專利名稱：用于合成8-[{1-(3,5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮雜-螺[4.5 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及可用于制備8-[{1-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)_乙氧基}_甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜-螺[4. 5]癸-2-酮化合物的方法和可用于其合成的中間體及由其制備的中間體化合物。
背景技術(shù)：
在此部分或本申請(qǐng)任何部分中任何出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)的識(shí)別不是承認(rèn)此出版物為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。2006年5月23日頒布的美國專利號(hào)7，049，320(' 320專利)描述制備二氮雜螺癸-2-酮，例如，8-[ {1- (3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7- 二氮雜-螺[4. 5]癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7- 二氮雜螺[4. 5]癸-2-酮(式I的化合物)，所述專利的公開內(nèi)容全文通過引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種制備式VIIIa化合物的方法，
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)在最多2當(dāng)量的所加4-甲基苯磺酸一水合物存在下進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的方法，所述方法進(jìn)一步在步驟(a)之后且在步驟(b)之前包括還原步驟，所述還原步驟包括(i)使反應(yīng)混合物與含還原劑的含水相在適用于還原所述易位催化劑的條件下接觸；和(ii)使反應(yīng)混合物從含水相和在還原步驟(i)期間生成的任何沉淀分離。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述還原步驟部分(i)的含水相還包含相轉(zhuǎn)移催化劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中所述閉環(huán)易位催化劑包含第8族過渡金屬或第6族過渡金屬和卡賓配位體。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述易位催化劑為 (i)式XXa的催化劑，
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述易位催化劑為式XXdl的化合物式 XXdl，
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述易位催化劑為式XXd2的催化劑
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述易位催化劑為式XXd3的化合物
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述易位催化劑為式XXd4的化合物
12.權(quán)利要求2至11中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(a)后使用的還原劑為(i)Na2S205、 Na2S03、NaS03H、Na0C(O)H或NaH2PO3中的一種或多種；(ii)亞磷酸；(iii)氫化鈉、硼氫化鈉或氫化鋁鋰中的一種或多種；(iv)用氫和金屬氫化催化劑進(jìn)行的還原；(ν)抗壞血酸或草酸；(vi)過氧化氫；或(vii)銅、鋅、鐵或鎂金屬中的一種或多種。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述還原劑為焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)、亞硫酸鈉(Na2SO3)、 亞硫酸氫鈉(NaHSO3)、甲酸鈉(NaOC(O)H)、次磷酸(次膦酸H3PO2)或亞磷酸鈉鹽(NaH2PO3) 或其兩種或更多種的混合物。
14.權(quán)利要求4至11中任一項(xiàng)的方法，其中在易位還原步驟中包含相轉(zhuǎn)移催化劑，并且所述相轉(zhuǎn)移催化劑具有式(CH3 (CH2) 3)4N+X_，其中“X_”為Cl_、Br_、F_、Γ、HS04_或半當(dāng)量 (S04_2)。
15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的方法，其中式VI的化合物通過流程Aa中所示的方法提供
16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的方法，其中式III的化合物通過用堿處理式II的化合物提供，式II。
17.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的方法，其中式IV的化合物通過流程2中所示的方法提供，流程2
18.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的方法，其中式II的化合物根據(jù)流程III中所示的方法提供，流程III
19.權(quán)利要求1的方法，其中步驟“C”任選由包括以下步驟的方法代替(i)通過用堿處理，使來自步驟(b)的式VII的化合物轉(zhuǎn)化成式Vnb的相應(yīng)游離堿；和(ii)還原式Vnb的游離堿，以得到式VIIIa的化合物，O^-N V_NH PhH式 Vnia。
20.權(quán)利要求1的方法，其中步驟“C”通過直接用還原劑處理式VII的鹽化合物來進(jìn)行，不用提供相應(yīng)的游離堿中間體。
21.一種下式的化合物
全文摘要
本申請(qǐng)公開合成8-[{1-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮化合物的新方法，該化合物可例如作為NK-1抑制劑化合物用于藥物制劑，所述方法中使用的中間體和用于制備所述中間體的方法，本發(fā)明還公開從N-雜環(huán)卡賓(carbine)金屬絡(luò)合物去除金屬的方法。IM＝102123。
文檔編號(hào)C07D471/10GK102203062SQ200980144713
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月5日
發(fā)明者F·X·陳, F·張, G·G·吳, G·維爾納, I·默格爾斯伯格, J·崔, J·謝, L·P·卡斯特拉諾斯, L·曾, M·波瓦里耶, R·K·奧爾, V·M·斯普拉格, X·付, Y·陳 申請(qǐng)人:歐科生醫(yī)股份有限公司