專利名稱：減少阿片樣物質(zhì)組合物中α,β-不飽和酮的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于降低阿片樣物質(zhì)制劑中的a，p-不飽和酮的量的 方法。
背景技術：
阿片樣物質(zhì)激動劑對CNS和其它組織中的特定的、可飽和的阿片 樣物質(zhì)受體施加激動作用。在人體中，阿片樣物質(zhì)激動劑可以產(chǎn)生任意 的多種作用，包括鎮(zhèn)痛。二曱基嗎啡是源于鴉片(雖然其本身沒有藥用用途)的化合物，其在 用于制備多種阿片樣物質(zhì)激動劑例如羥可待酮的合成路線中用作原料。 在其它路線中，可待因可用作制備多種阿片樣物質(zhì)的原料。在許多合成 路線中a，p-不飽和酮是阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的前體。例如，14-羥基可待因 酮是羥可待酮的前體。因此， 一定量的a,p-不飽和酮作為雜質(zhì)存在于阿 片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物中。已經(jīng)報道了制備二甲基嗎啡或14-羥基取代的鴉片衍生物的方法， 例如在U.S.專利No. 3,894,026和U.S.專利No. 4,045,440中。在EP 0889045、 U.S.專利No. 6,008,355中和在J. Am. Chem. Soc.， 1051, 73, 4001 (Findlay)中報道了將可待因氧化為可待因酮，其是在合成 鴉片衍生物中的初始步驟。在U.S.專利No. 6,008,355中和在Tetrahedron 55, 1999 (Coop和 Rice)中報道了可待因酮到不飽和酮的反應。在Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice)和EP0889045中才艮道了將可待 因酮甲基化為二甲基嗎啡。U.S.專利No. 6,177,567描述了通過用二苯基珪烷和Pd(Ph3P)/ZnC12 或用次磷酸鈉連同Pd/C催化劑在含水醋酸中將不飽和酮氫化為羥可待 酮。Krabnig等在"Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone" Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326)中描述了在 所述條件下在30psi (磅/平方英寸)下用Pd-C催化劑在水醋酸中氫化 不飽和酮溶液。在本領域中， 一直需要提供氫化a，p-不飽和酮的改進方法，以制備 對應的飽和酮。在此引用的所有參考資料通過引用將它們的用于各種目的的全部 內(nèi)容并入。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明某些實施方案的目的是提供用于降低阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組 合物(例如鹽酸羥可待酮API)中的a，p-不飽和酮雜質(zhì)水平的方法。本發(fā)明某些實施方案的目的是提供用于將a，p-不飽和酮組合物(例 如，14-羥基可待因酮組合物)轉化為對應的飽和酮組合物(例如，羥可待 酮纟且合物)的方法。本發(fā)明某些實施方案的目的是提供通過用二酰亞胺(H-N二N-H)或二 酰亞胺前體(例如，偶氮二羧酸二鉀)氫化阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物(例 如，鹽酸羥可待酮API)來降低所述組合物中作為雜質(zhì)的a,j3-不飽和酮的 水平的方法。本發(fā)明某些實施方案的目的是提供通過用二酰亞胺或二酰亞胺前 體氫化而將a，(5-不飽和酮組合物轉化為對應的飽和酮組合物(例如，將不 飽和酮組合物轉化為羥可待酮組合物)的方法。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的方法提供a，p-不飽和酮水平低于 25ppm、低于約15ppm、低于約10ppm、或低于約5ppm的阿片樣物質(zhì) 鎮(zhèn)痛藥組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備a，(5-不飽和酮水平低于 25ppm的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物的方法，其包括用二酰亞胺或二酰亞 胺前體氫化a，p-不飽和酮水平大于100ppm的阿片樣物質(zhì)組合物，以將 a，p-不飽和酮的量降低到低于25ppm、低于約15ppm、低于約10ppm、 或低于約5ppm的水平。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物 的方法，其包括用二酰亞胺或二酰亞胺前體氫化a，p-不飽和酮組合物， 以制備a，(5-不飽和酮水平低于25ppm、低于約15ppm、低于約10ppm、 或低于約5ppm的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物。
在本文所公開的所有實施方案中，所得的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物可以用二酰亞胺或二酰亞胺前體進一步氫化，以進一步降低a，p-不飽和 酮的量。在一個實施方案中，原料為包含100ppm或更高的量的a，p-不飽和 酮的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物，而最終阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物的a，卩-不飽和酮水平低于25ppm、低于約15ppm、低于約10ppm、或低于約 5ppm(例如，約2ppm)。在另一個實施方案中，原料為包含15ppm到 25ppm的量的a，(5-不飽和酮的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物，而最終阿片樣 物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物的a，p-不飽和酮的水平低于約10ppm、或低于約 5ppm(例如，約2ppm)。在另一個實施方案中，原料為包含10ppm到 25ppm的量的a，p-不飽和酮的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物，而最終阿片樣 物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物的a，p-不飽和酮的7jC平l氐于約5ppm。在某些實施方案中，本方法還包括回收所得的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組 合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及用于制備阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物 的方法，其包括在回流下用二酰亞胺或二酰亞胺前體氫化含有a,p-不飽 和酮雜質(zhì)的初始阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物，其中所得的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛 藥組合物的a，(5-不飽和酮水平低于所述初始阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物 中的水平。在某些實施方案中，通過本發(fā)明方法制備的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合 物的a，(3-不飽和酮的下限為0.25ppm、0.5ppm、lppm、2ppm或者5ppm。本文中所用的術語"ppm"是指"百萬分率"。當用于表示a，p-不飽和 酮時，"ppm"是指a，P-不飽和酮在特定樣品中的百萬分率。才艮據(jù)在2004年3月30日提交的序列號為60/557,502的共同轉讓的 U.S.臨時申請，在2005年1月31日提交的序列號為60/648,629的共同 轉讓的 U.S.臨時申請，題目為"Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone and Codeinone."，可以實現(xiàn)測定在羥可待酮制劑 中的a，p-不飽和酮水平的方法。
具體實施方式
實施本發(fā)明方法的氫化步驟所需的二酰亞胺可以直接加到反應介 質(zhì)中或者可以由于包含二酰亞胺前體例如偶氮二羧酸二鉀而得到。在某 些實施方案中，用弱酸(例如，甲酸、乙酸或草酸)分解偶氮二羧酸的二
鉀鹽原位產(chǎn)生二酰亞胺。二鉀鹽可以通過用氫氧化鉀水溶液水解偶氮二 羧酸二酰胺、偶氮二羧酸二甲酯或偶氮二羧酸二乙酯獲得。在某些實施方案中，二鉀鹽可以懸浮在醇(優(yōu)選曱醇、乙醇或異丙醇) 中或懸浮在極性醚(例如，四氫呋喃、二條烷、二醇單甲醚或二醇二甲醚)中?？梢詫⑵瑯游镔|(zhì)鎮(zhèn)痛藥或a，p-不飽和酮加到懸浮液中，并且可以 在約0°C ~約80。C的反應溫度下酸化反應混合物。反應時間可以為例如 約5~約120分鐘。在某些實施方案中，使用過量的二酰亞胺，例如每 摩爾阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥或a，p-不飽和酮約3~約20摩爾二酰亞胺。本發(fā)明方法的一個好處是反應的副產(chǎn)物(例如氯化鉀、二氧化碳和氮) 是無毒的。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及通過用二酰亞胺或二酰亞胺前體氫化 阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物(例如，鹽酸羥可待酮API)來降低所述阿片樣物 質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物中的(X，P-不飽和酮的量的方法。在某些實施方案中，阿片 樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥為式(I)的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中R選自氫、d Cs烷基、C廣C6環(huán)烷基、(C3 ~ C6)環(huán)烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C廣C3)烷基、和用C廣Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 3個基團取代的苯基(C廣C3)烷基；R丄選自氬、C廣Q烷基、C廣C6環(huán)烷基、C廣Cs烷氧基、C3~C6 環(huán)烷氧基、2-(4-嗎啉基)乙基、芐氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C廣C3) 烷基、和用d Q烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3個基團取代的苯基(Q ~ C"烷基；R2選自氬、氧基、羥基、d Cs烷基、C廣Cs烷氧基、C3 C6環(huán)烷基和Q-C6環(huán)烷氧基；和 R3為氫、羥基、或烷氧基；Rs獨立地為氫、d C4烷基、<:3~<:6環(huán)烷基、苯基或千基； 其中，當7-8位的鍵為飽和鍵時，R2為氧基； 或其藥物可接受的鹽。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及通過用二酰亞胺或二酰亞胺前體氫化 而將a，p-不飽和酮組合物轉化為阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物的方法。在某些 實施方^中，a,p-不飽和酮為式(II)的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>(II)其中R選自氫、C廣Cs烷基、<:3~(:6環(huán)烷基、(C3 ~ C6)環(huán)烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C廣C3)烷基、和用C廣Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 3個基團取代的苯基(C廣C3)烷基；Ri選自氫、C廣Q烷基、C廣Q環(huán)烷基、C廣Cs烷氧基、C3~C6 環(huán)烷氧基、2-(4-嗎啉基)乙基、千氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C廣C3) 烷基、和用C廣Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3個基團取代的苯基(d ~ C3)烷基；R3為氫、羥基或烷氧基；Rs獨立地為氫、d C4烷基、C3 C6環(huán)烷基、苯基或爺基；或其藥物可接受的鹽。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及通過用二酰亞胺或二酰亞胺前體氫 化阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物來降低所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物中的a，p-不飽和酮的量的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥為式(III)的化合 物R /R4R
o "(III)其中R選自氬、C廣Cs烷基、C廣C6環(huán)烷基、(C3 ~ C6)環(huán)烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C廣C3)烷基、和用C廣Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 3個基團取代的苯基(C廣Q)烷基；R丄選自氬、Q Cs烷基、C3 Q環(huán)烷基、C廣Cs烷氧基、C3~C6 環(huán)烷氧基、2-(4-嗎啉基)乙基、芐氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C廣C3) 烷基、和用d Cs烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3個基團取代的苯基(Q ~ Q)烷基；R2選自氬、氧基、羥基、d Cs烷基、C廣Cs烷氧基、<:3~<:6環(huán) 烷基、(:3~(:6環(huán)烷氧基；和R4為氫、羥基、烷氧基、和用C廣Cs烷基、羥基、氰基、硝基和 二烷基氨基中的1-3個基團取代的d Cs烷基；Rs獨立地為氫、d C4烷基、C3 C6環(huán)烷基、苯基或千基；或其藥物可接受的鹽。在某些實施方案中，本發(fā)明的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥選自羥可待酮、氫 嗎啡酮、二氫可待因酮、可待因、嗎啡、丁丙諾啡、其藥物可接受的鹽 及其混合物。 在某些實施方案中，a，p-不飽和酮選自14-羥基可待因酮、嗎啡酮 (morphinone)、可待因酮、7-乙酰基-7，8-二脫氫-6，14-內(nèi)乙醇基四氫二甲 基嗎啡(7國acetyl畫7，8畫didehydro-6，14-endoethanoltetrahydrothebaine)、 7,8- 二脫氫納洛酮、7,8- 二脫氫納曲酮、7，8- 二脫鞋嗎啡酮 (7，8-didehyroxymorphone)、其鹽及其混合物。在某些實施方案中，氫化在約5 PSIG(磅/平方英寸)~約200 PSIG、 或約40 PSIG ~約60 PSIG的壓力下進行。在某些實施方案中，氫化在約20。C 約100°C、或約40。C 約85。C 的溫度下進行。在某些實施方案中，氫化在pH小于5、小于3、或小于1例如約 0.5下進行。在某些實施方案中，氫化反應的總反應時間是足以將a，p-不飽和酮 的含量降低到低于25ppm、低于約15ppm、低于約10ppm、或低于約 5ppm的水平的持續(xù)時間。實際反應時間可以根據(jù)溫度和氫化體系的效 率而變化。根據(jù)氫化條件(例如，溫度和壓力)，達到所希望的a,p-不飽 和酮的降低的總反應時間可以為例如約10分鐘~約36小時。反應可以在溶劑例如水、醇(例如，異丙醇、甲醇或乙醇)、四氫呋 喃、芳烴(例如苯)、醚(例如二條烷)、鏈烷酸的酯(例如，乙酸曱酯或乙 酸乙酯)、酰胺(例如，二曱基曱酰胺、二乙基曱酰胺、二曱基乙酰胺或 其它N-烷基取代的低級脂肪酸酰胺)、糠醛、N-甲基吡咯烷酮、曱酰基 嗎啉、p-甲氧基丙腈、或任意兩種或多種上述溶劑的合適的混合物中進行。下列實施例說明本發(fā)明的多個方面。無論如何它們不應解釋為以任 何方式限制權利要求。二酰亞胺還原的預示性實施例將3.13g(10.0mmol)14-羥基可待因酮、20mL水和13.8g(300mmo1) 甲酸放置到配備有磁攪拌器、加料漏斗、夾套冷卻器和N2吹掃的帶夾 套的250mL的燒瓶中。然后將所得的澄清的攪拌溶液冷卻到5 ~ l(TC并 用2小時的時間小心地加入19.4g(100mmol)偶氮二羧酸二鉀在25mL水 中的溶液。攪拌該溶液，直到停止產(chǎn)生氣體。然后通過加入25%的氨水 將溶液調(diào)節(jié)到pH~10。在5-10'C下攪拌1小時后，收集白色固體并 用幾份水洗。然后將白色固體懸浮在80。C下的15mL的2-丙醇中并通 過加入37。/。的鹽酸水溶液^f吏其明顯呈酸性。然后將澄清的溶液冷卻到室 溫，隨后驟冷到0~5'C。通過過濾器收集所得的白色晶體并用10mL的 2-丙醇洗。然后在潮濕的]\2流中在50'C下在真空中干燥潮濕的固體， 得到不含烯烴雜質(zhì)的鹽酸羥可待酮一水合物。二酰亞胺還原劑還可以由肼或水合肼在02、 11202或空氣存在下在下產(chǎn)生。也可以使用其它過渡金屬。對于二酰亞胺還原，a,p-不飽和酮不是良好的底物，因此需要非常大 的過量，但是酮通常不減少且試劑A^價的，使其成為可行方法。本方法 可以不受限制地用于此類化合物的所有成員。
權利要求
1.一種用于降低阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物中的α，β-不飽和酮的量的方法，所述方法包括在合適的溶劑中用二酰亞胺、二酰亞胺前體或其組合氫化含有α，β-不飽和酮雜質(zhì)的初始阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物，以制備α，β-不飽和酮水平比所述初始組合物低的所得阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物。
2. 根據(jù)權利要求l所述的方法，其中所述二酰亞胺前體為偶氮二 羧酸二鉀。
3. 根據(jù)權利要求l所述的方法，其中所述氫化在回流下進行。
4. 根據(jù)權利要求l所述的方法，其中所述溶劑為醇，優(yōu)選選自曱 醇、乙醇和異丙醇。
5. 根據(jù)權利要求l所述的方法，還包括在氫化之后回收所述阿片 樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物，優(yōu)選其中所述回收步驟包括使所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn) 痛藥組合物結晶。
6. 根據(jù)權利要求l所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥為式 (I)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(I)其中R選自氫、d Cs烷基、<:3~(:6環(huán)烷基、(C3 ~ C6)環(huán)烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C廣C3)烷基、和用C廣Q烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 3個基團取代的苯基(C廣Q)烷基；Ri選自氫、Ci C8烷基、<:3~(:6環(huán)烷基、C廣Q烷氧基、C3~C6環(huán)烷氧基、2-(4-嗎啉基)乙基、芐氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C廣C3) 烷基、和用Q C8烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3個基團取代的苯基(d ~ CO烷基；R2選自氫、氧基、羥基、C廣Cs烷基、C廣Q烷氧基、C3~C6W 烷基和<:3~<:6環(huán)烷氧基；和R3為氫、羥基或烷氧基；每個Rs獨立地為氫、d C4烷基、C3 Q環(huán)烷基、苯基或節(jié)基； 其中，當7-8位的鍵為飽和鍵時，R2為氧基； 或其藥物可接受的鹽。
7.根據(jù)權利要求l所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥為式 (III)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(III)其中R選自氫、d Cs烷基、C3 C6環(huán)烷基、(C3 ~ Q)環(huán)烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C廣C3)烷基、和用C廣Q烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 ~ 3個基團取代的苯基(d ~ C3)烷基；R選自氬、C廣Cs烷基、C廣C6環(huán)烷基、C廣Q烷氧基、C3~C6 環(huán)烷氧基、2-(4-嗎啉基)乙基、千氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C廣C3) 烷基、和用d Q烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1-3個基團取代的苯基(d ~ Q)烷基；R2選自氫、氧基、羥基、C廣Cs烷基、C廣Cs烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3 C6環(huán)烷氧基；和R4為氫、羥基、烷氧基、和用d Cs烷基、羥基、氰基、硝基和 二烷基氨基中的1~3個基團取代的C廣Cs烷基；每個Rs獨立地為氫、d Cj烷基、C3 C6環(huán)烷基、苯基或千基；或其藥物可接受的鹽。
8. 根據(jù)權利要求l所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥選自 羥可待酮、氫嗎啡酮、二氫可待因酮、可待因、嗎啡、丁丙諾啡、其藥 物可接受的鹽及其混合物。
9. 根據(jù)權利要求l所述的方法，其中所述氫化產(chǎn)生a，p-不飽和酮 水平低于25ppm、低于約15ppm、低于約10ppm或低于約5ppm的阿 片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物。
10. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述a，p-不飽和酮為式(II) 的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(II)其中R選自氫、C廣Q烷基、C廣C6環(huán)烷基、(C3 ~ Q)環(huán)烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C廣C3)烷基、和用C廣Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的l-3個基團取代的苯基(C廣C3)烷基；Ri選自氫、Q Cs烷基、C3 C6環(huán)烷基、d Cs烷氧基、C3~C6 環(huán)烷氧基、2-(4-嗎啉基)乙基、爺氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C廣C3) 烷基、和用C廣Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3個基團取代的苯基(Q ~ Q)烷基；R3為氫、羥基或烷氧基； 每個Rs獨立地為氫、d d烷基、<:3~(:6環(huán)烷基、苯基或節(jié)基； 或其藥物可接受的鹽。
11. 一種用于制備阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物的方法，所述方法包括在合適的溶劑中用二酰亞胺、二酰亞胺前體或其組合氫化a，p-不飽和酮 組合物，以形成阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物。
12. 根據(jù)權利要求ll所述的方法，其中所述二酰亞胺前體為偶氮 二羧酸二鉀。
13. 根據(jù)權利要求ll所述的方法，其中所述氫化在回流下進行。
14. 根據(jù)權利要求ll所述的方法，其中所述溶劑為醇，優(yōu)選選自 甲醇、乙醇和異丙醇。
15. 根據(jù)權利要求11所述的方法，還包括在氫化之后回收所述阿 片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物，優(yōu)選其中所述回收步驟包括使所述阿片樣物質(zhì) 鎮(zhèn)痛藥組合物結晶。
16. 根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述a，p-不飽和酮為式(II) 的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(II)其中R選自氫、C廣Cs烷基、C3-Q環(huán)烷基、(C3 ~ Q)環(huán)烷基(Q ~ C3) 烷基、苯基(C廣C3)烷基、和用C廣Q烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 ~ 3個基團取代的苯基(d ~ Q)烷基；Ri選自氫、C廣Cs烷基、C廣C6環(huán)烷基、C廣Cs烷氧基、C3~C6 環(huán)烷氧基、2-(4-嗎啉基)乙基、芐氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C廣C3) 烷基、和用C廣Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~3個基團取代的苯基(d ~ Q)烷基； R3為氫、羥基或烷氧基；每個Rs獨立地為氫、C廣Ct烷基、Cs C6環(huán)烷基、苯基或芐基； 或其藥物可接受的鹽。
17.根據(jù)權利要求ll所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥為 式(I)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(I)其中R選自氫、C廣Q烷基、C3 Q環(huán)烷基、(C3 ~ Ce)環(huán)烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C廣C3)烷基、和用C廣Q烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 ~ 3個基團取代的苯基(d ~ C3)烷基；Ri選自氬、Ci Cs烷基、<:3~<:6環(huán)烷基、C廣Q烷氧基、C3~C6 環(huán)烷氧基、2-(4-嗎啉基)乙基、千氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C廣C3) 烷基、和用d Cs烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3個基團取代的苯基(d ~ C》烷基；R2選自氬、氧基、羥基、C廣Q烷基、C廣Cs烷氧基、<:3~(:6環(huán) 烷基和C3 ~ C6環(huán)烷氧基；和R3為氳、鞋基或烷氧基；每個Rs獨立地為氫、C廣Q烷基、(:3~<:6環(huán)烷基、苯基或芐基； 其中，當7-8位的鍵為飽和鍵時，R2為氧基； 或其藥物可接受的鹽。
18.根據(jù)權利要求ll所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥為 式(III)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>(III)其中R選自氫、d Cs烷基、(:3~<:6環(huán)烷基、(C3 ~ C6)環(huán)烷基(C廣C3) 烷基、苯基(C廣C3)烷基、和用C廣Q烷基、三氟曱基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 ~ 3個基團取代的苯基(Q ~ QO烷基；Ri選自氬、d Cs烷基、(:3~<:6環(huán)烷基、d Cs烷氧基、C3~C6 環(huán)烷氧基、2-(4-嗎啉基)乙基、節(jié)氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C廣C3) 烷基、和用C廣Cs烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3個基團取代的苯基(Q ~ Q)烷基；R2選自氬、氧基、羥基、d Cs烷基、d Cs烷氧基、C3 C6環(huán)烷基、(:3~(]6環(huán)烷氧基；和R4為氫、羥基、烷氧基、和用d C8烷基、羥基、氰基、硝基和 二烷基氨基中的1~3個基團取代的d-Cs烷基；每個Rs獨立地為氫、d Ct烷基、(:3~(:6環(huán)烷基、苯基或節(jié)基；或其藥物可接受的鹽。
19. 根據(jù)權利要求ll所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥選 自羥可待酮、氫嗎啡酮、二氫可待因酮、可待因、嗎啡、丁丙諾啡、其 藥物可接受的鹽及其混合物。
20. 根據(jù)權利要求ll所述的方法，其中所述氫化產(chǎn)生a，p-不飽和 酮水平低于25ppm、低于約15ppm、低于約10ppm或低于約5ppm的 阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過用二酰亞胺或二酰亞胺前體氫化來降低阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥組合物中的α，β-不飽和酮水平的方法。
文檔編號C07D487/08GK101133062SQ200680006690
公開日2008年2月27日 申請日期2006年2月27日 優(yōu)先權日2005年3月4日
發(fā)明者羅伯特·J·庫佩爾 申請人:歐洲凱爾特公司