一種含有枸地氯雷他定和磷酸二甲啡烷的復(fù)方藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方藥物組合物及其制備方法。藥效學(xué)試驗(yàn)證明，三個(gè)組分聯(lián)合用藥顯示了協(xié)同效果，可用于臨床治療感冒。
【專利說(shuō)明】一種含有枸地氯雷他定和磷酸二甲啡烷的復(fù)方藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]感冒一般由呼吸道病毒或細(xì)菌引起的，全年均可發(fā)病，尤以冬、春季多見，為常見的多發(fā)病。兒童、老年人、營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)虛弱、妊娠期婦女、疲勞和生活規(guī)律紊亂者為易感人群。臨床表現(xiàn)以鼻塞、咳嗽、頭痛、全身不適為其特征。
[0003]由于感冒發(fā)病急促，癥狀復(fù)雜多樣，一般主要以對(duì)癥治療為主，緩解感冒帶來(lái)的各種不適癥狀。對(duì)感冒的治療，迄今尚無(wú)一種藥物能解決所有問題，一般多采用復(fù)方制劑。
[0004]非留體抗炎藥有對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬等，主要是通過抑制環(huán)氧化酶，減少炎性介質(zhì)前列腺素的生成，產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，是感冒藥中的主要成分。
[0005]磷酸二甲啡烷為非麻醉性的中樞性鎮(zhèn)咳藥，對(duì)延髄的咳嗽中樞有直接的鎮(zhèn)咳作用，與右美沙芬結(jié)構(gòu)和作用類似，其優(yōu)點(diǎn)是鎮(zhèn)咳效果優(yōu)于右美沙芬，毒性低，安全性大，治療劑量下無(wú)呼吸抑制作用和便秘等副作用，由于與苯環(huán)利啶受體結(jié)合力明顯低于右美沙芬，不會(huì)產(chǎn)生致幻作用，臨床應(yīng)用更加安全?？纱?yàn)橹袠行猿砂a性鎮(zhèn)咳藥，對(duì)各種原因引起的咳嗽都有一定的止咳效果，適用于癌癥、急性肺梗塞、左心衰竭伴有咳嗽，或痰液不多而又頻繁發(fā)作的刺激性干咳，以防劇烈咳嗽導(dǎo)致合并癥，但不能長(zhǎng)期服用，否則可成癮，也可產(chǎn)生耐受性，止咳作用逐漸減弱甚至消失，部分患者會(huì)引起便秘。另外可待因可以抑制呼吸道腺體分泌和纖毛運(yùn)動(dòng)，不利于排痰。痰多者使用可待因止咳，導(dǎo)致大量痰液阻塞呼吸道，容易繼發(fā)感染而使病情加重。右美沙芬為中樞非成癮性鎮(zhèn)咳藥，是目前臨床上應(yīng)用最廣的非依賴性鎮(zhèn)咳品種。右美沙芬的鎮(zhèn)咳效果可與中樞依賴性鎮(zhèn)咳藥可待因相媲美，在鎮(zhèn)咳劑量下對(duì)呼吸系統(tǒng)無(wú)抑制作用，不會(huì)產(chǎn)生成癮性，無(wú)鎮(zhèn)痛和催眠等不良反應(yīng)等特點(diǎn)，而被世界衛(wèi)生組織推薦為可替代可待因的一種鎮(zhèn)咳藥。磷酸二甲啡烷亦屬于非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥，而且磷酸二甲啡烷(Ki ^ 17μΜ)與苯環(huán)利啶受體親和力低于右美沙芬(Ki ^ 7.3 μ Μ)，右美沙芬因一次性服用劑量超過120mg或者2mg/kg可產(chǎn)生苯環(huán)利啶樣致幻作用而存在濫用危險(xiǎn)，雖然臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示磷酸磷酸二甲啡烷的有效性和耐受性與右美沙芬比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的優(yōu)勢(shì)，但療效稍優(yōu)，不良反應(yīng)相當(dāng)，更適宜臨床應(yīng)用。[0006]抗組胺藥(主要是組胺H1受體拮抗劑)可拮抗組胺對(duì)毛細(xì)血管、平滑肌、呼吸道分泌腺、唾腺、淚腺的作用。從1937年第一個(gè)抗組胺藥開發(fā)至今，已有50余種H1受體拮抗劑供臨床應(yīng)用。80年代以前的為第一代:如苯海拉明、氯苯那敏(撲爾敏)、曲吡那敏、異丙嗪、美喹他嗪等。該類藥中樞神經(jīng)活性強(qiáng)，受體特異性差，故引起明顯的鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，表現(xiàn)為安靜、思睡、精神活動(dòng)或工作能力難以集中。第二代抗組胺藥包括特非那定、阿司咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、酮替芬、咪唑斯汀、奧沙米特以及非索非那定等，具有H1受體選擇性高，無(wú)鎮(zhèn)靜作用，抗膽堿作用與抗組胺作用相分離的特點(diǎn)，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少，因此該類藥物性能較好而在臨床得到廣泛應(yīng)用。但第二代抗組胺藥中仍有一些藥物如西替利嗪、阿伐斯汀具有中樞不良反應(yīng)，而阿司咪唑、酮替芬則可刺激食欲引致體重增加。此外，此類藥對(duì)孕婦、哺乳期婦女應(yīng)慎用，F(xiàn)DA僅將阿伐斯汀、西替利嗪、氯雷他定劃為孕婦用藥的B類(較安全)。在尋找新一代高效、低毒的抗組胺藥物過程中，發(fā)現(xiàn)了氯雷他定的主要活性代謝物-地氯雷他定，它可選擇性抑制H1受體既可提供有效的、無(wú)鎮(zhèn)靜作用的抗組胺治療，也可避免許多常與普通抗組胺劑以及其它非鎮(zhèn)靜抗組胺劑(尤其例如氯雷他定、特非那丁和阿司咪唑)給藥有關(guān)的常見嚴(yán)重副作用。重要的是，已知地氯雷他定在腫瘤促進(jìn)作用中的活性比氯雷他定的低5至7倍，而地氯雷他定在組胺受體上的有效性至少比氯雷他定高約20倍。因此，與氯雷他定相比，地氯雷他定作用更強(qiáng)，安全性更好，目前已在全世界范圍內(nèi)上市應(yīng)用。
[0007]枸地氯雷他定(Desloratadine Citrate Disodium)是在地氯雷他定(Desloratadine)基礎(chǔ)上,經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾形成的一種新化合物。在不影響藥效的前提下，將地氯雷他定結(jié)構(gòu)中易氧化變色的氨基進(jìn)行了保護(hù)，提高了藥物穩(wěn)定性，尤其是提高了與輔料的相容性。在水中溶解度是地氯雷他定的100倍以上，溶解性更好，為藥物的快速釋放奠定了良好的基礎(chǔ)。
[0008]目前市場(chǎng)上廣泛使用的抗感冒的復(fù)方藥物是氨酚偽麻那敏片，每片含對(duì)乙酰氨基酹325mg,偽麻黃堿30mg,馬來(lái)酸氯苯那敏2mg。馬來(lái)酸氯苯那敏有明顯的中樞抑制作用，用藥期間不宜駕駛車輛或進(jìn)行高度集中精力的工作，偽麻黃堿易成癮，因此臨床急需開發(fā)療效更好副作用更低的抗感冒復(fù)方藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明公開了一種治療感冒的復(fù)方藥物組合物，其活性成分由枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和對(duì)乙酰氨基酚組成。藥效學(xué)試驗(yàn)證明，這三個(gè)組分組合后顯示了療效的協(xié)同作用。
[0010]本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物，三個(gè)組分枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、對(duì)乙酰氨基酚的重量比優(yōu)選I~20:2~50:200。更優(yōu)選8.8:10:200。
[0011]本發(fā)明的復(fù)方組合物，可根據(jù)需要制成各種口服制劑，如顆粒劑、片劑、膠囊、分散片、泡騰片、口服液體制劑及緩釋制劑。通過添加藥學(xué)上可接受的載體制備成各種劑型。
[0012]在單位制劑中，枸地氯雷他定的劑量?jī)?yōu)選I~50mg,更優(yōu)選I~20mg。磷酸二甲啡烷的劑量?jī)?yōu)選2~lOOmg，更優(yōu)選2~50mg。對(duì)乙酰氨基酚的劑量?jī)?yōu)選100~lOOOmg，更優(yōu)選200~500mg。
[0013]本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物用于治療各種類型的感冒引起的相關(guān)癥狀均有良好的療效。相對(duì)于目前常用的同類型復(fù)方制劑比較，本品將磷酸二甲啡烷替代了右美沙芬或可待因，不僅無(wú)成癮性，而且毒性低，安全性大，治療劑量不抑制呼吸，沒有便秘副作用，枸地氯雷他定替代了其他抗組胺藥，減少了不良反應(yīng)。
[0014]下面是本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物部分藥效學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果:
[0015]一、藥物的解熱試驗(yàn)
[0016]陽(yáng)性對(duì)照藥:市售氨酚偽麻那敏片(每片含對(duì)乙酰氨基酚325mg，偽麻黃堿30mg，馬來(lái)酸氯苯那敏2mg)
[0017]陰性對(duì)照:生理鹽水[0018]組合物:枸地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+對(duì)乙酰氨基酚。組合物的比例為三個(gè)組分的重量比。
[0019]SPF大鼠96只，隨機(jī)分為12組:氨酚偽麻那敏，生理鹽水，組合物10組。按IOml/kg灌胃給藥，用藥后Ih皮下注射10%酵母懸液10ml/kg，在第3、4、5、10、24h各測(cè)量一次體溫，以不同時(shí)間的體溫與基礎(chǔ)體溫的溫度差表示藥物作用強(qiáng)度。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0020]表1對(duì)酵母致大鼠體溫升高的解熱作用(i±s)
[0021]
【權(quán)利要求】
1.一種治療感冒的復(fù)方藥物組合物，由藥物活性成分與藥學(xué)上可接受的載體組成，其中藥物活性成分由枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、對(duì)乙酰氨基酚按重量比I~20:2~100:200 ~500 組成。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方藥物組合物，其中枸地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、對(duì)乙酰氨基酚按重量比為8.8:10:200。
3.權(quán)利要求1的 復(fù)方藥物組合物用于制備治療感冒藥物的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/167GK104000826SQ201410255873
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年6月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月10日
【發(fā)明者】劉為中, 何廣衛(wèi), 陳娟 申請(qǐng)人:合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司