本發(fā)明涉及一種曲尼司特藥物中間體3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法。

背景技術(shù)：

曲尼司特藥物是一種過敏介質(zhì)阻滯劑，可抑制變應(yīng)原及其他刺激引起的肥大細(xì)胞脫顆粒和過敏介質(zhì)的釋放反應(yīng)。具有穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞的細(xì)胞膜作用，阻止其脫顆粒。從而抑制組胺和5-羥色胺過敏性反應(yīng)物質(zhì)的釋放，對(duì)于抗體引起的大白鼠皮膚過敏反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)性哮喘有顯著抑制作用，是一種針對(duì)過敏性疾病發(fā)生機(jī)制的病因治療性藥物。曲尼司特與其他抗過敏藥物的不同之處在于，曲尼司特抑制過敏反應(yīng)為對(duì)因治療，可以有效地防治過敏反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展。和抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素相比副作用小，抗過敏反應(yīng)療效顯著。TNL能抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的磷酸二脂酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平升高，進(jìn)入細(xì)胞的游離鈣減少，穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止其細(xì)胞脫顆粒和釋放組胺等化學(xué)介質(zhì)。降低血清中IgE的水平：IgE與抗原結(jié)合后可使肥大細(xì)胞釋放出組胺及五羥色胺等化學(xué)物質(zhì)。TNL不僅是肥大細(xì)胞膜的穩(wěn)定劑，還可能對(duì)產(chǎn)生IgE漿細(xì)胞株的具有抑制作用。3,4-二甲氧基苯甲醛作為曲尼司特藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種曲尼司特藥物中間體3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(2)0.16mol,氯化鈉溶液210ml,亞硫酸氫鉀溶液0.56mol,硝基甲烷230ml,氯化亞錫0.23mol,控制攪拌速度130—170rpm,滴加硫酸胺甲酯(3)0.19—0.21mol,加完后繼續(xù)回流反應(yīng)11—13h,降低溶液溫度至6--9℃，分出有機(jī)層，依次用碳酸鈉溶液洗滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，乙腈中重結(jié)晶，得晶體3,4-二甲氧基苯甲醛(1)；

其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10—15％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的碳酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—45％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為氧化鈣、無水硫酸鎂中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種曲尼司特藥物中間體3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入4-羥基-3-甲氧基苯甲醛0.16mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％氯化鈉溶液210ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％亞硫酸氫鉀溶液0.56mol,硝基甲烷230ml,氯化亞錫0.23mol,控制攪拌速度130rpm,滴加硫酸胺甲酯0.19mol,加完后繼續(xù)回流反應(yīng)11h,降低溶液溫度至6℃，分出有機(jī)層，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％碳酸鈉溶液洗滌,溴化鈉溶液洗滌，氧化鈣脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％乙腈中重結(jié)晶，得晶體3,4-二甲氧基苯甲醛23.10g，收率87％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入4-羥基-3-甲氧基苯甲醛0.16mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為13％氯化鈉溶液210ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％亞硫酸氫鉀溶液0.56mol,硝基甲烷230ml,氯化亞錫0.23mol,控制攪拌速度150rpm,滴加硫酸胺甲酯0.20mol,加完后繼續(xù)回流反應(yīng)12h,降低溶液溫度至7℃，分出有機(jī)層，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42％碳酸鈉溶液洗滌，硝酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％乙腈中重結(jié)晶，得晶體3,4-二甲氧基苯甲醛23.90g，收率90％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入4-羥基-3-甲氧基苯甲醛0.16mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％氯化鈉溶液210ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸氫鉀溶液0.56mol,硝基甲烷230ml,氯化亞錫0.23mol,控制攪拌速度170rpm,滴加硫酸胺甲酯0.21mol,加完后繼續(xù)回流反應(yīng)13h,降低溶液溫度至9℃，分出有機(jī)層，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％碳酸鈉溶液洗滌，溴化鈉溶液洗滌，氧化鈣脫水，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％乙腈中重結(jié)晶，得晶體3,4-二甲氧基苯甲醛24.70g,收率93％。