專利名稱：氨基甲酸酯化合物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥組合物、特別是用于治療FAAH相關(guān)疾病的醫(yī)藥組合物的有效成分有用的氨基甲酸酯化合物或其鹽。
背景技術(shù)：
尿頻可以大致分為日間尿頻和夜尿癥(日本排尿機能學(xué)會誌、第14卷、2003年)。 日間尿頻是指白天的排尿次數(shù)過多這樣的患者的自訴癥狀，為了方便起見有時用次數(shù)規(guī)定日間尿頻(例如8次以上)。與此相對，夜尿癥是指“夜間因1次或多次排尿而必須起床的主訴”，其被定義為一種新的疾病(International Continence Society :ICS、2002 年)。夜尿癥的產(chǎn)生被認為與各種原因有關(guān)，作為主要因素可以舉出夜間多尿、夜間膀胱容量降低 (尿意喚醒閾降低)、睡眠障礙等。這里所說的夜間多尿是指夜間產(chǎn)生的尿量增多，設(shè)定為夜間排尿量超過1天的排尿量的20(低齡)% -33(高齡)％的情況(BJU International, 第90卷、第18-20頁、2002年)。另外，夜尿癥與睡眠障礙存在雙向關(guān)系，一方面存在夜尿癥導(dǎo)致繼發(fā)性睡眠障礙產(chǎn)生的模式，另一方面也存在由于睡眠障礙而引起繼發(fā)性夜尿癥的模式(排尿障害” r ^力、第13卷、2005年)。無論哪種模式，都是妨礙睡眠、導(dǎo)致QOL 降低的疾病，在高齡者的情況下還會因排尿起夜時摔倒而導(dǎo)致骨折。日間尿頻和夜尿癥未必并發(fā)，在夜尿癥的患者中也有很多人日間是正常的。這是由于日間尿頻與夜尿癥的原因不同，夜尿癥的產(chǎn)生原因有夜間多尿、夜間膀胱容量降低、睡眠障礙等多種原因，因此，雖然尿頻治療中的首選藥物抗膽堿能藥對日間尿頻患者顯示出效果，但對于夜尿癥患者效果并不充分(Int Urogynecol J、第18卷、第737-741頁、2007 年)。由以上內(nèi)容可知，對于針對夜尿癥的新型機制的藥物抱有很大期待。已知脂肪酸酰胺水解酶O^atty acid amide hydrolase ；FAAH)通過將內(nèi)源性大麻素水角軍而使其活性消失(Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids、第 66 卷、第 143-160 頁、2002 年；British Journal of Pharmacology、第 141 卷、第 253-262 頁、2004 年；Nature、第 384 卷、第 83-87 頁、1996 年；Biochemical Pharmacology、第 62 卷、 第517-5 頁、2001年)。內(nèi)源性大麻素(endocarmabinoid)是作用于大麻素受體而發(fā)揮生理作用的生物體內(nèi)物質(zhì)的總稱。代表性的內(nèi)源性大麻素有N-花生四烯酰乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、油酰胺、2-花生四烯酸甘油酯，已知其在FAAH的作用下受到水解，活性消失。另夕卜，已知作為大麻(marihuana)的活性成分的Δ 9-四氫大麻酚可活化大麻素受體(Current Medicinal Chemistry、第 6 卷、第 6；35_664 頁、1999 年)。哺乳動物中迄今已知兩種大麻素受體CB1、CB2。CBl在中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)中表達，通過其活化引起精神作用和鎮(zhèn)痛作用等。CB2在免疫系統(tǒng)組織中表達，通過其活化引起抗炎作用和鎮(zhèn)痛(炎性)作用等。另一方面，已知在大鼠膀胱炎模型中，大麻素受體激動劑會增大膀胱容量并提高排尿閾值(The Journal of Neuroscience、第 22 卷、第 7147-7153 頁、2002 年；Pain、第 76卷、第189-199頁、1998年)；作為FAAH的底物之一的N-花生四烯酰乙醇胺是引起睡眠的物質(zhì)(Brain Research、第812卷、第270-274頁、1998年)；另外，對動物給用FAAH抑制劑時未觀察到給用大麻素受體激動劑時觀察到的幻覺、妄想、心動過速、直立性低血壓等副作用(Nature Medicine、第9卷、第76-81頁、2003年)，因此FAAH抑制劑可望成為副作用、依賴性的擔(dān)心少的新型的夜尿癥治療劑。作為具有FAAH抑制活性的化合物，例如已知以下化合物。在專利文獻1中，作為具有FAAH抑制活性，對神經(jīng)性疼痛等的治療有用的化合物， 公開了下式(A)表示的化合物。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，所述化合物選自由 4-(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[ (5，6-二氯-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(4，5-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(4-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-(1Η-苯并咪唑-2-基羰基)哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(1-甲基-IH-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-(1-苯并呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(5-氟-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、4-[(5，6-二甲基-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯、和4-[(5-氯-IH-苯并咪唑-2-基)羰基]哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯組成的組。
3.—種醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽以及制藥學(xué)上容許的賦形劑。
4.一種用于治療夜尿癥、間質(zhì)性膀胱炎、膀胱疼痛綜合征或慢性非細菌性前列腺炎/ 慢性骨盆疼痛綜合征的醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
5.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造用于治療夜尿癥、間質(zhì)性膀胱炎、膀胱疼痛綜合征或慢性非細菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征的醫(yī)藥組合物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在治療夜尿癥、間質(zhì)性膀胱炎、膀胱疼痛綜合征或慢性非細菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征中的應(yīng)用。
7.一種夜尿癥、間質(zhì)性膀胱炎、膀胱疼痛綜合征或慢性非細菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征的治療方法，其中，包括對患者給用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供作為用于治療FAAH相關(guān)疾病的醫(yī)藥組合物的有效成分有用的化合物。本發(fā)明人對于具有FAAH抑制活性的化合物進行了廣泛深入的研究，結(jié)果確認了在哌嗪的4位上鍵合有苯并咪唑-2-基羰基、苯并呋喃-2-基羰基等的哌嗪-1-甲酸酯化合物具有優(yōu)良的FAAH抑制活性，并且具有有效膀胱容量增大作用、睡眠障礙改善作用、抗利尿作用和針對膀胱疼痛等下尿路疼痛的鎮(zhèn)痛作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物具有優(yōu)良的FAAH抑制活性，能夠作為FAAH相關(guān)疾病、特別是夜尿癥、間質(zhì)性膀胱炎、膀胱疼痛綜合征或慢性非細菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征的預(yù)防和/或治療劑使用。
文檔編號C07D401/12GK102209718SQ200980144450
公開日2011年10月5日 申請日期2009年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月6日
發(fā)明者宗像亮介, 染谷晃好, 檜垣雅英, 石井孝拓, 菅根隆史, 青木敏 申請人:安斯泰來制藥株式會社