專(zhuān)利名稱(chēng)：作為5-羥色胺-6配體的1-(芳磺?；?-4-(哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑的制作方法
作為5-羥色胺-6配體的1 -(芳磺酰基)-4-(脈嗪-1-基)-1H-苯并咪唑發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及1-(芳磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑化合物、藥物組合物、 它們的制備方法、它們用于調(diào)節(jié)5-HT6活性的應(yīng)用以及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的方法。
背景技術(shù)：
血清素(5-羥色胺)(5-HT)受體在人和動(dòng)物的很多生理學(xué)和行為功能中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。這些功能是通過(guò)各種遍布全身的5-HT受體介導(dǎo)的?，F(xiàn)在已經(jīng)克隆出約15種不同的人5-HT受體亞型，其中很多在人體中都有確定的作用。近來(lái)鑒定出的5-HT受體亞型是5-HT6受體，它最先是在1993年從大鼠組織中克隆出來(lái)的(Monsma，F(xiàn). J. ；Shen, Y. ；Ward， R. P. ；Hamblin, Μ. W. Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，隨后從人組織中克隆出來(lái)(Kohen, R. ；Metcalf, Μ. A. ；Khan, N. ；Druck, T. ；Huebner, K. ；Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。該受體是一種與腺苷酸環(huán)化酶積極結(jié)合的G-蛋白偶合受體(GPCR) (Ruat, M. , Traiffort, E. , Arrang, J-M. , Tardivel-Lacombe, L. , Diaz, L. , Leur s, R.,禾口 Schwartz, J. -C. , Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193J68-276)。這種受體幾乎只能在大鼠和人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)。用mRNA大鼠腦中進(jìn)行的5-HT6受體的原位雜交研究表明，5_HT投放的主要區(qū)域集中于包括紋狀體、伏核、嗅節(jié)和海馬結(jié)構(gòu)(Ward，R. P. ；Hamblin, Μ. W. ；Lachowicz, J. Ε.； Hoffman, B.J. ；Sibley, D.R. ；Dorsa, D.Μ. Neuroscience 1995，64，1105—1111)。用mRNA在大鼠腦中進(jìn)行的5_HT6受體研究表明，5_HT投放的主要區(qū)域集中于包括紋狀體、伏核、嗅節(jié)和海馬結(jié)構(gòu)(Ward，R. P. ；Hamblin, Μ. W. ；Lachowicz, J. Ε. ；Hoffman, B. J. ；Sibley, D. R. ；Dorsa, D. Μ. Neuroscience 1995，64，1105—1111)?；谥苯幼饔靡约坝行У目茖W(xué)研究得到的證明，5-HT6配體對(duì)于人具有很多潛在的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。迄今為止進(jìn)行的這些研究包括受體的定位、具有已知體內(nèi)活性的配體的親和力以及各種動(dòng)物研究。5-肌6受體功能調(diào)節(jié)劑的一種潛在的治療學(xué)應(yīng)用是增強(qiáng)人疾病例如阿爾茨海默病中的認(rèn)知和記憶。在前腦的重要結(jié)構(gòu)包括尾/殼殼、海馬、伏核和皮層中發(fā)現(xiàn)高水平的受體顯示該受體在記憶和認(rèn)知中的作用，因?yàn)橐阎@些區(qū)域在記憶中發(fā)揮極其重要的作用(Gerard, C. ；Martres, M. -P. ；Lefevre, K. ；Miquel, M. C. ；Verge, D. ；Lanfumey, R.； Doucet, E. ； Hamon, M. ；El Mestikawy, S. Brain Research，1997，746，207—219)。己知的 5-HT6受體配體增強(qiáng)膽堿能傳遞的能力也支持了潛在的在認(rèn)知方面的應(yīng)用(Bentley，J.C.； Boursson, A. ；Boess, F. G. ；Kone, F. C. ；Marsden, C. A. ；Petit, N. ；Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999，126(7)，1537-1542)。研究發(fā)現(xiàn)，已知的 5_HT6選擇性拮抗劑在額皮質(zhì)中顯著提高了谷氨酸和天冬氨酸水平，而不提高去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT 的水平。這種對(duì)已知與記憶和認(rèn)知有關(guān)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性升高指明了 5-HT6配體在認(rèn)知中的作用(Dawson, LA. ；Nguyen, H. Q. ；Li，P. British Journal of Pharmacology,2000，130 (1)，23-26)。用已知的選擇性5_HT6拮抗劑的動(dòng)物記憶和學(xué)習(xí)的研究發(fā)現(xiàn)了積極效果。(Rogers, D. C. ；Hatcher, P. D. ；Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000，26，680)。5-HT6配體特別是拮抗劑的一種相關(guān)的潛在治療應(yīng)用是在兒童和成年人中治療注意力缺陷障礙(ADD)和注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。Ernst, M ；Zametkin, A. J. ；Matochik, J. H. Jons, P. Α. ；Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998，18 (15)，5901-5907)。5-HT6配體也顯示出治療精神分裂癥和抑郁的可能性。例如，氯氮平(一種有效的臨床抗精神病藥)對(duì)5-肌6受體亞型具有很高的親和力。同時(shí)，數(shù)種臨床抗抑郁藥也對(duì)該受體具有很高的親和力，并在該位點(diǎn)發(fā)揮拮抗劑的作用(Branchek，Τ. Α. ；Blackburn, Τ. P. Annual Reviews in Pharmacology 禾口 Toxicology 2000,40,319-334)。認(rèn)知功能受損是精神分裂癥的一種核心特征，表現(xiàn)為很多現(xiàn)象，包括患者處理有用信息的能力基本缺陷。Weinberger等人，International clinical psychopharmacology, 1997，12，38-40。精神分裂癥中認(rèn)知缺陷程度是很大的，而且盡管其他癥狀有變化，但認(rèn)知缺陷程度仍保持相對(duì)穩(wěn)定。出處同前。對(duì)于長(zhǎng)期失能而言，機(jī)能障礙的程度也具有很高的預(yù)測(cè)值。出處同前。良好的認(rèn)知功能取決于當(dāng)要處理的負(fù)荷過(guò)多時(shí)腦給任務(wù)排序和從平行處理向順次處理轉(zhuǎn)換的能力。出處同前。這要求操作執(zhí)行者的記憶。 神經(jīng)影像和功能分析提示，這種認(rèn)知功能依賴(lài)于未受損的前額活動(dòng)。出處同前。越來(lái)越多的證據(jù)表明，在精神分裂癥患者中具有5-羥色胺(特別是5-HTJ阻斷活性的抗精神病藥比主要具有多巴胺(D)2-阻斷活性的藥物(常規(guī)的神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥)產(chǎn)生了更好的認(rèn)知功能。 出處同前。因此，通過(guò)施用具有5-羥色胺阻斷活性的抗精神病藥改善或穩(wěn)定精神分裂癥患者的認(rèn)知功能將理想地改善患者的結(jié)果。人們認(rèn)為精神分裂癥中的神經(jīng)認(rèn)知缺陷是疾病的一個(gè)單獨(dú)方面，其相對(duì)獨(dú)立于精神病癥狀，而與功能性結(jié)果緊密相關(guān)。這些神經(jīng)認(rèn)知缺陷包括操作記憶、注意力/警惕性、言語(yǔ)學(xué)習(xí)和記憶、視覺(jué)學(xué)習(xí)和記憶、推理和問(wèn)題解決、處理速度和社會(huì)認(rèn)識(shí)(Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM 等人’ "Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia :the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains 禾口 test criteria，，，Biol. Psychiatry 2004 ；56 :301-307)。此外，近來(lái)在大鼠中的體內(nèi)研究表明，5-HT6調(diào)節(jié)劑可以用于治療運(yùn)動(dòng)障礙包括癒癇(Stean, T. ；Routledge, C. ；Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P 禾口 Routledge, C. ；Bromidge, S. Μ. ；Moss, S. F. ；Price, G. W.； Hirst, W. ；Newman, H. ；Riley, G. ；Gager, Τ. ；Stean, Τ. ；Upton, N. ；Clarke, S. Ε. ；Brown, Α. Μ. British Journal of Pharmacology 2000，130 (7)，1606—1612)。總之，上述研究強(qiáng)烈地提示，作為5-HT6受體調(diào)節(jié)劑，即配體的化合物可以用于治療的適應(yīng)癥包括治療與阿爾茨海默病有關(guān)的癥狀，例如癡呆，記憶、認(rèn)知和學(xué)習(xí)的缺陷； 治療人格障礙例如精神分裂癥；治療行為障礙，例如焦慮、抑郁和強(qiáng)迫觀念和行為的障礙； 治療ADD和ADHD ；治療動(dòng)作或運(yùn)動(dòng)障礙例如帕金森病和癲癇；治療與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病例如中風(fēng)和頭部創(chuàng)傷；或?qū)λ幬锍砂a包括對(duì)尼古丁、酒精的成癮的戒斷。由于5-HT6受體幾乎只存在于腦中，通過(guò)胃腸外施用藥物調(diào)節(jié)所述受體要求藥物穿過(guò)血腦屏障。血腦屏障是由具有連續(xù)的緊密接點(diǎn)的腦毛細(xì)管上皮細(xì)胞組成的，這使得化合物基本上不可能進(jìn)入這些細(xì)胞周?chē)哪X中。J. Bryan，Pharmaceutical Journal, 273(2004)475-476。相反，進(jìn)入腦受限于在整個(gè)上皮細(xì)胞中的被動(dòng)分散或主動(dòng)運(yùn)輸。G&G， Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 10th Ed，第 10 頁(yè)。因此，生物可利用的胃腸外施用影響5-HT6活性的化合物必須不僅具有良好溶解性以成功進(jìn)入血流，而且它們也需要穿過(guò)血腦屏障以靶向于5-HT6受體。有利地，本發(fā)明提供的化合物，能夠調(diào)節(jié)5-HT6受體活性并且是生物可利用的。近來(lái)綜述對(duì)5-HT6配體的臨床和臨床前作用的文獻(xiàn)有Rudy Schreiber, Andrew Sleight 禾口 Marie Woolley, "5-HT6 Receptors as Targets for the Treatment of Cognitive Deficits in Schizophrenia，，，The Receptors Book The Serotonin Receptors, Humana Press, 2006,第 495-515 頁(yè)，Bryan L. Roth 編輯；Johnson CN, Ahmed M, Miller ND, " 5-HT6 receptor antagonists :prospects for the treatment of cognitive disorders including dementia " Curr. Opin. Drug Discov.Devel. 11(5) 642-54(September 2008), Jorg Holenz, Petrus J. Pauwels, Jose Luis Diaz, Ramon Merce,Xavier Codony禾口Helmut Buschmann,"Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", Drug Discovery Today, 11 (7/8) April 2006,以及 Robin Ems ley, "Drugs in development for the treatment of schizophrenia", Expert Opinion on Investigational Drugs, 18(8)1103-1118，August 2009。9種5-HT6配體已經(jīng)進(jìn)入了人臨床研究。Lundbeck的Lu_AE_58(^4處于精神分裂癥認(rèn)知障礙II期研究，Wyeth的SAM-531處于阿爾茨海默病II期研究，Synosia Therapeutics 的 SYN-114 處于阿爾茨海默病 I 期研究，EPIX Pharmaceuticals Inc 的 PRX-07034處于精神分裂癥、阿爾茨海默病和肥胖Ib期研究，Suven Life Sciences Ltd.的 SUVN-502處于阿爾茨海默病I期研究，GlaxoSmithKline的SB-742457處于與阿爾茨海默病有關(guān)的認(rèn)知功能障礙的II期研究，Lilly的許可給Megis Pharmaceuticals (SGS-518) 的LY-483518處于與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知缺損IIa期研究，Wyeth的SAX-187目前處于焦慮I期研究，GlaxoSmithKline的SB-271046處于阿爾茨海默病和精神分裂癥I期研究但已經(jīng)中斷(可能是由于對(duì)血-腦屏障的低穿透性)。1-[(3_氟苯基)磺?；鵠-4-(1-哌嗪基)-1Η-苯并咪唑、1-K2-氟苯基)磺?；鵠-4-(1-哌嗪基)-IH-苯并咪唑、1-[(3_氯苯基)磺?；鵠-4-(1-哌嗪基)-IH-苯并咪唑、1-(1-萘基磺酰基)-4-(1-哌嗪基)-1Η-苯并咪唑和1-[ (2，5- 二氯苯基)磺酰基]-4-(1-哌嗪基)-IH-苯并咪唑的結(jié)構(gòu)是在2008年由ChemZoo，Inc. of Winston-Salem, North Carolina通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建的。但是，這些化合物顯然還未提供用于銷(xiāo)售。還沒(méi)有人提供有關(guān)它們與5-HT6受體結(jié)合的能力或這些化合物的任何藥理學(xué)效果或應(yīng)用的信息。沒(méi)有它們已經(jīng)被制備出來(lái)的證據(jù)，也沒(méi)有人提供制備這些化合物的方法。本發(fā)明提供在各種與5-HT6受體活性相關(guān)或受其影響的疾病中用作治療劑的化合物，所述疾病包括精神病(例如精神分裂癥、焦慮或抑郁)、運(yùn)動(dòng)障礙(例如帕金森病)、焦慮、抑郁、藥物成癮、強(qiáng)迫觀念和行為的障礙、注意力缺陷障礙或者已知與5-HT6受體活性相關(guān)或受其影響的任何疾病。通過(guò)下文的詳述，本發(fā)明的這些和其他特點(diǎn)將變得更加顯而易見(jiàn)。發(fā)明概述本發(fā)明提供式I的有效的5-HT6拮抗性化合物
權(quán)利要求
1.式1的化合物
其中，Rla和Rlb分別獨(dú)立地是H或C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各自被0-4個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、硝基、氰基、羥基、-N (Ra)2, -C (0) Rb、-ORc 和-S (0) pRd 的取代基取代； 可替代地，Rla和Rlb連接在一起形成-(CH2)n-； R2 是 H、C1-C4 烷基、-CHO 或-C (0) (C1-C4 烷基)；在每次出現(xiàn)時(shí)R3獨(dú)立地是鹵素、硝基、氰基、羥基、-N(Ra)2、C「C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6酰基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6?；駽1-C6 烷氧基被0-4個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 鹵素、硝基、氰基、羥基、-N(Ra)P-C(O)R1^-OIT和-S(O)pRd的取代基取代；R4是H、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6酰基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烯基，其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6?；3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烯基被0-4 個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、鹵素、硝基、氰基、羥基、-N (Ra)2、-C(O) Rb、-ORc和-S(O)pRd的取代基取代；妒、1 6、1 7、1 8和1 9分別獨(dú)立地是!1、鹵素、硝基、氰基、羥基、5(0)/、-則102、(1-(6烷基、 C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烯基，其中各C1-C6烷基、C1-C6?；1-C6 烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烯基被0-4個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、硝基、氰基、羥基、-N(Ra) 2、-C(0)R\ -ORc和-S(O)pRd的取代基取代；可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一個(gè)與和它們相連的碳原子一起形成被0-3個(gè)Rw 基團(tuán)取代的稠合苯基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烯基環(huán)；Rici是鹵素、硝基、氰基、羥基、S(O) pRd、-N (Ra)2X1-C6烷基、C1-C6?；?、C1-C6烷氧基、C3-C6 環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烯基，其中各C1-C6烷基、C1-C6?；?、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烯基被0-4個(gè)獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、硝基、氰基、羥基、苯基、-則102、-((0)妒、-0『和-S(O)pRd的取代基取代；各Rli立地是H、-CH0、-C(O) (C1-C4烷基)、-CO2 (C1-C4烷基)或任選被鹵素取代的C1-C4 燒基；各Rb獨(dú)立地是H、-OH、C1-C4烷氧基_、-NH2, -NH (C1-C4烷基)、-N (C1-C4烷基)2或任選被鹵素取代的C1-C4烷基；各Re獨(dú)立地是H、-C(O) (C1-C4烷基)或任選被鹵素取代的C1-C4烷基； 各Rd獨(dú)立地是羥基或任選被商素取代的C1-C4烷基； 各P獨(dú)立地是0，1或2， m是0，1或2 ；和 η是1或2 ；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是11或C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是H。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)R3獨(dú)立地是羥基或鹵素。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中m是0。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R4是H、羥基或C1-C6烷基。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R4是H或C1-C4烷基。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中Rla和Rlb分別獨(dú)立地是H或C1-C6烷基； 可替代地，Rla和Rlb連接在一起形成-(CH2) n-。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中Rla和Rlb是在式I的哌嗪環(huán)3-和5-位。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中儼是H或C1-C4烷基。
11.式II的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物
其中各變量如前述權(quán)利要求所述。
12.式III的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物
其中各變量如前述權(quán)利要求所述。
13.式IV的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物
其中各變量如前述權(quán)利要求所述。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物，其中Rla和Rlb獨(dú)立地是H或-CH3。
15.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中Rla和Rlb都是H。
16.權(quán)利要求1-10和13任一項(xiàng)的化合物，其中Rla是H且Rlb是_CH3。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6、R7>R8和R9分別獨(dú)立地是H、鹵素、輕基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被0-3個(gè)鹵素取代；可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一個(gè)與和它們相連的碳原子一起形成被0-3個(gè)Rw 基團(tuán)取代的稠合苯基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烯基環(huán)。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6、R7>R8和R9分別是H。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Rla和Rlb分別獨(dú)立地是H或C1-C6烷基； 可替代地，Rla和Rlb連接在一起形成-(CH2)n-；R2是H或C1-C4烷基；在每次出現(xiàn)時(shí)R3獨(dú)立地是羥基或鹵素；R4是H、羥基或C1-C6烷基；R5> R6> R7> R8和R9分別獨(dú)立地是H、鹵素、羥基、C「C6烷基或C「C6烷氧基，其中各C1-C6 燒基或C1-C6烷氧基被0-3個(gè)鹵素取代；可替代地，R5和R6或者R6和R7中的一個(gè)與和它們相連的碳原子一起形成被0-3個(gè)Rw基團(tuán)取代的稠合苯基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)烯基環(huán)；各Rki獨(dú)立地是鹵素、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中各C1-C6烷基或C1-C6烷氧基被0-3個(gè)鹵素取代； m是0，1或2 ；和 η是1或2。
20.權(quán)利要求1的化合物，選自4- (4-甲基哌嗪-1-基)-1-(萘-1-基磺?；?-IH-苯并[d]咪唑； 1-(萘-1-基磺?；?-4-(哌嗪-1-基)-IH-苯并[d]咪唑；1-(苯磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-IH-苯并[d]咪唑；2-甲基-1-(1-萘磺?；?-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-1-(苯磺?；?-4-哌嗪-1-.基-IH-苯并咪唑2-乙基-1-(苯磺?；?-4-哌嗪-1-.基-IH-苯并咪唑4-(4-乙基哌嗪-1-基)_1-(苯磺?；?-IH-苯并咪唑2-丁基-1-(苯磺?；?-4-哌嗪-1-.基-IH-苯并咪唑2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺?；?-IH-1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 4- (4-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺?；?-IH-苯并咪唑；1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基} -IH-苯并咪唑； 1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-l-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(3-氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(4-氟苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-(2-萘磺?；?-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；4-哌嗪-1-基-1- {[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-IH-苯并咪唑；1-[(3-氟苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；4-哌嗪-1-基-1- {[3-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-IH-苯并咪唑；1-[(3-氯-4-氟苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀 -IH-苯并咪唑； 2-甲基-1-K4-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 4-哌嗪-1-基-1- {[2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-IH-苯并咪唑；1-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(4-甲基-1-萘基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；4-哌嗪-1-基-1- {[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-IH-苯并咪唑； 4-哌嗪-1-基-1- {[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-IH-苯并咪唑； 4-哌嗪-1-基-1- {[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀-IH-苯并咪唑；2-甲基-1-(2-萘磺?；?-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(2-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀 -IH-苯并咪唑； 2-甲基-1-K2-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-4-哌嗪-1-基-1- {[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀 -IH-苯并咪唑； 2-甲基-4-哌嗪-1-基-1- {[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -IH-苯并咪唑；1-[(5-氯-1_萘基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-1-K4-甲基-1-萘基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(2_氯苯基)磺?；鵠-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(3_氯苯基)磺?；鵠-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(2-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀-IH-苯并咪唑； 1-[(3_氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(2_氯苯基)磺?；鵠-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯苯基)磺酰基]-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-(1-甲基乙基)-1-(萘-1-基磺?；?-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(5-氯萘-1_基)磺?；鵠-2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-(1-甲基乙基)-4-哌嗪-1-基-l-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-IH-苯并咪2-(1-甲基乙基)-1-[(4-甲基萘-1-基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2，5_ 二甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氟-3-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氟-2-甲氧基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2_氯苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯-2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(萘-1-基磺?；?-IH-苯并咪唑；1-[(2_氯苯基)磺?；鵠-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯苯基)磺?；鵠-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-(萘-1-基磺?；?-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；1-[(2，3_ 二氟苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2，5_ 二氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-氯-5-氟苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2，6_ 二氯苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氯-5-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(2-乙氧基苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；1-[(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺?；?-IH-苯并咪唑；2-甲基-4- (3-甲基哌嗪-1-基)-1-(萘-1-基磺?；?-IH-苯并咪唑； 1-[(2_氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(3_氟苯基)磺酰基]-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 1-[(3_氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑； 4- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪-1-基]_2_甲基-1-(苯磺?；?-IH-苯并咪唑； 4- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪-1-基]_2_甲基-1-(萘-1-基磺?；?-IH-苯并咪唑； 1-[ (2-氯苯基)磺?；鵠-4- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪基]-2-甲基-IH-苯并咪唑；4- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪-1-基][ (3-氟苯基)磺?；鵠_2_甲基-IH-苯并咪唑；1-[(3_氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-IH-苯并咪唑；6-氟-1-(萘-1-基磺?；?-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 1-[(2-氯苯基)磺?；鵠-6-氟-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑； 6-氟-1-(苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-IH-苯并咪唑；4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚_2_基]-1-(苯磺?；?-IH-苯并咪唑； 4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-1-(萘-1-基磺?；?-IH-苯并咪唑；1-[(2_ 氯苯基)磺?；鵠-4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-IH-苯并咪唑； 4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]_1_[ (3-氟苯基)磺?；鵠-IH-苯并咪唑；1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜二環(huán)[2. 2. 1] 庚-2-基]-IH-苯并咪唑；4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-2-甲基-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]_2_ 甲基 _1_(萘-1-基磺?；?-IH-苯并咪唑；1-[(2_ 氯苯基)磺?；鵠-4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基]-2-甲基-IH-苯并咪唑；4-[(lS，4S)-2，5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚 _2_ 基]_1_[ (3-氟苯基)磺?；鵠-2-甲基-IH-苯并咪唑；1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-4-[(lS，4S)-2，5- 二氮雜二環(huán)[2. 2. 1]■2-基]-2-甲基-IH-苯并咪唑；2--甲基-ζH(3R) -3--甲基哌嗪-1-基].-1--(苯磺?；?-IH-苯并咪唑；2--甲基-ζH(3R) -3--甲基哌嗪-1-基].-1--(1-萘磺?；?-IH-苯并咪唑2--甲基-ζH(3S) -3--甲基哌嗪-1-基].-1-_(苯磺?；?-IH-苯并咪唑；2--甲基-ζH(3S) -3--甲基哌嗪-1-基]_-1--(1-萘磺酰基)-IH-苯并咪唑4-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺?；?-IH-苯并咪唑；4- (3-乙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺?；?-IH-苯并咪唑；4- (3-異丙基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；4-(3-異丙基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-IH-苯并咪唑；1-[ (2-氯苯基)磺?；鵠-4- (3-異丙基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑；4- (3-異丁基哌嗪-1-基)-1-(苯磺?；?-IH-苯并咪唑；4-(3-異丁基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺?；?-IH-苯并咪唑；1-[ (2-氯苯基)磺?；鵠-4- (3-異丁基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑；1-[(5-氯-1_萘基)磺酰基]-2-甲基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；1-[(5-氯-1_萘基)磺酰基]-2-甲基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-IH-苯并咪唑；4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(苯磺酰基)-IH-苯并咪唑；和4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘磺酰基)-IH-苯并咪唑；或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽。
21.一種組合物，包含權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
22.一種在受試者中調(diào)節(jié)5-HT6受體功能的方法，包括以有效調(diào)節(jié)5-HT6受體功能的量給需要的受試者施用權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物。
23.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物，用作藥物。
24.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療5-HT6相關(guān)性障礙的藥物中的應(yīng)用。
25.權(quán)利要求M的應(yīng)用，其中所述5-HT6相關(guān)性障礙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病或障礙。
26.權(quán)利要求M或25的應(yīng)用，其中所述5-肌6相關(guān)性障礙選自精神病、焦慮、抑郁、癲癇、強(qiáng)迫觀念和行為的障礙、偏頭痛、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、進(jìn)食障礙、厭食癥、肥胖、食欲亢進(jìn)、貪食癥、恐慌發(fā)作、藥物濫用戒斷導(dǎo)致的障礙、與精神分類(lèi)癥有關(guān)的認(rèn)知缺損、胃腸道疾病、腸易激綜合征、記憶障礙、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、注意力缺陷多動(dòng)癥、特征在于神經(jīng)生長(zhǎng)受損的神經(jīng)變性疾病及疼痛。
27.權(quán)利要求沈的應(yīng)用，其中所述5-HT6相關(guān)性障礙選自抑郁、認(rèn)知障礙、與精神分類(lèi)癥有關(guān)的認(rèn)知缺損、記憶障礙、與阿爾茨海默病有關(guān)的認(rèn)知功能障礙及疼痛。
28.一種合成權(quán)利要求1的化合物的方法，包括 a)將式IA的化合物
與式IB的化合物反應(yīng)
其中X是R2或保護(hù)基； 以形成式IC的化合物；
其中Rla、Rlb和R2-R9如權(quán)利要求1定義；并且如果X是R2，那么形成式I的化合物；或如果X是保護(hù)基，該方法還包括b)將式IC的化合物脫保護(hù)，以形成不受保護(hù)的化合物； 其中如果R2是H，那么形成式I的化合物；或如果R2不是H，該方法還包括c)將Ga-R2或Ga= R2與所述不受保護(hù)的化合物反應(yīng)； 其中Ga是活化基團(tuán)；其中形成式I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的1-(芳磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽，其中組成變量如說(shuō)明書(shū)定義，包含所述化合物的組合物，以及制備和使用所述化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D235/22GK102209713SQ200980144578
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者S·N·海達(dá)爾, P·M·安德烈, H·云, A·J·羅比喬德 申請(qǐng)人:惠氏有限責(zé)任公司