拮抗劑。所述化合物更優(yōu)選為對(duì)DPI (前列腺素Dl受體)和/或EP4 (前列腺素& (PGE4)受體-4)具有選擇性的EP2拮抗劑。所述化合物最優(yōu)選為對(duì)DPl與EP4均具有選擇性的EP2拮抗劑。特別是，本發(fā)明涉及一類(lèi)吡咯烷化合物，其適用于治療受EP-2介導(dǎo)的疾病狀態(tài)，諸如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤(平滑肌瘤)、月經(jīng)過(guò)多、子宮腺性肌病、原發(fā)性及繼發(fā)性痛經(jīng)(包括性交困難、排便困難及慢性骨盆疼痛的癥狀)、慢性骨盆疼痛綜合征、多囊腎病或多囊卵巢綜合征。
背景技術(shù)：
子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見(jiàn)的婦科疾病，其影響10 20%的育齡女性，并且在子宮腔外部位置處在功能性異位子宮內(nèi)膜腺及基質(zhì)的存在下自我顯現(xiàn)(在I^rentice 2001中評(píng)述)?；加凶訉m內(nèi)膜異位癥的患者可呈現(xiàn)多種不同癥狀及嚴(yán)重度。最常見(jiàn)地，其為痛經(jīng)， 但慢性骨盆腔疼痛、性交困難、排便困難、月經(jīng)過(guò)多、下腹痛或下背痛、不孕癥、排尿脹痛也是子宮內(nèi)膜異位癥的癥狀群的一部分。子宮內(nèi)膜異位癥最初由Von Rokitansky 于 1860 年描述(VonRokitansky 1860)， 其確切發(fā)病機(jī)制并不清楚(Witz 1999 ；Witz 2002)，但最廣泛公認(rèn)的理論為植入理論或桑普森(Sampson)理論(SampSOnl927)。桑普森理論假設(shè)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展為月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜組織逆行擴(kuò)散且植入腹腔的結(jié)果。附著之后，子宮內(nèi)膜片段募集血管供血且在局部及全身性激素控制下經(jīng)厲增生與脫落循環(huán)。在具有開(kāi)放性輸卵管的女性中，逆行月經(jīng)似乎為普遍現(xiàn)象(Liu及Hitchcock 1986)。該疾病的征兆通常為直腸陰道子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺性肌病、卵巢囊腫子宮內(nèi)膜瘤，且最通常為腹膜子宮內(nèi)膜異位癥。骨盆中主要附著及病灶生長(zhǎng)位點(diǎn)為卵巢、闊韌帶及圓韌帶、輸卵管、子宮頸、陰道、腹膜及道格拉氏凹(pouch of Douglas)。子宮內(nèi)膜異位癥在其最嚴(yán)重時(shí)可引起腹腔的重大結(jié)構(gòu)變化，包括多器官黏著及纖維化。癥狀性子宮內(nèi)膜異位癥可以?xún)?nèi)科及外科方式控制，以旨在移除異位病灶組織。外科介入可為旨在保存患者生殖潛力的保守性療法，或?qū)τ趪?yán)重疾病的相對(duì)極端性療法，其涉及解剖泌尿道、腸及直腸陰道中隔，或全腹部子宮切除術(shù)及雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。內(nèi)科藥理學(xué)治療，諸如雄激素療法、達(dá)那唑(danazol)與孕三烯酮(gestrinone)、GnRH激動(dòng)劑群、布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙立德(Ieuprolide)、那法瑞林 (nafarelin)與曲普瑞林(triptorelin)、GnRH拮抗劑、西曲瑞克(cetrorelix)與阿巴瑞克 (abarelix)、以及包括乙酸甲輕助孕酮(medroxyprogesterone acetate)的助孕素，通過(guò)抑制雌激素產(chǎn)生而誘發(fā)病灶萎縮。這種方法并非無(wú)不良副作用；達(dá)那唑及孕三烯酮包括體重增加、多毛癥、痤瘡、情緒變化及對(duì)心血管系統(tǒng)的代謝影響。已發(fā)現(xiàn)&1RH激動(dòng)劑群與拮抗劑可引起對(duì)雌激素的完全抑制，從而引起血管舒縮效應(yīng)(潮熱)及骨密度降低，使其使用僅限于六個(gè)月的治療。子宮平滑肌瘤(Walker 2002 ；Flake等人，2003)或肌瘤為女性中最常見(jiàn)的良性腫瘤且出現(xiàn)于大多數(shù)達(dá)到絕經(jīng)期的女性中。盡管在美國(guó)子宮肌瘤為子宮切除術(shù)的最常見(jiàn)適應(yīng)癥，如同子宮內(nèi)膜異位癥，但關(guān)于該疾病的潛在病理生理學(xué)尚知的甚少。如同子宮內(nèi)膜異位病灶，擴(kuò)大的子宮肌瘤的存在與異常子宮出血、痛經(jīng)、骨盆疼痛及不孕癥相關(guān)。除外科控制外，常用于子宮內(nèi)膜異位癥的醫(yī)學(xué)療法(諸如&iRH類(lèi)似物或達(dá)那唑)已顯示可通過(guò)誘發(fā)可逆性低雌激素狀態(tài)來(lái)抑制肌瘤生長(zhǎng)(Chrisp及Goa 1990 ;Chrisp及Goa 1991 ；De Leo等人，2002 ；Ishihara 等人，2003)。然而，將來(lái)對(duì)子宮肌瘤與子宮內(nèi)膜異位癥的疾病控制將依賴(lài)于開(kāi)發(fā)出比現(xiàn)有藥劑更有效、更良好耐受且更安全的藥劑。完全抑制卵巢功能且引起骨密度降低的現(xiàn)有藥劑存在長(zhǎng)期有害作用(主要為性功能改變、骨密度降低以及心血管及血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)提高)， 故存在開(kāi)發(fā)改善疾病、尤其在異位疾病的層面改善疾病的非激素機(jī)制或方法的動(dòng)機(jī)。這種方法之一包括修改環(huán)加氧酶-2 (C0X-2)依賴(lài)性PGE2信號(hào)傳導(dǎo)路徑的藥劑(Boice及Rohrer 2005)。PG&經(jīng)由G蛋白偶合受體EP1、EP2、EP3及EP4來(lái)介導(dǎo)其作用。EP受體以及其細(xì)胞內(nèi)偶合路徑的差異表現(xiàn)可介導(dǎo)PGE2于不同細(xì)胞類(lèi)型中的不同生物功能(Narumiya等人， 1999 ；Tilley等人，2001)。EP2及EP4受體與活化腺苷酸環(huán)化酶且引起產(chǎn)生cAMP的G蛋白特異性偶合。在子宮內(nèi)膜中，C0X-2表現(xiàn)可在增生期、在腺性上皮上提高且EP2及EP4受體表現(xiàn)同時(shí)提高(由(Sales及Jabbour 2003 Jabbour等人，2006)評(píng)述)。在子宮內(nèi)膜的病理學(xué)病狀(諸如子宮內(nèi)膜腺癌、子宮腺肌癥及子宮內(nèi)膜異位癥)中，此路徑似乎受到上調(diào)(Jabbour 等人，2001 ；Ota等人，2001 ；Chishima等人，2002 Jabbour 2003 ；Matsuzaki 等人，2004b ；Buchweitz 等人，2006)。C0X-2 在排卵、植入、蛻膜(decidualisation)及分娩中起到重要作用(S ales及Jabbour 2003)。通過(guò)同源重組而缺失EP2受體的小鼠在胚胎植入及生育力方面具有缺陷(Hizaki等人，1999 ；Kennedy等人，1999 ；Tilley等人，1999)，說(shuō)明來(lái)源于C0X-2的PGE2經(jīng)由EP2受體部分地介導(dǎo)對(duì)子宮內(nèi)膜的影響。已知C0X-2表現(xiàn)在疾病的異位點(diǎn)受到極大上調(diào)，與在正常正位子宮內(nèi)膜上相反(Ota等人，2001 ；Chishima等人， 2002 ；Matsuzaki等人，2004b ；Buctiweitz等人，2006)且？6氏可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞在培養(yǎng)物中增殖(Jabbour及Boddy 2003)。在子宮內(nèi)膜異位癥的臨床前疾病模型中，用C0X-2 選擇性藥劑治療可使得疾病負(fù)擔(dān)降低(Dogan等人，2004 ；Matsuzaki等人，200 ；Ozawa等人，2006 ;LasChke等人，2007)。一項(xiàng)已公開(kāi)的臨床研究(Cobellis等人，2004)指出，用羅非考昔(rofecoxib)治療子宮內(nèi)膜異位癥患者6個(gè)月可改善疼痛癥狀及結(jié)果(與安慰劑相比)。C0X-2在患有子宮內(nèi)膜異位癥的患者中的異常表現(xiàn)似乎具有許多后果(Sales及 Jabbour 2003)。首先，PG&似乎增強(qiáng)芳香酶在異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞上的表現(xiàn)及活性 (Noble等人，1997 ；Zeitoun及Bulunl999)?？赏茰y(cè)病灶異位產(chǎn)生芳香酶將引起局部雌激素產(chǎn)生增加，驅(qū)使病灶不依賴(lài)于卵巢控制及正常動(dòng)情周期而生長(zhǎng)。PGE2對(duì)芳香酶活體外表現(xiàn)的影響可由選擇性EP2受體激動(dòng)劑布他前列素(butaprost)模擬(Zeitoun及Bulun 1999)，說(shuō)明本發(fā)明的化合物可用于治療由異位芳香酶表現(xiàn)所驅(qū)使的病癥(諸如子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌瘤、子宮肌瘤，及子宮癌及乳癌)生長(zhǎng)。
存在選擇性EP2拮抗劑可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的其它可能機(jī)制。在缺失C0X-2的家族性腺瘤息肉病復(fù)合癥小鼠模型(A716APC小鼠)中觀(guān)測(cè)到C0X-2抑制劑(諸如塞來(lái)考昔)防止腸息肉形成(Arber等人，2006)及防止腺瘤形成(Oshima等人，1996 ；Oshima等人，2001) 的作用，意味著PG&路徑在促進(jìn)癌生長(zhǎng)中也具有關(guān)鍵作用。在Δ 716APC小鼠模型中，尤其也可通過(guò)ΕΡ2受體的其它生殖系缺失來(lái)來(lái)抑制息肉及腺瘤形成，說(shuō)明PGE2經(jīng)由ΕΡ2受體介導(dǎo)對(duì)細(xì)胞分化及生長(zhǎng)的影響(Sonoshita等人，2001 ；Seno等人，2002)。此外，對(duì)ΕΡ2受體的下游信號(hào)傳導(dǎo)路徑的最新了解可說(shuō)明ΕΡ2對(duì)細(xì)胞周期控制中的早期Gl事件起重要作用，諸如調(diào)節(jié) β-索烴素(β-catenin) (Castellone 等人，2005 ；Castellone 等人，2006)及 MAP 激酶路徑(Jabbour 及 Boddy 2003)。血管生成(自預(yù)先存在的維管結(jié)構(gòu)生成毛細(xì)血管)發(fā)生于胚胎發(fā)育、傷口修復(fù)及腫瘤生長(zhǎng)期間。在A716APC小鼠中，C0X-2表現(xiàn)及血管密度隨腺瘤發(fā)展而增大，此現(xiàn)象在子宮內(nèi)膜異位癥及惡性病狀(包括(但不限于)卵巢癌、真皮癌、前列腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌及乳癌)的臨床樣品及臨床前模型中也可觀(guān)測(cè)到(SiAbaramaiah等人，2002 ；Hull 等人，2003 ；Kamiyama等人，2006)。許多觀(guān)察結(jié)果證實(shí)C0X-2路徑涉及此過(guò)程(Liu等人，
2001；Leahy等人，2002 ；Chang等人，2004 ；Ozawa等人，2006)?；加凶訉m內(nèi)膜異位癥的女性的腹膜液比不患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性似乎顯示更大血管生成活性(fezvani及 Templeton2002 ；Bourlev等人，2006)且PGE2已顯示可促進(jìn)血管生成因子(諸如VEGF)及血管生成素的轉(zhuǎn)錄(評(píng)述于(Gately及Li，2004))。最新資料表明EP2受體具有刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)及遷移的特定作用(Kamiyama等人，2006)以及對(duì)缺氧作出反應(yīng)的特定作用 (Critchley等人，2006)，證明本發(fā)明的化合物可用于治療血管生成病癥，包括(但不限于) 子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、平滑肌瘤、月經(jīng)過(guò)多、黃斑退化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及癌癥。子宮神經(jīng)切除與骶骨前神經(jīng)切除外科技術(shù)均可用于控制原發(fā)性及繼發(fā)性痛經(jīng)的疼痛癥狀(Proctor等人，2005)。因?yàn)镻G&系通過(guò)C0X-1及C0X-2作用于花生四烯酸 (arachadonic acid)而自PGH2產(chǎn)生，所以提高的PGE2會(huì)對(duì)刺激腹膜及異位病灶的感覺(jué)傳入纖維具有直接疼痛敏化作用(Tulandi等人，2001 ；Al-Fozan等人，2004 ；Berkley等人， 2004 ；Quinn 及 Armstrong 2004 ；Tokushige 等人，2006a ；Tokushige 等人，2006b)。說(shuō)明提高的C0X-2表現(xiàn)與非月經(jīng)性慢性骨盆疼痛有關(guān)(Buctweitz等人，2006)。對(duì)小鼠模型的多項(xiàng)研究證據(jù)表明，PGE2對(duì)疼痛及傷痛刺激的作用模式之一由EP2受體介導(dǎo)(Ahmadi等人，
2002；Reinold等人，2005 ；Hosl等人，2006)。因此本發(fā)明的化合物可用于治療疼痛病癥，包括(但不限于)痛經(jīng)、排便困難、性交困難、大腸急躁癥、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、平滑肌瘤、慢性骨盆疼痛、間質(zhì)性膀胱炎、發(fā)炎及神經(jīng)病變性疼痛病狀。在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展期間，活化發(fā)炎細(xì)胞似乎募集于腹腔中。與不患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性相比，患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性的腹膜巨噬細(xì)胞釋放更多PGE2 (Karck等人，1996 ；mi等人，2005)。高含量的PG&對(duì)腹膜巨噬細(xì)胞的作用之一系抑制MMP-9表現(xiàn)且藉此削弱巨噬細(xì)胞吞噬功能OVu等人，2005)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜組織長(zhǎng)久積累于腹膜中。這種發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明本發(fā)明的化合物因恢復(fù)巨噬細(xì)胞功能而可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥及癌癥。已知EP2拮抗劑包括AH6809 (Pelletier等人，2001)，但其效能與選擇性均不足以使其適用于醫(yī)學(xué)治療。下文提供上文所提及的參考文獻(xiàn)的細(xì)節(jié)
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Aromatase :a key molecule in thepathophysiology of endometriosis and a therapeutic target. Fertility andSterility 72, 961-69(1999)。

發(fā)明內(nèi)容
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有潛在適用的醫(yī)藥特性。其潛在用途涉及(但不限于) 其EP2拮抗劑特性，其應(yīng)適用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤(平滑肌瘤)、月經(jīng)過(guò)多、 子宮腺肌癥、原發(fā)性及繼發(fā)性痛經(jīng)(包括性交困難、排便困難及慢性骨盆疼痛的癥狀)、慢性骨盆疼痛綜合征、早熟癥、子宮頸熟化、乳癌、結(jié)腸癌、家族性腺瘤息肉病、結(jié)腸直腸腺瘤、 子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、肺癌、睪丸癌、胃癌、黃斑退化、發(fā)炎與神經(jīng)病變性疼痛病狀、癌癥疼痛、多囊腎病及多囊卵巢綜合征。尤其關(guān)注以下疾病或病癥子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤(平滑肌瘤)、月經(jīng)過(guò)多、子宮腺肌癥、原發(fā)性及繼發(fā)性痛經(jīng)(包括性交困難、排便困難及慢性骨盆疼痛的癥狀)、慢性骨盆疼痛綜合征、多囊腎病及多囊卵巢綜合征。特別是，本發(fā)明的化合物及衍生物顯示作為前列腺素^(PGE2)受體拮抗劑的活性且可適用于其中需要EP2受體拮抗作用的治療。更特別是，本發(fā)明的化合物及衍生物可適用于治療子宮內(nèi)膜異位癥和/或子宮肌瘤(平滑肌瘤)。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“治療”意指暫時(shí)性或永久性緩解癥狀、消除病因，或預(yù)防或減緩癥狀出現(xiàn)。術(shù)語(yǔ)“治療”包括減輕、消除病因(暫時(shí)性或永久性)，或預(yù)防與上述適應(yīng)癥相關(guān)的癥狀及病癥。治療可為預(yù)治療以及在癥狀發(fā)作時(shí)治療。治療也可具緩解性。本發(fā)明提供了式(I)的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物(包括水合物)或前藥
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或前藥，所述化合物為式(Ia) 的化合物
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1為任選被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自F、 Cl、Cy烷基及CV4烷氧基的取代基取代的苯基，或R1為C3_6環(huán)烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-甲基苯基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1為4-甲氧基苯基或4-氟苯基。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X表示直接鍵。
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z為
8.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的化合物，Z為-C00H。
9.如權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar為由1、2或3個(gè)芳環(huán)組成的芳族基團(tuán)，所述芳環(huán)各自獨(dú)立地選自苯基及5-或6-元雜芳環(huán)，所述5-或6-元雜芳環(huán)包含 (a) 1至4個(gè)氮原子，(b) 一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子，或(c) 1個(gè)氧原子或1個(gè)硫原子及1或2 個(gè)氮原子；且所述芳環(huán)若存在兩個(gè)或更多個(gè)，則可稠合和/或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)共價(jià)鍵連接， 且所述芳環(huán)任選被1、2或3個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、CN、OH、C1^6烷基、 CV6烷硫基、氟-CV6烷基、氟-Cp6烷硫基、氟-Cp6烷氧基、Cp6烷氧基、SO2R4、NR5R6、NHSO2R7、 SO2NR8R9, CONRioR11 及 NHCOR12。
10.如權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar為苯基、萘基、聯(lián)苯基、吡啶基苯基、嘧啶基苯基、苯基吡啶基、苯基嘧啶基、苯基吡嗪基或吡嗪基苯基，所述基團(tuán)各自任選被 1、2或3個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代F、Cl、CN、OH、C1^6烷基、C^6烷硫基、氟-(^6 烷基、氟-Cp6 烷硫基、氟-Cp6 烷氧基、Cp6 烷氧基、SRR4、NR5R6、NHSO2R7, SO2NR8R9, CONRioR11 及 NHCOR12。
11.如權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar為苯基、萘基、聯(lián)苯基、吡啶基苯基、嘧啶基苯基、苯基吡啶基、苯基嘧啶基、苯基吡嗪基或吡嗪基苯基，所述基團(tuán)各自任選被1、2或3個(gè)各自獨(dú)立地選自F、Cl、CN、-CONH2及C^6烷氧基的取代基取代。
12.如權(quán)利要求1 11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar為2，3-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(4-氰基苯基)苯基、4-(4-氟苯基)苯基、4-(5-氯吡啶-2-基)苯基、4-(5-氰基吡啶-2-基)苯基、4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氰基嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氨基羰基嘧啶-2-基)苯基、2-(4-氯苯基)吡啶-5-基、2-(4-氟苯基)吡啶-5-基、2-(4-氰基苯基)吡啶-5-基、2-(4-氯苯基)嘧啶-5-基、5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基或5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基。
13.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，或其任何可藥用鹽、溶劑合物或前藥，所述化合物選自3-{[(4'-氰基聯(lián)苯-4-基)氧基]甲基}-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1 =4-氟苯基，X =直接鍵，Z = -C00H, Ar = 4-(4-氰基苯基)苯基)；3-{[(4'-氰基聯(lián)苯-4-基)氧基]甲基甲氧基苯甲?；?吡咯烷-3-甲酸 (R1 = 4-甲氧基苯基，X =直接鍵，Z = -C00H，Ar = 4-(4-氰基苯基)苯基)；3-114-(5-氯嘧啶-2-基)苯氧基]甲基}-1-(4_氟苯甲?；?吡咯烷-3-甲酸(R1 =4-氟苯基，X =直接鍵，Z = -C00H, Ar = 4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)；1-(4-氯苯甲?；?-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基]甲基}吡咯烷-3-甲酸(R1 =4-氯苯基，X =直接鍵，Z = -C00H, Ar = 4-(5-氯吡啶-2-基)苯基)；1-(4-氯苯甲?；?-3- ({[6- (4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)吡咯烷-3-甲酸 (R1 = 4-氯苯基，X =直接鍵，Z = -C00H, Ar = 2-(4-氯苯基)吡啶-5-基)；3-114-(5-氯嘧啶-2-基)苯氧基]甲基}-142-甲氧苯甲?；?吡咯烷-3-甲酸(R1 =2-甲氧基苯基，X =直接鍵，Z = -C00H, Ar = 4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)；3- ({[2- (4-氯苯基)嘧啶-5-基]氧基}甲基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸 (R1 = 4-氟苯基，X =直接鍵，Z = -C00H, Ar = 2-(4-氯苯基)嘧啶-5-基)；3-114-(5-氰基吡啶-2-基)苯氧基]甲基}-1-(4-氟苯甲?；?吡咯烷-3-甲酸(R1 =4-氟苯基，X =直接鍵，Z = -C00H, Ar = 4-(5-氰基吡啶-2-基)苯基)；3-114-(5-氯嘧啶-2-基)苯氧基]甲基}-144-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸 (R1 = 4-甲氧基苯基，X =直接鍵，Z = -C00H, Ar = 4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)；3- ({[6- (4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸 (R1 = 4-氟苯基，X =直接鍵，Z = -C00H, Ar = 2-(4-氯苯基)吡啶-5-基)；3- ({[6- (4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-1-(2-甲氧基苯甲酰基)吡咯烷-3-甲酸(R1 = 2-甲氧基苯基，X =直接鍵，Z = -C00H, Ar = 2-(4-氯苯基)吡啶_5_基)。
14.一種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、 溶劑合物(包括水合物)或前藥，以及可藥用賦形劑、稀釋劑、載劑或佐劑。
15.如權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物(包括水合物) 或前藥，其用作藥物。
16.如權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物(包括水合物) 或前藥，其用于治療受益于EP2受體拮抗作用或受EP2受體拮抗作用介導(dǎo)的疾病或病癥。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述疾病或病癥為子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤 (平滑肌瘤)、月經(jīng)過(guò)多、子宮腺肌癥、原發(fā)性及繼發(fā)性痛經(jīng)(包括性交困難、排便困難及慢性骨盆疼痛的癥狀)、慢性骨盆疼痛綜合征、多囊腎病或多囊卵巢綜合征。
18.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物(包括水合物) 或前藥在制備治療受益于EP2受體拮抗作用或受EP2受體拮抗作用介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。
19.如權(quán)利要求18所述的用途，其中所述疾病或病癥為子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤(平滑肌瘤)、月經(jīng)過(guò)多、子宮腺肌癥、原發(fā)性及繼發(fā)性痛經(jīng)(包括性交困難、排便困難及慢性骨盆疼痛的癥狀)、慢性骨盆疼痛綜合征、多囊腎病或多囊卵巢綜合征。
20.一種在哺乳動(dòng)物中治療受益于EP2受體拮抗作用或受EP2受體拮抗作用介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物(包括水合物)或前藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述疾病或病癥為子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤 (平滑肌瘤)、月經(jīng)過(guò)多、子宮腺肌癥、原發(fā)性及繼發(fā)性痛經(jīng)(包括性交困難、排便困難及慢性骨盆疼痛的癥狀)、慢性骨盆疼痛綜合征、多囊腎病或多囊卵巢綜合征。
22.下式的化合物
23.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物(包括水合物) 或前藥與另一種治療活性實(shí)體的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類(lèi)式(I)的吡咯烷化合物，以及其可藥用衍生物、其在藥物中的應(yīng)用、含有其的組合物及其制備方法。本發(fā)明還涉及一種用于制備這種化合物及衍生物的中間體。特別是，式(I)化合物可用于治療受EP-2介導(dǎo)的疾病狀態(tài)，諸如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤(平滑肌瘤)、月經(jīng)過(guò)多、子宮腺肌癥、原發(fā)性及繼發(fā)性痛經(jīng)(包括性交困難、排便困難及慢性骨盆疼痛的癥狀)、慢性骨盆疼痛綜合征、多囊腎病及多囊卵巢綜合征。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102209710SQ200980144605
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2009年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者凱文.N.達(dá)克, 薩拉.E.斯克雷特, 詹姆斯.E.J.米爾斯 申請(qǐng)人:輝瑞股份有限公司