專利名稱：一種含對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物的緩釋制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物緩釋制劑技術(shù)及制備方法，具體涉及一種含對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物的緩釋制劑技術(shù)及制備方法。
很多文獻(xiàn)已經(jīng)闡述了緩釋制劑的優(yōu)點(diǎn)，其中包括減少用藥次數(shù)和方便病人用藥。據(jù)報(bào)道阿片類鎮(zhèn)痛藥物的口服緩釋固體制劑包括多顆粒系統(tǒng)，其系統(tǒng)具有生物可吸收性，且在24小時(shí)內(nèi)可以提供鎮(zhèn)痛所需的阿片藥物在血中的有效濃度(見(jiàn)美國(guó)專利6,294,195)。撲熱息痛的緩釋片劑可以采用混和撲熱息痛的包衣顆粒和不包衣顆粒制備，然后壓成片劑，得到的是速釋和緩釋組合的劑型(見(jiàn)美國(guó)專利6,126,969)。撲熱息痛的緩釋片或多層片也可用濕法制粒法制備，把聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于水或水與酒精的混和溶液中作為制粒溶液，把撲熱息痛與羥乙基纖維素、填充劑，如微晶纖維素混合后進(jìn)行濕法制粒，然后干燥，整粒，再與崩解劑，如預(yù)膠化淀粉，填充劑和潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂，助流劑，如二氧化硅混和，用最后的顆粒壓片，得到撲熱息痛的緩釋片(見(jiàn)美國(guó)專利4,820,522)。
同樣，阿片類止痛藥物，如嗎啡，氫嗎啡酮及其鹽的控制釋放制劑可以用適當(dāng)?shù)幕|(zhì)制備。美國(guó)專利4,990,341(Goldie)敘述了氫嗎啡酮處方及其藥物的體外溶出速率，使用美國(guó)藥典的漿法溶出速率儀，在轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，使用900m1緩沖溶液(pH1.6-7.2)為溶媒，在溫度為37℃的條件下；一小時(shí)后，氫嗎啡酮的溶出達(dá)到12.5-42.5％(以重量計(jì))，2小時(shí)后，溶出達(dá)到25-55％(以重量計(jì))，4小時(shí)后溶出達(dá)到45-75％％(以重量計(jì))，6小時(shí)后，溶出達(dá)到55-85％(以重量計(jì))。
目前市場(chǎng)上只有含單一組分的鎮(zhèn)痛藥物緩釋制劑，如羥考酮和撲熱息痛。
本發(fā)明公開(kāi)的含對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成，其中(1)速釋部分分別含有重量百分比為處方總量25-70％的對(duì)乙酰氨基酚和一種阿片類藥物；(2)緩釋部分含有i)含有重量百分比為處方總量30-75％對(duì)乙酰氨基酚和一種阿片類藥物；ii)控制釋放劑，選用不同膠化聚合物組合，其黏度范圍為60-1,000,000厘泊，最好是約100-100,000厘泊，用Brookfield LV黏度計(jì)，在2％重量的水溶液中及25℃時(shí)測(cè)定；iii)腸溶包衣材料。
本發(fā)明所述阿片類藥物選自氫可酮、可待因、嗎啡、羥考酮及其它們的鹽。
本發(fā)明所述緩釋制劑中活性成分(對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物)的含量最好為制劑處方總重量的40-85％；膠化聚合物最好為制劑處方總重量的6-50％；腸溶聚合物最好為制劑處方總重量的6-40％，亦可不采用腸溶包衣。
本發(fā)明所述的腸溶包衣材料選自丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，乙酸苯二甲酸纖維素，苯二甲酸羥丙基甲基醚纖維素，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，乙酸偏丙三酸纖維素，或者蟲(chóng)膠。
本發(fā)明所述的膠化聚合物選自羥丙基甲基纖維素，羥丙基乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，黃原膠，藻酸鹽，聚氧化乙烯，羧乙烯聚合物，或羧甲基纖維素的鹽。
本發(fā)明緩釋制劑包括片劑和膠囊，其中分別含有一種形式或多種形式的顆粒，小球、粉末和2-8片微型片。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)上述緩釋制劑的制備方法。
本發(fā)明所述的緩釋制劑可以是速釋部分和緩釋部分分別制備，亦可將速釋部分包裹在緩釋部分外層，該制劑通過(guò)下述技術(shù)方案獲得1、膠囊劑制備(1)速釋部分制備
按比例將活性成份對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物與藥用輔料混和，按常規(guī)方法制粒、干燥或壓片，獲得顆粒、小球、粉末或微型片；(2)緩釋部分制備按比例將活性成份對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物與藥用輔料、膠化聚合物混合，按常規(guī)方法制粒、干燥或壓片，獲得顆粒、小球、粉末或微型片；亦可按需要對(duì)顆粒、小球、微型片進(jìn)行腸溶包衣；(3)膠囊劑制備將上述步驟(1)和(2)制得的顆粒、小球、粉末或微型片充填入膠囊中即制得膠囊劑；2、片劑制備(1)緩釋部分制備按比例將活性成份對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物與藥用輔料、膠化聚合物混合，按常規(guī)方法濕法制粒、干燥或壓片；(2)速釋部分制備按比例將活性成份對(duì)乙酰氨基酚和阿片與藥用輔料混和制成懸浮液對(duì)上述緩釋部分片進(jìn)行包衣，生成速釋層，成品可用常規(guī)方法進(jìn)行薄膜包衣。
本發(fā)明緩釋制劑單位劑量制劑中含對(duì)乙酰氨基酚100-1000mg，阿片類藥物5-240mg。
本發(fā)明緩釋制劑改變了原有治療疼痛藥物單一的釋放形式，將快速釋放和緩釋有機(jī)結(jié)合在一起。在一定的時(shí)間內(nèi)，疼痛治療需要立即緩解疼痛及持續(xù)地緩解疼痛。本發(fā)明第一小時(shí)釋放25-70％的二種藥物，可以立即緩解疼痛，其他30-75％的二種藥物在以后的4-8小時(shí)內(nèi)釋放，在前4小時(shí)中二種藥物溶出不小于75％，從而可以持續(xù)性緩解疼痛。本發(fā)明制劑提供了一種藥物庫(kù)形式，使含有對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物的藥品控制釋放。
本發(fā)明制劑至少在8小時(shí)內(nèi)可明顯改善病人的疼痛癥狀。該制劑也可以用于其他各種藥品和活性成分，包括水溶性成分，水微溶性成分和水不溶性成分，所以本發(fā)明不應(yīng)被認(rèn)為僅限于上述所述的活性成分。
對(duì)緩釋部分，混合適當(dāng)量的上表所示組份1到3，7和8，用混合器，如高速剪切式制粒機(jī)，行星式混合器得到均勻混合?；旌衔锖退蚱渌m當(dāng)?shù)闹屏Ｈ芤褐屏＃缓笤诟稍锲髦羞M(jìn)行干燥。干燥后的顆粒進(jìn)行整粒，然后加入9和10，進(jìn)行混合。潤(rùn)滑的顆粒即可以用壓片機(jī)壓成微型小片，每片的片重為200mg。上述的步驟都是制片工業(yè)中常用的方法。
微型小片加入到膠囊中，使膠囊中含有2片速釋微型片劑和2片緩釋微型片劑。
對(duì)緩釋部分，混合適當(dāng)量的上表所示組份1到4，7和8，用混合器，如高速剪切式制粒機(jī)，或行星式混合器得到均勻混合。混合物以水或其他適當(dāng)?shù)闹屏Ｈ芤褐屏?，然后在干燥器中進(jìn)行干燥。干燥后的顆粒進(jìn)行整粒，然后加入組份9和10，進(jìn)行混合。潤(rùn)滑的顆粒即可以用壓片機(jī)壓成小片，每片的片重為200mg。片子組份用11到14包衣，重量增加10％，上述的步驟都是制片工業(yè)中常用的方法。
小片加入到膠囊中，使膠囊中含有2片快速釋放片劑和2片緩釋片劑。
權(quán)利要求
1.一種含對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物的緩釋制劑，其特征在于該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成，其中(1)速釋部分分別含有重量百分比為處方總量25-70％的對(duì)乙酰氨基酚和一種阿片類藥物；(2)緩釋部分含有i)重量百分比為處方總量30-75％對(duì)乙酰氨基酚和一種阿片類藥物；ii)控制釋放劑。
2.一種如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于單位劑量制劑中含對(duì)乙酰氨基酚100-1000mg，阿片類藥物5-240mg；在第一小時(shí)內(nèi)釋放25-70％的二種藥物，其他30-75％的二種藥物在以后的4-8小時(shí)內(nèi)釋放，在前4小時(shí)中二種藥物溶出不小于75％。
3.一種如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于其中所述的阿片類藥物選自氫可酮、可待因、嗎啡、羥考酮及其它們的鹽。
4.一種如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于其中所述的控制釋放劑用一種或多種膠化聚合物組合，其黏度范圍是60-1,000,000厘泊。
5.一種如權(quán)利要求4所述的緩釋制劑，其特征在于其中所述的膠化聚合物選自羥丙基甲基纖維素，羥丙基乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素，黃原膠，藻酸鹽，聚氧化乙烯，羧乙烯聚合物，或羧甲基纖維素的鹽。
6.一種如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于其中所述的緩釋制劑包括片劑和膠囊，其中分別含有一種形式或多種形式的顆粒，小球、粉末和微型片。
7.一種如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于其中所述的緩釋部分采用腸溶包衣。
8.一種如權(quán)利要求7所述的緩釋制劑，其特征在于其中所述的腸溶包衣材料選自丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，乙酸苯二甲酸纖維素，苯二甲酸羥丙基甲基醚纖維素，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，乙酸偏丙三酸纖維素，或者蟲(chóng)膠。
9.一種如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于其中所述的對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物的含量為制劑處方總重量的40-85％；膠化聚合物為制劑處方總重量的6-50％。
10.一種如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于其中所述的對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物的含量為制劑處方總重量的40-85％；膠化聚合物為制劑處方總重量的6-50％；腸溶包衣材料為制劑處方總量的6-40％。
11.一種如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑的制備方法，其特征在于該制劑通過(guò)下述技術(shù)方案獲得A、膠囊劑制備(1)速釋部分制備按比例將活性成份對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物與藥用輔料混和，按常規(guī)方法制粒、干燥或壓片，獲得顆粒、小球、粉末或微型片；(2)緩釋部分制備按比例將活性成份對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物與藥用輔料、膠化聚合物混合，按常規(guī)方法制粒、干燥或壓片，獲得顆粒、小球、粉末或微型片；亦可按需要對(duì)顆粒、小球、微型片進(jìn)行腸溶包衣；(3)膠囊劑制備將上述步驟(1)和(2)制得的顆粒、小球、粉末或微型片充填入膠囊中即制得膠囊劑；B、片劑制備方法1(1)緩釋部分制備按比例將活性成份對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物與藥用輔料、膠化聚合物混合，按常規(guī)方法制粒、干燥或壓片；亦可按需要對(duì)片劑進(jìn)行腸溶包衣；(2)速釋部分制備按比例將活性成份對(duì)乙酰氨基酚和阿片與藥用輔料混和制成懸浮液對(duì)上述緩釋部分片進(jìn)行包衣，生成立即釋放層，成品可用常規(guī)方法進(jìn)行薄膜包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含對(duì)乙酰氨基酚和阿片類藥物的緩釋制劑及制備方法。該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成，每單位劑量制劑中含對(duì)乙酰氨基酚100－1000mg，阿片類藥物5－240mg。在第一小時(shí)約釋放25－70％的二種藥物，可以立即緩解疼痛，其他30－75％的二種藥物在以后的4－8小時(shí)內(nèi)釋放，從而可以持續(xù)性緩解疼痛。本發(fā)明公開(kāi)了該緩釋制劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/30GK1403078SQ0213722
公開(kāi)日2003年3月19日 申請(qǐng)日期2002年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月28日
發(fā)明者張書毅, 李仁發(fā) 申請(qǐng)人:上海雅虎制藥股份有限公司