專利名稱：5－溴－6－氟－8－甲基－1－乙基－1，3，4，9－四氫吡喃[3，4－并]吲哚－1－乙酸乙酯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
依托度酸(Etodolac)作為一非甾體抗炎藥，其鎮(zhèn)痛消炎作用優(yōu)于或近似于阿司匹林，在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，其副作用發(fā)生率低的主要原因是對(duì)胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響。5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯是對(duì)依托度酸(Etodolac)母體結(jié)構(gòu)通過基團(tuán)變換合成的一類新型藥物中的一種，適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，抑制輕度至中度疼痛，作為依托度酸(Etodolac)類似結(jié)構(gòu)的藥物，它還具有消炎和抗癌的功效。
其結(jié)構(gòu)式如下 美國專利U.S 4,585,877報(bào)道，具有依托度酸(Etodolac)母體結(jié)構(gòu)的化合物的合成一般以相應(yīng)取代位置的色醇為中間體，進(jìn)行縮合得到目的產(chǎn)物。由于這種制備方法中色醇通過硅膠柱層析才能得到；縮合反應(yīng)采用的催化劑三氟化硼乙醚價(jià)格昂貴，產(chǎn)品制備周期長，成本高，操作難度大，因此限制了這類藥物的規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中制備色醇中間體用硅膠柱進(jìn)行層析，縮合反應(yīng)催化劑價(jià)格昂貴的不足。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的以5-溴-4-氟-2-甲基苯肼鹽酸鹽為原料，在反應(yīng)溶劑中與2，3-二氫呋喃、無水醋酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，獲得的中間產(chǎn)物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亞肼基)-1-丁醇與催化劑、溶劑乙二醇在惰性氣體的氛圍下，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，獲得中間體4-溴-5-氟-7-甲基色醇；4-溴-5-氟-7-甲基色醇加入催化劑，在惰性氣體的氛圍下，20-30℃滴加縮合劑進(jìn)行反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯。
本發(fā)明的反應(yīng)式如下 本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)5-溴-4-氟-2-甲基苯肼鹽酸鹽、2，3-二氫呋喃、無水醋酸鈉，溶于反應(yīng)溶劑中，在室溫、無水無氧條件下反應(yīng)3～6小時(shí)，濃縮反應(yīng)液，從有機(jī)相中分離得到的中間產(chǎn)物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亞肼基)-1-丁醇與催化劑、溶劑乙二醇在氮?dú)獾姆諊拢?50～170℃反應(yīng)3～5小時(shí)，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集得到4-溴-5-氟-7-甲基色醇；(2)在4-溴-5-氟-7-甲基色醇中加入催化劑，在氮?dú)獾姆諊拢?0-30℃滴加丙酰乙酸乙酯反應(yīng)5～7小時(shí)，0-5℃反應(yīng)0～3小時(shí)從反應(yīng)液中收集目標(biāo)產(chǎn)物5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯。
本發(fā)明方法中，步驟(1)所說的反應(yīng)溶劑為無水甲醇、無水乙醇、無水丙醇、無水異丙醇、無水四氫呋喃中的一種。其中優(yōu)選無水甲醇；反應(yīng)溶劑的用量為5-溴-4-氟-2-甲基苯肼鹽酸鹽∶反應(yīng)溶劑＝1.0∶10.0～15.0，重量體積比；所說的催化劑為無水氯化鋅、氯化亞銅、無水三氯化鋁、三氟化硼中的一種，優(yōu)選無水氯化鋅；4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亞肼基)-1-丁醇與催化劑的配料比(摩爾比)為1.0∶2.0～3.0；5-溴-4-氟-2-甲基苯肼鹽酸鹽、2，3-二氫呋喃和無水醋酸鈉的配料比(摩爾比)為1.0∶1～1.05∶1～1.05；步驟(2)所說的催化劑為氯化氫的甲醇溶液，其濃度為5～10wt％；配料比為4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶催化劑氯化氫的甲醇溶液＝1.0∶5.0～10.0，重量體積比；4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶丙酰乙酸乙酯＝1.0～1.2∶1.0，摩爾比。
從反應(yīng)液中收集目標(biāo)產(chǎn)物5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯包括如下步驟反應(yīng)液用石油醚萃取，濃縮，用乙醇析出固體，以混合溶劑重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。按照本發(fā)明，可以優(yōu)選石油醚和乙醇組成的混合溶劑對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，混合溶劑的用量為4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶混合溶劑＝1.0∶2.0-5.0，重量體積比；混合溶劑是按石油醚∶乙醇＝2∶1的體積比進(jìn)行制備的。
本發(fā)明所使用的原料5-溴-4-氟-2-甲基苯肼鹽酸鹽，以1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯按通用肼類制備方法得到，1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯的制備可參見文獻(xiàn)CA 130P338112j報(bào)導(dǎo)的方法。
用本發(fā)明制備方法得到的5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯純度達(dá)到99％，產(chǎn)率大于80％，以核磁共振鑒定目的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
有益效果本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，具有反應(yīng)過程操作簡便、周期短、產(chǎn)品成本降低、質(zhì)量穩(wěn)定、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方法下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1(一)4-溴-5-氟-7-甲基色醇的制備在帶有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)器中分別加入5-溴-4-氟-2-甲基苯肼鹽酸鹽14.6g(57mmol)、2，3-二氫呋喃4.3ml(57mmol)、無水醋酸鈉4.7g(57mmol)及無水甲醇200ml，在室溫、無水無氧的條件下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)液蒸除甲醇，加入乙酸乙酯150ml和水150ml，攪拌，靜置后分出有機(jī)相，分別用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑乙酸乙酯，得到黃色油狀中間產(chǎn)物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亞肼基)-1-丁醇14.2g(49mmol)；在帶有加熱、攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)器中分別加入4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亞肼基)-1-丁醇14.2g(49mmol)，無水氯化鋅13.3g(98mmol)及乙二醇75ml，氮?dú)夥諊拢瑪嚢璧耐瑫r(shí)加熱到160±5℃，保溫反應(yīng)5小時(shí)，冷卻至室溫，加入5％稀鹽酸50ml及乙酸乙酯100ml，攪拌10min，靜置后分出有機(jī)相，用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸除乙酸乙酯，得到黃色油狀的中間體4-溴-5-氟-7-甲基色醇13.0g(48mmol)。
(二)5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯的制備在帶有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)器中加入5％氯化氫的甲醇溶液(重量/體積)100ml，攪拌下加入4-溴-5-氟-7-甲基色醇13.0g(48mmol)，氮?dú)夥諊?，保?0±5℃，30分鐘內(nèi)緩慢滴入丙酰乙酸乙酯6.6g(46mmol)，隨后保持25～30℃反應(yīng)7小時(shí)。反應(yīng)液加入石油醚(60～90℃)100ml萃取。萃取液濃縮至20ml，加入乙醇10ml，析出固體，用石油醚/乙醇混合溶劑30ml(體積比為2∶1)重結(jié)晶，干燥，得到5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯白色晶體14.7g，產(chǎn)率80％，純度99.1％(HPLC)。
NMR[DMSO-d6，400MHz]δ0.615(t，3H，CCH3)，1.05(t，3H，OCH2CH3)，1.95(q，2H，CCH2)，2.4(s，3H，CH3)，2.76(d，1H，CCH2CO)，2.96(m，2H，CCH2)，3.9(m，2H，CCH2O)，7.02(d，1H，ArH)，10.79(s，1H，NH)。
實(shí)施例2(一)4-溴-5-氟-7-甲基色醇的制備在帶有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)器中分別加入5-溴-4-氟-2-甲基苯肼鹽酸鹽14.8g(58mmol)、2，3-二氫呋喃4.4ml(58mmol)、無水醋酸鈉4.8g(58mmol)及無水四氫呋喃200ml，在室溫、無水無氧的條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液蒸除四氫呋喃，加入乙酸乙酯150ml和水150ml，攪拌，靜置后分出有機(jī)相，分別用蒸餾水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑乙酸乙酯，得到黃色油狀的中間產(chǎn)物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亞肼基)-1-丁醇13.9g(48mmol)；在帶有加熱、攪拌器、回流冷凝管、溫度計(jì)的反應(yīng)器中分別加入黃色油狀的中間產(chǎn)物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亞肼基)-1-丁醇13.9g(48mmol)、無水氯化鋅13.3g，(98mmol)、乙二醇75ml，氮?dú)夥諊?，攪拌的同時(shí)加熱到160±5℃，保溫反應(yīng)3小時(shí)后，冷卻至室溫，加入5％稀鹽酸50ml，乙酸乙酯100ml，攪拌10mi，靜置，分出有機(jī)相，分別用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸除乙酸乙酯，得到黃色油狀的中間體4-溴-5-氟-7-甲基色醇12.0g(44mmol)。
(二)5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯的制備在帶有攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)器中加入5％氯化氫的甲醇溶液(重量/體積)100ml，攪拌下加入4-溴-5-氟-7-甲基色醇12.0g(44mmol)，氮?dú)夥諊?，保?0±5℃，30分鐘內(nèi)緩慢滴入丙酰乙酸乙酯6.1g(42mmol)，保持25～30℃反應(yīng)7小時(shí)后，冷卻至0℃，保持0～5℃繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液加入石油醚(60～90℃)100ml萃取。萃取液濃縮至20ml，加入乙醇10ml，析出固體，用石油醚/乙醇混合溶劑50ml(體積比為2∶1)重結(jié)晶，干燥，得到5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯白色晶體15.1g，產(chǎn)率90％，純度99.6％(HPLC)。
核磁共振鑒定，其結(jié)構(gòu)與實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1.一種5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)5-溴-4-氟-2-甲基苯肼鹽酸鹽、2，3-二氫呋喃、無水醋酸鈉，溶于反應(yīng)溶劑中，在室溫、無水無氧條件下反應(yīng)3～6小時(shí)，濃縮反應(yīng)液，從有機(jī)相中分離得到的中間產(chǎn)物4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亞肼基)-1-丁醇與催化劑、溶劑乙二醇在氮?dú)獾姆諊拢?50～170℃反應(yīng)3～5小時(shí)，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集得到4-溴-5-氟-7-甲基色醇；(2)在4-溴-5-氟-7-甲基色醇中加入催化劑，在氮?dú)獾姆諊拢?0-30℃滴加丙酰乙酸乙酯反應(yīng)5～7小時(shí)，0-5℃反應(yīng)0～3小時(shí)，從反應(yīng)液中收集目標(biāo)產(chǎn)物5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的反應(yīng)溶劑為無水甲醇、無水乙醇、無水丙醇、無水異丙醇、無水四氫呋喃中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為無水甲醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所說的催化劑為無水氯化鋅、氯化亞銅、無水三氯化鋁、三氟化硼中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于步驟(1)所說的催化劑為無水氯化鋅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)所說的催化劑為氯化氫的甲醇溶液，其濃度為5～10wt％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中5-溴-4-氟-2-甲基苯肼鹽酸鹽、2，3-二氫呋喃、無水醋酸鈉的配料比(摩爾比)為1.0∶1～1.05∶1～1.05反應(yīng)溶劑的用量為5-溴-4-氟-2-甲基苯肼鹽酸鹽∶反應(yīng)溶劑＝1.0∶10.0～15.0，重量體積比；4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亞肼基)-1-丁醇與催化劑的配料比(摩爾比)為1.0∶2.0～3.0；乙二醇溶劑的用量為4-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基亞肼基)-1-丁醇∶乙二醇溶劑＝1.0∶5.0～8.0，重量體積比。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(2)的配料比為4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶催化劑氯化氫的甲醇溶液＝1.0∶5.0～10.0，重量體積比；4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶丙酰乙酸乙酯＝1.0～1.2∶1.0，摩爾比。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于從反應(yīng)液中收集目標(biāo)產(chǎn)物5-溴-6-氟-8-甲基-1-乙基-1，3，4，9-四氫吡喃[3，4-并]吲哚-1-乙酸乙酯包括如下步驟反應(yīng)液用石油醚萃取、濃縮，用甲醇或乙醇析出固體，以混合溶劑重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于重結(jié)晶用的混合溶劑由體積比為2∶1的石油醚與乙醇組成，其用量為4-溴-5-氟-7-甲基色醇∶混合溶劑＝1.0∶2.0-5.0，重量體積比。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5－溴－6－氟－8－甲基－1－乙基－1，3，4，9－四氫吡喃[3，4－并]吲哚－1－乙酸乙酯的制備方法。以5－溴－4－氟－2－甲基苯肼鹽酸鹽為原料，在反應(yīng)溶劑中與2，3－二氫呋喃、無水醋酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，獲得的中間產(chǎn)物4－(5－溴－4－氟－2－甲基苯基亞肼基)－1－丁醇與催化劑、溶劑乙二醇在氮?dú)獾姆諊?，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，獲得中間體4－溴－5－氟－7－甲基色醇，然后加入催化劑，在氮?dú)獾姆諊拢?0－30℃滴加縮合劑進(jìn)行反應(yīng)，最后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集得到目標(biāo)產(chǎn)物。用本發(fā)明制備方法得到的目標(biāo)化合物純度達(dá)到99％，產(chǎn)率大于80％。本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)為反應(yīng)過程操作簡便，周期短，產(chǎn)品成本降低，質(zhì)量穩(wěn)定，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D311/00GK1803800SQ20051002333
公開日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2005年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者詹家榮, 施險(xiǎn)峰, 廖本仁 申請(qǐng)人:上海華誼(集團(tuán))公司