專利名稱:新的雜環(huán)肟衍生物、其制備方法和其作為降血糖藥和降血脂藥的用途的制作方法
專利說明新的雜環(huán)肟衍生物、其制備方法和其作為降血糖藥和降血脂藥的用途 本發(fā)明涉及新的雜環(huán)肟化合物、其制備方法和含有其的藥物組合物。
本發(fā)明中描述的化合物是新的,并具有特別有價值的藥理學(xué)性質(zhì)它們是優(yōu)異的降血糖藥和降血脂藥。
盡管已有大量的旨在促進胰島素分泌和促進胰島素在外周靶組織中的作用的口服降血糖化合物引入到市場,但是對非胰島素依賴II型糖尿病的治療仍然不能令人滿意。
在過去十年中,一類具有噻唑烷二酮(thiazolidinedione)結(jié)構(gòu)的化合物(US5089514、US5306726)被證明可以通過促進胰島素在非胰島素依賴II型糖尿病動物模型的靶外周組織(骨骼肌、肝臟、脂肪組織)對胰島素的敏感性而表現(xiàn)出顯著的抗糖尿病活性。這些這些化合物還可降低相同動物模型的胰島素和脂類質(zhì)水平,并且誘導(dǎo)導(dǎo)致體外前脂肪細胞系體外分化成脂肪細胞系(A.Hiragun等人,J.Cell.Physiol.,1988,134,第124頁-130頁;R.F.Kleitzen等人,Mol.Pharmacol.,1992,41,第393頁-398頁)。用噻唑烷二酮(羅西格列酮)處理前脂肪細胞系誘導(dǎo)了脂類脂質(zhì)代謝的專一基因例如ap2aP2和adpisin的表達,以及葡萄糖轉(zhuǎn)運子GLUT1和GLUT4的表達,這暗示了在體內(nèi)觀察到的噻唑烷二酮的這種作用可能是通過脂肪組織介導(dǎo)的。這種專一性作用是通過刺激核轉(zhuǎn)錄因子《過氧化物酶體增值因子-激活受體伽馬》(PPARγ2)獲得的,這些化合物能恢復(fù)胰島素在外周組織如脂肪組織和或骨骼肌中對胰島素的敏感性(J.E.Gerich,New Engl.Med.,19,321,1231-1245)。
然而,已證明具有噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)的化合物(曲格列酮、羅西格列酮)對人類有副作用,尤其是可導(dǎo)致肝臟問題(Script NO 2470,1999,Sept.8th,25)。
大量的降血糖藥具有顯著的副作用(肝臟的、心臟的、造血的),這限制了它們在治療非胰島素依賴II型糖尿病中的長期使用。
在這種病理中,開發(fā)低毒性和長期能起作用的有效的新治療藥是絕對必需的。
此外,在糖尿病患者中,經(jīng)常觀察到高血脂癥(Diabetes Care,1995,18(增刊1),86/8/93)。高血糖癥和高血脂癥相結(jié)合增加了糖尿患者患者患心血管疾病的風(fēng)險危險。高血糖癥、高血脂癥和肥胖已成為當(dāng)今社會以攝取大量食物和長期缺乏鍛煉為標志的疾病。
這些疾病的不斷增加要求開發(fā)對在這些疾病中能起作用有效的新的治療藥,因此,具有優(yōu)異的降血糖和降血脂活性但同時避免在用噻唑烷二酮中時觀察到的副作用的化合物在治療和/或預(yù)防這些疾病中是非常有益的,尤其在治療非胰島素依賴II型糖尿病時對降低外周胰島素抵制抗性和校正葡萄糖控制是特別需要的。
本發(fā)明化合物除是新的外,它們還滿足上述藥理學(xué)標準并且是優(yōu)異的降血糖藥和降血脂藥。
更具體而言,本發(fā)明涉及式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽
其中 X代表氧原子或硫原子; A代表(C1-C6)亞烷基鏈,其中CH2基團可任選被選自氧和硫的雜原子取代,或被NRa基團取代(其中Ra代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基),或被亞苯基或亞萘基取代; R1和R2可以是相同或不同,各自代表氫原子、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈的(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)炔基、雜芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基,或者直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基; R3和R4可以是相同或不同,各自代表氫原子、鹵原子,或者R、OR或NRR′,其中R和R′可以是相同或不同,各自代表氫原子或者直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈的(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)炔基、雜芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基,或者直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基; 或者,當(dāng)R3和R4被兩個相鄰的碳原子攜帶時,R3和R4與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán),該環(huán)包含5個或6個環(huán)原子并可以任選地含選自氧、硫和氮的雜原子; B代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基或者直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基,這些基團被下述基團取代 被式(II)基團取代
其中 R5代表
或
其中,Z代表氧原子或硫原子;R與R′可以相同或不同,如上文所定義; 且R6代表芳基、其中烷基部分包含1到6個碳原子且可以是直鏈或支鏈的芳烷基、雜芳基、其中烷基部分包含1到6個碳原子且可以是直鏈或支鏈的雜芳烷基、 CN,四唑-OR,-NRR′,
或
其中,Z如上文所定義;R與R′可以相同或不同,可以具有與上文定義相同的含義; 或被基團R7取代,R7代表CN、四唑、
或
其中,Z如上文所定義;R與R′可以相同或不同,可以具有與上文定義相同的含義;n代表0、1、2、3、4、5或6;R8與R9可以相同或不同,各自代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,其中R8與R9不能同時代表氫原子; 或者B代表如上文所定義的式(II)基團或基團R7; 應(yīng)當(dāng)理解 肟R1-C(=N-OR2)-可以具有Z或E構(gòu)型; 芳基是指苯基、萘基或聯(lián)苯基,其中這些基團可以任選地被部分氫化; 雜芳基是指任何含5到10個環(huán)原子的芳族的單環(huán)或雙環(huán)基團,當(dāng)是雙環(huán)雜芳基時,所述的雜芳基可以是在其中一個環(huán)上任選地部分氫化,并含1到3個選自氧、氮和硫的雜原子; 其中芳基和雜芳基定義為可以任選地被1到3個相同或不同的選自下列的基團取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、羧基、甲?;?、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、芳?;RbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同,各自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基)、酯、酰氨基、硝基、氰基和鹵原子。
在藥學(xué)上可接受的酸中,可以提及但不暗含任何限制的是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等。
在藥學(xué)上可接受的堿中,可以提及但不暗含任何限制的是氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
優(yōu)選地,基團R1-C(=N-OR2)-處于b或c位。
R3和R4的優(yōu)選基團是氫原子。
優(yōu)選地,A代表亞烷基鏈,其中CH2基團可以被雜原子且更尤其是被氧原子任選地取代。
本發(fā)明更尤其涉及其中A代表亞乙氧基的式(I)化合物。
優(yōu)選的R2基團是氫原子和烷基,如甲基。
R1有利地代表苯基,該苯基是未被取代的或被一個或多個選自例如烷基、烷氧基和鹵原子的取代基取代,R1更尤其代表未取代的苯基。
優(yōu)選的基團B是烷基或鏈烯基,更尤其是烷基,所述的烷基和鏈烯基被
或
基團取代, 其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同,各自代表 氫原子或烷基,如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基;多鹵代烷基,如三氟甲基或三氟乙基;或者苯基或芐基。
本發(fā)明更尤其涉及其中B代表其中Rx和Ry如上文所定義的
基團取代的烷基或鏈烯基的式(I)化合物。
優(yōu)選B代表基團
其中,n和Rx如上文所定義。
更優(yōu)選B代表
其中,Rx和Ry如上文所定義。
本發(fā)明非常有利地涉及式(I)化合物,其中 X代表氧原子或硫原子; A代表-CH2-CH2-O-鏈; R3和R4同時代表氫原子; R2代表氫原子或烷基; R1代表未被取代的苯基,且 B代表基團
其中,Rx和Ry如上文所定義。
更優(yōu)選本發(fā)明涉及下列式(I)的化合物 2-乙氧基-3-[4-(2-{7-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯、 3-[4-(2-{7-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯、 2-乙氧基-3-[4-(2-{6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯、 2-乙氧基-3-[4-(2-{7-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯、 3-[4-(2-{7-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯、 2-乙氧基-3-[4-(2-{6-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯、 2-乙氧基-3-[4-(2-{7-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸、 2-乙氧基-3-[4-(2-{7-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸、 3-[4-(2-{7-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸、 3-[4-(2-{7-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸、 2-乙氧基-3-[4-(2-{6-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸、 2-乙氧基-3-[4-(2-{6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物的對映體和非對映異構(gòu)體、其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽形成本發(fā)明整體的一部分。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法,該方法的特征是以式(III)化合物作為原料
其中,R1和X如式(I)所定義; 使式(III)化合物與式(IV)化合物在堿性介質(zhì)中縮合
其中A、B、R3和R4如式(I)所定義且Hal代表鹵原子,生成式(V)化合物
其中R1、R3、R4、A、B和X如式(I)所定義; 式(V)化合物在其中R2如式(I)所定義的式R2O-NH2化合物的作用下,生成式(I)化合物
可以按照常規(guī)的分離技術(shù)純化式(I)化合物,如果需要的話,將其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸和堿的加成鹽,并且任選按照常規(guī)分離技術(shù)將其分離成異構(gòu)體。
一種有利的變通方法涉及制備式(I)化合物的方法,其特征是以式(III)化合物作為原料
其中R1和X如式(I)所定義; 使式(III)化合物與其中R2如式(I)所定義的式R2O-NH2化合物縮合,生成式(VI)化合物
其中R1、R2和X如式(I)所定義; 使式(VI)化合物與式(IV)化合物在堿性介質(zhì)中縮合
其中A、B、R3和R4如式(I)所定義且Hal代表鹵原子,生成式(I)化合物
可以按照常規(guī)的分離技術(shù)純化式(I)化合物,如果需要的話,將其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸和堿的加成鹽,并且任選按照常規(guī)分離技術(shù)將其分離成異構(gòu)體。
式(III)化合物是商業(yè)產(chǎn)品,或由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照常規(guī)化學(xué)反應(yīng),或描述在文獻中的方法容易地制得。
本發(fā)明化合物具有非常有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。
這些化合物尤其對降低血糖水平表現(xiàn)出很好的效果。由于這些性質(zhì),在治療方面,它們可用在治療和/或預(yù)防高血糖癥、異常血脂癥,更尤其是在治療非胰島素依賴II型糖尿病、葡萄糖耐性、與X綜合癥相關(guān)的疾病(包括高血壓、肥胖、胰島素抗性、動脈硬化癥、高血脂癥)、冠狀動脈疾病和其它心血管疾病(包括動脈高血壓、心機能不全、靜脈機能不全(venousinsufficiency))、腎病(腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓腎硬化)、視網(wǎng)膜病、與內(nèi)皮細胞激活相關(guān)的疾病、牛皮癬、多囊卵巢癥、癡呆、糖尿病并發(fā)癥和骨質(zhì)疏松癥。
它們可用作醛醣還原酶抑制劑,用于改善癡呆癥患者的認知功能和用于糖尿病并發(fā)癥、炎性腸疾病、肌強直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動脈硬化、黃瘤。
根據(jù)這些化合物的活性,還推薦將它們用于治療和/或預(yù)防其它疾病,包括I型糖尿病、高甘油三酯癥、X綜合征、胰島素抗性、糖尿患者的異常血脂癥、高血脂癥、高膽固醇癥、動脈高血壓、心機能不足和心血管疾病,尤其是動脈硬化癥。
此外,這些化合物還用于調(diào)節(jié)食欲,尤其是調(diào)節(jié)如肥胖、厭食、易餓病、神經(jīng)性食欲缺乏的宿主的食物攝入。
因此,這些化合物可用在預(yù)防或治療高膽固醇癥、肥胖,對高血脂癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松癥、葡萄糖耐性、胰島素抗性或胰島素抗性是第二病理生理學(xué)機制的疾病也具有有利的作用。
使用這些化合物能降低總膽固醇、體重、瘦素(leptin)抗性、血漿葡萄糖、甘油三酯、LDLs、VLDLs和血漿游離脂肪酸。這些化合物可以與HMGCoA還原酶抑制劑、貝特類(fibrates)、煙酸、消膽胺、考來替泊、丙丁酚、GLP1、甲福明、雙胍類或葡萄糖再吸收抑制劑結(jié)合使用,它們可以一起給予或在不同時間給予以在治療的患者中起協(xié)同作用。
此外,在癌癥病理中,尤其是激素依賴的癌癥如乳腺癌和腸癌中,它們也具有活性,同時對這些病態(tài)中涉及的血管生成過程具有抑制效果。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中,更尤其可以提及的是那些適于經(jīng)口、胃腸外、鼻、經(jīng)或穿過皮膚、直腸、舌(perlingual)、眼睛或呼吸道給藥的組合物,尤其是片劑或dragée、舌下的片劑、小藥囊、paquets、明膠膠囊、舌下或直腸給藥劑型、錠劑、栓劑、乳膏、藥膏、皮膚凝膠和可飲用的或可注射的安瓿劑。
用藥劑量按照患者的性別、患者的年齡、患者的體重、給藥途徑、治療適應(yīng)癥的性質(zhì)或任何相關(guān)治療的性質(zhì)而變化,劑量范圍是每24小時0.1mg到1g,給藥一次或多次。
本發(fā)明還涉及如上文所定義的式(I)的雜環(huán)化合物和抗氧化劑之間的新的結(jié)合產(chǎn)品,該結(jié)合產(chǎn)品可用于獲得治療和/或預(yù)防肥胖和以體重指數(shù)超過25為特征的超重的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的抗氧化劑更尤其是抗自由基劑或自由基捕獲劑、抗脂質(zhì)過氧化劑、螯合劑或能再生內(nèi)源性抗氧化劑的試劑(如谷胱甘肽、維生素C或維生素E)及其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明的抗氧化劑更尤其醌化合物,如泛醌或輔酶Q10,其用作自由基捕獲劑并且還能再生維生素E。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選結(jié)合產(chǎn)品是3-{4-[6-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-3-基-乙氧基]苯基}丙酸和輔酶Q10。
此外,根據(jù)本發(fā)明的這種結(jié)合產(chǎn)品具有令人非常吃驚的藥理學(xué)性質(zhì)事實上,本申請已證明本結(jié)合產(chǎn)品的兩種化合物之間存在協(xié)同作用,這將顯著降低體脂肪,使得它在治療和/或預(yù)防肥胖和以體重指數(shù)超過25為特征的超重有用。
在美國,肥胖影響20%的男性和25%的女性。體重指數(shù)(BMI =重量(kg)/身高2(m2))超過或等于30的患者被認為是肥胖(Int.J.Obes.,1998,22,第39頁-47頁;Obesity Lancet,1997,350,第423頁-426頁)。肥胖(BMI≥30)和超重(25<BMI<30)可能具有多種起因它們可能因為食物攝取失調(diào)、激素失衡或治療給藥導(dǎo)致用磺酰脲治療II型糖尿患者導(dǎo)致患者增重。類似地。在I型糖尿病中(胰島素依賴),胰島素治療也導(dǎo)致患者增重(InProgress in Obesity Research 8th International Congress on Obesity,1999,第739頁-746頁;Annals of Internal Medicine,1998,128,第165頁-175頁)。
已充分確定肥胖和超重是心血管疾病的危險因素它們與顯著增加腦血管事故和非胰島素依賴糖尿病的風(fēng)險相關(guān),因為它們易于導(dǎo)致胰島素抗性、異常血脂癥和大血管疾病(腎病、視網(wǎng)膜病、血管病(angiopathy))。另外的病態(tài)是肥胖或超重的結(jié)果尤其可以提及的是泡狀結(jié)石(vesicularcalculi)、呼吸功能紊亂、癌癥的嚴重形式、嚴重肥胖、未成熟死亡(N.Engl.J.Med.,1995,333,第677頁-385頁;JAMA,1993,270,第2207頁-2212頁)。
根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合產(chǎn)品能降低體重,即使是中等降低,也能顯著降低與肥胖相關(guān)的所有危險因素(Int.J.Obes.,1997,21,第55頁-9頁;Int.J.Obes.,1992,21,第S5頁-9頁)。
因此,根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合產(chǎn)品可以用于治療和/或預(yù)防肥胖和以體重指數(shù)超過25為特征的超重。
因此本發(fā)明涉及式(I)化合物和抗氧化劑的結(jié)合產(chǎn)品在獲得旨在治療和/或預(yù)防肥胖和以體重指數(shù)超過25而小于30為特征的超重的藥物組合物中的用途。
特別是,根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合產(chǎn)品可以用于治療和/或預(yù)防因治療如治療I型或II型糖尿病而導(dǎo)致的肥胖及其導(dǎo)致的以體重指數(shù)超過25而小于30為特征的超重。
因此,本發(fā)明涉及利用式(I)化合物和抗氧化劑的結(jié)合產(chǎn)品在獲得旨在治療和/或預(yù)防肥胖和以體重指數(shù)超過25而小于30為特征的超重的藥學(xué)組合物中的用途,所述的肥胖和超重是因治療如治療I型或II型糖尿病而導(dǎo)致的。
本發(fā)明還涉及藥物組合物,該藥物組合物包含上文所定義的式(I)化合物和上文所定義的抗氧化劑,及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中,更尤其可以提及的是那些適于經(jīng)口、胃腸外或鼻給藥的組合物;片劑或dragées、舌下的片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳膏、藥膏、皮膚凝膠等。
本發(fā)明尤其涉及藥物組合物,該藥物組合物包含上文所定義的式(I)化合物和如輔酶Q10或維生素E的抗氧化劑,及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
用藥劑量按照患者的性別、患者的年齡、患者的體重、給藥途徑、治療適應(yīng)癥的性質(zhì)或任何相關(guān)治療的性質(zhì)而變化,劑量范圍是每24小時0.1mg到1g的本發(fā)明的結(jié)合產(chǎn)品的每一種成分,給藥一次或多次。
下述的制備和實施例舉例說明了本發(fā)明,但不以任何方式限制本發(fā)明。
制備17-{[甲氧基亞氨基]苯基甲基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮 步驟A7-苯甲?;?4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮 將7.4g苯甲酸加入到100g多磷酸中,然后加入10g 4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮。在機械攪拌下,將混合物加熱到160℃,保持6小時。
然后水解溶液,抽濾出沉淀。先用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌沉淀,然后用無水乙醇洗滌。用甲苯重結(jié)晶獲得的固體,得到淺褐色的粉狀標題產(chǎn)物。
熔點211-213℃ 步驟B7-{[甲氧基亞氨基]苯基甲基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮 將5g在步驟A中獲得的化合物溶解于40ml的甲醇中,然后加入3g鹽酸甲氧基胺和5.7g吡啶。在攪拌下,將混合物于回流下加熱4小時。停止加熱,使產(chǎn)品沉淀。濾出沉淀,得到的沉淀是標題化合物的“E”異構(gòu)體。水解濾液,并用3N的HCl酸化,然后濾出沉淀,得到的沉淀是標題化合物的“Z”異構(gòu)體。
熔點214-216℃(“E”,異構(gòu)體) 138-140℃(“E”和“Z”混合物72/28%) 制備26-{[甲氧基亞氨基]苯基甲基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮 步驟A6-苯甲酰基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮 將8.2g苯甲酸加入到100g多磷酸中,然后加入10g 2H-[1,4]苯并嗪-3-酮。在機械攪拌下,將混合物加熱到160℃,保持6小時。
然后水解溶液,抽濾出沉淀。先用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌沉淀,然后用無水乙醇洗滌。用甲苯重結(jié)晶獲得的固體,得到白色的粉狀標題產(chǎn)物。
熔點154-156℃ 步驟B6-{[甲氧基亞氨基]苯基甲基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮 將5g在步驟A中獲得的化合物溶解于40ml的甲醇中,然后加入3g鹽酸甲氧基胺和5.7g吡啶。在攪拌下,將混合物于回流下加熱4小時。停止加熱,水解濾液,并用3N的HCl酸化,然后濾出沉淀,得到的沉淀是標題化合物。
熔點147-149℃ 制備33-{4-[2-(7-苯甲?;?3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 將1g在制備1步驟A中獲得的化合物溶解于30ml的二甲基甲酰胺中,然后加入1g碳酸鉀,在80℃下攪拌一小時。將3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(1.67g)溶解在最少量的二甲基甲酰胺中,在110℃攪拌過夜。然后蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺,隨后水解并酸化溶液。用二氯甲烷萃取水相,用硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用甲苯和乙酸乙酯(8/2)通過硅膠純化殘余物,得到油狀標題產(chǎn)物。
制備43-{4-[2-(7-苯甲?;?3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 將1g在制備1步驟A中獲得的化合物溶解于30ml的二甲基甲酰胺中,然后加入1g碳酸鉀,在80℃下攪拌一小時。將3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯(1.97g)溶解在最少量的二甲基甲酰胺中,在110℃攪拌過夜。然后蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺,隨后水解并酸化溶液。用二氯甲烷萃取水相,用硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用甲苯和乙酸乙酯(8/2)通過硅膠純化殘余物,得到油狀標題產(chǎn)物。
制備53-{4-[2-(6-苯甲?;?3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 將1g在制備2步驟A中獲得的化合物溶解于30ml的二甲基甲酰胺中,然后加入1.1g碳酸鉀,在80℃下攪拌一小時。將3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(1.78g)溶解在最少量的二甲基甲酰胺中,在110℃攪拌過夜。然后蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺,隨后水解并酸化溶液。用二氯甲烷萃取水相,用硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用甲苯和乙酸乙酯(8/2)通過硅膠純化殘余物,得到油狀標題產(chǎn)物。
制備66-{[甲氧基亞氨基]苯基甲基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮 步驟A6-苯甲?;?4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮 步驟B6-{[甲氧基亞氨基]苯基甲基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮 該方法按照制備2進行,用2H-[1,4]苯并噻嗪-3-酮代替2H-[1,4]苯并嗪-3-酮 制備77-{[甲氧基亞氨基]苯基甲基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮 步驟A7-苯甲酰基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮 步驟B7-{[甲氧基亞氨基]苯基甲基}-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮該方法按照制備1進行,用4H-[1,4]苯并嗪-3-酮代替4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮 制備83-{4-[2-(7-苯甲?;?3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 該方法按照制備5進行,用制備6步驟A獲得的產(chǎn)品代替制備2步驟A獲得的產(chǎn)品。
制備93-{4-[2-(7-苯甲酰基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 該方法按照制備4進行,其中用制備6步驟A獲得的產(chǎn)品代替制備1步驟A獲得的產(chǎn)品。
制備103-{4-[2-(7-苯甲?;?3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 該方法按照制備3進行,用制備7步驟A獲得的產(chǎn)品代替制備1步驟A獲得的產(chǎn)品。
制備113-{4-[2-(7-苯甲酰基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 該方法按照制備4進行,用制備7步驟A獲得的產(chǎn)品代替制備1步驟A獲得的產(chǎn)品。
實施例13-{4-[7-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 將1g在制備1中獲得的化合物溶解于30ml的二甲基甲酰胺中,然后加入0.92g碳酸鉀,在80℃下攪拌一小時。將3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(1.51g)溶解在最少量的二甲基甲酰胺中,在110℃攪拌過夜。然后蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺,隨后水解并酸化溶液。用二氯甲烷萃取水相,用硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用甲苯和乙酸乙酯(8/2)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到油狀標題產(chǎn)物。
元素微量分析 %CHN 理論值 66.176.09 4.98 實驗值 65.586.28 4.71 實施例23-{4-[7-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 將1g在制備1中獲得的化合物溶解于30ml的二甲基甲酰胺中,然后加入0.91g碳酸鉀,在80℃下攪拌一小時。將3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯(1.78g)溶解在最少量的二甲基甲酰胺中,在110℃攪拌過夜。然后蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺,隨后水解并酸化溶液。用二氯甲烷萃取水相,用硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用甲苯和乙酸乙酯(8/2)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到綠色油狀標題產(chǎn)物。
元素微量分析 % CHN 理論值60.385.074.54 實驗值60.795.254.34 實施例33-{4-[6-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 將1g在制備2中獲得的化合物溶解于30ml的二甲基甲酰胺中,然后加入1g碳酸鉀,在80℃下攪拌一小時。將3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(1.59g)溶解在最少量的二甲基甲酰胺中,在110℃攪拌過夜。然后蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺,隨后水解并酸化溶液。用二氯甲烷萃取水相,用硫酸鎂干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用甲苯和乙酸乙酯(8/2)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到標題產(chǎn)物。
實施例43-{4-[7-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 將1g在制備3中獲得的化合物溶解于20ml的乙醇中,然后加入0.4g鹽酸甲氧基胺和0.6g吡啶。在攪拌下,將混合物于回流下加熱4小時。水解混合物,并用3N的HCl酸化,用乙酸乙酯萃取,干燥,過濾,蒸發(fā)溶劑。用甲苯和乙酸乙酯(8/2)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到油狀標題產(chǎn)物。
元素微量分析 %CHN 理論值65.675.885.11 實驗值65.856.275.63 實施例53-{4-[7-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 將1g在制備4中獲得的化合物溶解于20ml的乙醇中,然后加入0.36g鹽酸甲氧基胺和0.5g吡啶。在攪拌下,將混合物于回流下加熱4小時。水解混合物,并用3N的HCl酸化,用乙酸乙酯萃取,干燥,過濾,蒸發(fā)溶劑。用甲苯和乙酸乙酯(8/2)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到淺綠色粉狀標題產(chǎn)物。
元素微量分析 % CHN 理論值59.794.854.65 實驗值60.085.134.28 實施例63-{4-[6-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 將1g在制備5中獲得的化合物溶解于20ml的乙醇中,然后加入0.41g鹽酸甲氧基胺和0.6g吡啶。在攪拌下,將混合物于回流下加熱4小時。水解混合物,并用3N的HCl酸化,用乙酸乙酯萃取,干燥,過濾,蒸發(fā)溶劑。用甲苯和乙酸乙酯(8/2)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到油狀標題產(chǎn)物。
實施例73-{4-[7-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸 將1g在實施例4中獲得的化合物溶解于四氫呋喃/水(12/8ml)混合物中,然后將溶解在最少量水中的0.13g氫氧化鋰加入。在50℃下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)掉四氫呋喃,水解溶液,隨后用3N的HCl酸化,用乙酸乙酯萃取,干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用二氯甲烷和甲醇(95/5)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到淺褐色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點74-76℃ 元素微量分析 %CH N 理論值 64.605.425.38 實驗值 64.325.895.02 實施例83-{4-[7-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸 將1g在實施例1中獲得的化合物溶解于四氫呋喃/水(12/8ml)混合物中,然后將溶解在最少量水中的0.13g氫氧化鋰加入。在50℃下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)掉四氫呋喃,水解溶液,隨后用3N的HCl酸化,用乙酸乙酯萃取,干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用二氯甲烷和甲醇(95/5)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到淺黃色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點77-79℃ 元素微量分析 %CH N 理論值 65.155.665.23 實驗值 65.335.905.57 實施例93-{4-[7-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸 將1g在實施例5中獲得的化合物溶解于四氫呋喃/水(12/8ml)混合物中,然后將溶解在最少量水中的0.12g氫氧化鋰加入。在50℃下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)掉四氫呋喃,水解溶液,隨后用3N的HCl酸化,用乙酸乙酯萃取,干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用二氯甲烷和甲醇(95/5)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到綠色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點85-88℃ 元素微量分析 %CH N 理論值 58.534.394.88 實驗值 58.394.684.42 實施例103-{4-[7-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸 將1g在實施例2中獲得的化合物溶解于四氫呋喃/水(12/8ml)混合物中,然后將溶解在最少量水中的0.11g氫氧化鋰加入。在50℃下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)掉四氫呋喃,水解溶液,隨后用3N的HCl酸化,用乙酸乙酯萃取,干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用二氯甲烷和甲醇(95/5)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到綠色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點64-66℃ 元素微量分析 % CHN 理論值59.184.62 4.76 實驗值59.534.31 4.54 實施例113-{4-[6-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-3-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸 將1g在實施例6中獲得的化合物溶解于四氫呋喃/水(12/8ml)混合物中,然后將溶解在最少量水中的0.13g氫氧化鋰加入。在50℃下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)掉四氫呋喃,水解溶液,隨后用3N的HCl酸化,用乙酸乙酯萃取,干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用二氯甲烷和甲醇(95/5)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到淺褐色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點75-76℃ 元素微量分析 %CHN 理論值 66.665.59 5.55 實驗值 66.535.31 5.34 實施例123-{4-[6-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸 將1g在實施例3中獲得的化合物溶解于四氫呋喃/水(12/8ml)混合物中,然后將溶解在最少量水中的0.13g氫氧化鋰加入。在50℃下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)掉四氫呋喃,水解溶液,隨后用3N的HCl酸化,用乙酸乙酯萃取,干燥,過濾,蒸發(fā)有機相。用二氯甲烷和甲醇(95/5)作為洗脫液通過硅膠純化殘余物,得到淺黃色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點63-65℃ 元素微量分析 % C HN 理論值67.17 5.83 5.40 實驗值67.53 5.11 5.34 實施例133-{4-[6-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 該方法按照實施例1進行,用制備6獲得的化合物代替制備1獲得的化合物。獲得油狀標題產(chǎn)物。
元素微量分析 %C H N 理論值 66.17 6.094.98 實驗值 66.53 6.314.94 實施例143-{4-[6-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 該方法按照實施例2進行,用制備6獲得的化合物代替制備1獲得的化合物。獲得黃色油狀標題產(chǎn)物。
元素微量分析 % C HN 理論值60.38 5.07 4.54 實驗值60.69 5.25 4.34 實施例153-{4-[7-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 該方法按照實施例1進行,用制備7獲得的化合物代替制備1獲得的化合物。獲得油狀標題產(chǎn)物。
元素微量分析 %CH N 實驗值 68.126.275.12 實施例163-{4-[7-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 該方法按照實施例2進行,用制備7獲得的化合物代替制備1獲得的化合物。獲得無色油狀標題產(chǎn)物。
元素微量分析 %CH N 理論值 62.005.204.66 實驗值 61.795.254.59 實施例173-{4-[6-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[2,3]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 該方法按照實施例4進行,用制備8獲得的化合物代替制備3獲得的化合物。獲得黃色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點65-66℃ 元素微量分析 %CHN 理論值 65.675.88 5.11 實驗值 65.895.60 5.57 實施例183-{4-[6-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 該方法按照實施例5進行,用制備9獲得的化合物代替制備4獲得的化合物。獲得白色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點171-173℃ 元素微量分析 %CHN 理論值 59.794.85 4.65 實驗值 60.015.07 4.38 實施例193-{4-[7-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 該方法按照實施例4進行,用制備10獲得的化合物代替制備3獲得的化合物。獲得黃色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點84-86℃ 元素微量分析 %CH N 理論值 67.666.065.26 實驗值 67.336.414.90 實施例203-{4-[7-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 該方法按照實施例5進行,用制備11獲得的化合物代替制備4獲得的化合物。獲得白色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點84-86℃ 元素微量分析 % CHN 理論值61.434.98 4.78 實驗值61.085.29 4.51 實施例213-{4-[6-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[2,3]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸 該方法按照實施例8進行,用實施例13獲得的化合物代替實施例1獲得的化合物。獲得黃色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點58-61℃ 元素微量分析 %CHN 理論值 65.035.83 5.23 實驗值 65.135.61 5.34 實施例223-{4-[6-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸 該方法按照實施例10進行,用實施例14獲得的化合物代替實施例2獲得的化合物。獲得白色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點66-68℃ 元素微量分析 %CH N 理論值 59.184.624.76 實驗值 58.794.714.62 實施例233-{4-[6-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[2,3]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸 該方法按照實施例7進行,用實施例17獲得的化合物代替實施例4獲得的化合物。獲得淺褐色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點127-130℃ 實施例243-{4-[6-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸 該方法按照實施例9進行,用實施例18獲得的化合物代替實施例5獲得的化合物。獲得白色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點97-99℃ 元素微量分析 %CH N 理論值 58.534.394.88 實驗值 58.394.684.72 實施例253-{4-[7-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸 該方法按照實施例8進行,用實施例15獲得的化合物代替實施例1獲得的化合物。獲得白色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點54-57℃ %CHN 理論值 67.175.83 5.40 實驗值 67.206.08 5.21 實施例263-{4-[7-(甲氧基亞氨基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸 該方法按照實施例10進行,用實施例16獲得的化合物代替實施例2獲得的化合物。獲得黃色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點61-64℃ 元素微量分析 %CH N 理論值 60.844.754.89 實驗值 60.534.414.64 實施例273-{4-[7-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-3-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸 該方法按照實施例7進行,用實施例19獲得的化合物代替實施例4獲得的化合物。獲得白色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點95-97℃ %CH N 理論值 66.665.595.55 實驗值 66.535.315.34 實施例283-{4-[7-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-4-基)乙氧基]苯基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸 該方法按照實施例9進行,用實施例20獲得的化合物代替實施例5獲得的化合物。獲得白色粉狀標題產(chǎn)物。
熔點86-88℃ 元素微量分析 %CH N 理論值 60.224.515.02 實驗值 59.864.744.81 藥理學(xué)研究 實施例A急性毒性研究 在給每組8只小鼠(26±2克)經(jīng)口給藥后評價急性毒性。在處理動物的當(dāng)天,定時觀察動物,隨后每天觀察一次,持續(xù)兩周。評價LD50(導(dǎo)致50%動物死亡的劑量),結(jié)果證明本發(fā)明化合物具有低毒性。
實施例B在基因模型(genetic model)中的效力 實驗動物的變異和對食物方案的不同的敏感性使非胰島素依賴的糖尿病動物模型和伴隨肥胖和對胰島素抗性的高血脂癥動物模型得到了發(fā)展。
為了理解這些疾病的生理病理學(xué)和檢測新的抗糖尿病化合物的效力(Diabetes,1983,32,第830頁-838頁),多個實驗室建立了轉(zhuǎn)基因小鼠模型(ob/ob)(Diabetes,1982,31(1),第1頁-第6頁)和Zucker(fa/fa)大鼠模型。
在ob/ob小鼠中的抗糖尿病和降血脂效果 10周的雌性ob/ob小鼠(Harlan)用于體內(nèi)試驗。將動物飼養(yǎng)在明暗周期為12小時、25℃的環(huán)境中。小鼠的基礎(chǔ)血糖為2g/l。按照血糖水平,隨機選取動物形成6組。將被測試的化合物溶解在二甲亞砜(10%)和Solutol(15%)的混合物中,經(jīng)腹腔給藥,每天兩次,每次給藥為10mg/kg,給藥體積為2.5ml/kg,持續(xù)4天。經(jīng)口給藥,每天兩次,每次給藥為30mg/kg,給藥體積為2.5ml/kg的1%HEC,持續(xù)4天。對照組給予和處理組相同條件下的溶劑。
產(chǎn)品的效力通過檢測最后一次給藥后24小時的血糖、甘油三酯、血胰島素(insulinaemia)及檢測每天的體重來評價。
本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出非常好的降血糖、降血胰島素、降血甘油三酯的性能。例如,以劑量為3mg/kg給予實施例11獲得的化合物,降低了25%的血糖、45%的甘油三酯和22%的血胰島素,且體重沒有顯著變化。然而,在相同條件下,用羅西格列酮處理四天,顯著增加了體重。此外,在體內(nèi)試驗中,沒有發(fā)現(xiàn)副作用。
實施例C藥物組合物 1000片,每片含5mg 3-{4-[6-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-3-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸(實施例11) 5g 小麥淀粉20g 玉米淀粉20g 乳糖30g 硬脂酸鎂2g 二氧化硅1g 羥丙基纖維素2g 實施例D體重的變化 采用8到12周的雄性C57Black 6ob/ob小鼠進行試驗。隔離一周后,稱重,然后根據(jù)體重隨機形成6組同質(zhì)組(homogeneous group)(開始重量沒有明顯區(qū)別)。稱重后,每天腹腔注射一次待測試的不同結(jié)合產(chǎn)品,持續(xù)7天。被注射的分子溶解在5%的DMSO/15%Soluto/足量H2O溶液中,為保證好的溶解性,將溶液加熱到65℃。在注射前將溶液預(yù)熱。每天稱量小鼠的重量并記錄處理7天后增加的重量。
獲得的結(jié)果清楚表明 按照本發(fā)明的式(I)和抗氧化劑的結(jié)合產(chǎn)品明顯降低了肥胖小鼠的重量, 本發(fā)明結(jié)合產(chǎn)品的兩種成分之間存在協(xié)同作用,使用結(jié)合產(chǎn)品導(dǎo)致的重量的降低遠遠超過每一成分單獨使用導(dǎo)致的重量的降低。
實施例E藥物組合物 100片,每片含30mg 3-{4-[6-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-3-基]乙氧基}苯基}-2-乙氧基丙酸和10mg輔酶Q103-{4-[6-(肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-3-基]乙氧基}苯基}-2-乙 氧基丙酸(實施例11) 3g 輔酶Q10 1g 小麥淀粉20g 玉米淀粉20g 乳糖30g 硬脂酸鎂2g 二氧化硅1g 羥丙基纖維素2g。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽,
其中
X代表氧原子或硫原子,
A代表(C1-C6)亞烷基鏈,其中CH2基團可任選被選自氧和硫的雜原子取代,或被NRa基團取代(其中Ra代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基),或被亞苯基或亞萘基取代;
R1和R2可以是相同或不同,各自代表氫原子、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈的(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)炔基、雜芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、或直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基;
R3和R4可以是相同或不同,各自代表氫原子、鹵原子,或者R、OR或NRR′,其中R和R′可以是相同或不同,各自代表氫原子或者直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈的(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)炔基、雜芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基,或者直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基;
或者,當(dāng)R3和R4被兩個相鄰的碳原子攜帶時,R3和R4與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán),該環(huán)包含5個或6個環(huán)原子并可以任選地含選自氧、硫和氮的雜原子;
B代表直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基或者直鏈或支鏈的(C2-C6)鏈烯基,這些基團被下述基團取代
被式(II)基團取代
其中
R5代表
其中,Z代表氧原子或硫原子;R與R′可以相同或不同,如上文所定義;
且R6代表芳基、其中烷基部分包含1到6個碳原子且可以是直鏈或支鏈的芳烷基、雜芳基、其中烷基部分包含1到6個碳原子且可以是直鏈或支鏈的雜芳烷基、
CN,四唑-OR,-NRR′,
其中,Z如上文所定義;R與R′可以相同或不同,可以具有與上文定義相同的含義;
或者被基團R7取代,R7代表CN、四唑、
其中,Z如上文所定義;R與R′可以相同或不同,可以具有與上文定義相同的含義;n代表0、1、2、3、4、5或6;R8與R9可以相同或不同,各自代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,其中R8與R9不能同時代表氫原子;
或者B代表如上文所定義的式(II)基團或基團R7;
應(yīng)當(dāng)理解
肟R1-C(=N-OR2)-可以具有Z或E構(gòu)型;
芳基是指苯基、萘基或聯(lián)苯基,其中這些基團可以任選地被部分氫化;
雜芳基是指任何含5到10個環(huán)原子的芳族的單環(huán)或雙環(huán)基團,當(dāng)是雙環(huán)雜芳基時,所述的雜芳基可以是在其中一個環(huán)上任選地部分氫化,并含1到3個選自氧、氮和硫的雜原子;
其中芳基和雜芳基定義為可以任選地被1到3個相同或不同的選自下列的基團取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、羧基、甲?;?、直鏈或支鏈(C1-C6)?;?、芳?;?、NRbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同,各自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基)、酯、酰氨基、硝基、氰基和鹵原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽,其中基團R1-C(=N-OR2)-是在b或c位置。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽,其中R3和R4代表氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽,其中A代表亞乙氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽,其中R2代表氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽,其中R2代表烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽,其中R1代表未取代或取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽,其中B代表被
取代的烷基,其中,Rx和Ry可以相同或不同,各自代表氫原子或烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽,其中B代表
其中,Rx和Ry可以相同或不同,各自代表氫原子或烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽,所說的化合物是2-乙氧基-3-[4-(2-{7-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯、3-[4-(2-{7-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯、2-乙氧基-3-[4-(2-{6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯、2-乙氧基-3-[4-(2-{7-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯、3-[4-(2-{7-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸乙酯、2-乙氧基-3-[4-(2-{6-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯、2-乙氧基-3-[4-(2-{7-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸、2-乙氧基-3-[4-(2-{7-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸、3-[4-(2-{7-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸、3-[4-(2-{7-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噻嗪-4-基}乙氧基)苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸、2-乙氧基-3-[4-(2-{6-[(肟基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸、2-乙氧基-3-[4-(2-{6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并嗪-4-基}乙氧基)苯基]丙酸。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法,其特征是用式(III)化合物作為原料
其中R1和X如式(I)所定義,使式(III)化合物與式(IV)化合物在堿性介質(zhì)中縮合
其中A、B、R3和R4如式(I)所定義且Hal代表鹵原子,生成式(V)化合物
其中R1、R3、R4、A、B和X如式(I)所定義;
式(V)化合物在其中R2如式(I)中所定義的式R2O-NH2化合物的作用下,生成式(I)化合物
可以按照常規(guī)的分離技術(shù)純化式(I)化合物,如果需要的話,將其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸和堿的加成鹽,并任選按照常規(guī)分離技術(shù)將其分離成異構(gòu)體。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法,其特征是用式(III)化合物作為原料
其中R1和X如式(I)所定義,使式(III)化合物與其中R2如式(I)所定義的式R2O-NH2化合物縮合,生成式(VI)化合物
其中R1、R2和X如式(I)所定義,使式(VI)化合物與式(IV)化合物在堿性介質(zhì)中縮合
其中A、B、R3和R4如式(I)所定義且Hal代表鹵原子,生成式(I)化合物
可以按照常規(guī)的分離技術(shù)純化式(I)化合物,如果需要的話,將其轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸和堿的加成鹽,并且任選按照常規(guī)分離技術(shù)將其分離成異構(gòu)體。
13.藥物組合物,該藥物組合物僅僅包含作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10的任一項的式(I)化合物或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽,或者包含上述活性成分和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物,用于制備作用于下列疾病的藥物高血糖癥和異常血脂癥的治療和/或預(yù)防;更尤其是非胰島素依賴II型糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐性、與X綜合征相關(guān)的疾病、冠狀動脈疾病和其它心血管疾病、腎功能疾病、視網(wǎng)膜病、與內(nèi)皮細胞激活相關(guān)的疾病、牛皮癬、多囊卵巢癥、癡呆、骨質(zhì)疏松癥、炎性腸疾病、肌強直性營養(yǎng)不良、胰腺炎,動脈硬化、黃瘤的治療;I型糖尿病和肥胖的治療和/或預(yù)防;對食欲、厭食、易餓病、神經(jīng)性食欲缺乏的調(diào)節(jié),及對癌癥病理、尤其是激素依賴的癌癥如乳腺癌和腸癌的病理的調(diào)節(jié);及其用作血管生成抑制劑。
15.結(jié)合產(chǎn)品,該結(jié)合產(chǎn)品包含根據(jù)權(quán)利要求1-10的任一項的式(I)化合物和抗氧化劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的結(jié)合產(chǎn)品,其中式(I)化合物是3-{4-[6-((肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-3-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸、其對映體和非對映異構(gòu)體、及其與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的結(jié)合產(chǎn)品,其中抗氧化劑是輔酶Q10。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16的結(jié)合產(chǎn)品,其中抗氧化劑是維生素E。
19.根據(jù)權(quán)利要求15或16的結(jié)合產(chǎn)品,該結(jié)合產(chǎn)品是3-{4-[6-((肟基苯基)甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪-3-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸和輔酶Q10的結(jié)合產(chǎn)品。
20.。藥物組合物,該藥物組合物僅僅包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項的結(jié)合產(chǎn)品,或者包含上述活性成分和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物,用于制備治療和/或預(yù)防肥胖的藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合物,用于制備治療和/或預(yù)防以體重指數(shù)超過25小于30為特征的超重的藥物。
23.根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項的結(jié)合產(chǎn)品在獲得旨在治療和/或預(yù)防肥胖的藥物組合物中的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項的結(jié)合產(chǎn)品在獲得旨在治療和/或預(yù)防因治療導(dǎo)致的肥胖的藥物組合物中的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項的結(jié)合產(chǎn)品在獲得旨在治療和/或預(yù)防因治療I型或II型糖尿病導(dǎo)致的肥胖的藥物組合物中的用途。
26.根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項的結(jié)合產(chǎn)品在獲得旨在治療和/或預(yù)防以體重指數(shù)超過25小于30為特征的超重的藥物組合物中的用途。
27.根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項的結(jié)合產(chǎn)品在獲得旨在治療和/或預(yù)防因治療導(dǎo)致的以體重指數(shù)超過25小于30為特征的超重的藥物組合物中的用途。
28.根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項的結(jié)合產(chǎn)品在獲得旨在治療和/或預(yù)防因治療I型或II型糖尿病導(dǎo)致的以體重指數(shù)超過25小于30為特征的超重的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其用作降血糖藥或降血脂藥的用途。
文檔編號C07D265/36GK101133040SQ200680006478
公開日2008年2月27日 申請日期2006年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月27日
發(fā)明者于爾特旺, J-M·勒古其, P·卡拉托, N·勒貝格, V·勒克萊爾, P·貝特洛, C·達奎特, A·科圖扎, D-H·凱尼亞爾 申請人:瑟維爾實驗室