專利名稱：新的前列腺素合成酶抑制物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為前列腺素合成酶抑制物的鄰位取代的苯基化合物，涉及含有這種化合物的可藥用組合物，涉及應(yīng)用這種化合物作為抗炎和退熱劑的方法。
背景二百多年來(lái)，非甾族抗炎藥(NSAID′S)一直是抗風(fēng)濕及抗炎藥療法的中堅(jiān)力量(韋斯曼，G.，科學(xué)美國(guó)人84-90，1991)。NSAID′S通過(guò)抑制前列腺素的生物合成而起作用(文.J.R.，自然-新生物學(xué)231，232-235，1971)。具體地說(shuō)，這些藥劑作為環(huán)氧合酶(前列腺素G/H合成酶)抑制劑起作用。環(huán)氧合酶是花生四烯酸級(jí)聯(lián)事件中的第一個(gè)酶，導(dǎo)致了D2、E2和F2a前列腺素系列。另外前列環(huán)素(PGI2)和血栓烷A2、B2都由環(huán)氧合酶產(chǎn)生的PGHS2中間產(chǎn)品衍生(前列腺素和相關(guān)物質(zhì)-一種實(shí)際的研究(1987)。貝奈戴圖，C.，麥唐納-吉布森，R.G.，尼甘，S.，斯拉特，T.F.，編。IRL出版社，華盛頓，D.C)。這些花生四烯酸代謝物均卷入了疼痛、發(fā)熱、血凝和炎癥過(guò)程。此外，前列腺素還是保持胃腸道粘膜完整性的原因(克萊耶，B.，費(fèi)曼，M.，ArchInrem.Med.152，1145-1155，1992)，和特別是在環(huán)境壓力下保持腎功能的原因(威頓，A.，漢密爾頓，C.W，臨床藥理學(xué)雜志，31，588-598，1994)。因而，環(huán)氧合酶抑制劑由于其阻斷炎癥和疼痛介質(zhì)的產(chǎn)生而具有可資利用的抗炎和止痛性能，但是由于其作用機(jī)制這些藥劑具有與胃腸道和腎功能作用相聯(lián)的依賴性，在一個(gè)新的療法中減小或消除這些依賴性為研制一種安全的，具有提高的GI和腎分布的NSAID提供了依據(jù)(文，J.R.，自然367，215-216，1994)。
直到最近，人們還假設(shè)只有一種環(huán)氧合酶同工酶引起了所有前列腺素G/H2合成酶活性。然而有人描述了一種新近被鑒定的，促細(xì)胞分裂劑誘導(dǎo)的該酶類型，稱之為環(huán)氧合酶2(Cox2)(謝，N.，赤曼，J.G.，羅伯森，D.L.，艾利克森，R.L.，和西蒙，D.L.，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)，88，2692-2696，1991；Kujubu.D.A.，弗萊徹，B.S.，瓦納，B.C.，利姆，R.W.，和赫斯曼，H.R.，生物化學(xué)雜志266(20)12866-12872，1991；Hla，T.，和尼爾森，K.，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)，89，7384-7388，1991；謝，W.，羅布森，D.L.，和西蒙，D.L.，藥物開發(fā)研究25，249-265，1992)。Cox2展示了與傳統(tǒng)環(huán)氧合酶Cox1不同的物理學(xué)和生物學(xué)性能。Cox2的組織和細(xì)胞學(xué)分布，及其調(diào)節(jié)的表達(dá)，暗示著它參予了炎性應(yīng)答和疾病狀態(tài)，例如風(fēng)濕性炎節(jié)炎，而Cox1的表達(dá)則引起組成型的功能?；贑ox1和Cox2的不同，建立在單一的同工酶基礎(chǔ)上的，解釋NSAID作用的先前的假說(shuō)，應(yīng)當(dāng)受到質(zhì)疑。特別是，NSAID的抗炎和止痛作用被專一性地歸結(jié)于組成型Cox1同工酶的抑制不能被接受。實(shí)際上，一種更接近事實(shí)的假說(shuō)是多數(shù)NSAID對(duì)于慢性刺激的抗炎和止痛作用是由于抑制了可誘導(dǎo)的Cox2類型，而已有的NSAID的GI和腎依賴性是因?yàn)橐种屏薈ox1酶的組成型表達(dá)(文J.R.，367，215-216，1994)。因而，可預(yù)期具有選擇性和特異性抑制Cox2的藥劑可以提供提高的GI和腎安全性，而保持高度的抗炎，退熱和止痛活性。
通過(guò)選擇性抑制而起作用，從而提供更安全的NSAID的潛能激勵(lì)了對(duì)于作用于純酶制劑的化合物的評(píng)價(jià)。用治療學(xué)上有用的NSAIDS的混合物獲得了優(yōu)先地抑制其中的一種同工酶或同等的抑制能力(戴威特，D.L.，麥迪，E.A.，史密斯，W.L.，美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志45(Suppl，24)，40S-44S，1993)。然而，在這一混合物中只有一種化合物顯示出Cox2選擇性，被稱為6-甲氧基萘乙酸，是nebumetone的活性代謝物。也描述了具有相似的Cox2選擇性的幾種其他藥劑，包括BF389(米納爾，J.A.，阿克拉塞麗諾，P.，瑟莫曼，C.，弗洛，R.J.，和文，J.R.，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)90，11693-11697，1994)和NS-398(Futaki，N.，Takahashi，S.，Yokayama，M.，Arai，I.，Higuchi，S.，和Otomo，S.，前列腺素47，55-59，1994；麥斯法瑞，J.L.，祖斐，B.S.，曼寧，P.T.，豪塞，S.D.，利基，K.M.，史密斯，W.G.，艾薩克森，P.C.，和塞伯特K.美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)。91，3228-3232，1994)。借助于后一化合物，在體內(nèi)應(yīng)答角叉菜烷(carrageenan)時(shí)，Cox2選擇性抑制阻斷了炎癥早期前列腺素合成，但不阻斷胃的前列腺素合成亦不產(chǎn)生胃損傷(麥斯法耶等，參見上文)。
這一發(fā)現(xiàn)支持了選擇性Cox-2抑制劑將具有強(qiáng)的抗炎性能和提高的安全性分布的預(yù)言。詳盡的機(jī)制研究揭示了NS-398和第二種Cox-2選擇性抑制劑，DuP697一起，通過(guò)一種獨(dú)特的方法而實(shí)現(xiàn)其選擇性(科普蘭，R.A.，威廉姆斯，J.M.，甘那拉，J.，奈恩伯格，S.，卡文頓，M.，品拓，D.，匹克，S.，和垂?jié)煽?，J.M.，前列腺素G/H合成酶的可誘導(dǎo)的同工酶的選擇性抑制的機(jī)制。已投稿)。該抑制對(duì)于兩種同工酶均是競(jìng)爭(zhēng)性的，但對(duì)于Cox-2顯示了選擇性的時(shí)間依賴性，導(dǎo)致了對(duì)于較長(zhǎng)時(shí)間的暴露情況下，提高的抑制。時(shí)間依賴性產(chǎn)生極緊密的結(jié)合抑制，只有當(dāng)酶變性或有機(jī)萃取時(shí)，才可能逆轉(zhuǎn)這種抑制。
紐科姆G.R.等(有機(jī)化學(xué)雜志，1980，45，4380)報(bào)道雙-(5-羧基-2-吡啶基)苯，但這些化合物的用途未公開。
布什巴等(J Chem.Soc.Perkin Trans.I T21，1986)描述了取代的三聯(lián)苯的合成，包括下示實(shí)例
豪利M.等(Chem.Pharm.Bnll.22(9)，2020，1974)報(bào)道了三聯(lián)苯的合成，包括2-苯基-2′-甲硫基-1-聯(lián)苯。
開普等(有機(jī)化學(xué)雜志，46，5441，1981)，報(bào)道了4-甲氧苯基-(4′-烷苯基)苯。
弗洛德等，美國(guó)專利No.4,613,611公開了α-羥基-β-羰基〔1，1′2′，1″-三聯(lián)苯〕-4-乙基磺酸，單鈉鹽用于治療糖尿病。
鄰-雙(二甲氧苯基)苯羧基酰胺被報(bào)道為血小板激活因子的拮抗劑。
歐洲專利申請(qǐng)EP 130045A1，出版于1/2/85公開了用作止痛和抗炎劑的取代的二-(甲氧苯基)-苯。
U.S.專利No.3,624,142公開了作為抗炎劑的4-甲基磺?；?聯(lián)苯基乙酸。
以上對(duì)此文件均未教導(dǎo)或提示本發(fā)明的甲基磺?；衔?。因此，本發(fā)明的目的是提供作為前列腺素合成酶抑制物的化合物，包括選擇性Cox2抑制劑的化合物，作為具有改善的治療分布(profile)的新抗炎劑，應(yīng)用于風(fēng)濕性和炎性疾病和發(fā)熱(pyresis)治療。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及如下描述為前列腺素合成酶抑制劑的式I的鄰位取代苯基，涉及含有這一化合物的可藥用組合物，涉及將這種化合物用作抗為和退熱劑的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式I的化合物
或其可藥用鹽或其前藥形式，其中J、K和L獨(dú)立地為CR3、CR4或N；X是單鍵，(即無(wú)X)，-(CHR5)2-、-CH＝CR5-、-CR5＝CH-
、-C≡C-、-(CHR5)pZ-、-Z(CHR5)p-、-C(＝O)CH2、或-CH2C(＝O)-；Z是O或S；R1是0-2R7取代的苯基，0-2R7取代的2-萘基，0-1R9取代的C5-C7環(huán)烷基，C5-C7環(huán)鏈烯基，其前提是，當(dāng)R1直接連接到雜原子上時(shí)，所述雜原子未連接到該環(huán)鏈烯環(huán)上攜有雙鍵的碳上，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、N-甲基吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、3-吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、或哌啶基的5-10員的雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)為0-2R7所取代；R2是
Y是-CH3或NH2；R3是H、F、Br、Cl、I、CN、0-1R12取代的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、0-1R13取代的C1-C4鏈烯基、NO2、NR15R16、S(O)mR11、SO2NR15aR16、-C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NR15aR16、或OR18；R4是H、F、Br、Cl、I、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基、-CF3、-SR10a；或者，當(dāng)R3和R4是相鄰碳原子上的取代基時(shí)，R3和R4與同它們相連接的碳原子一起，形成5-7員碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子；R5是C1-C2烷、C1-C2烷氧基或C1-C4鹵代烷基；R6是氫；
0-1R14取代的C1-C6烷基，0-2R9取代的苯基，0-1R9取代的C5-C7環(huán)烷基，一個(gè)選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、N-甲基吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、或，嘧啶基的5-10員雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系是0-2R7取代的；R7是碳原子上的取代基，選自H、F、Br、Cl、I、C1-C4烷基、苯基、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、-SR10、NR15R16、-C(＝O)R10a、CH2COOR17或OR19；其前提是，當(dāng)X是單鍵時(shí)，R7對(duì)于X不是鄰位取代；R8是H、F、Br、Cl、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R9是H、F、Br、Cl、I、羥基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R10是H或C1-C4烷基；R10a是C1-C4；R11是C1-C4烷基、C1-C2氟代烷基、苯基或芐基；R12是F、-OR18、NR15R16、0-2R9取代的苯基、-CN、-C(＝O)R6、COOR17、-C(＝O)NR15R16或選自嗎啉基、哌啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、piperidazinyl、嘧啶基、吡嗪基、或四氫吡啶基的雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)由0-2R9取代；R13是-CN、-C(＝O)R6、-COOR17、-NO2或NR15R16；R14是F、OH、C1-C4烷氧基、NH2、0-2R9取代的苯基、烷羰基、芳羰基、-COOR17或-C(＝O)NH2；R15是H、0-1R23取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7環(huán)烷基、C4-C11環(huán)烷基烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C14芳烷氧羰基、C6-C10芳氧羰基、C1-C6烷胺羰基、C6-C10芳羰基、C1-C6烷磺?；?、C6-C10芳磺酰基、C7-C14烷芳磺?；?，或C7-C14芳烷磺?；?；R15a是H、0-1R23取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-
C7環(huán)烷基、C4-C11環(huán)烷基烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基；R16是H、或C1-C4烷基；或或者，R15和R16可以同為-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-，或-(CH2)2NR21(CH2)2-；R17是C1-C4烷基，或芳基烷基；R18是0-2R24取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R91取代的C6-C10芳羰基；R19是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R20是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C6-C10芳基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R21是C1-C4烷基或芐基；R22是H、R2、R1、C1-C4烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C7-C14芳烷基、或C6-C10雜芳烷基；R23是H、F、0-2R9取代的苯基、-C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NHR16；或選自嗎啉基、哌啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、或四氫吡啶基的雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系是0-2R9取代的；R24是H、F、NR15R16、0-2R9取代的苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷羰氧基、C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NR15R16；或選自嗎啉基、哌啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、或四氫吡啶基的雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系是0-2R9取代的；m是0-2；和p是0-1。其前提是當(dāng)J和L都是氮，且K是CR4時(shí)，R4不能是SR10。優(yōu)選的是式I的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中J是CH或N；K和L分別獨(dú)立地為CR3或CR4；X是單鍵，(即無(wú)X)，-C≡C-或-(CHR5)pZ-R3是H、F、Br、CN、0-1R12取代的C1-C4鹵代烷基、NO2、SOmR11、-C(＝O)R6或OR18；R4是H、F、CH3或或者是，當(dāng)R3和R4是相鄰碳原子的取代基時(shí)，R3和R4及它們所鍵合的碳原子共同形成5-7員碳環(huán)體系；R6是氫，0-1R14取代的C1-C6烷基；或0-2R9取代的苯基；和R7是碳上的取代基，選自H、F、Br、C1-C4烷基、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、NR15R16或-C(＝O)R10；和其中式I的所有其他取代基如上所定義。更優(yōu)選的是式I的優(yōu)選的化合物，或其可藥用鹽或其前藥，其中R8是H；R9是H；R12是F、OR18、CN、-COOR17；R14是H；R15是H，或C1-C4烷基；R16是H，或C1-C4烷基；R18是H，或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基。特別優(yōu)選的是選自下述的化合物，或其可藥用鹽或其前藥(a)式Ia的化合物
其中R1X是苯基，R3是氫；R1X是苯基，R3是4-OH；R1X是苯基，R3是4-NO2；R1X是苯基，R3是5-NO2；R1X是苯基，R3是4-CH3-C(＝O)；R1X是4-氟代苯基，R3是H；R1X是4-甲氧苯基，R3是H；R1X是4-甲基苯基，R3是H；R1X是3-甲氧苯基，R3是H；R1X是3，4-二甲氧苯基，R3是H；R1X是4-羥甲苯基，R3是H；R1X是4-甲氧甲基苯基，R3是H；R1X是4-二甲氨基苯基，R3是H；R1X是4-甲酰苯基，R3是H；R1X是2-萘基，R3是H；R1X是5-甲氧基-2-萘基，R3是H；R1X是3-喹啉基，R3是H；R1X是2-喹啉基，R3是H；R1X是5-苯并噻唑基，R3是H；R1X是2-苯并噻唑基，R3是H；R1X是3-吡啶基，R3是H；R1X是PhC≡C-，R3是H；R1X是苯氧基，R3是H；R1X是1-環(huán)己基，R3是H；R1X是環(huán)己基，R3是H；R1X是4-氟代苯氧基，R3是H；R1X是環(huán)己氧基，R3是H；R1X是芐氧基，R3是H；R1X是1-哌啶基，R3是H；R1X是1-吡咯基，R3是H；(b)式I的化合物，它是2-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基萘，
(c)式I的化合物，它是3-(4-甲磺酰苯基)-2-苯基吡啶，知(d)式I的化合物，它是2-(4-氨基磺?；交?-1-二聯(lián)苯。
本發(fā)明還提供了含有式I的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
當(dāng)上述化合物作為藥物組合物施用于需要抗炎和退熱劑治療的哺乳動(dòng)物時(shí)，它們可被用作抗炎和退熱劑。本發(fā)明包括含有有效的PGHS-2抑制劑和抗炎和退熱有效量的式I的化合物的藥物組合物，本發(fā)明亦包括在哺乳動(dòng)物中治療關(guān)節(jié)炎和其他炎性疾病的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的上述式I化合物。
本發(fā)明的化合物亦可與一種或多種另外的治療劑組合施用。本發(fā)明的式I化合物與這些其他治療劑組合施用時(shí)，較之化合物或治療劑單獨(dú)施用，可以提供效力的優(yōu)勢(shì)，且這樣施用亦可降低各自的劑量。較低的劑量減小了潛在的副作用，因而提高了安全限。
“治療有效量”意味著，當(dāng)單獨(dú)或與其它治療劑組合施用于細(xì)胞或哺乳動(dòng)物時(shí)，能有效地抑制PGHS-2以預(yù)防或改善炎性疾病病況或疾病的進(jìn)展。
“組合施用”或“組合療法”意味著式I的化合物和一種或多種其他治療劑同時(shí)發(fā)生地施用于受治療哺乳動(dòng)物。當(dāng)組合施用時(shí)，每一組份在不同時(shí)間點(diǎn)同一時(shí)間或以任一順序相繼施用。因而，每一組分可以分別施用，但在時(shí)間上足夠靠近以提供所期望的療效。
在此描述的化合物可能具有不對(duì)稱中心。除非特別指出，所有的手性、非對(duì)映異構(gòu)體和消旋體均包括在本發(fā)明之內(nèi)。許多烯類、C＝N雙鍵之類的許多幾何異構(gòu)體亦能出現(xiàn)在此描述的化合物中，而且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體均在本發(fā)明的考慮之內(nèi)，應(yīng)該懂得本發(fā)明的化合物可能含有非對(duì)稱取代的碳原子，可以光學(xué)活性或消旋體的形式分離。本領(lǐng)域熟知如何從光學(xué)活性出發(fā)物質(zhì)制備光學(xué)活性形式，比如通過(guò)溶解消旋體形式，或通過(guò)合成。除非特別的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式被特別指出，一種結(jié)構(gòu)物的所有手性，非對(duì)映異構(gòu)體，消旋體形式和所有幾何異構(gòu)體形式都是預(yù)期的。
在任一成分或任一式中，當(dāng)任一改變發(fā)生多于一次時(shí)，在每次發(fā)生的改變的定義不依賴于在每一其他次發(fā)生的改變的定義。因而，例如，假如一個(gè)基團(tuán)顯示出被0-3R6取代，那么所述基團(tuán)可任選被最多可達(dá)3個(gè)R6被取代，而且在每次取代發(fā)生時(shí)，R6非依賴性地選自于可能的R6定義表。還可例舉基團(tuán)-N(R5a)2，N上的兩個(gè)R5a取代基之每一個(gè)非依賴性地選自可能的R5a定義表。類似地，可例舉基團(tuán)-C(R7)2-，C上的兩個(gè)R7取代基的每一個(gè)都非依賴性地選自可能的R7定義表。
當(dāng)一個(gè)取代基所述的鍵顯示出跨越一個(gè)環(huán)中連結(jié)兩個(gè)原子的鍵時(shí)，那么這一取代基可鍵合到環(huán)上任一原子上。
當(dāng)列出取代基沒(méi)有表明該取代基通過(guò)哪一個(gè)原子鍵合到式I的化合物的剩余部分，那么該取代基可通過(guò)該取代基的任一原子鍵合。例如，當(dāng)取代基是哌嗪基、哌啶基、或四唑基，除特殊情況外，所述哌嗪基、哌啶基、四唑基可以通過(guò)這一哌嗪基、哌啶基、四唑基的任一原子鍵合到式I的化合物剩余部分。
取代基的組合和/或改變，只要是這一組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，就是許可的。在此，穩(wěn)定化合物和穩(wěn)定結(jié)構(gòu)物意味著一個(gè)化合物具有足夠的堅(jiān)固性，能夠經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，達(dá)到可利用的純度，以及配制成有效的治療劑。
在此，術(shù)語(yǔ)“取代的”意味著所指明的原子上的任何一個(gè)或多個(gè)氫被選自指明的基團(tuán)置換，其前提是不超出指明原子的正常的價(jià)，而且這一取代導(dǎo)致了穩(wěn)定的化合物。當(dāng)一個(gè)取代基是酮基(即＝0)時(shí)，那么這個(gè)原子上的兩個(gè)氫被取代。
在此，“烷基”意欲包括具有特定碳原子數(shù)的分枝和直鏈的飽和的脂族烴基團(tuán)(例如，“C1-C10”表明具有1至10個(gè)碳原子的烷基)；“鹵代烷基”意欲包括被一個(gè)或更多鹵素取代的，具有特定碳原子數(shù)的分枝和直鏈的飽和脂族烴基團(tuán)(例如-CvFw，其中v＝1至3，而且w＝1至(2v+1)，“烷氧基”是代表通過(guò)一個(gè)氧橋連接的具有表明的數(shù)目的碳原子的烷基；“烷硫基”是具有指明碳原子數(shù)目的烷基，通過(guò)“硫橋”連接，“二烷氨基”代表N原子，為兩個(gè)具有指明碳原子數(shù)目的烷基取代，“環(huán)烷基”意欲包括飽和環(huán)基團(tuán)，包括單-、雙-，或多環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、和金剛烷基；而“二環(huán)烷基”意欲包括飽和二環(huán)基團(tuán)例如[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環(huán)辛烷、等。“鏈烯基”意欲包括直鏈或分枝構(gòu)型的，可能沿著鏈上任一合適的點(diǎn)上發(fā)生的一個(gè)或多個(gè)非飽和碳-碳鍵的烴鏈，例如乙烯基、丙烯基等；“鏈炔基”意欲包括直鏈或分枝構(gòu)型的，可能沿著鏈上任一合適的點(diǎn)上發(fā)生的一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵，例如乙炔基、丙炔基等。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”，“亞鏈烯基(alkenylene)”，“亞苯基”等，分別指烷基、鏈烯基和苯基，它們通過(guò)兩個(gè)鍵與式I結(jié)構(gòu)物的其它部分相連。這些“亞烷基”“亞鏈烯基(alkenylene)”亞苯基可以另外地且等價(jià)地被稱為“-(烷基)-”、“-(鏈烯基)-”和“-(苯基)-”等。
“鹵代”(halo)和“鹵代”(halogen)在此指氟代、氯代、溴代和碘代；“平衡離子”指小的，負(fù)離子種類，如氯化物、溴化物、氫氧化物、乙酸鹽、硫酸鹽等。
在此所用的，“芳基”或“芳香族殘基”意欲指苯基或萘基；術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指通過(guò)烷基橋連接的芳基基團(tuán)。
在此所用的，“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘基”意味著任一穩(wěn)定的3至7-員單環(huán)或雙環(huán)，或7至14員雙環(huán)或三環(huán)，或者至多至26員多環(huán)碳環(huán)，其中之任一是飽和的，部分不飽和的，或芳香族的。這些碳環(huán)包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、金剛烷基或四氫萘基(1，2，3，4-四氫化萘)。
在此所用的，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜芳基”或“雜環(huán)基”意欲指穩(wěn)定的5-或7員單環(huán)或雙環(huán)或7-10員二環(huán)的雜環(huán)，可能是飽和的，部分不飽和的，或芳香族的，由碳原子組成的，由獨(dú)立地選自N、O或S的1-4個(gè)雜原子，其中N和S雜原子可以被任選地氧化，氮原子可任選地被季胺化，且包括任意雙環(huán)基團(tuán)，該雙環(huán)基團(tuán)是上述定義的任一雜環(huán)基融合到苯基環(huán)上。雜環(huán)可以在任一雜原子或碳原子上連接到側(cè)基上，形成了穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)物。假如形成的化合物是穩(wěn)定的，在描述的雜環(huán)可以在碳或在氮原子上被取代。這些雜環(huán)可例舉，但不限于，吡啶基(pyridyl或pyridinyl)，嘧啶基、呋喃基(furanyl(furyl))，噻唑基，噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、 苯并苯硫基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吡喃基、異苯并呋喃基、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嗎啉基或噁唑烷基，還包括含有，例如上述雜環(huán)的稠環(huán)或螺環(huán)化合物。
在此所用的“可藥用鹽”指公開的化合物的衍生物，其中式I的母核化合物被修飾成為式I化合物的酸或堿加成鹽?？伤幱名}包括但不限于，堿性殘基例如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)胺鹽酸性殘基如羧酸的堿或有機(jī)鹽；等。
“前藥”是指任一共價(jià)鍵合的載體，當(dāng)其施用于哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，在體內(nèi)釋放式I的活性母核藥物。式I化合物的前藥是通過(guò)修飾存在于化合物上的功能基得到的，該修飾方式在日常操作或在活體內(nèi)裂解成母核化合物。前藥包括式I的化合物，其中羥基、氨基、硫氫基，或羰基基團(tuán)被連接至任一當(dāng)施用于哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，被裂解分別成為游離羥基、氨基、硫氫基，或羰基基團(tuán)的基團(tuán)。前藥的例子包括，但不限于式I化合物等的醇和胺功能基團(tuán)的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
式I的化合物的可藥用鹽包括式I的化合物由例如非毒性無(wú)機(jī)或有機(jī)酸生成的常規(guī)的無(wú)毒性鹽式季胺鹽。例如，這些常規(guī)的無(wú)毒性鹽包括那些衍生自無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，以及由有機(jī)酸制備的鹽例如乙酸、丙酸、琥珀酸、葡糖酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)苯基苯磺酸、2-乙酰氧代苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
本發(fā)明的可藥用鹽可通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性與酸性部分的式I的化合物而合成。一般地，是通過(guò)將游離的堿或酸與化學(xué)計(jì)量學(xué)量的或與過(guò)量的形成所期望的鹽的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿溶于合適溶劑或多種溶劑的組合中反應(yīng)而生成。
式I的酸的可藥用鹽與合適數(shù)量的堿，例如堿或堿土金屬氫氧化物例如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂，或有機(jī)堿例如胺，例如，二苯基乙烯基二胺、三甲基胺、哌啶、吡咯烷、芐胺等，或季胺氫氧化物例如氫氧化四甲基銨等。
正如上面所討論的，本發(fā)明的化合物的可藥用鹽可以通過(guò)將這些化合物的游離酸或堿的形式分別與化學(xué)計(jì)量學(xué)量的合適的酸或堿，在水或有機(jī)溶劑，或在兩者的混合物中反應(yīng)而制備；一般說(shuō)來(lái)，非水性介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、醇、異丙醇，或乙腈是優(yōu)選的。合適的鹽列出于Remington’s藥理學(xué)，17版，Mack Pablishing Company，Easton，PA，1985，1418頁(yè)中，其公開內(nèi)容全文引入作為參考。
合成本發(fā)明的化合物可由有機(jī)合成的專業(yè)人員以多種方式制備。本發(fā)明的化合物可用下文描述方法制備，亦可用有機(jī)合成化學(xué)中的合成方法，或者由專業(yè)人員所主張的那樣，在其加以改動(dòng)而制備。優(yōu)選的方法包括但不限于下文所述的內(nèi)容。所有在此引用的文獻(xiàn)全文引入作為參考。
式I的新化合物可用這一部分描述的反應(yīng)和技術(shù)制備。該反應(yīng)在適于所采用的試劑和材料的溶劑進(jìn)行，且在適于轉(zhuǎn)化的條件下完成。而且，在下述的合成方法的描述，所有提議的反應(yīng)條件應(yīng)被理解為被選擇為該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，很容易被專業(yè)人所接受，這些條件包括溶劑，反應(yīng)環(huán)境反應(yīng)溫度，試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間，和處理步驟等的選擇。有機(jī)合成的專業(yè)人員應(yīng)當(dāng)理解生成的分子上不同部分出現(xiàn)的功能與采用的試劑和反應(yīng)相容。不是所有的屬于一個(gè)給定種類的式I的化合物都能與描述的某些方法中所需的某些反應(yīng)條件相容。這些與反應(yīng)條件相容的取代基的限制對(duì)于專業(yè)人員是顯而易見的，而且這時(shí)應(yīng)采用其他方法。
式I化合物，其中R1是取代的芳基，X是單鍵(即無(wú)X)，R2是4甲基磺基苯基，R3、R4、R7和R8如上所述，可以按方案1所述的普通方法制備。方案1
采用SuZuki等人的方法(A.Suzuki等人，J.Am.Chem.Soc.，1989，11，513和V.N，Kalinin，Russ.Chem.Rev.，1991，60，173)將合適地取代的苯基硼酸與鄰二溴苯偶合提供了一種2-溴聯(lián)苯A和1，2-二芳基苯的混合物。適于這種偶合的合適的溶劑包括但不限于甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷和乙醇。該反應(yīng)在鈀催化劑存在下完成，如四重三苯基膦鈀或二氯化二(三苯基膦)?？梢圆捎糜袡C(jī)合成專業(yè)人員所熟知的色譜技術(shù)去除雙偶聯(lián)的產(chǎn)物，以給出所需的聯(lián)苯基中間物。2-溴二苯基與4-甲基硫代-苯基硼酸的第二次Suzuki偶聯(lián)采用上述反應(yīng)條件，提供了2-(4′-甲硫)苯基-1-聯(lián)苯基。甲硫基氧化成為相應(yīng)的甲磺酰基給出了一種式I的化合物。這一氧化過(guò)程可以采用本技術(shù)領(lǐng)域用于將硫醇氧化成砜的任一試劑完成?？衫e的這一試劑包括但不限于，溶于甲醇-水中的過(guò)硫酸氫鉀制劑(Trost et al.，Tet.Lett.22(14)，1287，1981)過(guò)氧化氫，間一過(guò)氯苯甲酸，或單過(guò)氧鄰苯二甲酸、鎂鹽。
另外，式I的化合物，其中R1是取代的芳基、X是一個(gè)單鍵，R2是4-甲基磺?；交?，可以如方案2中所描述從可商購(gòu)的2-溴苯酚制備。2-溴苯酚與苯基硼酸的Suzuki偶聯(lián)可在上述條件下，使用游離的或經(jīng)保護(hù)的苯酚，或相應(yīng)的triflate而完成。在中間體triflate和4-甲基硫代苯基磺酸之間的第二次Suzuki偶聯(lián)，隨后通過(guò)如前述的氧化，給出了式I的化合物。
方案2
式I的化合物，其中R2是4-甲基磺?；交琗是單鍵，R1是環(huán)鏈烯基或環(huán)烷基部分，經(jīng)方案3中列出的一系列步驟，由2-溴-(4′-甲硫基)聯(lián)苯制備。所需的聯(lián)苯起始材料，經(jīng)采用上述條件，由1，2-二溴苯和4-甲基硫代苯基硼酸Suzuki偶聯(lián)而獲得。
在低溫下，用強(qiáng)堿處理2-溴-(4′-甲基硫代)聯(lián)苯，然后加入合適的環(huán)烷酮，提供了(1-羥基環(huán)烷基)聯(lián)苯中間體?？捎糜诜磻?yīng)的合適的強(qiáng)堿包括n-丁基鋰、t-丁基鋰，或甲基鋰。該反應(yīng)可在非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃、醚、己烷或1，4-二噁烷中進(jìn)行。生成的叔醇的脫水可通過(guò)用催化量的強(qiáng)酸，如p-甲苯磺酸，在合適的溶劑，如甲苯處理而很容易地完成。如上所述的甲硫基氧化成的甲基磺基給出式I的化合物，其中R1是環(huán)鏈烯基。這些環(huán)鏈烯基化合物的催化加氫作用在合適的催化劑，如氧化鉑，在合適的極性溶劑如甲醇中完成，提供了式I的化合物其中R1是環(huán)烷基。另外，可以通過(guò)先將甲硫基團(tuán)氧化成為甲磺?；?，然后采用如上描述用于還原烯屬的同樣氫化作用條件來(lái)直接氫化三級(jí)醇，而從醇中間體獲得環(huán)烷基化合物。
方案3
式I的化合物，其中X是氧，R1是取代的或未取代的苯基，R2是4-甲基磺酰基苯基可按方案4之描述，由2-羥基(4′-甲基硫代)聯(lián)苯制備。方案4
用合適的堿，例如，氫化鈉，處理2-羥基-1-(4′-甲基磺酰)-聯(lián)苯(如方案2所制備)，然后加入4-氟-1-硝基苯，提供了2-(4-硝基苯氧基)聯(lián)苯中間體。硝基基團(tuán)的還原(見“Compendiumof Organic Synthetic Methods”vol，1p，266，1971)給出了式I的化合物，其中R7＝NH2。采用Cadogan J.I.G的方法(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I 541，1973)可完成脫氨基作用。另外，胺可經(jīng)中間體二唑鹽采用有機(jī)合成專業(yè)人員熟知的方法轉(zhuǎn)化成其他功能體。通過(guò)采用此種方法，亦可容易地制備其他合適的取代的芳基醚。
式2的化合物，其中R2是4-甲基磺?；s芳基，可經(jīng)過(guò)鈀-催化的，2-聯(lián)苯基硼酸和合適地取代的4-甲基硫代雜芳基溴或triflate(見方案5)Suzuki偶聯(lián)而制備。過(guò)硫酸氫鉀制劑氧化選擇性地提供了所需甲基磺酰基化合物。方案5
方案5中的2-甲硫基-5-溴-吡啶試劑可從由商購(gòu)2，5-二溴吡啶，如方案6所述，用甲基硫醇的堿性鹽，如甲巰基鈉；在一極性，非質(zhì)子傳遞溶劑如無(wú)水二甲基甲酰胺中處理而制備。
方案6
可用于Suzuki偶聯(lián)到2-聯(lián)苯硼酸上的其它溴或羥基甲基硫代雜芳基起始材料可由相似的方法，由商購(gòu)起始材料而容易地制備。
例如，可通過(guò)用溶于無(wú)水四氫呋喃的n-丁基鋰于-78℃處理2-甲氧基-5-溴代吡啶(Shiano.M.J.et a1.Sgn.Conm.20(19)，2971，1990)，然后用二甲基二硫化物淬滅反應(yīng)，以提供2-甲氧基-5-甲基硫代吡啶，脫甲基化作用產(chǎn)生了2-羥基-5-甲基硫代吡啶(方案7)，它與三溴氧磷反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生了所期望的2-溴-5-甲基硫代吡啶起始材料(方案7)。方案7
式I的化合物，其中X是單鍵和R1是一芳香族雜環(huán)，可以通過(guò)在用于上述方案的Suzuki偶聯(lián)的溴苯，用合適的溴代雜芳基取代而制備。合適的溴代雜芳基包括但不限于，2或3-溴代呋喃、2或3溴代噻吩、3-溴代吡啶、2-溴代苯并呋喃(巴修赤，E.et a1.J.Perk Trans II，1976，266)和5-溴代苯并噻吩(沃登等，J.Het.Chem.251，1271，1988)。
式I的化合物，其中R8不是氫的，可以通過(guò)使用合適取代的4-甲基苯硫酚作起始材料制備。這些酚可以用有機(jī)合成的已知方法從商購(gòu)起始材料制備。方案8中闡述了這樣一種制備，其中3-甲基-4-甲基苯硫基甲烷被選擇性地脫甲基化而提供了相應(yīng)的酚，當(dāng)在二氯甲烷中在2，6-二甲基吡啶存在下用triflic酐處理時(shí)(葛雷赤，U等，Tet.Lett 33(38)5499，1992)，出給了適用于上述鈀偶聯(lián)方法的triflate。生成的甲基硫代中間體可經(jīng)前述步驟氧化成相應(yīng)的砜而轉(zhuǎn)化成為式I的化合物。方案8
式I的化合物，其中R3不是氫的，可以通過(guò)使用合適取代的，可商購(gòu)的溴苯作為上述Suzuki偶聯(lián)起始材料而制備。采用有機(jī)合成專業(yè)人員熟知方法，對(duì)于生成化合物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)功能基團(tuán)操作，能夠提供商購(gòu)起始材料所不能提供的另外的R3取代基。下面的方案用于說(shuō)明制備廣泛范圍的R3取代基的式I化合物的制備。
方案9
3-硝基-4-溴乙酰苯和苯基硼酸的鈀催化Suzuki偶聯(lián)提供了3-硝基-1-乙酰基聯(lián)苯基。用溶于鹽酸的氯化錫還原硝基可以生成胺，在用溶于二氯甲烷的亞硝基異戊酸酯和三氟化硼醚合物處理下，可以轉(zhuǎn)化為重氮氟硼酸鹽(多爾，M.P.等，有機(jī)化學(xué)雜志44，1572，1979)然后，經(jīng)三氟乙酸處理，重氮鹽可直接轉(zhuǎn)化為triflate(楊達(dá)，N等.Chem.Lett.1991，459)。triflate和4-甲基苯硫酚硼酸進(jìn)行如上所述偶聯(lián)，然后用過(guò)量McPBA(m-氯化過(guò).苯甲酸)氧化，提供了式I的化合物，其中R3是OH(方案9)。
如方案10所述，這種化合物可以用作其他式I化合物起始材料。在無(wú)水四氫呋喃中，用氫化鈉和合適的氯化烷進(jìn)行烷基化可將羥基轉(zhuǎn)化成醚。也可從用二氯甲烷作為溶劑，在2，6-二甲基吡啶存在下用triflic酸酐處理，將羥基轉(zhuǎn)化成triflic酐。生成的triflate經(jīng)鈀催化Suzuki偶合(凱奈等，Tet.Lett 27(33)3931，1986；卡利寧，V.合成413，1992)或Stille偶合(Stille.J.K.J.An.Chem.Soc.1988，110，1557)而提供取代的鏈烯基、酮基、和羧酸衍生物。
除了方案10展示的轉(zhuǎn)化之外，通過(guò)采用有機(jī)合成已知技術(shù)，酯還可能被皂化成羧酸，羧酸又可轉(zhuǎn)化成酰胺、酮、或異羥肟酸。鏈烯酯可通過(guò)采用鈀和活性碳為催化劑催化氫化而還原，生成飽和酯。方案11
如方案11a所示，式I的化合物，其中R3是胺功能基團(tuán)(aminefunction)，可由方案9中制備的中間體，2-〔4-甲基硫苯〕-4-乙酰-1-聯(lián)苯基中間體制備。酮的Beckmann重排(多鈉魯馬，L.G.等，有機(jī)反應(yīng)Vol.11，1-156，1960)之后，水解生成的酰胺提供了胺，該胺可以通過(guò)有機(jī)合成已知方式轉(zhuǎn)化為酰胺非取代的胺和取代的酰胺。如前述的甲硫基的氧化給出了式I的化合物。如方案12b所示，亦可通過(guò)“Curtius重排”(本索普，D.V.“The Chemistry of AzidoGroup”，Palai，S.Ed.Interscience，New York，1971，pp397-425)，從羧酸獲得其中R3是氨基功能基團(tuán)的化合物。方案12a
方案12b
式I的化合物，其中R3和R4都不是氫，可以通過(guò)本專業(yè)已知的多種方法獲得，方法13中描述了一種途徑。方案13
在無(wú)水四氫呋喃中，通過(guò)與氫化鈉和N，N-二甲基氨基甲酰基氯反應(yīng)，由3-(4′-甲基硫代)苯基-1-羥基-4-聯(lián)苯基(如方案12描述)轉(zhuǎn)化成N，N-二甲基carbamatecan。用無(wú)水四氫呋喃中的仲丁鋰進(jìn)行直接鄰位金屬取代(Snieckus，V.Chemical Reviews，1990，879)，然后用合適的親電子試劑(如碘甲烷)淬滅生成的陰離子，提供了一種中間體，采用有機(jī)合成中已知的方法，該中間體可以轉(zhuǎn)化成式I的多種化合物。
可以通過(guò)用合適的功能化雜環(huán)取代上述方案的溴或二溴苯而制備式I的化合物，其中J，K，或L的一個(gè)或多個(gè)是氮。例如，J是氮的情形，方案14說(shuō)明了式I化合物的合成。<p>實(shí)例10在本實(shí)例中，對(duì)封蓋襯里中同時(shí)含有dl-α-生育酚和OBSH-的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。味道評(píng)價(jià)的結(jié)果示于表11。
表11
表11給出的結(jié)果表明，與不含該dl-α-生育酚和OBSH成分的類似配制物相比，同時(shí)含有按照本發(fā)明的dl-α-生育酚和OBSH的襯里配制物表現(xiàn)出較低的對(duì)味道的污染。因此，十分明顯，將所述兩種的組合加入到襯里組合物中去防止了在所述襯里組合物中生成可萃取出的引起異味物質(zhì)。
實(shí)例11在本實(shí)例中，對(duì)封蓋襯里中同時(shí)含有亞硫酸鈉和抗壞血酸鈉的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。味道評(píng)價(jià)的結(jié)果示于表12。
實(shí)施例所有熔點(diǎn)示經(jīng)校準(zhǔn)。除特別指出的以外，所有反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。所有商購(gòu)化學(xué)品按收到的使用。用Merck硅膠60(230-400目)進(jìn)行色譜分離。色譜洗脫液以體積比給出。除非特別指出，來(lái)自溶劑-溶劑提取法的有機(jī)相一般通過(guò)硫酸鎂干燥。除非特別指出，溶劑通常在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在減壓下經(jīng)抽真空而除去。1H NMR譜的峰位置被報(bào)告為百萬(wàn)分之一(
內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷低磁場(chǎng)的部分)。1H NMR譜的縮略語(yǔ)如下s＝單峰，d＝雙重峰，m＝多重峰，dd＝雙雙峰。從氨氣作為試劑氣體進(jìn)行化學(xué)離子化獲得質(zhì)譜。微量分析由定量技術(shù)公司，BoundBrook N.J進(jìn)行。實(shí)施例12-〔(4-甲基硫代)苯基〕-1-聯(lián)苯(方法1)A.4-甲基硫代苯基硼酸向冷卻至0℃的鎂填充劑(4.3g，180nmol)緩慢加入1M莰烷-四氫呋喃復(fù)合物(600ml，600mmol)溶液。向生成的混合物滴加4-溴苯硫基甲烷(30g，140mmol)在四氫呋喃(75ml)中的懸液。加入少量晶體碘，讓反應(yīng)物溫暖至室溫，并攪拌72h。將反應(yīng)物小心地傾覆于500g碎冰上。用1N鹽酸酸化溶液(pH3)并放置過(guò)夜。用乙醚萃取該酸性溶液。用1N氫氧化鈉萃取乙醚。氫氧化鈉層被酸化，然后用乙醚萃取。蒸發(fā)溶劑得到無(wú)色晶體，將此晶體從乙酸乙酯和少量水中重結(jié)晶，得到12.5g 4-甲基硫代苯基硼酸；1H NMR(DMSO)δ7.73(d，J＝8.42Hz，2H)，7.21(d，J＝8.42Hz，2H)，2.47(s，3H)；質(zhì)譜(CI，CH4)m/z 195(M+H+)乙烯甘油酯)。B.2-溴-1-(4′-甲基硫代苯基)苯4-甲基硫代苯基硼酸(31.1g，185mmol)，1，2-二溴苯(35g，148mmol)和溴化四丁基銨(1g，3.10mmol)在乙醇(125ml)和甲苯(250ml)中的混合物，通過(guò)鼓入氮?dú)?5分鐘而排氣。2M碳酸鈉(148ml，296mmol)被排氣，且被加進(jìn)混合物中。加入四重(三苯基膦)鈀，將混合物加熱回流24h。反應(yīng)冷至室溫，過(guò)濾移去固體，濃縮濾液，然后用水和乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水性層。合并有機(jī)層，然后，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮乙酸乙酯形成沉淀。當(dāng)加入乙醚(200ml)時(shí)形成了另外的沉淀。濾除沉淀并濃縮濾液以形成粗油。采用己烷為洗脫液，經(jīng)硅膠柱色譜純化得期望的產(chǎn)物(25.75g，62％)，靜置時(shí)固體化，m.p.33-35℃；1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝8.05Hz，1H)，7.36-7.28(m，6H)，7.21(m，1H)，2.52(s，3H)；質(zhì)譜m/z279.1(M+H)；分析C13H11BrS計(jì)算值C55.92％，H3.97％，Br28.62％；實(shí)測(cè)C56.24％，H4.04％，Br28.96％。C.2-溴-1-(4′-甲基磺?；交?苯實(shí)施例1.B中的化合物(5.2g，18.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，冷卻至0℃。加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(8.9g，41.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌18h。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)，用碳酸氫鈉，稀釋亞硫酸氫鈉連接洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。以7∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜純化，給出了一種無(wú)色晶體，經(jīng)重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)給出純品。(4.02g，69％)，m.p.155-157℃；1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝8.42Hz，2H)，7.71(d，J＝6.96Hz，1H)，7.63(d，J＝8.42Hz，2H)，7.43(m，1H)，7.32(m，2H)，3.13(s，3H)；IR(KBr)1306，1142cm-1；分析C13H11BrO2S計(jì)算值C50.17％，H3.56％，S10.30％；實(shí)測(cè)C50.09％，H3.41，S10.52％。D.2-〔(4-甲基硫代)苯基〕-1-聯(lián)苯2-溴-1-(4′-甲基磺?；交?苯(4g，12.8mmol)，苯基硼酸(1.72g，14mmol)和溴化四丁基銨(0.21g，0.65mmol)溶于甲苯(70ml)和乙醇(35ml)中，經(jīng)鼓入氮?dú)?5分鐘而排氣。加入經(jīng)排氣的2M碳酸鈉(14ml，28mmol)和四重(三苯基膦)鈀(0.074g，0.064mmol)，加熱回流4小時(shí)。濃縮反應(yīng)液用水和乙酸乙酯稀釋。分離不同的層，用乙酸乙酯萃取水性層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和濃縮。用3∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱層析純化和重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)提供了2.55g(65％)無(wú)色晶體標(biāo)題化合物，m.p.136-138℃；1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝8.42Hz，2H)，7.47(m，3H)，7.42(m，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(m，3H)，7.11(m，2H)，3.04(s，3H)；質(zhì)譜(CI，CH4)m/z309(M+H)，337(M+C2H5)；分析C19H16O2S計(jì)算值C74.00％，H5.23％，S10.40％；實(shí)測(cè)C74.01％，H5.13％，S10.63％。實(shí)施例1a2-〔(4′-甲基硫代)苯基〕-1-聯(lián)苯(方法2)A.2-苯基-1-苯氧基三氟甲烷磺酸酯2-苯基苯酚(5g，29.4mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(0.61g，4.99mmol)，2，6-二甲基吡啶(4.1ml，35.0mmol)在二氯甲烷(180ml)中的混合物冷卻至-30℃。加入三氟甲磺酰酸酐(5.90ml，35.0mmol)，移去冷浴。室溫放置1小時(shí)后用0.5NHCl，水，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌?；旌衔锔稍?、過(guò)濾、濃縮提供黃色油狀所期望triflate化合物，1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.50(m，9H)，質(zhì)譜(CI，CH4)m/z303(M+H)，331(M+C2H4)。B.2-〔(4′-甲基硫代)苯基〕-1-聯(lián)苯2-苯基-1-苯氧基三氟甲烷碘酸酯(13.75g，45.5mmol)，4-甲基硫代苯硼酸(8.4g，50.0mmol)，和磷酸鉀(12.6g，59.0mmol)懸溶于1，4-二噁烷中，經(jīng)鼓入氮?dú)?0分鐘而排氣。加入四重(三苯基膦)鈀(1.30g，1.14mmol)，混合物加熱回流24h?；旌衔锢鋮s，過(guò)濾和濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌、干燥。采用己烷為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到白色晶體所期望的產(chǎn)品(4.27g)，m.p.42-44℃。濃縮母液得到另外4.98g產(chǎn)品；；1H NMR(CDCl3)δ7.41(s，4H)，7.23(m，3H)，7.16(m，2H)，7.13-7.04(m，4H)，2.54(s，3H)；質(zhì)譜m/z 277.1(M+H)，294.1(M+NH4)；分析C19H16S計(jì)算值C82.56％，H5.84％，S11.60％；實(shí)測(cè)C82.39％，H5.77％，S11.60％。C.2-〔(4′-甲基硫代)苯基〕-聯(lián)苯4′-甲基硫代苯基-2-苯基苯(2.0g，7.30mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，冷卻至0℃。加入三氯過(guò)氧苯甲酸(3.40g，15.9mmol)，攪拌混合物3小時(shí)?；旌衔镉锰妓釟溻c，亞硫酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥。用4∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑，進(jìn)行硅膠色譜純化，并重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)提供了結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(0.64g，28.6％)。m.p.135-137℃；1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝8.42Hz，2H)，7.47(m，3H)，7.42(m，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(m，3H)，7.11(m，2H)，3.04(s，3H)；質(zhì)譜m/z309(M+H)，326(M+NH4)；IR(KBr)1312，1154，760cm-1；分析C19H16O2S計(jì)算值C74.00％，H5.23％，S10.40％；實(shí)測(cè)C74.07％，H5.17％，S10.37％。實(shí)施例1091-環(huán)己烯-2-(4′-甲基磺酰苯基)苯A.2-(4′-甲基硫代苯基)-1-(1-羥基-1-環(huán)己基)-苯2-溴-(4′-甲基硫代苯基)苯(3.02g，10.8mmol)溶于四氫呋喃(35ml)，冷卻至-78℃，緩慢加入n-丁基鋰(4.5ml，11.3mmol)。于-78℃攪拌2h淺黃色混合物，然后加入環(huán)己酮(1.3ml，12.9mmol)，反應(yīng)攪拌18小時(shí)并使之暖至室溫。用水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物。用乙酸乙酯萃取水性層，將合并的有機(jī)層干燥，過(guò)濾和濃縮。使用6∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化，得所需產(chǎn)物(2.51g，77％)為清亮油狀；1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，1H)，7.36(m，2H)，7.27(m，4H)，7.04(dd，1H)，2.53(s，3H)，2.34(t，1H)，1.83-1.10(m，10H)；質(zhì)譜(高度溶解，EI/DEP)計(jì)算M+298.139137；M+298.138665。B.1-環(huán)己烯-2-(4′-甲基硫代苯基)苯實(shí)施例109.A的化合物(2.17g，7.27mmol)溶于甲苯(30ml)中，并加入催化量的p-甲苯磺酸(0.05g)。混合物加熱回流。4小時(shí)后冷卻混合物，用碳酸氫鈉洗滌、干燥、過(guò)濾、共濃縮。以4∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑而進(jìn)行硅膠柱色譜純化，且重結(jié)晶(甲醇)提供了白色晶體狀環(huán)己烯(1.29g，65％)，m.p.71-73℃。濃縮母液得到另外的0.15g產(chǎn)物，1H NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝8.42Hz，2H)，7.28(m，6H)，5.67(m，1H)，2.52(s，3H)，2.09(m，2H)，1.83(m，2H)，1.53(m，4H)；分析C19H20S計(jì)算值C81.38％，H7.19％，N11.43％；實(shí)測(cè)C81.17％，H7.16％，S11.53％。C.1-環(huán)己烯-2-(4′-甲基磺酰基苯基)苯實(shí)施例109.B的化合物(1.35g，4.80mmol)懸浮于甲醇(125ml)，冷卻至0℃，加入溶于水的OxoneTM(8.30g，13.0mmol)。將濃厚的懸液暖至室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用水(200ml)稀釋混合物，收集白色結(jié)晶固體，產(chǎn)物用水，稀釋亞硫酸氫鈉，水潤(rùn)洗。真空干燥產(chǎn)物。以4∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜層析純化和重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體標(biāo)題化合物(0.524g，35％)，m.p.126-128℃。濃縮母液，得到另外0.278g產(chǎn)物，1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8.42Hz，2H)，7.63(d，J＝8.42Hz，2H)，7.36-7.25(m，4H)，5.63(m，1H)，3.10(s，3H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.51-1.45(m，4H)；分析C19H20O2S計(jì)算值C73.04％，H6.45％，S10.26％；實(shí)測(cè)C73.22％，H6.47％，S10.46％。實(shí)施例1303-(4′-甲基磺酰基苯基)-4-苯基苯酚A.3-硝基-4-苯基乙?；酵?-溴-3-硝基乙酰基苯酮(2.0g，8.19mmol)，苯基硼酸(1.2g，9.83mmol)，和溴化四丁基銨(0.13g，6.41mmol)的混合物，在2M碳酸鈉(35ml)，乙醇(20ml)和甲苯(65ml)中，鼓入氮?dú)?0分鐘以排氣?；旌衔锛訜峄亓?h。反應(yīng)物冷卻并分層。用乙酸乙酯萃取水相層，將有機(jī)層合并、干燥、過(guò)濾和濃縮。使用4∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化，提供了黃色粉末狀所需產(chǎn)物(1.98g，89％)；1H NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.43(m，3H)，7.32(dd，2H)，2.69(s，3H)；質(zhì)譜242.1(M+H)。B.3-氨基-4-苯基乙?；酵獙?shí)施例130.A的產(chǎn)物(2.0g，8.29mmol)，氯化錫(8.23g，36.48mmol)，乙醇(30ml)和濃鹽酸加熱回流2.5h。反應(yīng)冷卻至0℃，用6M NaOH堿化至pH10，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物經(jīng)硅膠過(guò)濾。濃縮濾液，使用氯仿為稀釋劑經(jīng)硅膠再過(guò)濾。濃縮溶劑以給出黃色粉末狀胺(1.20g，69％)；1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，1H)，7.46(s，3H)，7.38(dd，2H)，7.36(d，1H)，7.20(d，1H)，3.90(s，2H)，2.60(s，3H)；質(zhì)譜m/z212.1(M+H)。C.5-乙?；?2-苯基苯重氮四氟硼酸鹽實(shí)施例130.B的化合物(0.50g，2.36mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，并于-15℃下緩慢加至在二氯甲烷(10ml)中的醚合三氟化硼中。加入異亞硝酸戊酸(0.35g，2.60mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，移去冰浴，形成棕色沉淀。加入戊烷(20ml)將化合物重新冷卻至-15℃20分鐘。經(jīng)過(guò)濾，提供了淺棕色粉末重氮鹽(0.76g)；1H NMR(CDCl3)δ9.55(d，1H)，8.71(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.69(s，5H)，2.79(s，3H)。D.5-乙?；?2-苯基苯三氟甲磺酰酯5-乙酰基-2-苯基苯重氮四氟硼酸鹽(1.46g，4.79mmol)于-15℃緩慢加至三氟甲烷磺酸(10ml)中?；旌衔锛訜嶂?0℃，20分鐘，然后傾覆于冰(25g)。用乙酸乙酯萃取水性層、干燥、過(guò)濾、濃縮。以4∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑。經(jīng)硅膠色譜純化，給出了棕色漿狀triflate；1H NMR(CDCl3)δ8.04(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.62(d，1H)，7.48(s，5H)，2.67(s，3H)；質(zhì)譜m/z 345(M+H)。E.3-(4′-甲基硫代苯基)-4-苯基乙酰基苯酮實(shí)施例130.D的化合物(1.22g，3.54mmol)，4-甲基硫代苯基硼酸(0.71g，4.25mmol)和磷酸鉀(1.13g，5.32mmol)的1，4-二噁烷混合物，鼓入氮?dú)?5分鐘而排氣。加入三重(三苯基膦)鈀(0.10g，0.089mmol)，將混合物加熱回流18h。將混合物冷卻、過(guò)濾、濃縮。以4∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫液，經(jīng)硅膠柱色譜純化給出棕色漿狀所需產(chǎn)物(1.02g，90％)；1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，2H)，7.53(d，1H)，7.48(s，2H)，7.27(d，s，2H)，7.17(dd，2H)，7.14(q，3H)；質(zhì)譜m/z319(M+H)。F.3-(4′-甲基磺?；交?-4-苯基苯酚向?qū)嵤├?30.E產(chǎn)品(0.30g，0.942mmol)中加入過(guò)乙酸(10ml)，然后加入濃硫酸(0.25ml)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8h。混合物傾覆于冰和20％亞硫酸氫鈉混合物(10ml)中。用乙酸乙酯萃取水性混合物，有機(jī)層干燥、過(guò)濾和濃縮。以2∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫液，經(jīng)重復(fù)的硅膠柱色譜純化而得白色粉末狀標(biāo)題化合物(0.064g，21％)；1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，2H)，7.35(d，1H)，7.34(d，2H)，7.21(d，2H)，7.19(d，2H)，7.06(m，2H)，6.97(dd，1H)，6.90(d，1H)，4.96(s，1H)，3.05(s，3H)；高度溶解，質(zhì)譜m/z計(jì)算值342.1，實(shí)測(cè)342.116391(M+NH4)。實(shí)施例1511-〔2-(4-甲基磺?；交?苯基〕哌啶A.2-〔(4-甲基硫代)苯基〕苯胺2-溴代苯胺(2.0g，11.62mmol)，4-甲基硫代苯基硼酸(2.3g，13.69mmol)，溴化四丁銨(0.19g，0.58mmol)，和2M碳酸氫鈉(12ml)的85ml 2∶1甲苯/乙醇混合物經(jīng)鼓入氮?dú)?0分鐘而排氣。加入四重(三苯基膦)鈀(54mg，0.047mmol)混合物加熱加流5h。反應(yīng)混合物冷卻、濃縮、用乙酸乙酯和水稀釋。用乙酸乙酯萃取水性層；合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)色譜(己烷/乙酸乙酯)給出固體(1.4g，56％)，m.p.70-72℃NMR(CDCl3)δ7.41-7.32(m，4H)，7.18-7.09(m，2H)，6.85-6.75(m，2H)，3.75(brd.m，2H)，2.53(s，3H)ppm；質(zhì)譜(NH3-CI)m/z 215.9，(M+H+，100％)。B.1-〔2-(4-甲基硫代苯基)苯基〕哌啶向A產(chǎn)品(0.3g，1.39mmol)，乙醇(10ml)，和三乙胺(0.39ml，2.77mmol)的混合物中加1，5二溴戊烷(0.29ml，2.08mmol)?；旌衔锛訜峄亓?8h，然后濃縮，色譜(己烷)分離得到粉紅色油狀物。(0.147g，37％)。NMR(CDCl3)δ7.73(d，2H)，7.39(d，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，2.87-2.85(m，4H)，2.62(s，3H)，1.55(s，6H)；質(zhì)譜(NH3-CI)m/z 284.2，(M+H+，100％)。C.1-〔2-(4-甲基磺?；交?苯基〕哌啶實(shí)施例195.C化合物(0.145g，0.52mmol)的甲醇(15ml)混合物，冷卻至0℃加入OxoneTM(0.79g，1.28mmol)。反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)并萃取。合并有機(jī)層，用碳酸氫鈉，亞硫酸氫鈉，鹽水洗滌并干燥(MgSO4)粗產(chǎn)品經(jīng)色譜分離(己烷/乙酸乙酯)和重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)，得到固體(50mg，31％)。m.p.140-140.5℃。1H NMR(CDCl3)δ7.97-7.85(dd，4H)，7.36(t，1H)，7.23-7.20(dd，1H)，7.10-7.05(m，2H)，3.10(s，3H)，2.75(m，4H)，1.43(m，6H)，高度溶解質(zhì)譜計(jì)算C18H21NSO2316.137126；實(shí)測(cè)316.136504。實(shí)施例1531-〔2-(4′-甲基磺?；交?苯基〕吡咯A.1-(2-溴苯基)吡咯2-溴苯胺(1.72g，10mmol)，2，5-二甲氧基四氫呋喃(1.32g，10mmol)和冰乙酸(4.5ml)的混合物在氮?dú)夥障聰嚢杌亓?h?；旌衔锢渲潦覝?。減壓下移去溶劑，殘余物經(jīng)快速柱色譜(9∶1己烷/乙酸乙酯)，給出澄清液體的所需的吡咯(1.85g，8.33mmol，83.3％)。1H NMR(CCDCl3)δ7.70-6.35(m，8H)；IR(KBr)3102，1588cm-1；質(zhì)譜m/z 221.9(M+H)+。B.1-〔2-(4-甲基硫代苯基)苯基〕吡咯1-(2-溴苯基)吡咯(0.666g，3.0mmol)，4-甲基硫代苯基硼酸(0.554g，1.1eq)，2M碳酸鈉水溶液(6ml)和甲苯(30ml)混合物在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?。氮?dú)夤娜肴芤?0min。向該混合物加入四重(三苯基膦)鈀(100mg，催化)，攪拌回流4h。生成的混合物冷卻至室溫并傾入100ml水中?；旌衔镉?00ml乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、減壓下移去溶劑。殘余物通過(guò)快速柱色譜(29∶1己烷-乙酸乙酯)純化，提供油狀偶聯(lián)產(chǎn)物(0.74g.，2.79mmol，92.9％)。1H NMR(CDCl3)δ7.44-6.16(m，12H)；2.46(s，3H)；IR(neat)2918，1596cm-1；質(zhì)譜m/z 266.0(M+H)+。C.1-〔2-(4-甲基磺?；交?苯基〕吡咯1-〔2-(4-甲基硫代苯基)苯基〕吡咯(0.74g，2.788mmol)二氯甲烷(35ml)的混合物在氮?dú)夥障拢诒}浴中攪拌冷卻。向其中加入一份3-氯過(guò)氧苯甲酸(50-60％，1.924g.，＞2eq)。溶液暖至室溫且攪拌過(guò)夜?；旌衔飪A入飽和亞硫酸鈉溶液，用三份50ml亞甲基氯化物萃取。合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、減壓去除溶劑。殘余物用快速柱色譜(2∶1己烷-乙酸乙酯)純化，提供暗白色粉末狀標(biāo)題化合物(0.16g.，0.538mmol，19.2％)。1H NMR(CDCl3)δ7.88-6.15(m，12H)；3.06(s，3H)；IR(KBr)2922，1602cm-1；質(zhì)譜m/z 298.0(M+H)+。實(shí)施例2011-苯氧基-2-(4′-甲基磺酰苯基)苯A.2-(4′-甲基硫代苯基)-苯酚2-溴代苯酚(3.0g，17.0mmol)，4-甲基硫代苯硼酸(3.5g，20.8mmol)和溴化四丁基銨(0.28g，0.867mmol)的混合物，在2M碳酸鈉(50ml)，乙醇(25ml)和甲苯(100ml)中，鼓入氮?dú)?0分鐘以排氣。加入四重(三苯基膦)鈀混合物加熱回流2.5h。反應(yīng)物冷卻并分層。用乙酸乙酯萃取水相層，將有機(jī)層合并、干燥、過(guò)濾和濃縮。使用4∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化，提供了黃色粉末狀所期望的偶合化合物(3.03g.，81％)；1H NMR(CDCl3)δ7.42(m，4H)；7.25(m，2H)；7.01(t，4H)；5.13(s，1H)；2.57(s，3H)；質(zhì)譜m/z217(M+H)。B.2-(4″-硝基苯氧基)-1-(4′-甲基硫代苯基)苯2-(4′-甲基硫代苯基)苯酚(0.4g，1.9mmol)和1-氟代-4-硝基苯(0.27g，1.94mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，并冷卻至0℃。向混合物中加入氫化鈉(80％分布于油中，0.063g，2.1mmol)。讓混合物暖至室溫并攪拌18h。反應(yīng)物用乙酸乙酯和水稀釋。用乙酸乙酯萃取水性層。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌、干燥、過(guò)濾和濃縮。使用6∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫液，進(jìn)行硅膠柱色譜純化和重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)，提供了黃色結(jié)晶狀產(chǎn)物(0.59g，96％)m.p.70-72℃；1H NMR(CDCl3)δ8.11(d，J＝9.15Hz，2H)，7.51(dd，1H)，7.41-7.36(m，4H)，7.20(d，J＝8.42Hz，2H)，7.14(dd，1H)，6.88(d，J＝9.15Hz，2H)，2.46(s，3H)，IR(KBr)1514，1342cm-1；分析C19H15NO3S計(jì)算值C67.64％，H4.48％，N4.15％；實(shí)測(cè)C67.60％，H4.39％，N4.09％。C.2-苯氧基-1-(4′-甲基硫代苯基)苯實(shí)施例201.B的化合物(0.18g，0.53mmol)，鐵粉(0.1g，1.8mmol)，冰乙酸(0.3ml，5mmol)和乙醇(10ml)的混合物加熱回流4h。將反應(yīng)冷卻，過(guò)濾和真空濃縮。向粗胺中加入四氫呋喃(11ml)，加熱混合物，加入亞硝基異戊酯(0.143ml，1.06mmol)，反應(yīng)加熱回流4h。將反應(yīng)濃縮，以己烷/二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得黃色油狀產(chǎn)物(0.096g，61％)，1H NMR(CDCl3)δ7.49(d，J＝8.42Hz，2H)，7.45(dd，1H)，7.30-7.19(m，6H)，7.05(m，2H)，6.94(d，J＝8.42Hz，2H)，2.48(s，3H)，質(zhì)譜m/z 293(M+H)。D.1-苯氧基-2-(4′-甲基磺?；交?苯實(shí)施例201.C中的化合物(0.096g，0.35mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷卻至0℃。加入3-氯過(guò) 苯甲酸(0.15g，0.73mmol)，將混合物在室溫下攪拌18h。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)，用碳酸氫鈉，稀釋亞硫酸氫鈉連續(xù)洗滌，經(jīng)干燥，過(guò)濾并濃縮。產(chǎn)物以4∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜純化，并重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)給出標(biāo)題化合物(0.063g，56％)，m.p.130-131℃。濃縮母液，給出另外0.02g產(chǎn)物；1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.79Hz，2H)，7.77(d，J＝8.79Hz，2H)，7.46(dd，1H)，7.37(m，4H)，7.09(m，2H)，6.94(dd，2H)，3.06(s，3H)，質(zhì)譜m/z 325(M+H)，342(M+NH4)；分析C19H16O3S計(jì)算值C70.35％，H4.97％，S9.88％；實(shí)測(cè)C70.28％，H4.89％，S9.99％。
采用上述技術(shù)或化學(xué)合成專業(yè)人員所提倡的變動(dòng)，亦可制備表1-3(見下)的化合物。表1
Ex. R1X R3R4mp 質(zhì)譜No. ℃(M+H)+1Ph HH135-137326a24-F-Ph HH165-16732734-Me-Ph HH131-133340a43-MeO-Ph HH121-122356a54-MeO-Ph HH141-14433963，4-(MeO)2-Ph HH161-163386a74-Br-Ph HH83-EtO-Ph HH94-CF3CH2O-Ph HH104-MeOCH2O-Ph HH114-MeCOO-Ph HH124-Me2NCOO-Ph HH134-PhCH2COO-Ph HH144-PhCOO-pH HH154-PhCH2OOC-Ph HH164-NH2-PhHH100-103324173-Cl-Ph HH184-NO2-Ph HH194-EtS-PhHH204-Me2N-Ph HH180-182352214-MeC(＝O)-Ph HH224-MeC(＝O)NH-Ph HH234-PhCH2NH-Ph HH244-PhNH-Ph HH254-MeONH-Ph HH264-MeOOCNH-PhHH274-PhCH2OOCNH-PhHH284-PhOOCNH-PhHH294-MeNHCONH-Ph HH304-PhCONH-Ph HH314-PhSO2NH-Ph HH324-(4-MePhSO2NH)-Ph HH334-PhCH2SO2NH-Ph HH344-N-吡咯烷基-Ph HH354-N-piperidinyl-Ph HH364-N-嗎啉基 -Ph HH374-(1-哌嗪基)-Ph HH384-(4-Me-1- HH哌嗪基)-PhEx.R1XR3 R4 mp質(zhì)譜No. ℃(M+H)+394-(4-苯基 -1- H Hpiperazinyl)-Ph404-Br-Ph H H414-CHO H H176 354a424-MeOCH2-Ph H H88370a434-HOCH2-Ph H H134 356a444-CF3-Ph H H453-噠嗪基H H462-苯并呋喃基H H475-苯并噻吩基H H183-185382a482-苯并噻吩基H H165-167382a492-萘基 H H183-184359505-MeO-2-萘基H H202-204395513-吡啶基H H190310522-喹啉基H H148-149360533-喹啉基H H140-141360546-喹啉基H H552-噻吩基H H562-噻唑基H H573-噻吩基H H582-呋喃基H H592-惡唑基H H60N-甲基-2-吡咯基 H H613-異惡唑基 H H623-異噻唑基 H H632-苯并噻唑基H H642-苯并惡唑基H H653-benzindazolyl H H665-苯并三唑基H H673-苯并異噻唑基 H H683-苯并異惡唑基 H H693-異喹啉基 H H701-環(huán)己烯基 H H126-12831371環(huán)己基 H H151-153332a72環(huán)戊基 H H733-Et-環(huán)己基 H H744-MeO-環(huán)己基H H752-Cl-環(huán)戊基 H H763-F-環(huán)戊基 H H772-HO-環(huán)己基 H H784-F-Ph 4-NH2H168-170359a794-F-Ph 5-NH2H157-159359a804-F-Ph 4-NO2H170-172389a814-F-Ph 5-NO2H214-216389a824-F-Ph 4-MeH834-F-Ph 4-CF3H844-F-Ph 4-BrH854-F-Ph 4-ClH864-F-Ph 4-CNH87Ph 4-OHH74 342aEx. R1XR3R4mp質(zhì)譜No. ℃(M+H)+884-F-Ph 4-OMe5-Cl894-F-Ph 4-CH2COOMe H904-F-Ph 5-CH2COOMe H914-F-Ph 4-COOMe H924-F-Ph 5-COOMe H934-F-Ph 4-C(＝O)Me H135386a94Ph 4-SPhH95Ph 5-SO2Me H96Ph 4-CH＝CH2H97Ph 4-NMe2H98Ph 4-SO2NH2H99Ph 4-SO2CF3H100 Ph 4-SO2CH2Ph H101 Ph 4-F 5-F102 Ph 4-CONH2H103 4-F-Ph 4CH(Me)CO- HOMe104 4-F-Ph 4-C(＝O)Ph H105 Ph 5- HCH(Me)OMe106 Ph 4- HCH2CH2OPh107 Ph 4-CH2OCOMe H108 Ph 4- HCH2OCH2OMe109 Ph H5-CF3110 Ph 4-CFH2H111 Ph 4-CH2OH H112 Ph 4-CH2O- Hcyclohexyl113 Ph 4- HCH2OCONHMe114 Ph 4-CH2OCO- HNHCH2Ph115 Ph 4-CH2OCO- H(4-ClPh)116 Ph 4-CH2OCH2F H117 Ph 4-CH2O- HCH2OCOMe118 Ph 4-CH2O- HCH2NMe2119 Ph 4-CH2O- HCH2Ph120 Ph 4-CH2O- HCH2COMe121 Ph 4-CH2O- HCH2COOMeEx. R1X R3 R4mp 質(zhì)譜No. ℃(M+H)+123 Ph 4-CH2O- HCH2-2-噻吩基124 Ph 4-CH2O- HCH2-2-吡啶基125 Ph 4-CH2NMe2H126 Ph 4-CH2Ph H127 Ph 4-CH2CONH2H128 Ph 4-CH2-2- H噻吩基129 Ph 4-CH2-2- H吡啶基130 Ph 4-CH＝CHCNH131 Ph 4-HCH＝CHCOMe132 Ph 4-HCH＝CHCOOH133 Ph 4-CH＝CHNO2H134 Ph 4-CH＝CH- HCH2NMe2135 (E)-4-F-C6H5CH＝CH- H H136 2-(4-氟苯基)-2- H H甲基乙基137 4-F-C6H5C(CH3)＝CH- H H138 苯硫基 H H139 芐硫基 H H140 C6H5CH(CH3)S- H H141 4-氟苯氧基 H H126-128360142 4-氟苯并基 H H143 環(huán)己氧基H Hoil331144 苯氧基 H H130-131325145 芐氧基 H H95-97 339146 3-吡啶基氧基H H147 C6H5C(＝O)CH2- H H148 苯氧基甲基 H H149 苯甲硫基H H150 C6H5C(＝O)CH2- H H151 1-piperdinylH H140- 316140.5152 C6H5C=C- H H94-96 350a153 1-吡咯基H H133-135298a (M+NH4)+表2
Ex. R1X R2R3R4mp 質(zhì)譜No(M+H)+3014-MePh5-MeSO2-2- HH吡啶基3024-F-Ph5-MeSO2-2- HH吡啶基303Ph2-MeSO2-5- HH104.5- 310吡啶基 107304Ph3-F-4-MeSO2-Ph HH305Ph2-Cl-4-MeSO2-Ph HH306Ph3-Me-4-MeSO2Ph HH307Ph3-MeO-4-MeSO2- HHPh4-MeOPh 5-MeSO2-2- HH308 吡啶基3094-MeOPh 2-MeSO2-5- HH吡啶基3104-MePh2-MeSO2-5- HH吡啶基3114-F-Ph2-MeSO2-5- HH吡啶基312Ph4-H2NSO2-Ph HH183-184 3105表 3
<p>式I的化合物具有體內(nèi)降低發(fā)熱(pyresis)的能力，例如，采用下述動(dòng)物模型所證明的。本發(fā)明的化合物具有體內(nèi)抗炎活性，如下述急性和慢性炎癥標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型所證明的。本發(fā)明的化合物具有體內(nèi)減輕/抑制疼痛的能力，正如下述止痛動(dòng)物模型所證明的。
在此使用的“μg”指微克，“mg”指毫克，“g”指克，“μl”指微升，“ml”指毫升，“l(fā)”指升，“nm”指納米。Sigma指Sigma-Aldrich公司，S+Louis，MO。前列腺素合成酶抑制實(shí)驗(yàn)前列腺素G/H合成酶(環(huán)氧合酶，PGHS，Cox)活性基本上如庫(kù)麥頓等人的描述(對(duì)比文件)經(jīng)分光光度計(jì)測(cè)量而確定。該實(shí)驗(yàn)采用還原性底物TMPD(4，4，4′，4′-四甲基苯二胺)，當(dāng)氧化時(shí)，產(chǎn)生了強(qiáng)烈的藍(lán)色，可在610nm處監(jiān)測(cè)。如下所述該實(shí)驗(yàn)適用于96孔板形式。試驗(yàn)化合物與酶源，PGHS1或PGHS2，在125μl緩沖液(40μm Tris馬來(lái)酸，0.8％Tween20，1.2nm 血紅素，0.4mg/ml膠原，pH6.5)于室溫下溫育2分鐘，此時(shí)，通過(guò)加入125μl溶于緩沖液(0.1MTris/HCl，0.2％Tween20，pH8.5)中的花生四烯酸，使花生四烯酸的終濃度為100μm，以啟動(dòng)反應(yīng)。將反應(yīng)板立即放入微滴定板讀數(shù)儀中，于610nm處以3秒間隔讀數(shù)3分鐘。反應(yīng)速度以吸光度/時(shí)間曲線的直線部分的斜率而計(jì)算出來(lái)。未加入抑制劑的對(duì)照樣品的速率用于計(jì)算每個(gè)試驗(yàn)化合物的抑制百分率。結(jié)果以IC50值給出，這是引起對(duì)照速度50％抑制時(shí)加入的化合物濃度。
通過(guò)比較獲得的兩種同工酶的IC50值，而比較了相對(duì)于PGHS1優(yōu)先抑制PGHS2的能力。PGHS1 IC50/PGHS2 IC50的比率被視為選擇性比率。具有更大選擇性比率的化合物是那些對(duì)于酶的PGHS1異構(gòu)型有更強(qiáng)的抑制能力的化合物。
下面的表A給出了在上述前列腺素G/H合成酶抑制實(shí)驗(yàn)中本發(fā)明的代表性化合物的活性。在表A中，IC50值如此表達(dá)+++＝IC50＜10μM，++＝IC50為10-50μM，+＝IC50為50-300μM(μM＝微摩爾)。
表AEx.No.IC50(PGHS2)1 ++2 ++3 ++4 ++5 +++6 +16+20++41++42+++43+47++48+++49++50++51+52+53+70++71++78+79+80++81++87+93++141 +++143 +++144 +++145 +151 ++152 +++153 +305 +312 +++401 ++410 ++411 ++412 ++細(xì)胞實(shí)驗(yàn)從正常供血者血中經(jīng)leukophoresis和淘析分離而獲得人外周血單核細(xì)胞。單核細(xì)胞懸于RPMI培養(yǎng)基中，濃度為2×106細(xì)胞/ml，以200μl/孔種于96孔微滴定板中。測(cè)試化合物溶于DMSO以合適濃度加入細(xì)胞中，使培養(yǎng)基中DMSO的終濃度為0.5％。細(xì)胞和化合物，或細(xì)胞和DMSO于37℃溫育1小時(shí)，用1μg/ml LPS刺激細(xì)胞(脂多糖，沙門氏typehrium，5μg/ml溶于0.1％TEA水溶液)以誘導(dǎo)PGHS2酶活性和前列腺素產(chǎn)生。細(xì)胞于37℃，95空氣5％CO2中溫育17.5小時(shí)，取出培養(yǎng)上清液，通過(guò)EIA(PerSeptive Diagnosis)測(cè)定前列腺素E2(PGE2)形成的程度。與DMSO處理細(xì)胞相比，測(cè)試化合物50％抑制PGE2產(chǎn)生的能力以IC50值給出，表述了對(duì)PGHS2異構(gòu)酶的能力的測(cè)量。
下面表B中級(jí)出了本發(fā)明的代表性化合物在上述細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的活性。表B中，IC50值表述為+++＝IC50＜10μM，++＝IC50為10-50μM，+＝IC50為51-100nM(nM＝納摩爾)。
表BEx.No. IC50(PGE2)2++4+5++20++41+48++49+81+144+大鼠退熱試驗(yàn)按Smith和Hanbourger描述方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，54，346-351，(1935))確定測(cè)試化合物的退熱活性。雄性大鼠于第1天在試驗(yàn)房間內(nèi)撤食7平衡小時(shí)，給予鼠一劑(S.C)20％Schff’s啤酒酵母(于鹽水中)以引起發(fā)熱。對(duì)照組只接受鹽水并同樣喂養(yǎng)。第二天開始，給藥后19小時(shí)起，記錄大鼠體溫，以P.O，S.C，I.P，或I.V途徑給藥動(dòng)物)合適劑量的測(cè)試化合物或賦形劑，此后6小時(shí)，每小時(shí)記錄一次溫度。發(fā)熱定義為在對(duì)照組和注射酵母組之間平均直腸溫度的改變。退熱活性反應(yīng)了在施用化合物的動(dòng)物相對(duì)于只接受賦形劑的動(dòng)物，由測(cè)試化合物引起的平均直腸溫度降低的程度。ED50值被定義為50％，降低發(fā)熱所需化合物的劑量。
本發(fā)明的化合物在上述鼠退熱試驗(yàn)中測(cè)試，其ED50值≤30mg/kg。大鼠角叉藻聚糖足水腫試驗(yàn)測(cè)試化合物的抗炎活性以Winter，C.A.，Risley，E.A.，和Nuss，G.W.(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547(1962))描述的方法測(cè)定，并簡(jiǎn)述如下。在雄性Lewis大鼠一只后足的足底組織中，注射0.1ml1％角叉藻聚糖(于鹽水中)。對(duì)照組只用鹽水注射。三小時(shí)后，足腫脹被用于測(cè)量炎性反應(yīng)。足底注射1小時(shí)前給動(dòng)物P.O.，S.C.，I.P.，或I.V施用測(cè)試化合物或賦形劑。測(cè)試化合物相對(duì)于賦形劑引起的后足腫脹的降低用于表達(dá)抗炎活性的測(cè)定。ED30值被計(jì)算為與對(duì)照組相比30％降低足腫脹程度所需的化合物的劑量。大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型試驗(yàn)根據(jù)泊森，C.M.(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91，95-101(1956))描述的方法來(lái)評(píng)價(jià)抗炎活性。簡(jiǎn)言之，在雄性Lewis大鼠的后足墊注射完全弗氏佐劑(5mg/ml溶于輕礦物油中，0.1ml)，或單獨(dú)注射礦物油(0.1ml)。在注射后的第18天，與注射礦油的對(duì)照相比，確定關(guān)節(jié)腫脹，作為炎癥衡量的標(biāo)準(zhǔn)。從0天至18天，P.O.，S.C.，I.P.，或I.V.，給動(dòng)物施用化合物或賦形劑。給藥動(dòng)物/賦形劑對(duì)照的關(guān)節(jié)腫脹的降低作為抗炎活性的衡量標(biāo)準(zhǔn)。ED50值被定義為與對(duì)照相比，50％降低關(guān)節(jié)腫脹程度所需的化合物的劑量。大鼠Randall Selitto試驗(yàn)采用Ugo Basile止痛測(cè)量?jī)x(Stoelting)，用改進(jìn)的Randall，L.O.和Seltto，J.J的方法，用大鼠炎癥酵母-足試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)止痛活性。將大鼠禁食，篩選其兩個(gè)后足少于在其止痛測(cè)定儀上15cm滑行的給予酵母前疼痛反應(yīng)閾(發(fā)聲法或掙扎法)。然后將其右后足亞足底注射0.1ml 20％Fleischmann’s活性干酵母20％水溶液而發(fā)炎。在注射酵母后2小時(shí)，P.O.，S.C.，I.P.，或I.V.，施用化合物。在0.5、1、2和4小時(shí)后確定疼痛反應(yīng)閾值。ED30值定義為與對(duì)照相比30％增加疼痛閾值所需化合物的劑量。劑量和配劑本發(fā)明的化合物可以本領(lǐng)域內(nèi)已知用于此種施用的任何可藥用劑量口服施用?；钚猿煞挚梢怨腆w劑量形式，如干粉、顆粒、片劑或膠囊，或以液體劑量形式，例如糖漿或水性懸液供給?；钚猿煞挚梢詥为?dú)施用，但一般都與可藥用載體共同施用。一篇關(guān)于藥學(xué)劑量形式的有價(jià)值論文是Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing。
本發(fā)明的化合物可以這些口服劑量形式如片劑、膠囊(每種都包括持續(xù)釋放或定時(shí)釋放配劑形式)，藥丸、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸液、糖漿，和乳劑施用?？磥?lái)，它們可以靜脈內(nèi)(丸劑或灌注)、腹膜內(nèi)、皮下、或肌肉內(nèi)施用，及所有的藥理領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的劑量形式施用。有效但無(wú)毒量的所需的化合物可用作抗炎或退熱劑。
本發(fā)明的化合物可以任何在哺乳動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生活性劑和藥劑作用位點(diǎn)(PGHS-2)接觸的方式施用。它們可以任何傳統(tǒng)的、能夠與或者是個(gè)別的治療劑、或者是治療劑的組合的藥物相結(jié)合施用。它們可單獨(dú)施用，但是一般說(shuō)來(lái)，與基于選擇的施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥理實(shí)踐而選擇的可藥用載體而施用。
本發(fā)明的化合物的劑量方案，當(dāng)然，依賴于已知因素而變動(dòng)，發(fā)如具體藥劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征，和給藥的方式和途徑；受治療者的種族、年齡、性別、健康狀況、醫(yī)藥狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；同時(shí)治療的種類；治療的頻率；施用的途徑，病人肝腎功能，所期望的效應(yīng)。一名普通的熟練醫(yī)生或獸醫(yī)可以容易地確定和預(yù)期所需用于預(yù)防、對(duì)抗或阻止征狀的發(fā)展的藥的有效量。
一般指出，每一活性成分的每日口服劑量在0.001至1000mg/kg體重，優(yōu)選0.01至100mg/kg體重每天，最優(yōu)選1.0至20mg/kg/天之間變動(dòng)，以用于達(dá)到指明的效應(yīng)。對(duì)于一個(gè)正常的體重為大約70kg的成年男性，這就相應(yīng)于70至1400mg/天的劑量，靜脈注射時(shí)，最優(yōu)選的劑量在1至大約10mg/kg/分變動(dòng)，以持續(xù)速度灌注。有利的是，本發(fā)明的化合物可以每日一次施用，或者全天的劑量亦可分成每日兩、三、四次劑量施用。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)合適的經(jīng)鼻賦形劑局部施用而經(jīng)鼻施用，或采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的經(jīng)皮皮膚膏藥(patch)而經(jīng)皮施用。被以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)形式施用的劑量施用，在劑量方案中是連續(xù)的而不是間歇的。
在本發(fā)明的方法中，在此詳細(xì)描述的化合物可以形成活性成分，典型地與合適的可藥用稀釋劑、賦形劑、或載體(在此共同稱為載體物質(zhì))相混合，這考慮到施用的形式而合適地選擇，就是，口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等，且與傳統(tǒng)的藥學(xué)實(shí)踐相符合。
例如，對(duì)于片劑或膠囊形式的口服施用，活性藥物組分可與口服的，無(wú)毒的，可藥用的惰性載體如半乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸二鈣、甘露醇、山梨醇等相結(jié)合，對(duì)于從液體形式口服施用，口服藥物組分可與任何口服、無(wú)毒、可藥用惰性載體如乙醇、甘油、水等相結(jié)合。而且，當(dāng)期望或需要時(shí)，合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑，和加色劑亦可參入混合物。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-半乳糖、玉米增甜劑、天然和合成的樹膠如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠、或藻酸鹽，羧甲酸基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑量形式中所用潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃蓍膠等。
本發(fā)明的化合物亦可用脂質(zhì)體運(yùn)送系統(tǒng)形式給藥，例如小單層囊泡，大雙層囊泡，和多層囊泡。脂質(zhì)體可由多種磷脂形式，例如膽甾醇、硬脂酸胺、或磷脂酰膽堿。
本發(fā)明的化合物與可溶聚合物(作為目標(biāo)藥物載體)相偶合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙酰胺-苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺苯酚、或棕櫚酸酰殘基取代的聚乙烯基氧化物-聚賴氨酸。而且，本發(fā)明的化合物可與一類可生物降解的聚合物相偶合，以達(dá)到藥物的控制釋放，如，聚乳酸、聚甘油酸、聚乳酸和聚甘油酸的共聚物、聚epsilon-己酸基丙酮、聚羥基丁酸、多正酯類聚醛縮二甲醇、聚二羥吡喃糖、聚胍基?；}，或者水凝膠的交聯(lián)或親水酯塊(block)共聚物。
適用于施用的劑量形式(可藥用組合物)可以含有1mg至100mg活性成分/劑量單位。在這些藥物組合物中活性成分一般占基于組合物總重量的0.5-95％含量。
活性成分可以固體劑量形式，如膠囊、片劑、和粉末，或液體劑量形式，例如酏劑、糖漿、和懸液口服施用。亦可以滅菌液體劑量形式胃腸外施用。明膠膠囊可以含有活性成分和粉末載體，例如半乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸，等。類似的稀釋劑亦可用于生產(chǎn)壓縮的片劑。片劑或膠囊都可以以持續(xù)釋放的產(chǎn)品生產(chǎn)。以提供持續(xù)幾個(gè)小時(shí)的藥物的連續(xù)地釋放。壓縮的片劑可以是糖衣的或膜衣的以掩蓋任何不愉快的味道保護(hù)片劑不接觸空氣，或腸衣用于在胃腸道中選擇性地崩解，用于口服的液體劑量形式可含有顏色或香味以提高病人的接受性。一般地水、合適的油、鹽水、葡萄糖水溶液、和相關(guān)的糖溶液和甘油如丙烯甘油和聚乙烯甘油是非經(jīng)腸溶液的合適載體。用于非經(jīng)腸施用的溶液優(yōu)選地含有活性成分的水溶性鹽，合適的穩(wěn)定性，如果需要的話，緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎┤缌蛩釟溻c、硫酸鈉、或抗壞血酸，單獨(dú)或組合使用，都是合適的穩(wěn)定劑。同樣使用的還有檸檬酸及其鹽和EDTA鈉鹽。另外，非經(jīng)腸溶液還含有防腐劑，例如氯化苯甲烴銨，甲基-或丙基-尼泊金，和氯代丁醇。
合適的可藥用載體是本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書Remington藥理學(xué)，Mack出版劑公司，中描述的。運(yùn)用本發(fā)明的化合物施用的可藥用劑量形式描述如下膠囊以常規(guī)方法制備膠囊，劑量單位是500mg活性成分，100mg纖維素和10mg硬脂酸鎂。
大量的單粒膠囊是用100mg粉末狀活性成分，150mg半乳糖，50mg纖維素，和6mg硬酯酸鎂填充標(biāo)準(zhǔn)的兩片硬明膠膠囊而制備。糖漿wt％活性成分 10液體糖50山梨醇20甘油 5香味劑，色素和如所需防腐劑水如所需終體積通過(guò)添加蒸餾水而補(bǔ)齊至100％。水性懸液wt％活性成分 10糖精鈉0.01Keltrol_(Food Grade Xanthan Gum)0.2液體糖5香味劑，色素和如所需防腐劑水如所需黃蓍膠在加入活性成分和其他配劑成分之前緩慢加入蒸餾水，終懸液通過(guò)一個(gè)勻漿器以保證終產(chǎn)品的優(yōu)質(zhì)?？芍貞曳勰?br> wt％活性成分 50.0半乳糖35.0糖10.0Acacia4.7羧甲基纖維素鈉0.3每一種成分都被研細(xì)，然后混為一體?；蛘?，將這些粉末制成懸液，然后噴霧干燥。半固體膠wt％活性成分10糖精鈉0.02明膠 2香味，色素和如所需防腐劑水 如所需明膠在熱水中制備。研細(xì)的活性粉末懸浮于明膠溶液中，然后混合其他成分。懸液灌注至合適的包裝容器內(nèi)，冷卻以形成凝膠。半固體糊劑wt％活性成分10Gelcarin_(Carrageenin gum) 1糖精鈉 0.01明膠2香味，色素和如所需防腐劑水 如所需Gelcarin_溶于熱水(80℃左右)，然后將細(xì)粉末狀活性成分懸浮于溶液中，在溶液仍然熱時(shí)，加入糖精鈉和其他配劑成分。這一懸液被勻漿化，然后灌裝于合適的容器中?？扇閯┗齽?br> wt％活性成分 30Tween_80和Span_80 6Keltrol_0.5礦油 63.5所有成分仔細(xì)地混勻以形成勻漿化糊。軟明膠膠囊制備活性成分在可消化的油如豆油，棉籽油或橄欖油中的混合物，然后用正向置換泵注射到明膠中以形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊。沖洗烘干膠囊。片劑可以常規(guī)方法制備片劑，這樣劑量單位為500mg活性成分，150mg半乳糖，50mg纖維素和10mg硬脂酸鎂。
大量的片劑可以常規(guī)方法制備，這樣劑量單位為100mg活性成分，0.2mg膠體二氧化硅，5mg硬脂酸鎂，275mg微晶纖維素，11mg淀粉和98.8mg半乳糖?？刹捎煤线m的包膜以提高適口性，或延緩吸收。注射液適用于注射而胃腸外給藥的組合物通過(guò)攪拌1.5％重量比的活性成分，10％體積比丙烯甘油和水而制備。用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲性且滅菌。懸液制備口服施用的水懸液，每5mL含有100mg研細(xì)的活性成分，200mg羧甲基纖維素鈉，5mg苯甲酸鈉，1.0g山梨醇溶液，U.S.P.和0.025mL的香草醛。
本發(fā)明的化合物可與第二種治療劑聯(lián)合施用。式I的化合物和這樣的第二種治療劑可以單獨(dú)施用，或在單一劑量單位中以物理組合物施用，以如上所述的任一劑量形式和不同的給藥途徑。
式I的化合物可與第二種治療劑在一單一劑量單位中配制在一起(即，在一個(gè)膠囊，片劑，粉末或液體等)。當(dāng)式I的化合物與第二種治療劑沒(méi)有配制于單一劑量單位時(shí)，可以任何順序同時(shí)給藥；例如首先施用式I的化合物，然后施用第二種治療劑。當(dāng)不在同時(shí)施用時(shí)，優(yōu)選地式I的化合物和第二種治療劑的施用相間少于1小時(shí)，更優(yōu)選地少于5至30分鐘。
優(yōu)選的式I的化合物施用途徑是口服。雖然優(yōu)選的式I的化合物和第二種治療劑以同一途徑施用(即，例如，都是口服)，它們可以不同途徑和劑量形式(即，例如，組合產(chǎn)品的一種成分可以口服施用，另一種成分可經(jīng)靜脈施用)。當(dāng)式I的化合物單獨(dú)施用，或與第二種治療劑聯(lián)合施用時(shí)其劑量依賴于已知因素而變動(dòng)，如具體藥劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征，和給藥的方式和途徑；受治療者的、年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；同時(shí)治療的種類；治療的頻率；預(yù)期效果，特別是做為單一劑量單位提供時(shí)，在組合的活性成分之間潛在地存在著化學(xué)作用。因此，當(dāng)式I的化合物和第二種治療劑在一個(gè)單一劑量單位組合時(shí)，它們是如此配制的，雖然活性成分在同一劑量單位內(nèi)結(jié)合，但是活性成分之間的物理接觸最小化(即，減弱)。例如一種活性成分被腸溶包被。通過(guò)腸溶包被活性成分之一種，可以不僅最小化了組合的活性成分之間的接觸，而且在胃腸道中亦控制了這些成分的釋放，這些成分中之一種不是在胃中而是在腸道中釋放?；钚猿煞种兄环N亦可以緩釋物質(zhì)包被用于提供在整個(gè)胃腸道中緩釋而且用于最小化組合的活性成分之間的物理接觸。而且，緩釋成分亦可被另外腸溶包被，這樣，成分的釋放僅發(fā)生在腸道內(nèi)。另一種方法涉及組合產(chǎn)品的配制，其中，一種成分用緩釋/或腸溶聚合物包被，另一種成分亦用聚合物如低粘度級(jí)的羥丙基甲基纖維素或其他本領(lǐng)域已知的合適材料包被，從進(jìn)一步分開活性成分，這一多聚物包膜用于形成對(duì)于其它成分相互作用的另外的屏障。
這些及其它最小化本發(fā)明組合產(chǎn)物成分之間接觸的方法，不管是以單一劑量施用，還是以分別的形式但是在同一時(shí)間同一途徑，本領(lǐng)域技術(shù)人員一旦掌握本發(fā)明公開內(nèi)容，對(duì)于此將是顯而易見的。
本發(fā)明亦包括有用的藥盒，例如，在治療或預(yù)防炎性疾病時(shí)有用的藥劑盒。包括一個(gè)或幾個(gè)含有包含治療有效量的式I的化合物的可藥用組合物的容器。假如需要，這些藥盒可以進(jìn)一步包括，一種或多種不同的傳統(tǒng)的藥盒成分，例如，具有一種或多種可藥用載體容器，其它容器，等。這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。說(shuō)明書，或者是插頁(yè)的形式或者是標(biāo)簽的形式，指明待施用的組合物的量，施用指導(dǎo)，和/或混合組分的指導(dǎo)，亦包括于藥盒內(nèi)。
在本發(fā)明的公開內(nèi)容中，應(yīng)該理解，詳細(xì)說(shuō)明的材料和條件在實(shí)施本發(fā)明中是重要的，但是未詳細(xì)說(shuō)明的材料和條件只要不阻止本發(fā)明利益的實(shí)現(xiàn)就不被排除。
在本公開內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)“基本由……構(gòu)成”意欲具有其常規(guī)含義，即所有詳細(xì)說(shuō)明的材料和條件在實(shí)施本發(fā)明中是重要的，但是未詳細(xì)說(shuō)明的材料和條件只要不阻止本發(fā)明利益的實(shí)現(xiàn)就不被排除。
以上公開內(nèi)容包括所有使本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施本發(fā)明所需的所有信息。因?yàn)橐玫膮⒖嘉墨I(xiàn)可以提供其他有用的信息，這些引用的材料在此引入作為參考。
雖然本發(fā)明用具體的實(shí)施方案描述，這些實(shí)施方案的細(xì)節(jié)不應(yīng)被解釋為限制?？勺鞒龆喾N等同，變化和修改而不偏離本發(fā)明精神和范圍，應(yīng)該理解這些等同實(shí)施方案是本發(fā)明的組成部分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物
或其可藥用鹽或其前藥形式，其中J、K和L獨(dú)立地為CR3、CR4或N；X是單鍵，(即無(wú)X)，-(CHR5)2-、-CH＝CR5-、-CR5＝CH-、-C≡C-、-(CHR5)pZ-、-Z(CHR5)p-、-C(＝O)CH2、或-CH2C(＝O)-；Z是O或S；R1是0-2R7取代的苯基，0-2R7取代的2-萘基，0-1R9取代的C5-C7環(huán)烷基，C5-C7環(huán)鏈烯基，其前提是，當(dāng)R1直接連接到雜原子上時(shí)，所述雜原子未連接到該環(huán)鏈烯環(huán)上攜有雙鍵的碳上，選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、N-甲基吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、3-吡啶基(pyridinyl)、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、或哌啶基(piperidinyl)的5-10員的雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)為0-2R7所取代；R2是
Y是-CH3或NH2；R3是H、F、Br、Cl、I、CN、0-1R12取代的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、0-1R13取代的C1-C4鏈烯基、NO2、NR15R16、S(O)mR11、SO2NR15aR16、-C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NR15aR16、或OR18；R4是H、F、Br、Cl、I、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基、-CF3、-SR10a；或或者，當(dāng)R3和R4是相鄰碳原子上的取代基時(shí)，R3和R4與同它們相連接的碳原子一起，形成5-7員碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子；R5是C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C4鹵代烷基；R6是氫；0-1R14取代的C1-C6烷基，0-2R9取代的苯基，0-1R9取代的C5-C7環(huán)烷基，一個(gè)選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、N-甲基吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基(pyridinyl)、噠嗪基、吡嗪基、或，嘧啶基的5-10員雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系是0-2R7取代的；R7是碳原子上的取代基，選自H、F、Br、Cl、I、C1-C4烷基、苯基、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、-SR10、NR15R16、-C(＝O)R10a、CH2COOR17或OR19；其前提是，當(dāng)X是單鍵時(shí)，R7對(duì)于X不是鄰位取代；R8是H、F、Br、Cl、I、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-(CH2)nCOOR17，或-CH＝CHCOOR17；R9是H、F、Br、Cl、I、羥基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R10是H或C1-C4烷基；R11是C1-C4烷基、C1-C2氟代烷基、苯基或芐基；R12是F、OR18、NR15R16、0-2R9取代的苯基、-CN、-C(＝O)R6、COOR17、-C(＝O)NR15R16或選自嗎啉基、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基(pyridinyl)、piperidazinyl、嘧啶基、吡嗪基、或四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)的雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)由0-2R9取代；R13是-CN、-C(＝O)R6、-COOR17、-NO2或NR15R16；R14是F、OH、C1-C4烷氧基、NH2、0-2R9取代的苯基、烷羰基、芳羰基、-COOR17或-C(＝O)NH2；R15是H、0-1R23取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7環(huán)烷基、C4-C11環(huán)烷基烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C14芳烷氧羰基、C6-C10芳氧羰基、C1-C6烷胺羰基、C6-C10芳羰基、C1-C6烷磺?；6-C10芳磺?；7-C14烷芳磺?；?，或C7-C14芳烷磺酰基；R15a是H、0-1R23取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7環(huán)烷基、C4-C11環(huán)烷基烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基；R16是H、或C1-C4烷基；或者，R15和R16可以同為-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2O(CH2)2-，或-(CH2)2NR21(CH2)2-；R17是C1-C4烷基，或芳基烷基；R18是0-2R24取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R19是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R20是氫，C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C6-C10芳基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷胺羰基、C7-C14芳烷羰基、或0-2R9取代的C6-C10芳羰基；R21是C1-C4烷基或芐基；R22是H、R2、R1、C1-C4烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C7-C14芳烷基、或C6-C10雜芳烷基；R23是H、F、0-2R9取代的苯基、-C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NHR16；或選自嗎啉基、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、或四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)的雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系是0-2R9取代的；C1-C4烷羰氧基、C(＝O)R6、-COOR17、-C(＝O)NR15R16；或選自嗎啉基、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、哌啶基(piperidinyl)或四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)的雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系是0-2R9取代的；m是0-2；和p是0-1。其前提是當(dāng)J和L都是氮，且K是CR4時(shí)，R4不能是SR10。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或其前藥形式，其中J是CH或N；K和L分別獨(dú)立地為CR3或CR4；X是單鍵，(即無(wú)X)，-C≡C-或-(CHR5)pZ-R3是H、F、Br、CN、0-1R12取代的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、NO2、SOmR11、-C(＝O)R6或OR18；R4是H、F、CH3或或者是，當(dāng)R3和R4是相鄰碳原子的取代基時(shí)，R3和R4及它們所鍵合的碳原子共同形成5-7員碳環(huán)體系；R6是氫，0-1R14取代的C1-C6烷基；或0-2R9取代的苯基；和R7是碳上的取代基，選自H、F、Br、C1-C4烷基、CH2OH、CH2OCH3、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、NR15R16或-C(＝O)R10；
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽或其前藥形式，其中R8是H；R9是H；R12是F、OR18、CN、-COOR17；R14是H；R15是H，或C1-C4烷基；R16是H，或C1-C4烷基；R18是H，或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基。
4.權(quán)利要求1的式Ia的化合物
其中R1X是苯基、4-氟代苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-羥甲基苯基、4-甲氧基甲基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲酰基苯基、2-萘基、5-甲氧基-2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、2-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、3-吡啶基、苯基乙炔基、苯氧基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、4-氟代苯氧基、環(huán)己氧基、芐氧基、1-吡咯基或1-哌啶基(piperidinyl)；和R3是氫、4-羥基、4-硝基、5-硝基或4-乙?；?aceto)。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽或其前藥形式，其中R1X是苯基；和R3是氫、4-羥基、4-硝基、5-硝基或4-乙?；?aceto)，或R1X是4-氟代苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-羥甲基苯基、4-甲氧基甲基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲?；交?、2-萘基、5-甲氧基-2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、2-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、3-吡啶基、苯基乙炔基、苯氧基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、4-氟代苯氧基、環(huán)己氧基、芐氧基、1-吡咯基或1-哌啶基(piperidinyl)；和R3是氫。
6.權(quán)利要求1的化合物，它們是2-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基萘，3-(4-甲基磺?；交?-2-苯基吡啶，和2-(4-氨基磺?；交?-1-聯(lián)苯。
7.一種可藥用組合物，包含抗炎有效量的權(quán)利要求1的化合物，和可藥用載體。
8.一種可藥用組合物，包含抗炎有效量的權(quán)利要求2的化合物，和可藥用載體。
9.一種可藥用組合物，包含抗炎有效量的權(quán)利要求3的化合物，和可藥用載體。
10.一種可藥用組合物，包含抗炎有效量的權(quán)利要求4的化合物，和可藥用載體。
11.一種可藥用組合物，包含抗炎有效量的權(quán)利要求5的化合物，和可藥用載體。
12.一種在哺乳動(dòng)物中抑制前列腺素H合成酶的方法，包括向哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.一種在哺乳動(dòng)物中治療炎性疾病的方法，包括向需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.一種在哺乳動(dòng)物中治療發(fā)熱(pyresis)的方法，包括向需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及鄰位取代的苯基化合物，它用作前列腺素合成酶的抑制劑。涉及這些化合物的藥物組合物，涉及使用這些化合物作為抗炎和退熱劑的方法。用于這種治療方法的化合物由式I所示。
文檔編號(hào)C07D261/08GK1166167SQ95195420
公開日1997年11月26日 申請(qǐng)日期1995年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月29日
發(fā)明者D·G·貝特, D·J·P·平托, M·J·奧華特, J·J·帕特雷蒂斯, W·J·皮茨 申請(qǐng)人:杜邦麥克制藥有限公司