專利名稱：包含非-阿片類(lèi)止痛劑和阿片類(lèi)止痛劑的組合的胃滯留型緩釋劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
描述了組合物和方法以用于緩解或治療存在的或預(yù)期的疼痛。在一些實(shí)施方案 中，胃滯留型(“GR")劑型包含對(duì)乙酰氨基酚(APAP)和組合的阿片類(lèi)止痛劑，并且被施 用于罹患疼痛、診斷為疼痛或處于歷經(jīng)疼痛風(fēng)險(xiǎn)的人。當(dāng)該劑型被施用于哺乳動(dòng)物時(shí)，通常 提供約3小時(shí)至約12小時(shí)給該哺乳動(dòng)物的上胃腸道(“GI")投予所述藥物之一或者兩 者。本發(fā)明公開(kāi)亦涉及通過(guò)提供所述胃滯留型劑型治療疼痛的方法，以及制備所述胃滯留 型劑型的方法。
背景技術(shù)：
通過(guò)期望給哺乳動(dòng)物受試者施用阿片類(lèi)止痛劑與非-阿片類(lèi)止痛劑例如對(duì)乙酰 氨基酚(APAP)組合。這種組合制劑用較低劑量的阿片樣物質(zhì)提供了增效止痛作用的益處， 從而導(dǎo)致副作用發(fā)生率較低，并且能夠治療因不同作用機(jī)制的更廣譜的疼痛或疼痛狀態(tài)。組合的情況有對(duì)乙酰氨基酚或阿斯匹林與阿片樣物質(zhì)例如羥考酮(分別為 Percocet .⑧和Percodan )的組合，或者與氫可酮(分別為Vicodin⑧和Lortab )的 組合，或者對(duì)乙酰氨基酚與可待因(Tylenol 與可待因)的組合。然而，這些已有的上市 藥物產(chǎn)品是以速釋型產(chǎn)品投予組合藥物。因此，該藥物產(chǎn)品需要十分頻繁地施用，并且至少 為每隔4至6。目前，用于投予上述活性成分的緩釋口服劑型僅僅可用于投予單一活性藥物 成分。例如，用于關(guān)節(jié)炎的Tylenol 緩釋制劑提供了每8小時(shí)施用650毫克對(duì)乙酰氨基 酚的劑量。配制OxyContin 以提供通過(guò)每天兩次施用的控釋的鹽酸羥考酮。當(dāng)治療罹患了或診斷有慢性或急性疼痛狀態(tài)的哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，非常希望維持 并實(shí)現(xiàn)持續(xù)止痛。適宜治療劑的速釋型制劑需要在整個(gè)白天(或夜間)頻繁和/或連接給 藥以便持續(xù)的疼痛緩解。常常不方便并且困難的是維持規(guī)則的給藥，并且經(jīng)常造成差的患 者順應(yīng)性，有可能導(dǎo)致在經(jīng)歷再次疼痛中斷后要給藥，引起不必要的疼痛和痛苦。因此，提供緩釋投藥的藥物產(chǎn)品是希望的和有益的，該藥物產(chǎn)品包含阿片樣物質(zhì) 和非-阿片類(lèi)止痛劑例如對(duì)乙酰氨基酚兩者。這種劑型將會(huì)減少給受試者施用的頻率，同 時(shí)保持在整個(gè)白天(或夜晚)血漿藥物水平和止痛效果。此種緩釋劑型將會(huì)消除對(duì)頻繁給 藥以維持止痛的需求，保持具有如下結(jié)果的規(guī)律性通常是不便的和困難的在經(jīng)歷再次疼 痛中斷后要給藥，引起不必要的疼痛和痛苦。此外，此劑型將增加患者順應(yīng)性并使副作用或 事件減至最小。胃滯留型劑型已證明在提供緩釋活性成分方面是成功的。從胃滯留的劑型中投予 的藥物連續(xù)浸泡在胃、十二指腸和小腸上部達(dá)數(shù)小時(shí)。藥物從吸收位置的上游的劑型釋放 提供了吸收位置與釋放的藥物的延緩的和受控的接觸，由此增加生物利用度。與口服施用(約60-70% )相比，當(dāng)經(jīng)直腸施用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)證實(shí)生物利用度降低(約35-50% )。結(jié) 腸中漸漸干燥的環(huán)境對(duì)于吸收是不利的。因此，胃滯留型緩釋劑型將提供許多重要的益處， 如其會(huì)避免用非-胃滯留型緩釋劑型時(shí)在結(jié)腸中見(jiàn)到的生物利用度減小。盡管含有分散在可膨脹聚合物基質(zhì)中的藥物的胃滯留型劑型在此前已有描述，當(dāng) 配制提供治療有效投藥的藥物組合(其包括，例如，對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì))的劑型時(shí) 會(huì)產(chǎn)生新的挑戰(zhàn)。首先，這兩種活性劑具有非常不同的溶解度。對(duì)乙酰氨基酚是略溶于水 的藥物，在22°C下在水中具有約1-5毫克/毫升(mg/ml)的溶解度。相反，阿片樣物質(zhì)(其 中藥物產(chǎn)品中以酸式鹽配制)在水中高度溶解。例如，羥考酮HCl (100至167 (mg/ml)、氫可 酮酒石酸氫鹽(62. 5mg/ml)和磷酸可待因000至435mg/ml)。當(dāng)配制以兩種活性劑以相互 的速率比例釋放的劑型時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮這種溶解度方面的差異。其次，已知阿片樣物質(zhì)抑制胃 能動(dòng)性。這種抑制作用可負(fù)面地影響胃滯留型劑型的溶蝕速率，因?yàn)樾枰衅谕乃幬镝?放模式。最后，已知對(duì)乙酰氨基酚生產(chǎn)固體口服劑型是困難的。提供具有對(duì)乙酰氨基酚的 片劑是特別困難的，因?yàn)閷?duì)乙酰氨基酚粉末不容易壓縮形成穩(wěn)定的片劑。此外，具有需要?jiǎng)?量水平的片劑的制備需要相對(duì)高重量百分?jǐn)?shù)的藥物。因此，生產(chǎn)有用大小的片劑僅容許有 少量的賦形劑。這促進(jìn)了生產(chǎn)依賴于為了緩釋而使用可膨脹聚合物的片劑中涉及的困難。尤其是，本發(fā)明公開(kāi)遇到這些挑戰(zhàn)和需求。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明公開(kāi)提供了，尤其是，用于給患者例如人患者口服施用以緩解疼痛狀態(tài) 的胃滯留型劑型。在某些實(shí)施方案中的該劑型是一種胃滯留型劑型，其含有作為緩釋 (“ER")部分的第一劑量的至少一種藥物，以及作為速釋型(“IR")組分的第二劑量的 至少一種藥物。該劑型通常含有治療有效量的對(duì)乙酰氨基酚(APAP)和治療有效量的阿片 樣物質(zhì)或阿片樣止痛劑。在一個(gè)方面，該劑型的ER部分包含阿片樣物質(zhì)和對(duì)乙酰氨基酚，其中含有第一劑 量的阿片樣物質(zhì)和第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚。在另一方面，該劑型的ER部分包含分散在聚 合物基質(zhì)中的第一劑量的阿片樣物質(zhì)和第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚，該聚合物基質(zhì)包含至少 一種親水聚合物。在施用之后，該聚合物基質(zhì)能夠吸液膨脹到足以使該劑型的ER部分滯留 在攝食模式下的受試者的胃中的大小，并且該第一劑量的阿片樣物質(zhì)和第一劑量的對(duì)乙酰 氨基酚在一個(gè)延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放。在另一方面，該劑型通過(guò)溶蝕聚合物基質(zhì)而釋放對(duì)乙酰氨基酚，并且阿片樣物質(zhì) 是相對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚釋放而言以一定的速率比例釋放的。在另一實(shí)施方案中，該劑型通 過(guò)溶蝕和擴(kuò)散兩者而釋放對(duì)乙酰氨基酚。在另外的實(shí)施方案中，阿片樣物質(zhì)釋放的速率是 對(duì)乙酰氨基酚釋放的速率的約2%至約10%、或者約4%至約8%、或者約5<%或約7%，歷 經(jīng)約2至約10小時(shí)、或者約4至約6小時(shí)、或者約4至約8小時(shí)的釋放時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，該阿片樣物質(zhì)或阿片樣止痛劑是曲馬多、氫可酮、羥考酮、氫 化嗎啡酮或可待因。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的ER部分包含約100毫克(mg)至約600mg的第一劑 量的對(duì)乙酰氨基酚，并且在延長(zhǎng)的時(shí)間中投藥。在另一實(shí)施方案中，第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚是大約200mg至約400mg。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚是大約 270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325 或 330mg。在另一方面，該劑型的 ER 部分包含第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚，其為該劑型總重量的大約25、30、35、38、39、40、41、42、 43、44、45、47、50、55、60、65 或 70 重量百分?jǐn)?shù)(wt% )。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的ER部分包含約IOmg至約IOOmg的第一劑量的阿片 樣物質(zhì)。在另一實(shí)施方案中，該第一劑量的阿片樣物質(zhì)是約15mg至約50mg。在另外的實(shí)施 方案中，該第一劑量的阿片樣物質(zhì)是約16mg至約30mg。在另一實(shí)施方案中，該第一劑量的 阿片樣物質(zhì)是約16. 5mg至約20mg。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一劑量的阿片樣物質(zhì)是約 15. 0,15. 5,16. 0,16. 5,17. 0,17. 5,18. 0,18. 5,19. 0、19. 5 或 20. Omg0 在再另一個(gè)實(shí)施方案 中，該聚合物基質(zhì)的ER部分包含第一劑量的阿片樣物質(zhì)，其為該劑型的ER部分的總
的約 1. 0、1· 5、2· 0、2· 2、2· 5、2· 6、2· 7、2· 8、3· 0、3· 2、3· 5、4· 0、4· 5、5· 0、5· 5、6· 0、6· 5、7· 0、
7.5、8· 0、8· 5、9· 0、9· 5 或 10wt%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該對(duì)乙酰氨基酚的重量百分?jǐn)?shù)典型地是該劑型的ER部分 中阿片樣物質(zhì)的重量百分?jǐn)?shù)的約10至20倍，更特別地是14至17倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，該至少一種聚合物是聚環(huán)氧烷。在另一方面，該聚環(huán)氧 烷是聚環(huán)氧乙烷。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該聚環(huán)氧乙烷具有大約500，000道爾頓 (Da)至約7，000，OOODa的分子量。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該聚環(huán)氧乙烷具有大約 600，000,900, 000、1，000，000,2, 000，000,4, 000，000,5, 000，000,7, 000，000,9, 000，000 和 10，000，OOODa 的分子量。在另一實(shí)施方案中，該聚合物是以該劑型的ER部分的總wt %的約15wt%至約 70wt%、或者約20 丨％至約60wt%、或者約25wt%至約在于該劑型的ER部分中。 在另一實(shí)施方案中，該聚合物是以約30wt %至約50 %、或者約35wt %至約45wt %的量存在 于該劑型的ER部分中。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合物是以等于該ER部分的大約30%、 35%、40%、45%、50%、55%或60%的量存在于該劑型的ER部分中。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的ER部分進(jìn)一步包含粘合劑。在另一實(shí)施方案中，該 粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素。在另一實(shí)施方案中，該劑型的ER部分包含粘合 劑，其存在的量是 ER 部分的約 2. 0,2. 5,3. 0,3. 5、4，0,4. 5,5. 0,5. 5,6. 0,6. 5,7. 0,7. 5 或
8.Owt %。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的ER部分進(jìn)一步包含填充劑。在另一實(shí)施方案中，該 填充劑是微晶纖維素(MCC)。在另一實(shí)施方案中，該劑型的ER部分包含填充劑，其以該劑型 的 ER 部分的約 1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,3. 5,4. 0,4. 5,5. 0,5. 5,6. 0,6. 5,7. 0,7. 5,8. 0,8. 5、
9.0,9. 5或10wt%的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的ER部分進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑。在另一實(shí)施方案中，該 潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。在另一實(shí)施方案中，該劑型的ER部分包含潤(rùn)滑劑，其存在的量是ER部 分的約 0. 1,0. 5,0. 75,1. 0,1. 5,1. 75,1. 80,1. 85,1. 90 或 2. Owt % 在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的ER部分包含著色劑。在另一實(shí)施方案中，該著色劑 存在的量是該劑型的ER部分的約2. 0-5. Owt%。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該著色劑存在的 量是該 ER 部分的約 1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,3. 5,4. 0,4. 5 或 5. 0wt%。在另一實(shí)施方案中，該劑型的ER部分包含對(duì)乙酰氨基酚與阿片樣物質(zhì)和聚合物混合的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的ER部分包含顆粒，其中至少約50%的顆粒大小大于 約250微米。在另一實(shí)施方案中，約20-30%的顆粒大于約150微米并且小于約250微米。在另一實(shí)施方案中，給受試者口服施藥之后，阿片樣物質(zhì)是以對(duì)乙酰氨基酚釋放 的一定的速率比例從該劑型的ER部分釋放達(dá)至少約4小時(shí)的時(shí)間。在另一實(shí)施方案中，該 釋放的比率速率發(fā)生在至少約5、6、7或8小時(shí)的期間。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一劑 量的阿片樣物質(zhì)是以對(duì)第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚釋放的一定的速率比例從該劑型的ER部 分釋放達(dá)約4至約8小時(shí)的時(shí)間。在另一實(shí)施方案中，該釋放的比率速率發(fā)生在約5至約 6小時(shí)的時(shí)間。在另一實(shí)施方案中，該劑型的ER部分包含對(duì)乙酰氨基酚與阿片樣物質(zhì)和聚 合物混合的顆粒。在一些實(shí)施方案中，該劑型的ER部分在施用后在施用的30分鐘內(nèi)膨脹至該劑 型大小的約110%至約160%、或者約120%至約150%、或者約125%至約145%、或者約 130%至約145%的大小。在其它實(shí)施方案中，該劑型的ER部分在施用的30分鐘內(nèi)膨脹至 該劑型大小的大約130%的大小。在另一實(shí)施方案中，在使該劑型施用于受試者后，該劑型提供了至少約4至約12 小時(shí)的給上胃腸道(其包括胃和小腸)投藥。在另一實(shí)施方案中，該劑型提供了至少6小時(shí) 的給上胃腸道投藥。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該劑型提供了至少8小時(shí)的給上胃腸道投 藥。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該劑型提供了至少9、10、11或12小時(shí)的給上胃腸道投藥。在一些實(shí)施方案中，該劑型提供了一個(gè)溶出曲線，其中第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚 和第一劑量的阿片樣物質(zhì)各自有約40%至約50%的第一劑量在施用后的約1至2小時(shí)保 留在該劑型中。在一個(gè)實(shí)施方案中，至多50%的第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚和第一劑量的阿 片樣物質(zhì)在大約最初一小時(shí)內(nèi)釋放。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至多45%或至多40%的第 一劑量的對(duì)乙酰氨基酚和第一劑量的阿片樣物質(zhì)在大約最初一小時(shí)內(nèi)釋放。在另一實(shí)施方 案中，至多85%的第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚和第一劑量的阿片樣物質(zhì)在約4小時(shí)內(nèi)釋放。 在另一實(shí)施方案中，至少50%是在約6小時(shí)之后釋放。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，至少60% 是在約6小時(shí)之后釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型進(jìn)一步包含頂部分。該劑型的頂部分通常包含第二 劑量的阿片樣物質(zhì)和第二劑量的對(duì)乙酰氨基酚。在另一實(shí)施方案中，該阿片樣物質(zhì)和該對(duì) 乙酰氨基酚分散在該劑型的IR部分。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種劑型，其包含與 ER部分接觸的頂部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的頂部分包含約50mg至約900mg、或者約75至約 700mg、或者約IOOmg至約600mg的對(duì)乙酰氨基酚。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的頂部 分包含約200mg至約400mg的對(duì)乙酰氨基酚。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的頂部分包 含約 200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg 或 2!35mg 的對(duì)乙酰氨基酚。在另一實(shí)施方案中，該劑型的頂部分包含約5mg至約60mg、或者約IOmg至約 40mg、或者約15至約20mg的阿片樣物質(zhì)。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的頂部分包含 約 14. 0,14. 5、15. 0,15. 5、16. 0,16. 5 或 17. Omg 的阿片樣物質(zhì)。在另一實(shí)施方案中，該頂部分中對(duì)乙酰氨基酚的量典型地是該頂部分中阿片樣 物質(zhì)的量的約10至約20倍，更典型地是約12至約16倍。
在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的頂部分進(jìn)一步包含粘合劑。在一些實(shí)施方案 中，該粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基纖維素。在另一實(shí)施方案中，該粘合劑存在于該 劑型的頂部分的量是該頂部分的約4. 5,5. 0,5. 5,6. 0,6. 5,7. 0,7. 5,8. 0,8. 5,9. 0,9. 5或 10. Owt %。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的頂部分包含對(duì)乙酰氨基酚與阿片樣物質(zhì)和該粘合 劑混合的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型的頂部分包含顆粒，其中至少30%的顆粒具有大于 250微米(μ)的大小。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型是藥用片劑，例如胃滯留型片劑以用于緩釋阿片樣物 質(zhì)和對(duì)乙酰氨基酚。在另一實(shí)施方案中，該片劑是一種整體片劑，其包含ER部分。在另一 實(shí)施方案中，該片劑是一種整體片劑，其包含ER部分和頂部分。在另一實(shí)施方案中，該片 劑是一種雙層片劑，其包含ER部分和頂部分。該雙層片劑通常是整體片劑。在另一實(shí)施 方案中，該劑型是包含ER部分的膠囊劑。在另一實(shí)施方案中，該劑型是包含ER部分和頂 部分的膠囊劑。在一些實(shí)施方案中，該雙層片劑具有不大于約0. 1%,0. 2%,0. 3%,0. 4%,0. 5%, 0.7%或1.0%的脆碎度。在一些實(shí)施方案中，該雙層片劑具有至少約10千磅(亦稱為千磅)(kp)的硬度。 在一些實(shí)施方案中，該片劑具有的硬度是約9kp至約25kp、或者約12kp至約20kp。在進(jìn)一 步的實(shí)施方案中，該片劑具有的硬度是約11、12、13、14、15或16kp。在一些實(shí)施方案中，該片劑具有的含量均勻度為約85至約115wt%，或者約90至 約1 IOwt %，或者約95至約105wt %。在其它實(shí)施方案中，該含量均勻度具有等于或小于約 3. 5%,3. 0%,2. 5%,2. O0AA. 5%U. 0% 或 0. 5% 的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型包含阿片樣物質(zhì)或阿片樣化合物，其選自阿芬他尼、烯 丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地 索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地 美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼 秦、芬太尼、海洛英、氫可酮、氫化嗎啡酮、羥哌替唆、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡 烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、罌粟堿、尼可嗎 啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡 酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、 proph印tazine、三甲利定、丙哌利定、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，以及前述任一 個(gè)的藥用鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)乙酰氨基酚可以以約100毫克(mg)至約1300mg的量存在 于該劑型中。在另一實(shí)施方案中，對(duì)乙酰氨基酚是以約150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、 275mg、300mg、325mg、350mg、400mg、425mg、450mg、500mg、525mg、530mg、535mg、540mg、 M5mg、550mg、600mg、650mg或約700mg的量存在于該劑型中。在一些實(shí)施方案中，阿片樣物質(zhì)是以約5mg、10mg、iang、15mg、20mg、22. 5mg、25mg、 30mg、32mg、34mg、!35mg、37mg、40mg、50mg、60mg、70mg 或更高的量存在于該劑型中。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述阿片樣物質(zhì)是曲馬多，可以使用的量為約5mg至約40mg、約IOmg至 約30mg、或者約15mg至約20mg。在另一實(shí)施方案中，其中所述阿片樣物質(zhì)是可待因，可以 使用的量為約50mg至約300mg、或者約75mg至約200mg、或者約120mg至約180mg。在再另 一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述阿片樣物質(zhì)是羥考酮，可以使用的量為2mg至約100mg、5mg至約 75mg、約5mg至約40mg、約IOmg至約30mg、或者約15mg。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述 阿片樣物質(zhì)是氫可酮，可以使用的量為2mg至約80mg、5mg至約40mg、約IOmg至約30mg、或 者約15至約20mg。在另一方面，提供了藥學(xué)或胃滯留口服劑型，其包含對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)， 其中該劑型施用給哺乳動(dòng)物是在M小時(shí)期間施用一次(q. d或每天一次)，在M小時(shí)期間 施用兩次(b.i.d.或每天兩次)，或者在M小時(shí)期間施用三次(t. i.d.或每天三次)。還提供了制備包含分散在ER聚合物基質(zhì)中的第一劑量阿片樣物質(zhì)、第一劑量對(duì) 乙酰氨基酚的藥學(xué)或胃滯留型劑型的方法，所述ER聚合物基質(zhì)包括在吸收液體時(shí)膨脹到 足以在攝食模式下胃滯留于上胃腸道的大小的聚合物。在一些實(shí)施方案中，該方法包括對(duì)包含阿片樣物質(zhì)、對(duì)乙酰氨基酚和粘合劑的第 一混合物濕法制粒以產(chǎn)生第一制粒混合物。在另一實(shí)施方案中，該濕法制粒包括將溶解于 水中的粘合劑溶液噴灑在對(duì)乙酰氨基酚顆粒上。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該第一制?；?合物的顆粒與聚合物和一種或多種賦形劑混合以形成劑型的ER部分。在一些實(shí)施方案中，與該第一制?；旌衔锘旌系囊环N或多種賦形劑選自填充劑、 潤(rùn)滑劑和著色劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該濕法制粒是流化床制粒法。在其它實(shí)施方案中，該濕法 制粒是高剪切制粒法。在一些實(shí)施方案中，該濕法制粒包括制備含有阿片樣物質(zhì)和粘合劑的溶液，再在 流化床制粒機(jī)中將該溶液噴灑到對(duì)乙酰氨基酚顆粒中在流化床制粒機(jī)上。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該方法包括將該劑型的ER部分壓制成片劑。在一些實(shí)施方案中，該劑型的ER部分的濕法制粒產(chǎn)生堆密度范圍為約0. 30至 0.40克/毫升(g/ml)的顆粒。在其它方面，該濕法制粒產(chǎn)生振實(shí)密度范圍為約0.35至約 0. 45g/ml的顆粒。在其它實(shí)施方案中，該濕法制粒產(chǎn)生顆粒，其中至少約50%的顆粒具有 大于250μ的大小。在再其它實(shí)施方案中，該濕法制粒產(chǎn)生其中約20%至約30%的顆粒具 有大于約150 μ并且小于約250 μ的大小的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制備包含對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)的藥學(xué)和/或胃滯留 型口服劑型的方法進(jìn)一步包括對(duì)第二混合物濕法制粒以形成第二制?；旌衔?，其中所述第 二混合物包含對(duì)乙酰氨基酚、阿片樣物質(zhì)和粘合劑。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該第二制粒 混合物與一種或多種賦形劑混合以產(chǎn)生該劑型的頂部分。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將該 IR部分與該劑型的ER部分壓片以產(chǎn)生雙層片劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，對(duì)第二混合物濕法制粒是通過(guò)流化床制粒實(shí)現(xiàn)的。在其 它實(shí)施方案中，對(duì)第二混合物濕法制粒是通過(guò)高剪切制粒法實(shí)現(xiàn)的。還提供了在有此治療需求的受試者中治療疼痛的方法，該方法包括施用治療有效 量的任一種本文所述劑型的劑型或藥物制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含對(duì)乙酰氨基酚、阿片樣物質(zhì)和可膨脹聚合物的胃滯留的劑型被施用于罹患了或診斷有疼痛狀態(tài)的受試者。在其它實(shí)施方案中，該受試者罹患慢性 疼痛。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該受試者罹患急性疼痛。在再其它實(shí)施方案中，該受試者罹 患慢性和急性疼痛兩者。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃滯留的劑型是在攝食模式下被施用于受試者。在另一實(shí)施 方案中，該劑型是在M小時(shí)期間與食物一次施用于受試者。在其它實(shí)施方案中，該劑型是 在M小時(shí)期間與食物兩次施用于受試者。在一些實(shí)施方案中，該劑型是在M小時(shí)期間與 食物三次施用于受試者。本方法、組合物等的其它實(shí)施方案根據(jù)以下說(shuō)明、附圖、實(shí)施例和權(quán)利要求將變得 明顯。從上下文描述可以理解，本文所述各個(gè)和所有特征，以及各個(gè)和所有此類(lèi)特征的兩 個(gè)或多個(gè)組合均包括在本發(fā)明公開(kāi)的范圍內(nèi)，只要所述包括在此組合中的特征不會(huì)相互矛 盾。此外，任何特征或特征組合可以從任何實(shí)施方案或方面中排除。其它方面和實(shí)施方案 描述于以下說(shuō)明和權(quán)利要求，特別是當(dāng)考慮與所附實(shí)施例和附圖組合時(shí)。


圖1是一種960mg片劑的溶出度曲線的代表性圖，該片劑含有650mg對(duì)乙酰氨基 酚、30mg 苯腎上腺素和 24. 28wt% POLYOX PE0N-60K。圖2是一種960mg片劑的溶出度曲線的代表性圖，該片劑含有650mg對(duì)乙酰氨基 酚、30mg 苯腎上腺素和 24. 28wt% POLYOX PEOl 105。圖3是一種960mg片劑的溶出釋放曲線的代表性圖，該片劑含有500mg對(duì)乙酰氨 基酚、30mg 苯腎上腺素、24. 22wt% POLYOX PE0N-60K 和 16. 60wt% MCC。圖4是一種960mg片劑的溶出釋放曲線的代表性圖，該片劑含有500mg對(duì)乙酰氨 基酚、30mg 苯腎上腺素、24. 22(wt% ) POLYOX PEOl 105 和 16. 60wt% MCC。圖5是一種IOOOmg片劑的溶出曲線的代表性圖，該片劑含有31重量百分?jǐn)?shù) POLYOX PEO N-60K和不同量的微晶纖維素。圖6是一種960mg片劑的崩解曲線的代表性圖，該片劑含有650mg對(duì)乙酰氨基酚、 30mg 苯腎上腺素和 24. 28wt% POLYOX PEO N-60K。圖7是一種960mg片劑的崩解曲線的代表性圖，該片劑含有650mg對(duì)乙酰氨基酚、 30mg 苯腎上腺素和 24. 28wt% POLYOX PEO 1105。圖8是一種960mg片劑的崩解釋放曲線的代表性圖，該片劑含有500mg對(duì)乙酰氨 基酚、30mg 苯腎上腺素、24. 22wt% POLYOXPE0N-60K 和 16. 60wt% MCC。圖9是一種960mg片劑的崩解釋放曲線的代表性圖，該片劑含有500mg對(duì)乙酰氨 基酚、30mg 苯腎上腺素、24. 22wt% POLYOX PEOl 105 和 16. 60wt% MCC。圖10是片劑的苯腎上腺素(PE)釋放對(duì)時(shí)間平方根的代表性圖，其中一種片劑 具有 24. 28wt % POLYOX PEO N-60K (樣品 1)，另一片劑具有 24. 28wt % POLYOX PEO 1105(樣品 2)。圖11是由片劑的PE釋放對(duì)時(shí)間平方根生成的代表性圖，其中一種片劑具有 24. 22wt % POLYOX PEO N-60K 禾口 16. 60wt % MCC (樣品 3)，另一片劑具有 24. 22wt % POLYOX PEO 1105 禾口 16. 60wt% MCC (樣品 4)。圖12是片劑的累積羥考酮崩解釋放的代表性圖，該片劑含有不同量的POLYOX PEO N-60K 或 POLYOX PEO 1105。圖13是片劑的累積對(duì)乙酰氨基酚崩解釋放的代表性圖，該片劑含有不同量的 POLYOX PEO N-60K 或 POLYOX PEO 1105。圖14是本文所述劑型的羥考酮和對(duì)乙酰氨基酚釋放的線性回歸分析的代表性圖 (批號(hào)081104-03)。圖15是本文所述劑型的羥考酮和對(duì)乙酰氨基酚釋放數(shù)據(jù)的線性回歸分析的代表 性圖(批號(hào):081104-06)。圖16是雙層片劑的累積對(duì)乙酰氨基酚和羥考酮HCl崩解釋放的代表性圖。圖17是雙層片劑的累積對(duì)乙酰氨基酚和羥考酮HCl崩解釋放的代表性圖。圖18是以緩釋聚合物基質(zhì)測(cè)定的粒度分布的代表性圖。圖19是以劑型的頂部分測(cè)定的粒度分布的代表性圖。圖20是雙層片劑的累積對(duì)乙酰氨基酚和曲馬多崩解釋放的代表性圖。圖21是雙層片劑的對(duì)乙酰氨基酚溶出釋放曲線的代表性圖，該雙層片劑中頂層 含有粘合劑羥丙基纖維素。圖22是雙層片劑的鹽酸羥考酮溶出釋放曲線的代表性圖，該雙層片劑中頂層含 有粘合劑羥丙基纖維素。發(fā)明詳述各個(gè)方面和實(shí)施方案現(xiàn)將在本文充分描述。然而，這些方面和實(shí)施方案可以以許 多不同形式體現(xiàn)，并且不應(yīng)解釋為限制，當(dāng)然，提供這些實(shí)施方案，由此本發(fā)明公開(kāi)將是充 分且完全的，并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將完全覆蓋本發(fā)明主題內(nèi)容的范圍。本文描述的全部出版物、專利和專利申請(qǐng)，不論是在上文還是在下文所述的，均以 其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。I 定義應(yīng)當(dāng)指出，如用于本說(shuō)明書(shū)的，單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”和“該”包括復(fù)數(shù)指代，除非 上下文另有明確說(shuō)明。用于組合物和方法的化合物包括本文描述的那些，呈任何藥學(xué)可接受的形式，包 括本文所述化合物的異構(gòu)體例如非對(duì)映體和對(duì)映體、鹽、溶劑合物和多晶型，以及外消旋混 合物和純異構(gòu)體，只要它們適合?！八帉W(xué)可接受的鹽"包括但不限于氨基酸鹽、用無(wú)機(jī)酸制備的鹽例如氯化物鹽、 硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、溴化物鹽和硝酸鹽，或者是從任意先前的相應(yīng)無(wú)機(jī)酸形式制備 的鹽例如鹽酸鹽等，或者用有機(jī)酸制備的鹽，例如蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸 鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、 對(duì)甲苯磺酸鹽、巴莫酸鹽、水楊酸鹽和硬脂酸鹽、以及丙酸酯十二烷基硫酸鹽、葡庚糖酸鹽 和葡庚糖酸鹽。含有藥學(xué)可接受的陽(yáng)離子的類(lèi)似鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋰 鹽和銨鹽(包括取代的銨鹽)?！叭芜x"或"任選的"表示后面描述的要素、組分或細(xì)節(jié)可以發(fā)生或可以不發(fā) 生，從而該描述包括該要素、組分或細(xì)節(jié)發(fā)生的情況以及未發(fā)生的情況。術(shù)語(yǔ)"受試者"、“個(gè)體"或"患者"在本文可互換使用，并且是指脊椎動(dòng)物，優(yōu) 選哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物包括但不限于人。
術(shù)語(yǔ)"藥物"或"活性劑"用于本文是指任何化學(xué)品，其在施用于人或動(dòng)物時(shí)會(huì) 引起生物化學(xué)響應(yīng)。該藥物可以作為生物化學(xué)反應(yīng)的底物或產(chǎn)物，或者該藥物可以與細(xì)胞 受體相互作用，并且引起生理學(xué)反應(yīng)，或者該藥物可以結(jié)合并阻斷受體引發(fā)生理學(xué)反應(yīng)。術(shù)語(yǔ)"略溶"用于本文是指具有約0.001%至約2%重量的范圍內(nèi)的溶解度(在 37°C下測(cè)定)的藥物，更優(yōu)選約0.001%至約0.5%重量。術(shù)語(yǔ)"溶解"用于本文是指具有 約2%至約10%重量的范圍內(nèi)的溶解度(在37°C下測(cè)定)的藥物，更優(yōu)選約2%至約5%重 量。術(shù)語(yǔ)"攝食模式"用于本文是指一種狀態(tài)，其通常是在患者中通過(guò)胃中存在的食 物引起，該食物產(chǎn)生兩種信號(hào)，其中之一據(jù)認(rèn)為阻止胃膨脹，另一種是基于胃中食物的化學(xué) 信號(hào)。已經(jīng)確定，在攝食模式被誘導(dǎo)時(shí)，較大的顆粒比之于較小顆粒滯留在胃中達(dá)更長(zhǎng)的時(shí) 間。因此，該攝食模式通常在患者中通過(guò)胃中存在的食物而誘發(fā)。劑型'與膳食"的施用用于本文是指施用膳食之前、期間或之后，更特別地指膳 食開(kāi)始之前約1、2、3、4、5、10、15分鐘，膳食期間，或者膳食完成之后約1、2、3、4、5、10、15分 鐘施用劑型。藥物"釋放速度"用于本文是指單位時(shí)間內(nèi)從劑型或藥物組合物中釋放的藥物 的量，例如每小時(shí)釋放的藥物的毫克數(shù)(mg/hr)。藥物劑型的藥物釋放速度通常是以溶解的 體外速度測(cè)定的，即，單位時(shí)間內(nèi)藥物從劑型或藥物組合物中釋放的量，其是在適當(dāng)?shù)臈l件 下并在適宜的液體中測(cè)定的。本文所要求的溶出度試驗(yàn)的具體結(jié)果是在USP II型儀器中、 浸于PH 6.8的模擬腸液(SIF) 900ml中、在37°C的恒溫水浴中平衡針對(duì)劑型或藥物組合物 進(jìn)行的。測(cè)定適宜等份的釋放速度溶液以確定藥物從該劑型或藥物組合物中釋放的量。例 如，可以測(cè)定該藥物或者將該藥物注射到色譜系統(tǒng)中以對(duì)測(cè)試間隔期間釋放的藥物的量進(jìn) 行定量。術(shù)語(yǔ)"可膨脹聚合物"用于本文是指是指一種在液體存在下會(huì)膨脹的聚合物。應(yīng) 當(dāng)理解，給定的聚合物存在于定義的藥物劑型中時(shí)可以膨脹或不膨脹。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)"可膨 脹聚合物"定義為聚合物的結(jié)構(gòu)特征，其取決于該聚合物配制于其中的組合物。在液體存 在下聚合物是否膨脹將取決于多種因素，包括聚合物的具體類(lèi)型以及聚合反應(yīng)在具體配方 中的百分?jǐn)?shù)。例如，術(shù)語(yǔ)"聚環(huán)氧乙烷”或"ΡΕ0"是指聚環(huán)氧乙烷聚合物，其具有寬范圍 的分子量。PEO是一種未取代的環(huán)氧乙烷的直線聚合物，并且具有寬范圍的粘均分子量。商 業(yè)可得的PEO的實(shí)例以及它們的大致分子量是POLYOX NF級(jí)WSR凝結(jié)劑，分子量5百萬(wàn)； POIYOX 級(jí)WSR 301，分子量4百萬(wàn)；POLYOX⑧級(jí)WSR 303，分子量7百萬(wàn)；以及POLYOX 級(jí)WSR N-60K，分子量2百萬(wàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，包含可膨脹聚合物的口服劑型將會(huì)從 胃液中吸收水或液體后膨脹。術(shù)語(yǔ)"脆碎度"用于本文是指片劑破裂或破碎的容易性。脆碎度的測(cè)定是本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試法。在標(biāo)準(zhǔn)條件下測(cè)定脆碎度，其方式是通過(guò)稱取一定量的片劑 (通常是20片或更小)，將它們置于旋轉(zhuǎn)樹(shù)脂玻璃滾筒中，在該滾筒中通過(guò)放射狀杠桿重 復(fù)旋轉(zhuǎn)是使片劑抬起，然后下降大約8英寸。在重復(fù)旋轉(zhuǎn)之后(通常是以25rpm旋轉(zhuǎn)100 次)，重新稱取片劑，并計(jì)算刮擦的或有缺口的制劑的百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明片劑的脆碎度優(yōu)選為 約0%至3%的范圍，且值為約或更低是大多數(shù)藥物和食物片劑的情況下可以接受的。 接近0%的脆碎度是特別優(yōu)選的。
術(shù)語(yǔ)"振實(shí)密度"或者"振實(shí)的密度"用于本文是指粉末密度的測(cè)定。藥物粉末 的振實(shí)的密度是使用振實(shí)的密度測(cè)試儀測(cè)定的，該測(cè)試儀設(shè)置以固定撞擊力和頻率輕敲該 粉末。USP方法的振實(shí)的密度是通過(guò)輕敲次數(shù)的線性過(guò)程測(cè)定的。術(shù)語(yǔ)"堆密度"用于本文是指粉末的性質(zhì)，并且定義為該物質(zhì)的許多顆粒的質(zhì)量 除以它們所占據(jù)的總體積。該總體積包括顆粒體積、顆粒間空隙體積以及內(nèi)部孔隙體積。術(shù)語(yǔ)"成帽現(xiàn)象"用于本文是指片劑主體的頂部或底部冠狀物部分或完全分離。 對(duì)于多層片劑，成帽現(xiàn)象是指在多層片劑內(nèi)部個(gè)別層的部分分離。在施用之前，多層片劑中 各層的非故意的分離在本文中稱為"開(kāi)裂"。術(shù)語(yǔ)"含量均勻度"如用于本文的是指測(cè)定壓制的片劑以提供分散在該粉末混 合物中的微粉化或亞微粒活性成分的均勻度如何的評(píng)價(jià)。含量均勻度是通過(guò)使用USP法測(cè) 定的(總章，劑型的均勻度)，除非另有說(shuō)明。多數(shù)是指5個(gè)、10個(gè)或者更多個(gè)片劑組合物。II胃滯留型緩釋劑型令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以配制藥學(xué)可接受的胃滯留型劑型，以提供略溶藥物和高溶 解度藥物的組合在胃中以相互之間一定的速率比例在一個(gè)延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放。本文描述了 用于在受試者中治療疼痛的藥學(xué)可接受的劑型，其包含分散在聚合物基質(zhì)中的阿片樣物質(zhì) 和對(duì)乙酰氨基酚，該聚合物基質(zhì)在口服施用時(shí)，在攝食模式下的受試者的胃中，吸收液體時(shí) 大小上膨脹到足以在胃中滯留的大小。在本文描述的劑型中，對(duì)乙酰氨基酚通過(guò)溶蝕從該 劑型中釋放，并且亦存在于該劑型中的阿片樣物質(zhì)以相對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚的一定的速率比 例釋放。此釋放的比率速率可以在3、4、5、6、7、8、9、10、11、12小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)發(fā)生。本文描述的胃滯留型劑型在水可膨脹聚合物基質(zhì)中通常含有至少一種親水聚合 物，該聚合物基質(zhì)具有至少一種分散于其中的藥物。其中分散了至少一種藥物的該聚合物 基質(zhì)吸收水，引起該基質(zhì)膨脹，接著促進(jìn)該劑型在受試者上胃腸道(GI)的滯留。此外，該基 質(zhì)變光滑，這提供了對(duì)蠕動(dòng)的阻抗并進(jìn)一步促進(jìn)胃潴瘤。吸收水以及接下來(lái)的膨脹使得藥物擴(kuò)散到該基質(zhì)外面，使藥物從該基質(zhì)中釋放， 其為物理溶蝕即分解的結(jié)果，或者此兩者的組合。不論藥物是是通過(guò)擴(kuò)散還是溶蝕釋放，其 部分取決于藥物在相關(guān)環(huán)境中的溶解度。因此，成功地配制有效的口服藥物劑型可能高度取決于摻入的藥物的溶解度。例 如，當(dāng)片劑含有高溶解度藥物時(shí)與片劑含有低溶解度藥物相比時(shí)，呈片劑的組合物可以是 不同的。對(duì)于本文描述的劑型，藥物通過(guò)胃滯留型劑型釋放進(jìn)入胃腸道的速度主要取決于 聚合物基質(zhì)膨脹的速度和程度。用于本發(fā)明劑型的聚合物應(yīng)當(dāng)不要以太快的速度釋放藥物 以使得藥物過(guò)量或者快速通過(guò)和穿過(guò)胃腸道，該聚合物亦不要太慢地釋放藥物以實(shí)現(xiàn)期望 的生物學(xué)作用。因此，確定這樣的聚合物被用于本文所述的劑型該聚合物能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)乙酰 氨基酚和阿片樣物質(zhì)的必要的藥代動(dòng)力學(xué)達(dá)期望的時(shí)間的藥物釋放速度，其是使用USP崩 解試驗(yàn)或溶出度試驗(yàn)測(cè)定的。適用于本文所述的劑型的聚合物包括的在吸收胃液時(shí)膨脹并且經(jīng)歷幾小時(shí)時(shí)間 漸漸溶蝕的那些。在聚合物基質(zhì)膨脹時(shí)，分散在該基質(zhì)中的可溶性藥物將緩慢溶解于滲透 液中并從該基質(zhì)中擴(kuò)散。不溶或略溶的藥物主要通過(guò)聚合物基質(zhì)的溶蝕來(lái)釋放。在該劑型 的表面與胃液接觸時(shí)，溶蝕是與膨脹過(guò)程同時(shí)開(kāi)始的。溶蝕反映了聚合物的溶出超過(guò)聚合反應(yīng)凝膠溶液界面，在這里聚合物變得充分稀釋，其可以通過(guò)擴(kuò)散或?qū)α鞫\(yùn)送離開(kāi)該劑 型。這亦可取決于消化過(guò)程期間存在于胃腸道中的水力和機(jī)械力。雖然膨脹和溶蝕同時(shí)發(fā) 生，本文優(yōu)選的是藥物應(yīng)當(dāng)是溶蝕-受控制的，意味著所選擇的聚合物應(yīng)當(dāng)是，完全的藥物 釋放主要是因溶蝕而非膨脹和溶出而發(fā)生。然而，膨脹應(yīng)當(dāng)以這樣的速度發(fā)生，即其快到足 以使得該片劑滯留中胃中。最低限度地，對(duì)于溶蝕性胃滯留型劑型，應(yīng)當(dāng)存在有在其通過(guò)溶 蝕而減小之前該劑型保持其大小的延長(zhǎng)的時(shí)間。此外，吸收液體以形成胃滯留的、緩釋聚合 物基質(zhì)的聚合物是無(wú)毒性的任何聚合物，其在吸收水時(shí)以尺寸上無(wú)限制的方式膨脹，并且 其提供了至少一種摻入的藥物的延緩釋放。用于本劑型的適宜聚合物可以是線性的、分支的、dendrimeric、或星狀聚合物， 并且包括合成的親水性聚合物以及半合成的和天然存在的親水聚合物。該聚合物可以是 均聚物或共聚物，如果是共聚物，可以是隨機(jī)共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物?？捎糜诒?文的合成的親水聚合物包括但不限于聚環(huán)氧烷類(lèi)，特別是聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇和聚氧乙 烯-聚氧丙烯共聚物，纖維素聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、共聚物及其酯，優(yōu)選是 從丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯及其共 聚物相互之間或者與另一種類(lèi)的丙烯酸酯形成的那些，所述另一種類(lèi)的丙烯酸酯例如氨基 乙基丙烯酸酯、馬來(lái)酸酐共聚物、聚馬來(lái)酸、聚丙烯酰胺類(lèi)如聚丙烯酰胺本身、聚甲基丙烯 酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、和聚(N-異丙基-丙烯酰胺)、聚(烯醇)類(lèi)例如聚乙烯醇、聚 (N-乙烯基內(nèi)酰胺)例如聚乙烯吡咯烷酮、聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)及其共聚物，多元醇例 如丙三醇、聚甘油(特別是高度支化的聚甘油)、丙二醇和1，3-丙二醇其被一個(gè)或多個(gè)聚環(huán) 氧烷取代，例如單_、二-和三-聚氧乙烯化甘油，單-和二-聚氧乙烯化丙二醇，以及單-和 二-聚氧乙烯化1，3-丙二醇，聚氧乙烯化山梨醇和聚氧乙烯化葡萄糖，聚唑啉類(lèi)包括聚 (甲基^vi唑啉)和聚(乙基Hf唑啉)，聚乙烯胺類(lèi)、聚乙烯乙酸酯類(lèi)包括聚乙烯乙酸酯本身 以及乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，聚醋酸乙烯酞酸酯等，聚亞胺類(lèi)，例如聚乙烯亞胺、淀粉和 基于淀粉的聚合物，聚氨酯水凝膠、多糖樹(shù)脂、玉米朊和蟲(chóng)膠，氨化蟲(chóng)膠、蟲(chóng)膠-乙酰基醇， 以及蟲(chóng)膠正丁基硬脂酸酯。適用于本發(fā)明的聚合物的實(shí)例是纖維素聚合物及其衍生物(例如，羥乙基纖維 素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素和微晶纖維素、多糖及其衍生物、聚烯烴氧化物、聚乙二 醇、殼聚糖、聚乙烯醇)、黃單胞菌膠、馬來(lái)酸酐共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和基于淀粉的 聚合物、聚(2-乙基Ji惡唑啉)、聚(乙烯亞胺)、聚氨酯水凝膠和交聯(lián)聚丙烯酸及其衍生物。 其它實(shí)例有前句中列舉的聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。術(shù)語(yǔ)"纖維素"和"纖維素的"用于本文表示一種脫水葡萄糖的線性聚合物。優(yōu) 選的纖維素聚合物是烷基取代的纖維素聚合物，其最終以預(yù)期延遲的方式溶解于胃腸道 (GI)中。優(yōu)選的烷基取代的纖維素衍生物是被1至3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)取代的那些。實(shí) 例有甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲 基纖維素。按照它們的粘度，一類(lèi)優(yōu)選的烷基取代的纖維素包括粘度范圍為在20°C下2% 水溶液約100至約110，000厘泊的那些。另一類(lèi)包括粘度范圍為在20°C下水溶液約 1，000至約4，000厘泊的那些。聚合物相對(duì)于藥物的量可以改變，這取決于期望的藥物釋放速度以及聚合物、其分子量和存在于該處方中的賦形劑。然而，聚合物的量將足以在咽下(或浸沒(méi)在胃液中) 之后1小時(shí)在該基質(zhì)中的藥物滯留至少約50%。優(yōu)選地，聚合物的量是這樣的，即在咽下 之后1小時(shí)至少55%、60%、65%、70%、75%或80%的藥物余留在該緩釋基質(zhì)中。聚合物 的量是這樣的，即在咽下之后4小時(shí)至少20%、25%、30%、35%、40%或45%的藥物余留在 該緩釋基質(zhì)中。聚合物的量是這樣的，即在咽下之后6小時(shí)內(nèi)至少有75%、80%或85%的 藥物釋放。然而，在所有的情況下，在咽下之后約10小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選約8小時(shí)內(nèi)，藥物將基本 上全部從該基質(zhì)中釋放，并且直至全部藥物釋放，該聚合物基質(zhì)將仍然基本上是完整的。術(shù) 語(yǔ)"基本上完整的"用于本文是指一種聚合物基質(zhì)，其中該聚合物部分基本保持其大小和 形狀而沒(méi)有因變得溶于胃液中或因破碎成碎片或小顆粒而未損壞。該水-可膨脹聚合物可以分別或組合使用，與它們的組分分別使用，某些組合將 通常提供更為控制釋放的藥物。實(shí)例是與樹(shù)膠組合的纖維素基聚合物，例如羥乙基纖維素 或羥丙基纖維素與黃單胞菌膠的組合。另一實(shí)例是聚氧乙烯與黃單胞菌膠的組合。如上文討論的，劑型的胃滯留性能和釋放模式將部分取決于可膨脹聚合物的分子 量。優(yōu)選聚合物有中至高的分子量(900，OOODa至4，000, OOODa)，以增強(qiáng)膨脹并提供阿片樣 物質(zhì)和對(duì)乙酰氨基酚通過(guò)聚合物基質(zhì)的溶蝕的控制釋放。適宜的聚環(huán)氧乙烷聚合物的實(shí)例 是具有分子量(粘均)為900，OOODa至2，000，OOODa級(jí)的那些。使用較低分子量(“MW") 的聚環(huán)氧乙烷，例如P0LY0X 1105 (900，000MW)可更高地釋放兩種藥物。使用較高分子量 聚環(huán)氧乙燒(例如 P0LY0X N-60K(2, 000, 000MW)或 P0LY0X WSR-301 (4，000, 000MW)會(huì)降 低兩種藥物的釋放速度。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用這樣的分子量的羥丙基甲基纖 維素聚合物，以使得水溶液的粘度為約4000cp至大于100，OOOcp0典型的劑型應(yīng)當(dāng)在施用后的30分鐘內(nèi)膨脹到其原有體積的大約115%，并且在隨 后的時(shí)間應(yīng)當(dāng)膨脹到原有體積的130%或更多。將對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)分散在上文所述的聚合物基質(zhì)中。本文使用的對(duì)乙 酰氨基酚優(yōu)選是USP粉末。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，這種對(duì)乙酰氨基酚粉末難以壓制成片劑。 在包含對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)的另選的胃滯留型緩釋口服劑型中，對(duì)乙酰氨基酚可以 是研磨的形式，例如，各種COMPAP 組合物(Mallinckrodt，he)。在某些實(shí)施方案中，阿 片類(lèi)止痛劑選自曲馬多、羥考酮、氫可酮、氫化嗎啡酮、氧嗎啡酮、美沙酮、嗎啡或可待因，或 其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明公開(kāi)的制備用于口服施用的劑型將通常含有其它非活性添加物(賦形劑) 例如粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、填充劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、著色劑等。使用粘合劑以使片 劑賦予粘結(jié)性質(zhì)，并因此確保該片劑在壓制之后仍然完整。適宜的粘合物質(zhì)包括但不限于 淀粉(包括玉米淀粉和預(yù)膠化淀粉)、明膠、糖類(lèi)(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚 乙二醇、蠟類(lèi)和天然和合成樹(shù)膠例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物 (包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖 維素等)，以及硅酸鎂鋁(Veegum)。使用潤(rùn)滑劑有助于片劑的制備，促進(jìn)粉末流動(dòng)并防止在 壓力釋放時(shí)顆粒成帽現(xiàn)象(即，顆粒斷裂)。有用的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂(濃度為0. 25wt% 至3wt%，優(yōu)選0. 2wt%至1.0Wt%，更優(yōu)選約0. 3wt% )、硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油 (優(yōu)選)包括氫化和精制的硬脂酸或棕櫚酸的甘油三酯，約至5wt%，最優(yōu)選低于約 2wt%)0使用崩解劑以促進(jìn)片劑的崩解，從而相對(duì)于溶出速度而言增加溶蝕速率，并且通常有淀粉、粘土、纖維素、藻糖、樹(shù)膠或交聯(lián)聚合物(例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)。填充劑包 括，例如，下列的物質(zhì)二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、滑石、高嶺土、粉狀纖維素和微晶纖維 素，以及可溶性物質(zhì)例如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、乳糖一水合物、右旋糖、氯化鈉例如和山 梨醇。溶解度促進(jìn)劑，包括增溶劑本身，乳化劑和絡(luò)合劑(例如環(huán)糊精)亦可有利地包括在 本發(fā)明制劑中。增溶劑，如本領(lǐng)域技術(shù)人員充分知曉的，可用于抑制或阻止藥物分解反應(yīng)， 該分解反應(yīng)包括例如氧化反應(yīng)。所述制劑通常呈片劑的形式。其它制劑含有在膠囊中的基質(zhì)/活性劑顆粒。該 包囊的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是高溶解性的，以便該顆粒在膠囊攝入后自由且迅速地分散在胃中。此劑 型是使用藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備的，并且描述于相關(guān)的文獻(xiàn)中，例如 描述于 Gennaro，A. R.，editor" Remington :The Science & Practice of Pharmacy“， 21st ed.，Williams & Williams，以及描述于"Physician' s Desk Reference"，2006， Thomson Healthcare0本文描述的片劑可具有含有一種或兩種藥物的分別的層以用于將所述組分藥物 以速釋或緩釋模式投藥。例如，對(duì)乙酰氨基酚或者對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)兩者的速釋 層可以添加到含有兩種藥物的層中以用于緩釋。關(guān)于此實(shí)施方案中的對(duì)乙酰氨基酚，盡管 處于穩(wěn)定狀態(tài)，與單劑量給藥不同，在325mg至2000mg的劑量之間生物利用度是非常恒定 的。由于對(duì)乙酰氨基酚或者特別是阿片樣物質(zhì)的首過(guò)代謝，這對(duì)于迅速緩解或者生物利用 度改善是令人期待的。其它胃滯留型藥物投遞系統(tǒng)包括Franz等的美國(guó)專利No 5，232，704所述的可膨 脹的雙層片，Wong等的美國(guó)專利No 6，120，803所述具有一條帶的多層片，Sirmreich的 美國(guó)專利No 4，996，058所述的膜囊和氣生成劑，Shell等的美國(guó)專利No 5，972，389和 Shell等的WO 9855107所述的可膨脹的、親水聚合物系統(tǒng)，以及Cowles等的美國(guó)公開(kāi)號(hào) No2009/0028941的脈沖胃滯留型劑型，其全部通過(guò)引用并入本文。對(duì)于阿片樣物質(zhì)而言比之于從其中組合了兩種藥物的基質(zhì)片劑中可實(shí)現(xiàn)的而言 如果需要基本上不同的釋放模式，或者如果兩種藥物是化學(xué)上相容的，則可以制備雙層片 劑，其中一層僅含有阿片樣物質(zhì)，另一層僅含有對(duì)乙酰氨基酚。還設(shè)想可以將含有用于速釋的一種或多種藥物的第三層加至該劑型中。因此，該劑型通過(guò)聚合物基質(zhì)提供了將對(duì)乙酰氨基酚和阿片類(lèi)止痛劑向上部GI 道的控制投藥，所述聚合物基質(zhì)在尺寸上無(wú)限制地膨脹，并且當(dāng)與食物服用時(shí)即在攝食模 式下滯留在胃中。在使用的環(huán)境下，該劑型由于親水聚合物組分(例如，聚環(huán)氧乙烷和/或 羥丙甲纖維素)與胃液中的水接觸時(shí)膨脹，并且尺寸增加以滯留在飼食的胃中。對(duì)乙酰氨 基酚和阿片樣物質(zhì)例如羥考酮、氫可酮或可待因?qū)倪@些胃滯留的劑型中釋放到上胃腸道 (GI)達(dá)處長(zhǎng)的時(shí)間，約3至約12小時(shí)，優(yōu)選約4至約9小時(shí)，更優(yōu)選至少約5小時(shí)，在上胃 腸道(GI)，對(duì)乙酰氨基酚和潛在的阿片樣物質(zhì)吸收最佳。還要指出，在胃滯留型劑型中阿片樣物質(zhì)的存在可不利地影響劑型以活性劑期望 的釋放速度的速度溶蝕的能力。原因在于這樣的事實(shí)已知施用阿片樣物質(zhì)減低胃能動(dòng)性 (Nimmo et al. ,Br. J. Clin. Pharmac. (1975)2:509-513)。接著，該減低的胃能動(dòng)性可以減 低該劑型溶蝕并釋放該可溶蝕基質(zhì)中的藥物的能力。本文提供的研究顯示，以通過(guò)具體速釋型組分刺激釋放的量給狗共同施用胃滯留型劑型和阿片樣物質(zhì)的溶液還會(huì)顯著影響胃滯留型緩釋劑型的溶蝕。此外，用公開(kāi)的包含 緩釋和速釋藥物層的胃滯留型片劑進(jìn)行的研究顯示，在所述劑型中阿片樣物質(zhì)的存在還會(huì) 顯著影響該片劑在狗胃中的溶蝕。本文所述藥學(xué)可接受的劑型進(jìn)一步包含速釋組分。該速釋組分包含對(duì)乙酰氨基酚 和阿片樣物質(zhì)，它們的量與在該劑型的胃滯留的緩釋部分中的阿片樣物質(zhì)和對(duì)乙酰氨基酚 的量相比更低。在另一方面，在該速釋組分中，對(duì)乙酰氨基酚的量通常是阿片樣物質(zhì)量的約 10至20倍，更特別地是12至16倍。在優(yōu)選的方面，該速釋組分與該緩釋組分接觸。該速釋組分可以進(jìn)一步包含賦形劑，例如粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、填充劑、穩(wěn)定 劑、表面活性劑、著色劑等，如上文針對(duì)緩釋組分所述的。該速釋組分在口服施用的第一小時(shí)內(nèi)釋放至少80-100%的活性劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，具體劑型的投藥時(shí)間或者藥物釋放的持續(xù)時(shí)間與該劑型的 藥物投遞的持續(xù)時(shí)間不同。例如，雖然緩釋劑型可以在3、4或更多小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放一種 或多種藥物，這取決于藥物的半衰期以及藥物通過(guò)胃腸道轉(zhuǎn)動(dòng)的時(shí)間，相關(guān)的吸收位置將 會(huì)暴露一定的時(shí)間，該時(shí)間超過(guò)藥物從劑型中釋放的時(shí)間。因此，例如，經(jīng)過(guò)大約8小時(shí)的 時(shí)間釋放一種或多種藥物的劑型可以提供藥物投遞大約12小時(shí)的時(shí)間。該劑型，如本發(fā)明所述的，具有配制成標(biāo)準(zhǔn)口服劑量大小的其它優(yōu)良特征，在給藥 之后，從胃液中吸收水，再膨脹到在攝食模式下足以滯留在胃中的大小。III.制備固體劑型的方法本文描述的劑型提供了對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)在胃中以一種比另一種的速 率比例的緩釋，其中該劑型包含聚合物基質(zhì)，此聚合物基質(zhì)在吸收液體時(shí)膨脹到足以在胃 中滯留的大小。因此，在配制該劑型時(shí)，提供同時(shí)使得以下情況的性質(zhì)是關(guān)鍵的a) —定程 度的膨脹以提供中延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的胃滯留，和b) —定速度的膨脹和溶蝕，這使得高溶解性和 差溶解性藥物延長(zhǎng)并按比例釋放。此外，這些藥物口服劑型的制劑必要得到最終產(chǎn)品，它們符合FDA的要求。例如， 最終產(chǎn)品必須具有穩(wěn)定的產(chǎn)品，其在保存和運(yùn)輸期間不會(huì)破裂。部分地，這是以脆碎度和硬 度測(cè)定的。劑型還必需符合含量均勻度的要求，其基本上表示活性成分的分散在用于制備 該劑型的整個(gè)混合物中是均勻的，這樣，從具體制劑形成的片劑組合物不會(huì)顯著地在一個(gè) 片劑到另一個(gè)片劑之間改變。FDA要求為95%至105%范圍內(nèi)的含量均勻度。明顯要指出的是，對(duì)乙酰氨基酚使用它配制固體口服劑型時(shí)可能是一種特別具有 挑戰(zhàn)性性的藥物成分。對(duì)乙酰氨基酚粉末難以壓制成不會(huì)破裂或掉落分開(kāi)的片劑形式，配制投遞期望的治療活性成分并符合FDA要求的藥物口服劑型的能力部分地取 決于該產(chǎn)品制備的方法。在片劑的情況下，如本文公開(kāi)的，第一步驟可以涉及制粒。該制粒是如何進(jìn)行的對(duì) 于最終產(chǎn)品的性質(zhì)具有重大影響。制粒是一種制備過(guò)程，其增加了活性藥物成分和賦形劑的大小和均勻度，其包括 固體劑型。制粒過(guò)程通常是指聚結(jié)，改變干制劑的重要物理性質(zhì)，目的是提供可制造性以及 因此產(chǎn)品性能。制粒技術(shù)可以分類(lèi)成一兩種基本類(lèi)型之一濕法制粒和干法制粒。濕法制粒是用于制藥工業(yè)的更加流行的聚結(jié)方法。大多數(shù)濕法制粒方法遵循一些基本步驟；藥物和賦形劑混合在一起，制備粘合劑 溶液，再加至該粉末混合物中以形成濕料。然后將濕顆粒干燥，再通過(guò)研磨或通過(guò)過(guò)篩篩分 使之有一定大小。在一些情況下，濕法制粒是"濕式研磨"或者在干燥步驟之前通過(guò)篩分 使之有一定大小。有四種基本類(lèi)型濕法制粒；高剪切制粒、流化床制粒、擠出和滾圓以及 噴霧干燥。A.流化床制粒流化床制粒法包括使顆粒在空氣流中混懸，同時(shí)使制粒溶液向下噴灑到該流化床 上。在此過(guò)程中，顆粒在通過(guò)噴霧區(qū)時(shí)漸漸變濕，在此區(qū)域它們變粘，其是水汽和噴霧溶液 中粘合劑存在的結(jié)果。這些濕化的顆粒接觸并粘附其它濕化的顆粒，導(dǎo)致顆粒的形成。流化床制粒機(jī)組成為干燥粉末被裝入其中的產(chǎn)物容器，位于產(chǎn)物容器正上方的 膨脹室，噴霧器組件其凸出到膨脹室并且向下朝向產(chǎn)物床，以及位于該處理室的上游和下 游的空氣處理裝置。該流化床通過(guò)下游鼓風(fēng)機(jī)維持，該鼓風(fēng)機(jī)在產(chǎn)物容器/膨脹室中通過(guò)抽吸經(jīng)過(guò)該 系統(tǒng)的空氣產(chǎn)生負(fù)壓。在上游，空氣被“預(yù)先調(diào)節(jié)”到濕度、溫度和露點(diǎn)的目標(biāo)值，同時(shí)專用 的產(chǎn)物滯留篩和過(guò)濾器使該粉末保持在該流化床系統(tǒng)中。隨著空氣抽吸通過(guò)產(chǎn)物滯留篩，其使產(chǎn)物"拖起"在產(chǎn)物容器外并進(jìn)入膨脹室。 由于膨脹室的直徑大于產(chǎn)物容器的直徑，空氣流速在膨脹室中變小。此設(shè)計(jì)使得較高流速 的空氣流到粉末床，引起該物質(zhì)進(jìn)入噴霧區(qū)，在這里發(fā)生制粒，然后放松流速并使其回落到 產(chǎn)物容器中。在整個(gè)制粒過(guò)程中持續(xù)此循環(huán)。該流化床制粒過(guò)程的特征是具有三個(gè)不同的階段；預(yù)先調(diào)節(jié)、制粒和干燥。在初始 階段，使處理空氣預(yù)先調(diào)節(jié)達(dá)到溫度和濕度的目標(biāo)值，同時(shí)完全地分流到產(chǎn)物容器。一旦符 合優(yōu)化的條件，處理空氣重新流向產(chǎn)物容器，并且該處理空氣的體積調(diào)節(jié)到保持粉末床充 分流化的水平。這種預(yù)先調(diào)節(jié)階段在產(chǎn)物床溫度在該過(guò)程指定的目標(biāo)范圍內(nèi)即完畢。在該過(guò)程的下一階段，制粒溶液開(kāi)始噴霧。噴霧速度設(shè)定為在預(yù)定范圍內(nèi)下降，并 且持續(xù)該過(guò)程直到全部溶液被噴霧到該批料中。發(fā)生實(shí)際的制粒或聚結(jié)就是在此階段。一旦該粘合劑溶液用完，用溫處理過(guò)程空氣連續(xù)流化，直至達(dá)到濕含量的期望終 點(diǎn)。此終點(diǎn)通常與產(chǎn)物床溫度充分相關(guān)，因此在制造環(huán)境下，一旦達(dá)到目標(biāo)產(chǎn)物床溫度，則 該過(guò)程通常可以終止。對(duì)于制粒步驟而言典型的流化床過(guò)程可以僅要求約30-45分鐘，在 預(yù)先調(diào)節(jié)和干燥的每一側(cè)加上10到15分鐘。在使用任一種濕法制粒過(guò)程時(shí)，最重要的變量是達(dá)到成功聚結(jié)所需要的濕含量。 該流化床制粒過(guò)程要求在處理空氣溫度、處理空氣濕度、處理空氣體積和制粒噴霧速度之 間的“熱力學(xué)”平衡。在更高的處理空氣溫度和處理空氣體積使更多的熱量加入到該系統(tǒng) 并除去濕份時(shí)，更多的制粒溶液和更高的溶液噴霧速度加入到濕份中并通過(guò)蒸發(fā)冷卻除去 熱量。這些是關(guān)鍵的操作參數(shù)，其必需被評(píng)價(jià)為開(kāi)發(fā)制造過(guò)程，并且其關(guān)鍵是理解各變量的 內(nèi)部相關(guān)性。影響流化床制粒過(guò)程產(chǎn)量的其它因素有粘合劑溶液的量和類(lèi)型，以及將該粘合劑 摻入到制粒中的方法。然而，最重要的過(guò)程變量是通過(guò)該過(guò)程加入的濕份的總量，以及濕含 量增加的速度。這些參數(shù)對(duì)制粒的質(zhì)量和特征具有顯著影響。例如，濕式流化床制粒過(guò)程傾向于產(chǎn)生強(qiáng)度更高的顆粒并具有更高的堆密度。然而，過(guò)度強(qiáng)力處理過(guò)程，在濕份加入太 快時(shí)，會(huì)放松對(duì)實(shí)現(xiàn)最終顆粒大小和粒度分布目標(biāo)的控制。B.高剪切制粒大多數(shù)通過(guò)濕法制粒制備的藥物產(chǎn)品使用高剪切法，在此法中混合和濕法聚積是 通過(guò)由攪拌葉輪和切啐器產(chǎn)生的機(jī)械能來(lái)實(shí)現(xiàn)的?；旌稀⒅旅芑途劢Y(jié)是通過(guò)該攪拌葉輪 產(chǎn)生的“剪切”力來(lái)實(shí)現(xiàn)的；因此該過(guò)程稱為高剪切制粒。該過(guò)程是通過(guò)將制劑的干燥粉末添加到高剪切造粒機(jī)而開(kāi)始的，該高剪切造粒機(jī) 是一種密封的“混合碗”，其具有旋轉(zhuǎn)穿過(guò)粉末床的攪拌葉輪，以及打碎過(guò)度的聚集體的切 啐器葉片，該聚集體可在該過(guò)程中形成。該高剪切過(guò)程通常有三個(gè)階段；干法混合，添加溶 液或濕式聚集和高剪切制粒。在第一階段，通過(guò)攪拌葉輪葉片使干燥粉末一起混合，該攪拌葉輪葉片旋轉(zhuǎn)穿過(guò) 粉末床。該攪拌葉輪葉片正好離開(kāi)產(chǎn)物容器的底部。在攪拌葉輪葉片的頂端與該容器的側(cè) 面之間有相似的耐受力。攪拌葉輪葉片經(jīng)過(guò)粉末床旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生粉末運(yùn)動(dòng)的“引誘”渦旋。該 干燥混合階段通常僅持續(xù)數(shù)分鐘。在該過(guò)程的第二階段，將制粒液體加至該密封的產(chǎn)物容器中，通常是通過(guò)使用蠕 動(dòng)泵。該溶液最常見(jiàn)的是含有粘合劑，具有足以引起濕物料顆粒粘合在一起或聚結(jié)的粘度。 溶液添加階段通常持續(xù)3-5分鐘的時(shí)間。在此過(guò)程步驟期望雖然該攪拌葉輪旋轉(zhuǎn)稍慢，然 而切啐器葉片是以相當(dāng)高的速度轉(zhuǎn)動(dòng)，并且安裝在產(chǎn)物容器中以切碎過(guò)大的聚結(jié)體，同時(shí) 不會(huì)與攪拌葉輪運(yùn)動(dòng)相干擾。一旦該粘合劑溶液已被加至該產(chǎn)物容器中，即開(kāi)始最終階段的制粒過(guò)程。在此階 段，隨著攪拌葉輪葉片擠壓通過(guò)濕物料粉末床而產(chǎn)生高剪切力，進(jìn)一步分散了粘合劑，并緊 密地將其中含有的組分混合。該攪拌葉輪和切啐器工具持續(xù)旋轉(zhuǎn)直到當(dāng)達(dá)到期望的顆粒大 小和密度終點(diǎn)時(shí)中斷該過(guò)程。此終點(diǎn)通常通過(guò)粉末功耗和/或攪拌葉輪上的轉(zhuǎn)力矩來(lái)確定。一旦完成了高剪切制粒過(guò)程，將該物料轉(zhuǎn)移到流化床干燥器，或者另選的，展開(kāi)到 托盤(pán)中，然后將該托盤(pán)置于干燥箱中，產(chǎn)物在干燥箱中干燥，直到達(dá)到期望的濕含量，通過(guò) 干燥濕重技術(shù)測(cè)定通常是1-2%的量級(jí)。影響高剪切過(guò)程的最重要的變量是達(dá)到成功制粒所需要的濕份量。該過(guò)程的關(guān)鍵 是要有正確量的濕份以使得發(fā)生聚結(jié)。太低的濕份會(huì)導(dǎo)致顆粒生成量低的批料，顆粒與小 至不存在的顆粒之間結(jié)合弱，具有與起始物料的干燥粉末相似的那些性質(zhì)。另一方面，過(guò)量 的濕份可產(chǎn)生一種“失敗”的批料，結(jié)果是在嚴(yán)重的過(guò)度聚結(jié)直至顯示更像湯的批料之間變 化。影響高剪切制粒過(guò)程的產(chǎn)量的其它關(guān)鍵的制劑參數(shù)是粘合劑溶液的量和種類(lèi)，以 及使該粘合劑摻入該制粒中的方法。例如，有可能包括干燥粉末混合物以及制粒溶液中的 一些粘合劑，或者其可以僅摻入到制粒溶液中或者僅摻入到干燥粉末中，如同將水用作制 粒溶液那樣。作為變量的高剪切制粒過(guò)程參數(shù)包括攪拌葉輪和切啐器速度、溶液添加速度、分 配到該過(guò)程的不同階段的時(shí)間量。在這些當(dāng)中，最重要的變量是溶液添加速度，以及濕物料 產(chǎn)物在高剪切混合下的時(shí)間量。
C擠出和滾圓這種專用的濕法制粒技術(shù)包括多個(gè)操作步驟，并且發(fā)展為產(chǎn)生非常均勻的、球形 顆粒，理想地適合于延釋和緩釋劑型的多顆粒藥物投遞。與最初的高剪切制粒相似，該第一步驟包括該配方制劑的混合和濕物料化。一旦 完成此步驟，則將該濕顆粒轉(zhuǎn)移到擠壓機(jī)中，該擠壓機(jī)產(chǎn)生非常高的壓力以用于將該物料 通過(guò)擠壓機(jī)頭部中的小孔壓出來(lái)。該擠出物直徑均勻，然后轉(zhuǎn)移到用于滾圓的轉(zhuǎn)盤(pán)上。通 過(guò)轉(zhuǎn)盤(pán)產(chǎn)生的力先是使擠出的制劑條弄碎成同樣的長(zhǎng)度。另外在球化機(jī)中的停留時(shí)間會(huì)產(chǎn) 生顆粒，此顆粒相當(dāng)圓并且大小均勻。然后必需將這些小丸或小球干燥到目標(biāo)濕含量，通常 是在流化床系統(tǒng)中進(jìn)行。以此方式產(chǎn)生的顆粒有非常高的密度，并且有高的載藥容量，在某些情況下達(dá)到 90%或更多。重要的是，與其它制粒方法相比，該顆粒大小是非常均勻的，并且粒度分布非 常窄。這種品質(zhì)確保了批內(nèi)與批間均一的表面積，當(dāng)接下來(lái)施加功能包衣以產(chǎn)生緩釋制劑、 延釋制劑和設(shè)計(jì)成靶向身體內(nèi)的特定區(qū)域的制劑時(shí)，上述品質(zhì)是極其重要的。均勻的表面積是重要的，原因在于藥物包衣過(guò)程的終點(diǎn)不是由衣料厚度決定的， 而是由衣材的理論批料增重量決定的。如果該批料的表面積恒定，則包衣厚度對(duì)于給定增 重量而言亦是恒定的，并且包衣厚度在決定包衣系統(tǒng)的功能性方面是主要變量，而不論目 標(biāo)是控制緩釋制劑的持續(xù)還是給“小球”賦予耐酸性質(zhì)，這種耐酸性質(zhì)對(duì)于保護(hù)某些化合物 是必需的，此類(lèi)化合物在胃的酸性環(huán)境存在下會(huì)另外地嚴(yán)重降解。D噴霧干燥噴霧干燥是一種獨(dú)特且專屬的方法，該方法將液體轉(zhuǎn)化成干燥粉末。該方法將溶 液的極細(xì)的霧化滴滴噴霧到“床”中或者熱處理空氣流中或其它適宜的氣體中。不是典型地 用于常規(guī)劑型中間體的制粒，作為一種可改善藥物溶解度和生物利用度的強(qiáng)有力的方法， 噴霧干燥已被工業(yè)領(lǐng)域所接受。噴霧干燥可用于產(chǎn)生藥物/載體的共沉淀物，其可具有改善的溶出度和溶解度特 征。此外，該方法亦可用作操作助劑。例如，與在溶液中的相同化合物相比，其維持混懸液 中的藥物的均勻度是更為困難的。人們可能需要開(kāi)發(fā)水性包衣或使用藥物的藥物分層過(guò) 程，不同的是該藥物不能溶于水。通過(guò)產(chǎn)生藥物和適宜的水溶性載體(通常是低分子量聚 合物)的共沉淀物，在整個(gè)制造過(guò)程中該共沉淀物將保留在溶液中，改善噴霧溶液和由該 包衣過(guò)程產(chǎn)生的劑型的均勻度。在將低劑量的有效化合物包衣到小球或片芯中時(shí)均勻度是 特別重要的。這種同樣的方法可用于改善溶解度差的藥物的溶解度和生物利用度。通過(guò)在隨后 噴霧干燥的溶劑系統(tǒng)中絡(luò)合某些賦形劑和活性成分，有可能改善藥物在體內(nèi)的吸收。溶劑 系統(tǒng)、絡(luò)合劑和制劑所用比率的選擇全都是重要的制劑變量，其決定了應(yīng)用噴霧干燥技術(shù) 增強(qiáng)溶解度的有效性。對(duì)藥物溶解度同樣具有深遠(yuǎn)影響的重要過(guò)程參數(shù)是噴霧溶液和過(guò)程 氣體的溫度、噴霧速度和粒子大小以及重結(jié)晶速度。然后通過(guò)常規(guī)制備過(guò)程可將通過(guò)這些 技術(shù)產(chǎn)生的噴霧干燥顆粒摻入到膠囊或片劑中。E干法制粒干法制粒過(guò)程包括三個(gè)基本步驟使藥物和賦形劑混合(需要的話與適宜的粘合 劑一起)，再與一些形式的潤(rùn)滑劑混合，使該粉末混合物壓制成干燥的“壓實(shí)物”，然后通過(guò)研磨步驟使該壓實(shí)物成一定大小?？梢詫?shí)現(xiàn)干法制粒兩種方法是預(yù)壓法和滾輪壓實(shí)法。IV制備本文公開(kāi)的緩釋胃滯留型劑型的方法在一個(gè)方面，提供了制備作為單層片劑的包括阿片樣物質(zhì)和對(duì)乙酰氨基酚與粘合 劑的濕法制粒的胃滯留型緩釋劑型的方法。該濕法制粒法可以是流化床法或高剪切制粒 法。然后使該?；w粒與必要的其它賦形劑混合以形成混合物，然后將其壓縮以形成片劑。包含對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)的緩釋聚合物基質(zhì)是使用P0LY0X 1105(分子 量大約為900，000道爾頓)、P0LY0X N-60K (分子量大約為2，000, 000道爾頓)或P0LY0X WSR-301(分子量大約為4，000，000道爾頓)制備的。在壓制之前，使用頂噴流化床制粒機(jī) 將各成分形成顆粒。將聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水溶液噴霧到對(duì)乙酰氨基酚上，再進(jìn)行流 化床制粒。在流化床制粒和干燥所得顆粒之后，就性能方面對(duì)物料進(jìn)行表征，所述性能例如 最終干燥失重(LOD)、堆密度、振實(shí)密度和顆粒大小。干燥失重(LOD)是在每次制粒之后使用濕份分析儀測(cè)定的。取Ig樣品，加載到濕 份分析儀中。在105°C的溫度下使樣品處理5分鐘。可以如下測(cè)定堆密度和搖實(shí)密度。將刻度量筒填充一定量的物質(zhì)(82_88g)，記錄 容積以測(cè)定該物質(zhì)堆密度。振實(shí)密度可以用振實(shí)密度測(cè)定儀的幫助通過(guò)使該物質(zhì)接受每一 試驗(yàn)100次輕敲并記錄新體積來(lái)測(cè)定。顆粒大小測(cè)定是在制粒之后、在通過(guò)20目篩分以除去聚結(jié)物之后立即進(jìn)行的。使 用具有44、53、75、106、150和250目開(kāi)口的篩子，用篩分型顆粒直徑分布計(jì)測(cè)定顆粒直徑。 在Mettler天平上稱量各級(jí)分，以估計(jì)粒度分布。這樣提供了對(duì)包含緩釋顆粒的組合物的 顆粒直徑的數(shù)量比的測(cè)定。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)藥典方法(例如USP-23NF 18)的篩分方法可以 例如通過(guò)使用Meinzer II搖篩器來(lái)進(jìn)行?？梢允乖摮深w粒的混合物與聚合物、填充劑和潤(rùn)滑劑在V-形混合器中進(jìn)行混合。 使用具有改良卵形0.3937〃 txO. 6299"長(zhǎng)χ0·075"凹陷深度模具的Manesty ΒΒ4壓片 機(jī)，可以將所得混合物壓制成整體、單層片劑?？梢砸岳绱蠹s800片/分鐘的速度制備片 劑。然后對(duì)崩解度和溶出釋放曲線以及片劑硬度、脆碎度和含量均勻度對(duì)片劑進(jìn)行表 征。片劑的溶出曲線是在USP儀GO目藍(lán))、100rpm、pH 5. 8磷酸鹽緩沖溶液(0. IN HC1)、37°C中測(cè)定的。在1、2、4、6、8和12小時(shí)，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣5ml，無(wú)需用介質(zhì)置換。 片劑的累積溶出曲線是基于加至該制劑中的活性成分的理論百分?jǐn)?shù)。片劑必需在其溶解之前崩解。崩解試驗(yàn)測(cè)定的是片劑破裂分散在溶液中的花費(fèi)的 時(shí)間。該測(cè)試儀使片劑懸浮在溶液浴中以用于目視監(jiān)測(cè)崩解的速度。測(cè)定崩解時(shí)間和全部 片劑的崩解一致性。在USP崩解測(cè)試儀中，在PH 5. 8磷酸鹽緩沖溶液中測(cè)定崩解圖。可以 在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣1ml，例如在0. 5、1、2、3、4、5、6、7和8小時(shí)，無(wú)需置換介質(zhì)。所得累積崩 解圖是基于加至該制劑中的活性成分的理論百分?jǐn)?shù)確定的。隨著片劑放涼，片劑硬度在壓片之后迅速變化。太硬的片劑在其通過(guò)身體之前可 能不會(huì)破裂并溶解于溶液中。在本發(fā)明公開(kāi)的胃滯留型劑型的情況下，在攝食模式下，太硬 的片劑可能不能迅速吸收液體以足以防止通過(guò)胃的幽門(mén)。太軟的片劑可能會(huì)破裂而不能良好處置，并且在制造過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生其它缺點(diǎn)。軟的片劑可能不好包裝，或者在運(yùn)輸中可 能不能支撐在一起。通過(guò)壓制形成片劑以后，期望該片劑具有至少9-25千磅(Kp)/cm2，優(yōu)選至少約 12-20 (Kp)/cm2的強(qiáng)度。使用硬度測(cè)試儀以測(cè)定使片劑徑向崩解(破碎強(qiáng)度)成兩個(gè)相等 的半份所需要的負(fù)荷。可以使用Venkel片劑硬度測(cè)試儀利用標(biāo)準(zhǔn)USP方案測(cè)定破碎力。脆碎度是片劑抗表面磨損的公知度量法，其是使片劑進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)攪拌操作之后經(jīng)失 重百分?jǐn)?shù)來(lái)測(cè)定的。脆碎度性質(zhì)在劑型的任何運(yùn)輸期間都是特別重要的，因?yàn)樽罱K劑型的 任何破裂均將導(dǎo)致受試者對(duì)處方藥物的接受度降低?？梢允褂肦oche脆碎度滾筒根據(jù)USP 指南測(cè)定脆碎度，該指南中規(guī)定了樣品數(shù)、滾筒旋轉(zhuǎn)總數(shù)以及所用的滾筒rpm。從0.8至 1. 0%的脆碎度值被視為構(gòu)成的可接受度的上限。針對(duì)含量均勻度測(cè)定所制備的片劑，以確定它們是否符合< 6%相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 (RSD)的制藥要求。使各片劑置于1.0N HCl的溶液中，再在室溫下攪拌直到所有碎片明顯 溶解。通過(guò)HPLC分析該含有溶解的片劑的溶液。在另一方面，提供了制備包括胃滯留型緩釋層和速釋層的雙層片劑的方法。在進(jìn) 一步的方面，使用流化床或高剪切制粒法對(duì)該胃滯留型緩釋層進(jìn)行濕法制粒。在再進(jìn)一步 的方面，使用流化床或高剪切制粒法對(duì)該速釋層進(jìn)行濕法制粒。V治療疼痛的方法在另一方面，罹患疼痛的受試者或者處于經(jīng)歷疼痛風(fēng)險(xiǎn)的受試者通過(guò)口服施用上 文所述胃滯留型緩釋劑型治療。急性疼痛和慢性疼痛的治療均可考慮。本發(fā)明方法可用于治療許多疼痛狀態(tài)，它們目前使用包含對(duì)乙酰氨基酚和/或和 阿片樣物質(zhì)的常規(guī)速釋制劑。這些和其它疼痛狀態(tài)包括(示意性的方式并且是非限制性 的)頭痛，與偏頭痛有關(guān)的疼痛，選自下列的神經(jīng)性疼痛糖尿病性神經(jīng)病變、HIV感覺(jué)神經(jīng) 病、皰疹后神經(jīng)痛、胸廓切開(kāi)術(shù)后疼痛、三叉神經(jīng)痛神經(jīng)根病、與化學(xué)治療有關(guān)的神經(jīng)性疼 痛、交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良、背痛、周?chē)窠?jīng)病、受壓性神經(jīng)病變、幻肢痛和復(fù)合區(qū)域性疼痛綜 合征，牙痛，與手術(shù)操作或其它醫(yī)學(xué)介入有關(guān)的疼痛，骨癌痛，與銀屑病關(guān)節(jié)炎有關(guān)的關(guān)節(jié) 疼痛，骨關(guān)節(jié)炎痛，風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎痛，青少年慢性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛，青少年原發(fā)性關(guān)節(jié) 炎相關(guān)的疼痛，脊椎關(guān)節(jié)病(例如強(qiáng)直性脊柱炎(Mb Bechterew)和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(萊特爾 綜合征))相關(guān)的疼痛，與銀屑病關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛，痛風(fēng)痛，與假痛風(fēng)(焦磷酸鹽關(guān)節(jié)炎) 有關(guān)的疼痛，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)有關(guān)的疼痛，與全身性硬化癥(硬皮病)有關(guān)的疼 痛，與貝切特氏病有關(guān)的疼痛，與復(fù)發(fā)性多軟骨炎有關(guān)的疼痛，與成年型斯提耳氏病有關(guān)的 疼痛，與短暫性局限性骨質(zhì)疏松有關(guān)的疼痛，與神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病有關(guān)的疼痛，與結(jié)節(jié)病有關(guān) 的疼痛，關(guān)節(jié)炎痛，風(fēng)濕癥痛，關(guān)節(jié)痛，骨關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)痛，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)痛，與青少年 慢性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與青少年原發(fā)性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與脊椎關(guān)節(jié)病(例如強(qiáng) 直性脊柱炎(Mb Bechterew)和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(萊特爾綜合征))有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，痛風(fēng)性關(guān) 節(jié)痛，與假痛風(fēng)(焦磷酸鹽性關(guān)節(jié)炎)有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)有關(guān)的關(guān)節(jié) 痛，與全身性硬化癥(硬皮病)有關(guān)的關(guān)節(jié)疼痛，與貝切特氏病有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與復(fù)發(fā)性多 軟骨炎有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與成人斯提耳氏病有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與短暫性局限性骨質(zhì)疏松有關(guān)的 關(guān)節(jié)痛，與神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，與結(jié)節(jié)病有關(guān)的關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)痛，風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)痛，急性疼痛，急性關(guān)節(jié)痛，慢性疼痛，慢性關(guān)節(jié)痛，炎性痛，炎性關(guān)節(jié)痛，機(jī)械性痛，機(jī)械性關(guān)節(jié)痛，與纖維肌痛綜合征(FMS)有關(guān)的疼痛，與風(fēng)濕性多肌痛有關(guān)的疼痛，單關(guān)節(jié) 性關(guān)節(jié)痛，多關(guān)節(jié)性關(guān)節(jié)痛，傷害性疼痛，精神性疼痛，未知病因的疼痛，由IL-6、IL-6溶解 受體或IL-6受體介導(dǎo)的疼痛，與臨床診斷為OA的患者的手術(shù)操作有關(guān)的疼痛，疼痛樣靜止 性異常性疼痛，疼痛樣動(dòng)態(tài)性異常性疼痛，與克羅恩病有關(guān)的疼痛，和/或與在有限的間隔 時(shí)間內(nèi)大量專利申請(qǐng)的完成有關(guān)的疼痛。通常，確定施用特定劑型的頻率以有效方式提供最有效的結(jié)果而不會(huì)有過(guò)量和變 化，其中根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)(1)具體藥物的特征，包括其藥理性質(zhì)及其物理性質(zhì)例如溶解度， (2)該可膨脹基質(zhì)的性質(zhì)例如其滲透性，和( 藥物和聚合物的相對(duì)量。在大多數(shù)情況下， 制備該劑型，以每8小時(shí)施用一次、每12小時(shí)施用一次或每M小時(shí)施用一次來(lái)實(shí)現(xiàn)有效結(jié) 果。如前文討論的，由于置于被患者吞咽的片劑或膠囊劑上的物理壓縮，大多數(shù)劑型僅能夠 在單一劑量單位中支撐有限量的藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型容許有一天兩次(b. i.d)的給藥頻率，或者一天三次 (t. i. d)的給藥頻率，以得到兩種藥物的持續(xù)血漿濃度，其是與現(xiàn)有的速釋產(chǎn)品相比，該速 釋產(chǎn)品為了有效持久的疼痛緩解而要求更頻繁的給藥。在本發(fā)明公開(kāi)的上下文中，該胃滯留型劑型用給藥方案具有改善患者順應(yīng)性的優(yōu) 點(diǎn)，因?yàn)樵撍幬锟梢砸砸惶煲淮位蛞惶靸纱谓o藥方案施用，而不是為了保持期望的疼痛緩 解水平而需要對(duì)乙酰氨基酚和/或阿片樣物質(zhì)的速釋劑型的多次給藥。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方 案涉及給有需要的患者施用治療有效量的對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)的組合的方法，該方 法包括以一天一次的方案在早晨或夜晚一次施用在胃滯留型劑型中的對(duì)乙酰氨基酚和阿 片樣物質(zhì)或其藥學(xué)可接受的鹽。另一實(shí)施方案包括一天兩次施用該胃滯留型劑型，例如在 一天兩次的方案中在早晨施用一次并在夜間施用一次。對(duì)于所有的施藥方法，本文所述的胃滯留型劑型優(yōu)選是在攝食模式下施用，即，在 消耗少量膳食時(shí)或者剛剛消耗少量膳食后(參見(jiàn)美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)No 2003/0104062，通過(guò) 引用并入本文)。當(dāng)以夜間攝食模式施用時(shí)，該胃滯留型劑型可以給受試者在整夜并到次日 提供對(duì)疼痛的持續(xù)緩解。本發(fā)明的胃滯留型劑型能夠提供疼痛緩解達(dá)延長(zhǎng)的時(shí)間，因?yàn)樵?劑型提供了對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)的緩釋以及藥物在GI道中的優(yōu)良吸收。在某些方面，該餐后或攝食模式亦可誘發(fā)藥理學(xué)作用，其方式是通過(guò)施用藥理學(xué) 藥劑，該藥劑具有與膳食所具有的相同或類(lèi)似效果。這些誘導(dǎo)藥劑的攝食模式可以分別地 施用，或者它們可以包括在該劑型中作為一種分散于殼中、分散于殼和芯中、或者分散于外 部速釋衣材中的成分。誘導(dǎo)藥劑的藥理學(xué)攝食模式的實(shí)例公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)No 7，405，238 中，其標(biāo)題為"Pharmacological Inducement of the Fed Mode for Enhanced Drug Administration to the Stomach",發(fā)明人 Markey，Shell 和 Berner，其內(nèi)容通過(guò)弓|用并 入本文。實(shí)施例以下實(shí)施例說(shuō)明了主題物質(zhì)的某些方面和益處，然而，本發(fā)明并不考慮限于下述 具體實(shí)施方案。實(shí)施例1對(duì)乙酰氨基酚(APAP)和苯腎上腺素(PE)組合制劑。使用苯腎上腺素HCl (“ PE")作模型制備劑型。苯腎上腺素水溶性高(500mg/ml)，分子量(203. 67道爾頓(Da))。此溶解度與相似分子量范圍(大約350至450Da)的上 述阿片樣物質(zhì)具有相同數(shù)量級(jí)，具有類(lèi)似的以毫克為基礎(chǔ)的劑量強(qiáng)度和劑量范圍。使用干燥混合法制備包含對(duì)乙酰氨基酚(APAP)、苯腎上腺素(PE)和可膨脹聚合 物的緩釋產(chǎn)品960mg片劑的四種制劑，并在Carver Auto C壓片機(jī)(Fred Carver, Inc, Indiana)上手工制備。該制劑還包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硬脂酸鎂。在制劑(樣品)3 和4中，還加入了微晶纖維素(MCC)。干燥混合法包括在玻璃缸中使所有成分混合，再使用 0.3937〃 x0. 7086〃 改良卵形模具(Natoli Engineering,St Charles M0)壓制成960mg片 劑。carver Auto C壓片機(jī)的操作參數(shù)如下3000Ibs壓力、O秒停留時(shí)間(在Carver壓片 機(jī)上設(shè)置)和100%泵速。樣品1和2含有650mg對(duì)乙酰氨基酚和30mg苯腎上腺素。樣品 3和4含有500mg對(duì)乙酰氨基酚和30mg苯腎上腺素。該片劑制劑配方描述于以下表1-4 表1
樣品N0.制劑組方(Wt %}APAPPEPVPPEO N-60K硬脂酸鎂167.713.133.8824.281表2
樣品吻.制劑組方(Wt %) . .APAPPEPVPPEO 1105硬脂酸鎂267.713.133.8824.281表3
1 ο No. ■ff-Otr制劑組方(Wt %}APAPPEPVPPEO N-60KMCC硬脂酸鎂352.083.133.88242216601表4
議 σ NO. 仟口口制劑組方(Wt %)APAPPEPVPPEO 1105MCC硬脂酸鎂452.083.132.9724.2216.601胃滯留型對(duì)乙酰氨基酚(APAP)和苯腎上腺素(PE)組合IOOOmg片劑是使用干燥 混合方法制備的，并在Carver Auto C壓片機(jī)(Fred Carver, Inc, Indiana)上手工制備。 干燥混合法包括在玻璃缸中使所有成分混合，再使用0.3937" x0. 7086"改良卵形模具 (Natoli Engineering, St Charles MO)IOOOmg >t^U。 carver Auto C
作參數(shù)如下3000Ibs壓力、0秒停留時(shí)間(在Carver壓片機(jī)上設(shè)置)和100%泵速。該片 劑制劑配方描述于以下表5:表 5
2權(quán)利要求
1.用于阿片樣物質(zhì)和對(duì)乙酰氨基酚緩釋的劑型，其包括包含分散在聚合物基質(zhì)中的第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚和第一劑量的阿片樣物質(zhì)的緩 釋部分，所述聚合物基質(zhì)包括至少一種在攝食模式下吸收液體后會(huì)膨脹到足以胃滯留在受 試者的胃腸道中的大小的親水聚合物，所述第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚通過(guò)該聚合物基質(zhì)的 溶蝕從該劑型中釋放，并且在約4至約8小時(shí)的胃滯留期間所述第一劑量的阿片樣物質(zhì)以 相對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚釋放的速率比例從該劑型中釋放。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中第一劑量的對(duì)乙酰氨基酚是大約275-325mg，并且第一劑量 的阿片樣物質(zhì)是大約16. 5-19. 5mg。
3.權(quán)利要求1的劑型，其中所述阿片樣物質(zhì)選自曲馬多、羥考酮、氫化嗎啡酮、可待因 和氫可酮。
4.權(quán)利要求1的劑型，其中所述聚合物是具有約500，000道爾頓至約10，000，000道爾 頓的分子量的聚環(huán)氧乙烷。
5.權(quán)利要求1的劑型，其中所述聚合物是以所述緩釋部分的約35至約50重量百分?jǐn)?shù) 的量存在的。
6.權(quán)利要求1的劑型，其中所述緩釋部分包含對(duì)乙酰氨基酚與阿片樣物質(zhì)混合的顆粒。
7.權(quán)利要求6的劑型，其中所述顆粒具有大于約20微米并且小于約500微米的平均顆粒大小。
8.權(quán)利要求1的劑型，其進(jìn)一步包括速釋部分，該速釋部分包含第二劑量的對(duì)乙酰氨 基酚和第二劑量的阿片樣物質(zhì)，兩個(gè)該第二劑量分散在所述速釋部分中，所述速釋部分與 所述緩釋部分接觸。
9.權(quán)利要求8的劑型，其中所述第二劑量的對(duì)乙酰氨基酚是大約200至MOmg，并且所 述第二劑量的阿片樣物質(zhì)是大約IOmg至20mg。
10.權(quán)利要求8的劑型，其中所述劑型的速釋部分和所述劑型的緩釋部分包括雙層片劑。
11.權(quán)利要求10的劑型，其中所述片劑具有約12KP至約20Κρ的硬度。
12.權(quán)利要求10的劑型，其中所述片劑具有約0.3%至約1. 0%的脆碎度。
13.權(quán)利要求10的劑型，其中所述片劑具有約85至約115wt%的含量均勻度以及至多 6%的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)。
14.權(quán)利要求10的劑型，其中當(dāng)該片劑施用于受試者時(shí)，在施用之后的1小時(shí)內(nèi)，該片 劑吸收液體并膨脹到施用之前該劑型大小的約120%至140%的大小。
15.權(quán)利要求10的劑型，其中在體外溶出度試驗(yàn)中，約40%至約60%的對(duì)乙酰氨基酚 以及約50%至約70%的阿片樣物質(zhì)在約1小時(shí)內(nèi)釋放。
16.一種制備阿片樣物質(zhì)和對(duì)乙酰氨基酚緩釋劑型的方法，其包括將包含對(duì)乙酰氨基酚、阿片樣物質(zhì)和粘合劑的第一混合物濕法制粒以形成第一制?；?合物，和將該第一制?；旌衔锱c聚合物和一種或多種賦形劑混合以形成緩釋部分。
17.權(quán)利要求16的方法，其進(jìn)一步包括將該劑型的緩釋部分壓片形成整體片劑。
18.權(quán)利要求16的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)包含對(duì)乙酰氨基酚、阿片樣物質(zhì)和粘合劑的第二混合物濕法制粒以形成第二制?；旌衔?，將該第二制粒混合物與一種或多種賦形劑混合以形成速釋部分；以及將該緩釋部分和該速釋部分壓片形成雙層片劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述濕法制粒包括通過(guò)流化床制粒的濕法制粒。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述第一或第二制?；旌衔锏臐穹ㄖ屏０▽撜?合劑和阿片樣物質(zhì)的溶液噴霧到包含對(duì)乙酰氨基酚的混合物中。
21.治療罹患疼痛的受試者的方法，該方法包括給所述受試者口服施用權(quán)利要求1的 劑型。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述施用包括在M小時(shí)期間內(nèi)施用兩次，并且其中所述 施用是與食物施用。
23.用于阿片樣物質(zhì)和對(duì)乙酰氨基酚緩釋的雙層片劑劑型，所述雙層片劑劑型是根據(jù) 包括以下的過(guò)程制備的將包含對(duì)乙酰氨基酚、阿片樣物質(zhì)和粘合劑的第一混合物濕法制粒以形成第一制?；?合物，使該第一制?；旌衔锱c聚合物和一種或多種賦形劑混合以形成緩釋部分，將包含對(duì)乙酰氨基酚、阿片樣物質(zhì)和粘合劑的第二混合物濕法制粒以形成第二制?；?合物，使該第二制?；旌衔锱c一種或多種賦形劑混合以形成速釋部分，和將第一制?；旌衔锖驮摰诙屏；旌衔飰浩孕纬呻p層片劑。
24.權(quán)利要求23的劑型，其中所述對(duì)第一混合物濕法制粒包括將含有粘合劑和阿片樣 物質(zhì)的溶液噴霧到對(duì)乙酰氨基酚中。
25.治療疼痛的藥用片劑，其包含緩釋部分，其包含大約300mg對(duì)乙酰氨基酚、大約19mg羥考酮、大約322mg聚環(huán)氧乙 烷、大約17mg聚乙烯吡咯烷酮、大約4aiig微晶纖維素和大約7mg硬脂酸鎂；以及速釋部分，其含有大約229mg對(duì)乙酰氨基酚、大約16mg羥考酮、大約^mg、大約IOmg交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、大約21mg乳糖一水合物、大約21mg微晶纖維素和大約Img硬脂酸鎂；其中所述緩釋部分與所述速釋部分壓片以形成雙層片劑。
26.權(quán)利要求25的片劑，其具有大約1042mg的總重量。
27.權(quán)利要求25的片劑，其中該片劑是胃滯留型片劑。
全文摘要
公開(kāi)了用于嗓音哺乳動(dòng)物疼痛的組合物和方法。更特別地，公開(kāi)了涉及用于對(duì)乙酰氨基酚和阿片樣物質(zhì)釋放的劑型，其中該劑型提供了藥物向哺乳動(dòng)物的上胃腸道(“GI”)達(dá)延長(zhǎng)時(shí)間的投藥。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102105136SQ200980116247
公開(kāi)日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日
發(fā)明者M·L·里德, 韓建璇 申請(qǐng)人:蒂寶制藥公司