本發(fā)明涉及藥物合成工藝技術領域，尤其涉及一種用于阿片類拮抗劑且屬于嗎啡喃類化合物的酒石酸左洛啡烷的制備方法。

背景技術：

臨床上，急性毒品中度解救藥物，有以下幾種：1納洛酮（naloxone） 可靜脈、肌內(nèi)、皮下或氣管內(nèi)給藥。阿片類中毒伴呼吸衰竭者，立即靜注納洛酮2mg；必要時反復，阿片成癮中毒者3～l0分鐘反復，非成癮中毒者2～3分鐘反復運用，總劑量達20mg仍有效時應留意合并非阿片類毒品（如巴比妥等）中毒、頭部內(nèi)傷、其他中樞神經(jīng)零碎疾病和嚴重缺氧性腦損害。長半衰期阿片類（如美沙酮）或強效阿片類（如芬太尼）中毒時，需靜脈輸注納洛酮；2納美芬（nalmefene） 治療嗎啡中毒優(yōu)于納洛酮，給藥途徑多，作用時間長，不良反應少。尚可用于乙醇中毒。0.1～0.5mg，靜注，2～3分鐘漸增劑量，最大劑量1.6mg/次；3烯丙嗎啡（納洛芬，nalorphine） 化學結構與嗎啡類似，對嗎啡有直接拮抗作用，用于嗎啡及其衍生物或其他鎮(zhèn)痛藥急性中毒的治療。5～10mg，肌注或靜注，必要時每20分鐘反復，總量不超過40mg；4左洛啡烷（Levallorphan，烯丙左嗎南） 為阿片拮抗藥，能逆轉阿片中毒惹起的呼吸抑制，初次1～2mg靜脈注射，繼而5～15分鐘注射0.5mg，連用1～2次；5納曲酮（naltrexone） 系羥氫嗎啡酮衍生物，與納洛酮結構類似，與阿片受體親和力強，能完全阻斷外源性阿片物質與阿片受體結合，與μ受體親和力是納洛酮的3.6倍。其作用強度2倍于納洛酮，17倍于烯丙嗎啡?？诜昭杆伲胨テ?～10小時，作用持續(xù)時間24小時，次要代謝物和原形由腎臟排除。試用于阿片類藥中毒的解毒和預防復吸。引薦用量50mg/d。

酒石酸左洛啡烷（化學名為17－烯丙基嗎啡喃－3－醇單酒石酸鹽）及酒石酸左洛啡烷注射液，最早由武田薬品工業(yè)株式會社研發(fā)并上市，臨床用于拮抗麻藥的呼吸抑制等解救，本品是眾所周知的麻醉阿片類鎮(zhèn)痛藥，隸屬于嗎啡喃的一類化合物，其結構式如下：

分子式為C₁₉H₂₅NO·C₄H₆O₆，分子量為433.49，具有三個手性中心，分別為9β、13β及15β碳。其理化性質如下：溶解性見下表：

熔點為174℃～178℃；pKa=10.36（酸根）、9.41（堿根）；分配系數(shù)：3.48；比旋度：-37.0°～-39.2°（干燥的酒石酸左洛啡烷0.2g，10ml水，100mm）；pH值：3.3～3.8（0.2g/20ml水）；吸濕性：相對濕度60%以上無吸濕性。

有關酒石酸左洛啡烷的制備方法，公開的文獻報道，極少，其中US3914232、US3914233及US3914234，公開的均以對甲氧基苯乙酸和2-（環(huán)己烯基）乙胺為起始原料經(jīng)?；s合、Bischler-Napieralski成環(huán)反應、亞胺還原、N-?；?、Grewe環(huán)化反應、去?；?、醚鍵水解、拆分、N-烷基化，制得左洛啡烷，描述的技術路線如下：

該方法中，最大的缺點是制備的酒石酸左洛啡烷含有大量的內(nèi)異構體，不符合臨床藥用標準，同時，拆分收率極低，結晶困難，很難大量生產(chǎn)。

文獻《Analytical Profiles of Drug Substances》，1973， 2(5):339～361，沒有描述具體步驟，但公開的技術路線如下：

該方法，起始原料難得，雖沒公開具體操作步驟及參數(shù)，但Grewe環(huán)化反應中采用經(jīng)典了磷酸作環(huán)化酸，雜質非常多，反應復雜，后處理極其困難。

CN101006060公開了酒石酸左洛啡烷的結晶方法，尚未公開合成工藝。

因此，本領域仍然需要有酒石酸左洛啡烷的合成方法，期待這種方法具有一個或多個方面的有益效果。

技術實現(xiàn)要素：

在綜合前人工作的基礎和實驗的基礎上，本發(fā)明提供了合成酒石酸左洛啡烷一種制備方法。

本發(fā)明的目的在于提供一種新的制備酒石酸左洛啡烷的方法，期待這種方法具有以下至少一個方面的優(yōu)點：起始原料易得、成本低廉、合成步驟短、收率高、避免使用劇毒和/或昂貴的試劑、廢氣廢渣廢酸少、環(huán)境友好、適用于工業(yè)化生產(chǎn)、雜質例如內(nèi)異構體含量低或無等。本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明合成步驟特征的方法可以獲得上述至少一個方面的優(yōu)點。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。

本發(fā)明是通過以下技術方案和步驟來實現(xiàn)上述目的的：

以對甲氧基苯乙酸和2-（環(huán)己烯基）乙胺為起始原料經(jīng)?；s合、Bischler-Napieralski成環(huán)反應、亞胺還原、醚鍵水解、拆分、N-烷基化、Grewe環(huán)化反應及成鹽共九步反應制得酒石酸左洛啡烷，技術路線如下：

具體反應步驟為：

a、Ⅱ的制備：

對甲氧基苯乙酸和2-（環(huán)己烯基）乙胺在非質子極性溶劑中，適宜溫度下用N,N'-羰基二咪唑處理，?；s合反應完畢加水淬滅，再經(jīng)溶劑萃取、干燥、濃縮制得中間體Ⅱ（白色粉末狀固體）；

b、Ⅲ的制備：

中間體Ⅱ和溶劑用脫水劑在一定反應溫度下進行Bischler-Napieralski環(huán)合反應，反應結束，倒入冰水中，經(jīng)堿化、萃取、洗滌、干燥、濃縮等操作即得中間體Ⅲ（無色油狀液體）；

c、Ⅳ的制備：

中間體Ⅲ在醇類溶劑中用濃氫氧化鈉溶液堿化后用硼氫化鈉還原胺化，反應完畢，經(jīng)減壓濃縮、加水稀釋、萃取、干燥、濃縮得到中間體Ⅳ（白色粉末狀固體）；

d、Ⅴ的制備：

中間體Ⅳ在48%的氫溴酸溶液中進行水解脫甲基，反應完畢，經(jīng)堿化、萃取、洗滌、干燥、濃縮即得中間體Ⅴ（無色油狀液體）；

e、Ⅵ的制備：

中間體Ⅴ在溶劑中，用拆分劑進行拆分，經(jīng)結晶、過濾、溶劑、堿化、萃取、干燥、濃縮等操作制得中間體Ⅵ（無色油狀液體）；

f、Ⅶ的制備：

中間體Ⅵ在酮類溶劑下，用無機堿作堿化劑，和3-溴丙烯進行N-烷基化，經(jīng)過系列后處理制得中間體Ⅶ（白色粉末狀固體）；

g、Ⅷ的制備：

中間體Ⅶ在環(huán)化酸下進行Grewe環(huán)化反應，反應完畢，加水稀釋，經(jīng)過堿化、萃取、洗滌、干燥、濃縮、結晶等操作制得中間體Ⅷ（白色結晶）；

h、Ⅰ的制備：

中間體Ⅷ和酒石酸中成鹽即得酒石酸左洛啡烷Ⅰ。

此外，本發(fā)明還提出如下附屬技術方案：

制備中間體Ⅱ時，非質子極性溶劑選自乙腈或DMF中的一種，反應溫度選自60～70℃，萃取溶劑選自甲苯或二氯甲烷中的一種；制備中間體Ⅲ時，溶劑選自乙二醇單甲醚或乙二醇二甲醚中的一種，優(yōu)選乙二醇二甲醚，脫水劑選自POCl₃/P₂O₅體系或(COCl)₂/FeCl₃體系中的一種，優(yōu)選POCl₃/P₂O₅體系，反應溫度選自70～90℃，優(yōu)選80～85℃，萃取溶劑選自甲苯或二氯甲烷中的一種；制備中間體Ⅳ時，醇類溶劑選自甲醇或乙醇，濃氫氧化鈉溶液為30%～50%，加硼氫化鈉時反應溫度為-5～10℃，優(yōu)選0～5℃，硼氫化鈉加畢后反應溫度為15～20℃，萃取溶劑選自乙醚或異丙醚；制備中間體Ⅴ時，反應溫度選自85～95℃，堿化試劑選擇10%～15%的氫氧化鈉溶液，萃取溶劑選自甲苯或二甲苯中的一種；制備Ⅵ時，拆分劑選自L(+)-酒石酸，拆分溶劑選自甲醇或乙醇，優(yōu)選乙醇，堿化溶劑選自濃氨水，萃取溶劑選自甲苯或二甲苯中的一種；制備Ⅶ時，酮類溶劑選自丙酮或甲基異丁酮，優(yōu)選丙酮，無機堿選自碳酸鈉細粉或碳酸鉀細粉，優(yōu)選碳酸鉀細粉；制備Ⅷ時，環(huán)化酸選自甲磺酸/醋酐體系或三氟甲磺酸/醋酐體系，優(yōu)選三氟甲磺酸/醋酐體系，反應溫度選自35～40℃；制備酒石酸左洛啡烷時，溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇中的一種，優(yōu)選丙酮，成鹽溫度優(yōu)選45～50℃。

另外，我們在研究過程中發(fā)現(xiàn)，制備中間體Ⅱ時，通常采用直接酰化法或酰氯法（二氯亞砜、三氯化磷等鹵化試劑?；覀兘?jīng)過大量研究，直接酰化法雜質難以去除，酰氯法產(chǎn)生大量膠狀未知物，后處理困難；經(jīng)典的Bischler-Napieralski成環(huán)反應制備中間體Ⅲ時，通常采用三氯氧磷法或三氯化鋁法作為脫水劑，但本中間體Ⅲ采用以上方法，收率極低，我們采用了POCl₃/P₂O₅體系或(COCl)₂/FeCl₃體系中的一種，收率高，環(huán)合雜質少，反應溫度適宜；同時，Bischler-Napieralski成環(huán)反應的溶劑選擇至關重要，我們按照通常的溶劑體系，如甲苯、氯苯、二惡烷、二氯甲烷等，均不能友好地完成反應，采用乙二醇單甲醚或乙二醇二甲醚，產(chǎn)生了意外驚喜；制備中間體Ⅳ時，采用了硼氫化鈉的醇溶劑體系，很溫和地、高純度高收率得到目標物；制備中間體Ⅴ時，我們篩選了合適的氫溴酸濃度及用量，并采用了合理的后處理方法；制備中間體Ⅵ時，當拆分劑為L(+)-酒石酸，拆分的產(chǎn)品ee值>99.4%；制備Ⅷ時，環(huán)化酸研究了磷酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、甲磺酸、乙磺酸、強酸性陰離子交換樹脂、固體超強酸等這的一種或幾種混合，發(fā)現(xiàn)，要不不反應，要不反應不完全，要不產(chǎn)生大量內(nèi)異構體，同時有點反應比較劇烈，很難控制，最后，當選自甲磺酸/醋酐體系或三氟甲磺酸/醋酐體系，尤其三氟甲磺酸/醋酐體系時，具體意想不到效果。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)點：本發(fā)明提供了一種新的制備酒石酸左洛啡烷的方法，該方法經(jīng)過大量創(chuàng)造性勞動，優(yōu)化了合成路線的合理性，使反應步驟緊湊，所使用的試劑安全和便宜易得，其采用了溫和的反應條件和簡單的后處理方法，提高合成路線的總收率，降低生產(chǎn)成本，更適用于工業(yè)化放大生產(chǎn)。特別是，本發(fā)明方法具有以下至少一個方面的優(yōu)點：起始原料易得、成本低廉、合成步驟短、收率高、避免使用劇毒和/或昂貴的試劑、廢氣廢渣少，廢酸少、環(huán)境友好、雜質例如內(nèi)異構體含量低或無等。

具體實施方式

通過下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。本領域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。

實施例1：中間體Ⅱ的合成

對甲氧基苯乙酸216g（1.3mol）、乙腈1700ml，N,N'-羰基二咪唑227g（1.4mol），加熱至60～65℃，攪拌反應1h后，加入2-（環(huán)己烯基）乙胺 163g（1.3mol），溫度維持在60～65℃，攪拌反應3h，TLC鑒別反應終點，反應完畢，冷卻至室溫，加入純化水260ml，攪拌15min，過濾，濾液用二氯甲烷（500ml×3）萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物加入環(huán)己烷1200ml，0～5℃下攪拌30min，過濾，固體用適量環(huán)己烷洗滌，在P₂O₅干燥劑下真空30～35℃干燥6h，得345g白色粉末狀固體中間體Ⅱ，收率97.2%，Mp：56.8～57.3℃，純度99.2%（HPLC歸一法）。

實施例2：中間體Ⅲ的合成

中間體Ⅱ310g（1.13mol）、乙二醇二甲醚3200ml，攪拌懸浮下，加入POCl₃（三氯氧磷）1687g（11.1mol）和P₂O₅ 120g，攪拌下加熱至80～85℃，在此溫度下反應7h，TLC別反應終點，反應完畢，減壓濃縮至近干，向殘留物中緩慢加入冰水，用濃氨水調(diào)節(jié)溶液的pH至8～9，水層用二氯甲烷（800ml×3）萃取，合并有機層，用純化水（30ml×2）洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥， 過濾除去干燥劑，濾液濃縮至干得257g無色油狀液體中間體Ⅲ，收率89.0%，該中間體Ⅲ不穩(wěn)定，直接進行下一步。

實施例3：中間Ⅳ的合成

中間體Ⅲ257g（1.0mol）、乙醇1800ml，冷卻至0～5℃，分批加入硼氫化鈉151g（4.0mol），2h內(nèi)加畢，然后升溫至15～20℃，攪拌反應9h，反應完畢，減壓濃縮至干，先加入0.5mol/L的鹽酸溶液95ml溶解，加入異丙醚1600ml，攪拌下，用40%的氫氧化鈉溶液pH至8，靜置分層，水層用異丙醚（150ml×3）萃取，合并有機層，水洗，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥， 過濾除去干燥劑，濾液濃縮至干得250g白色粉末狀固體中間體Ⅳ，收率97.1%，Mp：199～201℃，純度99.6%（HPLC歸一法）。

實施例4：中間Ⅴ的合成

中間體Ⅳ230g（0.894mol）、48%氫溴酸溶液2300ml，攪拌加熱至85～95℃，反應17h，反應完畢，冷卻至室溫，用15%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7～7.5，甲苯（1500ml×3）萃取，合并有機層，水洗，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥， 過濾除去干燥劑，濾液濃縮至干得194g無色油狀液體中間體Ⅴ，收率89.2%，純度94.8%（HPLC歸一法）。

實施例5：中間Ⅵ的合成

中間體Ⅴ190g（0.78mol）、L(+)-酒石酸150g（1.0mol）、乙醇1900ml，加熱至65～70℃，攪拌6h，靜置冷卻，再於0～5℃下放置10h，過濾，固體用適量乙醇洗滌，得到的固體，用乙醇重結晶乙醇，所得的固體，加入純化水中，用濃氨水調(diào)節(jié)pH至7～7.5，甲苯（1500ml×3）萃取，合并有機層，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥， 過濾除去干燥劑，濾液濃縮至干得78g無色油狀液體中間體Ⅵ，收率41%，ee值99.9%，純度99.7%（HPLC歸一法）。

實施例6：中間Ⅶ的合成

中間體Ⅵ70g（0.288mol）、丙酮1400ml、研磨成細粉的碳酸鉀41g（0.29mol），劇烈攪拌下，加入3-溴丙烯36g（0.3mol），攪拌反應6h，反應完畢，過濾，濾液減壓濃縮至干，異丙醇重結晶，得72g白色粉末狀固體中間體Ⅶ，收率88.0%，Mp：99～101℃，純度96.5%（HPLC歸一法）。

實施例7：中間體Ⅷ的合成（左洛啡烷）

氬氣保護下，中間體Ⅶ65g（0.23mol）、三氟甲磺酸207g（1.38mol）、醋酐40ml，攪拌加熱至35～40℃，反應6h，反應完畢，冷卻至室溫，加入1400ml冰水，攪拌下用濃氨水調(diào)節(jié)溶液pH至7～7.5，甲苯（800ml×3）萃取，合并有機層，水洗，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥， 過濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物用甲醇-異丙醚重結晶，得53g白色結晶中間體Ⅷ，收率82%，Mp：181～183℃，純度97.1%（HPLC歸一法）。

實施例8：Ⅰ的合成（酒石酸左洛啡烷）

中間體Ⅷ50g（0.176mol）、丙酮250ml，加熱至45～50℃，攪拌下加入酒石酸26g（0.176mol）的52ml的丙酮溶液，維持該溫度下攪拌2h，冷卻至0～5℃放置10h，過濾，固體用適量丙酮洗滌，真空60～65℃干燥5h，得74g白色粉末狀固體Ⅰ酒石酸左洛啡烷，收率96.4%，Mp：173～175℃，純度99.7%（HPLC歸一法）。