專利名稱：酰氨基化合物及它們作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1型11-β羥基類固醇脫氫酶(11βHSD1)和/或鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的調(diào)節(jié)劑、其組合物及使用它們的方法。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)脂肪代謝、功能和分布的類固醇激素。在脊椎動物中，糖皮質(zhì)激素對發(fā)育、神經(jīng)生物學(xué)、炎癥、血壓、代謝和程序性細(xì)胞死亡也具有深遠(yuǎn)和不同的生理效應(yīng)。在人類，主要的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素是皮質(zhì)醇。在稱為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的短期神經(jīng)內(nèi)分泌反饋線路的控制下，在腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成皮質(zhì)醇。腎上腺產(chǎn)生皮質(zhì)醇在促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的控制下進(jìn)行，該激素由垂體前葉產(chǎn)生和分泌。垂體前葉內(nèi)ACTH的產(chǎn)生是高度自身調(diào)節(jié)的，由下丘腦室旁核產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)驅(qū)動。HPA軸將循環(huán)的皮質(zhì)醇濃度維持在有限范圍內(nèi)，在日間最大值或應(yīng)激期間向前推進(jìn)，通過由皮質(zhì)醇抑制垂體前葉產(chǎn)生ACTH和下丘腦產(chǎn)生CRH的能力引起的負(fù)反饋線路迅速衰減。
醛固酮是另一種由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的激素；醛固酮調(diào)節(jié)鈉和鉀動態(tài)平衡。50年前，在描述原發(fā)性醛固酮增多征時(shí)曾報(bào)道醛固酮過量在人類疾病中的作用(Conn，(1955)，J.Lab.Clin.Med.456-17)?，F(xiàn)已清楚醛固酮水平提高與對心臟和腎的有害作用有關(guān)，是心衰和高血壓發(fā)病率和死亡率的主要促成因素。
雖然在體內(nèi)由核激素受體超家族的兩個(gè)成員(即糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR))介導(dǎo)皮質(zhì)醇功能，但醛固酮主要的細(xì)胞內(nèi)受體是MR。這些受體也稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄蛋白”，因?yàn)樗鼈兊墓δ苄砸蕾囉谂c其配體(例如皮質(zhì)醇)結(jié)合的受體；這些受體結(jié)合配體后通過DNA-結(jié)合的鋅指結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。
歷史上，將糖皮質(zhì)激素作用的主要決定因素歸為三要素1)糖皮質(zhì)激素的循環(huán)水平(主要由HPA軸驅(qū)動)、2)循環(huán)中蛋白結(jié)合的糖皮質(zhì)激素和3)靶組織中細(xì)胞內(nèi)受體的密度。最近，確定第四種糖皮質(zhì)激素功能的決定因素由糖皮質(zhì)激素活化及滅活酶引起的組織特異性前受體代謝。這些11-β-羥基類固醇脫氫酶(11-β-HSD)酶類作為前受體控制酶，通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素調(diào)控GR和MR的活化。迄今為止，已克隆和表征兩種不同的11-β-HSD同工酶11βHDS1(也稱為1型11-β-HSD、11βHSD1、HSD11B1、HDL和HSD11L)和11βHSD2。11βHSD1和11βHSD2催化激素活性皮質(zhì)醇(嚙齒類的皮質(zhì)甾酮)與無活性可的松(嚙齒類的11-脫氫皮質(zhì)甾酮)之間互變。11βHSD1廣泛分布在大鼠和人組織內(nèi)；在肺、睪丸中已發(fā)現(xiàn)該酶和對應(yīng)mRNA表達(dá)，在肝和脂肪組織中最豐富。雖然11βHSD1既催化11-β-脫氫作用又催化反向11-氧化還原反應(yīng)，但11βHSD1在完整細(xì)胞和組織內(nèi)主要起NADPH-依賴性氧化還原酶的作用，催化無活性可的松活化為皮質(zhì)醇(Low等，(1994)J.Mol.Endocrin.13167-174)，已報(bào)道其調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素與GR接觸。相反，發(fā)現(xiàn)11βHSD2主要表達(dá)在鹽皮質(zhì)激素靶組織例如腎、胎盤、結(jié)腸和唾液腺，作為NAD-依賴性脫氫酶催化皮質(zhì)醇滅活為可的松(Albiston等，(1994)Mol.Cell.Endocrin.105R11-R17)，已發(fā)現(xiàn)其保護(hù)MR免受糖皮質(zhì)激素過量例如高水平受體活性皮質(zhì)醇的影響(Blum等，(2003)Prog.Nucl.Acid Res.Mol.Biol.75173-216)。
在體外，MR與皮質(zhì)醇和醛固酮結(jié)合的親和力相同。然而，醛固酮活性的組織特異性起源于11βHSD2的表達(dá)(Funder等，(1988)，Science 242583-585)。在MR位點(diǎn)11βHSD2將皮質(zhì)醇滅活為可的松使醛固酮能夠在體內(nèi)與該受體結(jié)合。醛固酮與MR的結(jié)合導(dǎo)致配體活化的MR與含伴侶蛋白的多蛋白復(fù)合體分離，MR易位進(jìn)入核內(nèi)，并在靶基因啟動子的調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)與激素效應(yīng)元件結(jié)合。在腎的遠(yuǎn)側(cè)腎單位內(nèi)，誘發(fā)血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)酶-1(sgk-1)表達(dá)引起Na+離子和水通過上皮鈉通道吸收以及鉀排泄，引起繼發(fā)的容量擴(kuò)張和高血壓(Bhargava等，(2001)，Endo 1421587-1594)。
在人類，醛固酮濃度提高與內(nèi)皮機(jī)能障礙、心肌梗死、左心室萎縮和死亡有關(guān)。為調(diào)整這些不良作用，已采用多種干預(yù)策略控制醛固酮過度活性并減弱所致高血壓及其相關(guān)心血管并發(fā)癥。抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)和阻斷1型血管緊張素受體(AT1R)是直接影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的兩種策略。然而，雖然抑制ACE和拮抗AT1R最初可降低醛固酮濃度，但長期治療后這種激素的循環(huán)濃度恢復(fù)至基線水平(稱為‘醛固酮逃逸’)。重要地是，MR拮抗劑螺內(nèi)酯或依普利酮聯(lián)合給藥直接阻斷這種逃逸機(jī)制的有害作用并顯著降低患者死亡率(Pitt等，New England J.Med.(1999)，341709-719；Pitt等，New England J.Med.(2003)，3481309-1321)。因此，拮抗MR可能對許多高血壓和心血管疾病患者、特別是面臨靶器官損害的高血壓患者而言是重要的治療策略。
11-β-HSD任一編碼基因的突變都與人體發(fā)病有關(guān)。例如，11βHSD2表達(dá)在醛固酮敏感性組織例如遠(yuǎn)側(cè)腎單位、唾液腺和結(jié)腸粘膜內(nèi)，其中的皮質(zhì)醇脫氫酶保護(hù)固有非選擇性MR免受皮質(zhì)醇的不正確占有(Edwards等，(1988)Lancet 2986-989)。11βHSD2突變的個(gè)體在這種皮質(zhì)醇滅活活性方面存在缺陷，結(jié)果出現(xiàn)以高血壓、低血鉀和鈉潴留為特征的鹽皮質(zhì)激素過量綜合征(也稱為‘SAME’)(Wilson等，(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.9510200-10205)。同樣，11βHSD1(組織特異性糖皮質(zhì)激素生物利用度的主要調(diào)節(jié)子)和共局限的NADPH產(chǎn)生酶(6-磷酸己糖脫氫酶(H6PD))編碼基因的突變可引起可的松還原酶缺陷(CRD)，其中可的松不活化為皮質(zhì)醇，導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素-介導(dǎo)的雄激素過量。事實(shí)上CRD患者將全部糖皮質(zhì)激素都排泄為可的松代謝產(chǎn)物(四氫可的松)，皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物(四氫皮質(zhì)醇)少或不存在。當(dāng)用口服可的松激發(fā)時(shí)，CRD患者表現(xiàn)異常低的血漿皮質(zhì)醇濃度。這些個(gè)體患者呈現(xiàn)ACTH-介導(dǎo)的雄激素過量(多毛癥、月經(jīng)紊亂、雄激素過多癥)、表型相似的多囊卵巢綜合征(PCOS)(Draper等，(2003)Nat.Genet.34434-439)。
從HPA軸穩(wěn)態(tài)的破壞通過過量或缺乏的分泌或作用各自導(dǎo)致庫興氏綜合征或艾迪生氏病的事實(shí)，顯而易見HPA軸對控制糖皮質(zhì)激素偏移的重要性(Miller和Chrousos(2001)Endocrinology andMetabolism，F(xiàn)elig和Frohman編輯(McGraw-Hill，New York)，第4版387-524)。庫興氏綜合征(特征為起源于腎上腺或垂體腫瘤的全身性糖皮質(zhì)激素過量的罕見疾病)或接受糖皮質(zhì)激素治療的患者出現(xiàn)可逆性內(nèi)臟脂肪肥胖。有趣地是，庫興氏綜合征患者的表型非常類似于Reaven’s代謝綜合征(也稱為X綜合征或胰島素抵抗綜合征)，其癥狀包括內(nèi)臟肥胖、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血壓、2型糖尿病和高脂血癥(Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44121-131)。然而，糖皮質(zhì)激素對主要形式的人肥胖癥的作用尚未明了，因?yàn)樵诙鄶?shù)代謝綜合征患者中循環(huán)的糖皮質(zhì)激素濃度不高。事實(shí)上，糖皮質(zhì)激素對靶組織的作用不僅取決于循環(huán)水平還取決于細(xì)胞內(nèi)濃度，在代謝綜合征中已證明糖皮質(zhì)激素在脂肪組織和骨骼肌中的局部增強(qiáng)作用。已累積證據(jù)顯示在肥胖患者的脂肪庫中11βHSD1(使糖皮質(zhì)激素從無活性再生為活性形式，在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素濃度中發(fā)揮重要作用)的酶活性通常提高。提示局部糖皮質(zhì)激素再激活在肥胖癥和代謝綜合征中的作用。
由于11βHSD1具有使無活性的循環(huán)可的松再生為皮質(zhì)醇的能力，其對于擴(kuò)增糖皮質(zhì)激素功能的作用已引起相當(dāng)大的重視。11βHSD1表達(dá)在許多關(guān)鍵富GR組織中，包括相當(dāng)重要的代謝組織例如肝、脂肪和骨骼肌，這已被假定為有助于糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的對胰島素功能拮抗的組織特異性增效作用。鑒于a)糖皮質(zhì)激素過量(庫興氏綜合征)與代謝綜合征之間的表型相似性而后者循環(huán)糖皮質(zhì)激素正常，以及b)11βHSD1以組織特異性的方式用無活性可的松產(chǎn)生活性皮質(zhì)醇，已提示X綜合征的向心性肥胖和相關(guān)的代謝并發(fā)癥起因于脂肪組織內(nèi)11βHSD1活性增加，導(dǎo)致‘網(wǎng)膜的庫興氏病’(Bujalska等，(1997)Lancet 3491210-1213)。事實(shí)上，已顯示11βHSD1在肥胖嚙齒類和人類脂肪組織中被上調(diào)(Livingstone等，(2000)Endocrinology131560-563；Rask等，(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.861418-1421；Lindsay等，(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.882738-2744；Wake等，(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.883983-3988)。
支持這種觀點(diǎn)的其它證據(jù)來自對小鼠轉(zhuǎn)基因模型的研究。在控制小鼠aP2啟動子的情況下11βHSD1的脂肪特異性過度表達(dá)產(chǎn)生顯著表現(xiàn)人代謝綜合征的表型(Masuzaki等，(2001)Science 2942166-2170；Masuzaki等，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。重要地是，出現(xiàn)該表型并非由于總的循環(huán)皮質(zhì)甾酮增加，而是由于脂肪庫內(nèi)局部產(chǎn)生皮質(zhì)甾酮。在這些小鼠中11βHSD1活性的增加(2-3倍)與在人肥胖癥中觀察的非常相似(Rask等，(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.861418-1421)。這提示局部11βHSD1-介導(dǎo)的無活性糖皮質(zhì)激素向活性糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)化可對整個(gè)機(jī)體胰島素敏感性產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
根據(jù)這些資料，將預(yù)示由于活性糖皮質(zhì)激素水平組織特異性的缺乏，11βHSD1降低將導(dǎo)致胰島素敏感性和葡萄糖耐量增加。事實(shí)上，這是對同源重組產(chǎn)生的11βHSD1-缺陷小鼠的研究顯示的情況(Kotelevstev等，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.9414924-14929；Morton等，(2001)J.Biol.Chem.27641293-41300；Morton等，(2004)Diabetes53931-938)。這些小鼠完全缺乏11-酮還原酶活性，證實(shí)11βHSD1只編碼能夠從無活性11-脫氫皮質(zhì)甾酮產(chǎn)生活性皮質(zhì)甾酮的活性。11βHSD1-缺陷小鼠對飲食和應(yīng)激誘發(fā)的高血糖癥耐受，對肝葡萄糖異生酶(PEPCK，G6P)的誘導(dǎo)減弱，脂肪內(nèi)的胰島素敏感性增加，脂質(zhì)分布改善(甘油三酯減少和保護(hù)心臟的HDL增加)。此外，這些動物對高脂飲食誘發(fā)的肥胖耐受?？傊瑢@些轉(zhuǎn)基因小鼠的研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素的局部再活化對控制肝和外周胰島素敏感性的作用，提示抑制11βHSD1活性可有利于治療大量糖皮質(zhì)激素相關(guān)性疾病(包括肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖癥和高脂血癥)。
已公開支持這種假說的證據(jù)。最近，有報(bào)道11βHSD1在人向心性肥胖和代謝綜合征發(fā)病中發(fā)揮作用。11βHSD1基因表達(dá)的增加與肥胖女性代謝異常有關(guān)，猜想該基因表達(dá)的增加促成肥胖患者的脂肪庫中可的松向皮質(zhì)醇的局部轉(zhuǎn)化增加(Engeli，等，(2004)Obes.Res.129-17)。
一類新的11βHSD1抑制劑(芳基亞磺酰氨基噻唑類)可改善小鼠高血糖癥株肝臟胰島素敏感性和降低血糖水平(Barf等，(2002)J.Med.Chem.453813-3815；Alberts等，Endocrinology(2003)1444755-4762)。而且，最近報(bào)道選擇性11βHSD1抑制劑可改善遺傳性糖尿病肥胖小鼠的嚴(yán)重高血糖癥。因此，11βHSD1是有希望的治療代謝綜合征的制藥目標(biāo)(Masuzaki等，(2003)Curr.Drug Targets ImmuneEndocr.Metabol.disord.3255-62)。
A.肥胖癥和代謝綜合征如上所述，多項(xiàng)證據(jù)提示抑制11βHSD1活性可有效治療肥胖和/或各種代謝綜合征，包括葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血壓和/或高脂血癥。已知糖皮質(zhì)激素是胰島素作用的拮抗劑，通過抑制細(xì)胞內(nèi)可的松轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇降低局部糖皮質(zhì)激素水平應(yīng)當(dāng)增加肝臟和/或外周胰島素敏感性且可能減少內(nèi)臟肥胖。如上所述，11βHSD1敲除的小鼠耐受高血糖癥，對關(guān)鍵性肝葡萄糖異生酶的誘導(dǎo)減弱，脂肪內(nèi)胰島素敏感性顯著增加，脂肪分布改善。此外，這些動物對高脂肪飲食誘發(fā)的肥胖耐受(Kotelevstev等，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.9414924-14929；Morton等，(2001)J.Biol.Chem.27641293-41300；Morton等，(2004)Diabetes 53931-938)。因此，抑制11βHSD1預(yù)期對肝、脂肪和/或骨骼肌，特別對于緩解代謝綜合征和/或肥胖具有多方面有利作用。
B.胰臟功能已知糖皮質(zhì)激素抑制胰臟β-細(xì)胞葡萄糖刺激的胰島素分泌(Billaudel和Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11555-560)。在庫興氏綜合征和糖尿病的Zucker fa/fa大鼠中，葡萄糖刺激的胰島素分泌都顯著減少(Ogawa等，(1992)J.Clin.Invest.90497-504)。已報(bào)道ob/ob小鼠胰島細(xì)胞中的11βHSD1 mRNA和活性，用11βHSD1抑制劑甘珀酸抑制這種活性可改善葡萄糖刺激的胰島素釋放(Davani等，(2000)J.Biol.Chem.27534841-34844)。因此，抑制11βHSD1預(yù)期對胰臟具有有利作用，包括增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素釋放。
C.認(rèn)知和癡呆輕度認(rèn)知缺損是老年人的常見特征，最終可能涉及進(jìn)展為癡呆。在老年動物和人中，一般認(rèn)知功能的個(gè)體差異與長期暴露于糖皮質(zhì)激素的多樣性有關(guān)(Lupien等，(1998)Nat.Neurosci.169-73)。而且，已提出HPA軸失調(diào)引起某些大腦亞區(qū)慢性暴露于糖皮質(zhì)激素過量，促成認(rèn)知功能衰退(McEwen和Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5205-216)。腦內(nèi)有豐富的11βHSD1，表達(dá)在包括海馬、額皮質(zhì)和小腦的多個(gè)亞區(qū)內(nèi)(Sandeep等，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition1-6)。用11βHSD1抑制劑甘珀酸治療初級海馬細(xì)胞保護(hù)細(xì)胞免受糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的興奮性氨基酸神經(jīng)毒性的惡化(Rajan等，(1996)J.Neurosci.1665-70)。此外，11βHSD1缺陷的小鼠免受與老化有關(guān)的糖皮質(zhì)激素相關(guān)性海馬機(jī)能障礙的影響(Yau等，(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.984716-4721)。在兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的交叉研究中，給予甘珀酸可改善口述流暢性和口述記憶(Sandeep等，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition1-6)。因此，抑制11βHSD1預(yù)期可減少大腦對糖皮質(zhì)激素的暴露并保護(hù)其免受糖皮質(zhì)激素對神經(jīng)元功能的有害作用(包括認(rèn)知缺損、癡呆和/或抑郁)的損害。
D.眼內(nèi)壓糖皮質(zhì)激素可局部和全身用于范圍很廣的臨床眼科疾病中。這些治療方案的一種具體并發(fā)癥是皮質(zhì)類固醇誘發(fā)的青光眼。這種病理學(xué)特征是眼內(nèi)壓(OP)明顯增加。在其最嚴(yán)重和未治療的形式中，IOP可導(dǎo)致部分視野缺損并最終失明。IOP是由于房水產(chǎn)生與引流之間的關(guān)系產(chǎn)生。房水在無色素的上皮細(xì)胞(NPE)中產(chǎn)生，通過小梁網(wǎng)細(xì)胞引流。11βHSD1集中在NPE細(xì)胞(Stokes等，(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.411629-1683；Rauz等，(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.422037-2042)中，其功能可能與這些細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素活性擴(kuò)增有關(guān)。這種觀點(diǎn)通過觀察到房水中游離皮質(zhì)醇濃度顯著超過可的松濃度(14∶1比值)得到證實(shí)。在健康志愿者中用抑制劑甘珀酸評估11βHSD1在眼內(nèi)的功能重要性(Rauz等，(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.422037-2042)。甘珀酸治療7天后，IOP降低18％。因此，抑制眼內(nèi)11βHSD1預(yù)期可降低局部糖皮質(zhì)激素濃度和IOP，對控制青光眼及其它視覺障礙產(chǎn)生有利作用。
E.高血壓已提出脂肪細(xì)胞衍生的高血壓物質(zhì)例如leptin和血管緊張素原涉及肥胖相關(guān)性高血壓的發(fā)病機(jī)制(Matsuzawa等，(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892146-154；Wajchenberg(2000)Endocr.Rev.21697-738)。在aP2-11βHSD1轉(zhuǎn)基因小鼠中過量分泌的Leptin(Masuzaki等，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)可激活包括調(diào)節(jié)血壓在內(nèi)的各種交感神經(jīng)系統(tǒng)途徑(Matsuzawa等，(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892146-154)。此外，已顯示腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是血壓的主要決定因素(Walker等，(1979)Hypertension 1287-291)。在肝和脂肪組織中產(chǎn)生的血管緊張素原是腎素的關(guān)鍵性底物并驅(qū)動RAS激活。在aP2-11βHSD1轉(zhuǎn)基因小鼠中血漿血管緊張素原水平明顯提高，成為血管緊張素II和醛固酮(Masuzaki等，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。這些可能促成在aP2-11βHSD1轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察到的血壓提高。用低劑量血管緊張素II受體拮抗劑治療這些小鼠可治療這種高血壓(Masuzaki等，(2003)J.Clinical Invest.11283-90)。該資料說明在脂肪組織和肝臟內(nèi)局部糖皮質(zhì)激素再活化的重要性，提示高血壓可能由11βHSD1活性導(dǎo)致或加重。因此，抑制11βHSD1和降低脂肪和/或肝臟糖皮質(zhì)激素水平預(yù)期對高血壓和高血壓相關(guān)性心血管疾病產(chǎn)生有利作用。
F.骨病糖皮質(zhì)激素對骨骼組織可產(chǎn)生不良作用。持續(xù)暴露于平均適度的糖皮質(zhì)激素劑量可引起骨質(zhì)疏松癥(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.813441-3447)且骨折危險(xiǎn)性增加。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖皮質(zhì)激素對骨再吸收細(xì)胞(也稱為破骨細(xì)胞)和骨形成細(xì)胞(成骨細(xì)胞)都存在有害作用。已顯示11βHSD1存在于人原代成骨細(xì)胞培養(yǎng)液以及成人骨細(xì)胞中，類似破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的混合物(Cooper等，(2000)Bone 27375-381)，已顯示11βHSD1抑制劑甘珀酸可減輕糖皮質(zhì)激素對骨瘤形成的副作用(Bellows等，(1998)Bone 23119-125)。因此，抑制11βHSD1預(yù)期可降低成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞內(nèi)局部糖皮質(zhì)激素濃度，對包括骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的各種形式骨病產(chǎn)生有利作用。
目前正開發(fā)小分子11βHSD1抑制劑用于治療或預(yù)防例如上述的11βHSD1相關(guān)性疾病。例如，某些以酰胺為基礎(chǔ)的抑制劑報(bào)道于WO2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745和WO 2004/065351中。
11βHSD1拮抗劑在人臨床試驗(yàn)中已得到評估(Kurukulasuriya等，(2003)Curr.Med.Chem.10123-53)。
根據(jù)提示11βHSD1在糖皮質(zhì)激素相關(guān)性疾病、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、2型糖尿病、雄激素過量(多毛癥、月經(jīng)紊亂和雄激素過多癥)和多囊卵巢綜合征(PCOS)中的作用的實(shí)驗(yàn)資料，需要通過在11βHSD1水平調(diào)控糖皮質(zhì)激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，針對增強(qiáng)或抑制這些代謝途徑的治療劑。
而且，因?yàn)镸R以相等親和力與醛固酮(其天然配體)和皮質(zhì)醇結(jié)合，設(shè)定與11βHSD1(與可的松/皮質(zhì)醇結(jié)合)的活性位點(diǎn)相互反應(yīng)的化合物也可能與MR相互作用，成為拮抗劑。因?yàn)镸R涉及心衰、高血壓以及包括動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、血管壁損傷和中風(fēng)在內(nèi)的相關(guān)疾病，所以MR拮抗劑是需要的并且也可用于治療復(fù)雜的心血管、腎和炎性疾病包括脂類代謝疾病(包括血脂障礙或高脂蛋白血癥、糖尿病血脂障礙、混合型血脂障礙、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥)以及與1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征和胰島素抵抗有關(guān)的疾病，和醛固酮相關(guān)的全身性靶器官損害。
正如本文所示，不斷需要新的和改善的針對11βHSD1和/或MR的藥物。本文描述的化合物、組合物和方法有助于滿足這種及其它需求。
發(fā)明簡述本發(fā)明特別提供式Ia的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中的組成成員在本文中定義。
本發(fā)明還提供式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中的組成成員在本文中定義。
本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
本發(fā)明還提供通過使本發(fā)明化合物與11βHSD1或MR接觸調(diào)節(jié)11βHSD1或MR的方法。
本發(fā)明還提供通過使本發(fā)明化合物與11βHSD1或MR接觸抑制11βHSD1或MR的方法。
本發(fā)明還提供通過使本發(fā)明化合物與細(xì)胞接觸抑制細(xì)胞內(nèi)可的松轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇的方法。
本發(fā)明還提供通過使本發(fā)明化合物與細(xì)胞接觸抑制細(xì)胞產(chǎn)生皮質(zhì)醇的方法。
本發(fā)明還提供治療與11βHSD1或MR的活性或表達(dá)有關(guān)的疾病的方法。
本發(fā)明還提供用于治療的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供用于制備用于治療的藥物的本發(fā)明化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明特別提供式Ia的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中L不存在，或?yàn)镾(O)2、S(O)、S、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3亞烷基)或C(O)NRL；Ar為芳基或雜芳基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代；RL為H或C1-6烷基；R1為H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代；R2為H、C1-6烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基，各自被1、2或3個(gè)R14任選取代；R3為H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；或R3為NR3aR3b；R3a和R3b各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；或R3a和R3b與它們連接的N原子一起形成4-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y-Z’任選取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R1和R2與它們連接的碳和氮原子一起形成3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R1和R3與它們連接的碳原子和插入的-NR2CO-部分一起形成4-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R2和R3與它們連接的碳和氮原子一起形成3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R6和R7與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R8和R9與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R10和R11與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R4和R6與它們連接的碳原子一起形成3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R6和R8與它們連接的碳原子一起形成3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；R14為鹵代、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W’和W”各自獨(dú)立不存在，或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基各自被1、2或3個(gè)鹵代、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；X、X’和X”各自獨(dú)立不存在，或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基被1個(gè)或多個(gè)鹵代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；Y、Y’和Y”各自獨(dú)立不存在，或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基各自被1、2或3個(gè)鹵代、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；Z、Z’和Z”各自獨(dú)立地為H、鹵代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基被1、2或3個(gè)鹵代、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd任選取代；其中與同一原子連接的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”任選取代；其中與同一原子連接的兩個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”任選取代；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；Ra和Ra’各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；Rb和Rb’各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Rc和Rd與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Rc’和Rd’與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；Re和Rf各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Re和Rf與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；且q為1或2。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)L不存在且R2為甲基時(shí)，則R3不是被S(O)2Rb取代的C2-3烷基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)L不存在且R3為甲基時(shí)，則R2不是被NRc’Rd’取代的乙基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)L為S(O)2且Ar為4-甲基苯基時(shí)，則R3不是被芳基4位-取代的哌嗪-1-基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)L為S(O)2且q為2時(shí)，則Ar不是被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代的芳基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)L為C(O)NH且Ar為被COOH取代的苯基時(shí)，則R3不是被2個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的雜芳基，或被2個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的乙基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)L為C(O)、C(O)O或C(O)O-(C1-3亞烷基)時(shí)，則R3不是被取代或未取代的哌啶-3-基。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)L為C(O)、C(O)O或C(O)O-(C1-3亞烷基)時(shí)，則R3不是被取代或未取代的哌啶基。
在一些實(shí)施方案中，R3不是被1個(gè)-C(O)-(C1-4烷基)或1個(gè)-C(O)O(C1-4烷基)N-取代的哌啶-3-基。
在一些實(shí)施方案中，R3不是N-取代的哌啶-3-基。
在一些實(shí)施方案中，R3不是N-取代的吡咯烷-3-基。
在一些實(shí)施方案中，R3不是取代的哌啶-3-基。
在一些實(shí)施方案中，R3不是取代的吡咯烷-3-基。
在一些實(shí)施方案中，R3不是取代的哌啶基。
在一些實(shí)施方案中，R3不是取代的吡咯烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3不是取代的6-元雜環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，L不存在或?yàn)镾(O)2、C(O)NRL或C(O)O-(C1-3亞烷基)。
在一些實(shí)施方案中，L不存在或?yàn)镾(O)2或C(O)NRL。
在一些實(shí)施方案中，L不存在或?yàn)镾(O)2。
在一些實(shí)施方案中，L為S(O)2。
在一些實(shí)施方案中，L不存在。
在一些實(shí)施方案中，L為C(O)。
在一些實(shí)施方案中，L為C(O)NRL。
在一些實(shí)施方案中，L為C(O)NH。
在一些實(shí)施方案中，L為C(O)O-(C1-3亞烷基)。
在一些實(shí)施方案中，L為C(O)O-CH2。
在一些實(shí)施方案中，化合物具有式IIa 在一些實(shí)施方案中，化合物具有式IIa且Ar為苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基，各自被1或2個(gè)-W-X-Y-Z任選取代。
在一些實(shí)施方案中，化合物具有式IIa且Ar為苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基，各自被1或2個(gè)鹵代、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基(烷基)氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、烷基磺?；被h(huán)烷基烷基羰基氨基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、酰氨基、?；?烷基)氨基、被烷氧基羰基取代的1，2，3，6-四氫吡啶基、2-氧代哌啶基或2-氧代吡咯烷基任選取代；其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基氧基各自被一個(gè)或多個(gè)鹵代、氰基、C1-4烷氧基、酰基、酰氨基、烷基磺?；h(huán)烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氨基羰基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，化合物具有式IIa且R3為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基、降冰片基、1，2，3，4-四氫萘基、氮雜環(huán)庚烷-7-酮-基、8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基、吲哚基、喹啉基、吲哚-3-基甲基或苯基，各自被1或2個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，化合物具有式IIa且R3為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基、降冰片基、1，2，3，4-四氫萘基、氮雜環(huán)庚烷-7-酮-基、8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基或苯基，各自被1或2個(gè)鹵代、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基或烷基羰基氧基任選取代；其中所述芳基、雜芳基、雜芳基烷基被1或2個(gè)C1-4烷基或被烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式IIIa 在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式IVa
在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式Va 在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式Va。在式IV化合物的一些實(shí)施方案中，當(dāng)Ar為被COOH取代的苯基時(shí)，則R3不是被2個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的雜芳基或被2個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的乙基。
在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中Ar為芳基或雜芳基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代；R1為H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代；R2為H、C1-6烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基，各自被1、2或3個(gè)R14任選取代；R3為H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R1和R2與它們連接的碳和氮原子一起形成3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R1和R3與它們連接的碳原子和插入的-NR2CO-部分一起形成4-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R2和R3與它們連接的碳和氮原子一起形成3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R6和R7與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R8和R9與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R10和R11與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R4和R6與它們連接的碳原子一起形成3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R6和R8與它們連接的碳原子一起形成3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；R14為鹵代、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W’和W”各自獨(dú)立不存在或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基各自被1、2或3個(gè)鹵代、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；X、X’和X”各自獨(dú)立不存在或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；Y、Y’和Y”各自獨(dú)立不存在或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基各自被1、2或3個(gè)鹵代、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；Z、Z’和Z”各自獨(dú)立地為H、鹵代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基被1、2或3個(gè)鹵代、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd任選取代；其中與同一原子連接的兩個(gè)-W-X-Y-Z任選形成被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”任選取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中與同一原子連接的兩個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選形成被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”任選取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；Ra和Ra’各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；Rb和Rb’各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Rc和Rd與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Rc’和Rd’與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；Re和Rf各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Re和Rf與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；且q為1或2。
在一些實(shí)施方案中，Ar為被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代的芳基。
在一些實(shí)施方案中，Ar為被1、2或3個(gè)-Z任選取代的芳基。
在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基或萘基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代。
在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)-Z任選取代。
在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)選自以下的取代基任選取代鹵代；硝基；氰基；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基；C1-4鹵代烷氧基；二烷基氨基；二烷基氨基羰基；烷基磺?；?；環(huán)烷基氧基；雜芳基氧基；芳基氧基；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被一個(gè)或多個(gè)鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(O)-(C1-4烷基)任選取代的苯基；或被一個(gè)或多個(gè)鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(O)-(C1-4烷基)任選取代的吡啶基；在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)鹵代、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-O-芳基、-O-雜芳基、NHC(O)-(C1-4烷基)或SO2-(C1-4烷基)任選取代。
在一些實(shí)施方案中，Ar為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)C1-4烷基或芳基氧基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，Ar為被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代的雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，Ar為被1、2或3個(gè)-Z任選取代的雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，Ar為吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、2，1，3-苯并二唑基、異喹啉基或異唑基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代。
在一些實(shí)施方案中，Ar為吡啶基、噻吩基或異唑基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代。
在一些實(shí)施方案中，Ar為吡啶基、喹啉基、2，1，3-苯并二唑基、異喹啉基、噻吩基或異唑基，各自被1、2或3個(gè)-Z任選取代。
在一些實(shí)施方案中，Ar為吡啶基、噻吩基或異唑基，各自被1、2或3個(gè)-Z任選取代。
在一些實(shí)施方案中，Ar為吡啶基、喹啉基、2，1，3-苯并二唑基、異喹啉基、噻吩基或異唑基，各自被1、2或3個(gè)鹵代、C1-4烷基或芳基氧基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，q為1。
在一些實(shí)施方案中，-W-X-Y-Z為鹵代、硝基、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷氧基、環(huán)烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、環(huán)烷基烷基羰基氨基、?；?烷基)氨基、烷基氨基，二烷基氨基、二烷基氨基磺?；?、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、烷基羰基(烷基)氨基、環(huán)烷基羰基(烷基)氨基、烷氧基羰基(烷基)氨基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基氧基、環(huán)烷基氧基、雜芳基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳基烷氧基、?；被?、被烷氧基羰基取代的1，2，3，6-四氫吡啶基、2-氧代哌啶基或2-氧代吡咯烷基；其中所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷氧基或雜環(huán)烷基氧基被一個(gè)或多個(gè)鹵代、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、環(huán)烷基氨基羰基、烷氧基羰基、氰基、?；?、酰基氨基、烷基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或氨基羰基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，-W’-X’-Y’-Z’為鹵代、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；蚍蓟酋；黄渲兴龇蓟?、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氧基被1或2個(gè)鹵代、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基或烷氧基羰基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，-W”-X”-Y”-Z”為鹵代、OH、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基或芳基磺?；?；在一些實(shí)施方案中，q為1。
在一些實(shí)施方案中，R3為被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代的C1-6烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3為被1或2個(gè)芳基任選取代的C1-6烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3為C1-6烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為芳基、環(huán)烷基或雜芳基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為C1-4烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)鹵代、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、苯基、被鹵代取代的苯基、苯基氧基、吡啶基、?；?、烷氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；虮?或2個(gè)鹵代或C1-4烷基任選取代的芳基磺酰基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為芳基、環(huán)烷基或雜芳基，各自被1、2或3個(gè)鹵代、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C2-8烷氧基烷基、苯基、苯基氧基、吡啶基或氮雜環(huán)庚烷-2-酮-基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為芳基或環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、1，2，3，4-四氫萘基、降冰片基或金剛烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基或金剛烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基或金剛烷基，各自被1、2或3個(gè)-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基或金剛烷基，各自被1、2或3個(gè)CN、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、芳基或被鹵代取代的芳基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基或金剛烷基，各自被1、2或3個(gè)OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、芳基或被鹵代取代的芳基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為被OH任選取代的金剛烷基。
在一些實(shí)施方案中，R3為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)鹵代、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C2-8烷氧基烷基、芳基、芳基氧基、吡啶基或氮雜環(huán)庚烷-2-酮-基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)鹵代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、芳基或芳基氧基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代的哌啶基。
在一些實(shí)施方案中，R3為被1、2或3個(gè)-Z’任選取代的哌啶基。
在一些實(shí)施方案中，R3為被1、2或3個(gè)CO-(C1-4烷基)、C(O)O-(C1-4烷基)、SO2-(C1-4烷基)、SO2-芳基或SO2-(被1或2個(gè)鹵代或C1-4烷基取代的芳基)任選取代的哌啶基。
在一些實(shí)施方案中，R3為被1、2或3個(gè)SO2-(C1-4烷基)、SO2-芳基或SO2-(被1或2個(gè)鹵代或C1-4烷基取代的芳基)任選取代的哌啶基。
在一些實(shí)施方案中，R3為被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代的吡啶基。
在一些實(shí)施方案中，R3為被1、2或3個(gè)-Z’任選取代的吡啶基。
在一些實(shí)施方案中，R3為吡啶基。
在一些實(shí)施方案中，R3為8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基、吲哚基、嗎啉代、S-氧代-硫嗎啉代、S，S-二氧代-硫嗎啉代或硫嗎啉代，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R3為8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基、吲哚基、嗎啉代、S-氧代-硫嗎啉代、S，S-二氧代-硫嗎啉代或硫嗎啉代，各自被1、2或3個(gè)-Z’任選取代。
在一些實(shí)施方案中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自為H。
在一些實(shí)施方案中，R1為H。
在一些實(shí)施方案中，R2為H。
在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式II 在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式II且Ar為苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、異唑基、喹啉基、異喹啉基或2，1，3-苯并二唑基，各自被1或2個(gè)鹵代、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、酰基氨基、烷基磺酰基或二烷基氨基任選取代。
在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式II且R3為C1-4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、苯基、萘基、吡啶基、哌啶基、嗎啉代、S-氧代-硫嗎啉代、S，S-二氧代-硫嗎啉代、硫嗎啉代或8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基，各自被1或2個(gè)OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、苯基、苯基氧基、被1或2個(gè)鹵代或C1-4烷基任選取代的芳基磺酰基、氯苯基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺?；芜x取代。
在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式I；Ar為芳基或雜芳基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代；R1為H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代；R2為H或C1-6烷基；R3為H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代。
在一些實(shí)施方案中，所述化合物具有式I；Ar為芳基或雜芳基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代；R1為H；R2為H；R3為C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自為H。
在本說明書全文中，以分類或范圍的形式公開本發(fā)明化合物的取代基。特別預(yù)期本發(fā)明包括各種和每種這樣的類別和范圍成員的具體再組合。例如，術(shù)語“C1-6烷基”特別是指分別公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
為清楚地理解，還可將本文的單獨(dú)實(shí)施方案中描述的本發(fā)明的某些特征組合在單一實(shí)施方案中。相反，為簡短起見，也可將本文的單一實(shí)施方案中描述的本發(fā)明的各種特征單獨(dú)提供或以任何合適的亞組合形式提供。
術(shù)語“n-元”中n為整數(shù)，通常描述其中成環(huán)原子數(shù)為n的部分中成環(huán)原子的數(shù)目。例如，哌啶基為6-元雜環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例和1，2，3，4-四氫-萘為10-元環(huán)烷基的實(shí)例。
本文中所用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴基。烷基實(shí)例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基基團(tuán)可包含1至約20、2至約20、1至約10、1至約8、1至約6、1至約4或1至約3個(gè)碳原子。術(shù)語“亞烷基”是指二價(jià)烷基連接基。
本文中所用的“鏈烯基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烷基基團(tuán)。鏈烯基實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、環(huán)己烯基等。術(shù)語“亞烯基”是指二價(jià)連接的鏈烯基。
本文中所用的“炔基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烷基基團(tuán)。炔基實(shí)例包括乙炔基、丙炔基等。術(shù)語“亞炔基”是指二價(jià)連接的炔基。
本文中所用的“鹵代烷基”是指具有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的烷基基團(tuán)。鹵代烷基實(shí)例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
本文中所用的“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)的(例如包含2、3或4個(gè)稠環(huán))芳族烴，例如苯基、萘基、蒽基、phenanthrenyl、茚滿基、茚基等。在一些實(shí)施方案中，芳基包含6至約20個(gè)碳原子。
本文中所用的“環(huán)烷基”是指包括環(huán)化烷基、鏈烯基和炔基在內(nèi)的非芳環(huán)烴。環(huán)烷基可包括單-或多環(huán)(例如含2、3或4個(gè)稠環(huán))的環(huán)系統(tǒng)以及螺環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的成環(huán)碳原子可被氧代或硫代任選取代。環(huán)烷基實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金剛烷基等。環(huán)烷基的定義還包括含一個(gè)或多個(gè)與環(huán)烷基環(huán)稠合(即具有共同的鍵)的芳環(huán)的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物。
本文中所用的“雜芳基”基團(tuán)是指含至少一個(gè)雜原子環(huán)成員例如硫、氧或氮的芳族雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)和多環(huán)(例如含2、3或4個(gè)稠環(huán))的系統(tǒng)。雜芳基實(shí)例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基(pyrryl)、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有1至約20個(gè)碳原子，在更多實(shí)施方案中具有約3至約20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基包含3至約14、3至約7或5至6個(gè)成環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基具有1至約4、1至約3或1至2個(gè)雜原子。
本文中所用的“雜環(huán)烷基”是指包括環(huán)化烷基、鏈烯基和炔基在內(nèi)的非芳族雜環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)碳原子被例如O、N或S原子的雜原子代替。雜環(huán)烷基可以是單或多環(huán)(例如稠合和螺系統(tǒng))。“雜環(huán)烷基”實(shí)例包括嗎啉代、硫嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并二氧戊環(huán)、苯并-1，4-二氧六環(huán)、哌啶基、吡咯烷基、異唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。雜環(huán)烷基的成環(huán)碳原子和雜原子可被氧代或硫代任選取代。雜環(huán)烷基的定義也包括具有與非芳族雜環(huán)稠合(即具有共同的鍵)的一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的部分，例如雜環(huán)(例如二氫吲哚(indolene)和異二氫吲哚(isoindolene)基)的鄰苯二甲酰亞氨基、萘二甲酰亞氨基和苯并衍生物。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有1至約20個(gè)碳原子，在更多實(shí)施方案中具有約3至約20個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基包含3至約14、3至約7或5至6個(gè)成環(huán)原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有1至約4、1至約3或1至2個(gè)雜原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基包含0至3個(gè)雙鍵。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基包含0至2個(gè)三鍵。
本文中所用的“鹵代”或“鹵素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
本文中所用的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。
本文中所用的“鹵代烷氧基”是指-O-鹵代烷基。鹵代烷氧基實(shí)例是OCF3。
本文中所用的“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基和“環(huán)烷基烷基”是指被環(huán)烷基取代的烷基。芳基烷基實(shí)例是芐基。
本文中所用的“雜芳基烷基”是指被雜芳基取代的烷基。
本文中所用的“氨基”是指NH2。
本文中所用的“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基。
本文中所用的“二烷基氨基”是指被兩個(gè)烷基取代的氨基。
本文中所用的“二烷基氨基羰基”是指被二烷基氨基取代的羰基。
本文中所用的“二烷基氨基羰基烷基氧基”是指被羰基取代的烷基氧基(烷氧基)，然后其被二烷基氨基取代。
本文中所用的“環(huán)烷基羰基(烷基)氨基”是指被羰基(在烷基氨基的N原子上)取代的烷基氨基，然后其被環(huán)烷基取代。術(shù)語“環(huán)烷基羰基氨基”是指被羰基(在氨基的N原子上)取代的氨基，然后其被環(huán)烷基取代。術(shù)語“環(huán)烷基烷基羰基氨基”是指被羰基(在氨基的N原子上)取代的氨基，然后其被環(huán)烷基烷基取代。
本文中所用的“烷氧基羰基(烷基)氨基”是指在烷基氨基的N原子上被烷氧基羰基取代的烷基氨基。術(shù)語“烷氧基羰基氨基”是指在氨基的N原子上被烷氧基羰基取代的氨基。
本文中所用的“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基。
本文中所用的“烷基磺酰基”是指被烷基取代的磺?；?。術(shù)語“烷基磺?；被笔侵副煌榛酋；〈陌被?。
本文中所用的“芳基磺?；笔侵副环蓟〈幕酋；?。
本文中所用的“二烷基氨基磺酰基”是指被二烷基氨基取代的磺?；?。
本文中所用的“芳基烷基氧基”是指-O-芳基烷基。芳基烷基氧基實(shí)例為芐氧基。
本文中所用的“環(huán)烷基氧基”是指-O-環(huán)烷基。環(huán)烷基氧基實(shí)例為環(huán)戊基氧基。
本文中所用的“雜環(huán)烷基氧基”是指-O-雜環(huán)烷基。
本文中所用的“雜芳基氧基”是指-O-雜芳基。實(shí)例為吡啶基氧基。
本文中所用的“?；被笔侵副煌榛驶??；?取代的氨基。術(shù)語“?；?烷基)氨基”是指被烷基羰基(酰基)和烷基取代的氨基。
本文中所用的“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基。
本文中所用的“環(huán)烷基氨基羰基”是指被氨基取代的羰基，然后其被環(huán)烷基取代。
本文中所用的“氨基羰基”是指被氨基取代的羰基(即CONH2)。
本文中所用的“羥基烷基”是指被羥基取代的烷基。實(shí)例為-CH2OH。
本文中所用的“烷基羰基氧基”是指被羰基取代的氧基，然后其被烷基取代。
在本文中，“N-取代的哌啶-3-基”是指具有下式的部分 其中R為除H之外的任何部分。
在本文中，“4-取代的哌嗪-1-基”是指具有下式的部分 其中R為除H之外的任何部分。通常，術(shù)語“取代”或“取代”是指用非氫部分代替氫。
本文描述的化合物可以是不對稱的(例如具有一個(gè)或多個(gè)立體中心)。除非另外指明，否則包括全部立體異構(gòu)體，例如對映體和非對映體?？蓪粚ΨQ取代的碳原子的本發(fā)明化合物離析為旋光性或外消旋形式。本領(lǐng)域已知如何用旋光性原料制備旋光形式的方法，例如通過拆分外消旋混合物或通過立體選擇性合成。許多烯烴幾何異構(gòu)體、C＝N雙鍵等也可出現(xiàn)在本文描述的化合物中，所有這樣的穩(wěn)定的異構(gòu)體都在本發(fā)明考慮范圍內(nèi)。描述本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體，可將其離析為異構(gòu)體混合物或單獨(dú)的異構(gòu)形式。
可通過任何本領(lǐng)域已知的諸多方法中的任一種拆分化合物的外消旋混合物。示例方法包括用手性拆分酸(旋光性成鹽有機(jī)酸)分級再結(jié)晶。適合用于分級再結(jié)晶法的拆分劑是例如旋光性酸，例如D和L形酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種旋光性樟腦磺酸例如β-樟腦磺酸。其它適合用于分級結(jié)晶法的拆分劑包括立體異構(gòu)純形的α-甲基芐胺(例如S和R形或非對映體純形式)、2-苯基glycinol、降麻黃堿、麻黃堿、N-甲基麻黃堿、環(huán)己基乙胺、1，2-二氨基環(huán)己烷等。
也可通過在填充有旋光性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脫拆分外消旋混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定合適的洗脫溶劑組合物。
本發(fā)明化合物也可包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物也可包括存在于中間體或終化合物中的全部原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的原子。例如氫的同位素包括氚和氘。
短語“藥學(xué)上可接受的”用于本文是指那些化合物、原料、組合物和/和劑型，其在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人和動物的組織，無過量毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，同時(shí)具有合理的利益/危險(xiǎn)比率。
本發(fā)明也包括本文描述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在本文中，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開化合物的衍生物，其中通過將現(xiàn)有的酸或堿部分轉(zhuǎn)化為其鹽形式修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基(例如胺)的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿或有機(jī)鹽等。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽包括例如用無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法用含堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，這樣的鹽可用這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的合適堿或酸在水或在有機(jī)溶劑、或在兩者混合物中制備；通常，優(yōu)選非水介質(zhì)例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適合的鹽可參閱Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，1418頁和Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)，其全部內(nèi)容各自通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明也包括本文描述的化合物的前體藥物。在本文中，“前體藥物”是指當(dāng)給予哺乳動物患者時(shí)，釋放活性母體藥物的任何共價(jià)結(jié)合載體。前體藥物可通過修飾化合物中存在的官能基制備，按這樣的常規(guī)操作或在體內(nèi)將變體裂解成母體化合物。前體藥物包括當(dāng)將化合物給藥于哺乳動物患者時(shí)，其中羥基、氨基、巰基或羧基各自可與任何基團(tuán)鍵合裂解形成游離羥基、氨基、巰基或羧基的化合物。前體藥物的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物中醇和胺官能基的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前體藥物的制備和用途在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”A.C.S.Symposium Series 14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，EdwardB.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中討論，其兩者都通過引用全部結(jié)合到本文中。
合成本發(fā)明的新化合物可用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法制備。結(jié)合有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域已知的合成方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的對其所作的變更，本發(fā)明化合物可用下文描述的方法合成。
本發(fā)明化合物可用很容易獲得的原料用以下通用方法和操作制備。將理解的是除非另外指明，否則給出的是經(jīng)典或優(yōu)選工藝條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比值、溶劑、壓力等)；也可用其它工藝條件。雖然最佳反應(yīng)條件可根據(jù)所用具體反應(yīng)物或溶劑而變化，但這樣的條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過最佳方法確定。
可根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何合適方法監(jiān)測本文描述的方法。例如，可用波譜法(例如核磁共振波譜(例如1H或13C)紅外波譜、分光光度(例如UV-可見光)或質(zhì)譜)或?qū)游龇?例如高效液相層析(HPLC)或薄層層析)監(jiān)測產(chǎn)物形成。
制備化合物可涉及各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定對保護(hù)和脫保護(hù)的需要并選擇合適保護(hù)基。保護(hù)基的化學(xué)作用可參閱例如Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，Wiley & Sons，1991，其通過引用全部結(jié)合到本文中。
本文描述的工藝反應(yīng)可在合適溶劑中進(jìn)行，有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定合適的溶劑。合適的溶劑在反應(yīng)進(jìn)行的溫度下與原料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物可基本上不反應(yīng)，該溫度范圍可從溶劑的凝固溫度至溶劑的沸騰溫度。指定反應(yīng)可在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)具體反應(yīng)步驟，可選擇合適的溶劑用于具體反應(yīng)步驟。
例如，可用下文描述的反應(yīng)途徑和技術(shù)制備本發(fā)明的化合物。
可用方案1概述的方法制備一系列式4的N-(哌啶-3-基)甲酰胺?？稍趬A例如Hunig’s堿或碳酸鉀存在下使1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基-哌啶1與?；萊3COCl偶合，得到所需產(chǎn)物2。在1，4-二氧六環(huán)中用HCl處理2除去Boc保護(hù)基，可得到氨基鹽3，可直接將其與合適的氯化物ArLCl偶合，得到式4的終化合物?；蛘撸赏ㄟ^活化的對硝基氨基甲酸酯3’或通過哌啶3與合適的異氰酸酯反應(yīng)制備具有通式結(jié)構(gòu)4’的脲。
或者，可用上文描述的相似方法，但如方案2所示改變偶合次序制備相同系列式4的N-(哌啶-3-基)甲酰胺。
方案2 或者，可用方案3概述的方法制備相同系列式4的N-(哌啶-3-基)甲酰胺。根據(jù)方案3，在合適的堿(例如N-甲基嗎啉)存在下和合適的溶劑(例如DMF)中，用偶合劑(例如BOP)使3-氨基-哌啶衍生物5與羧酸偶合，得到所需終產(chǎn)物4。
方案3 可用方案4概述的方法制備一系列式6的N-(哌啶-3-基)甲酰胺。在合適的堿(例如N-甲基嗎啉)存在下，可用偶合劑(例如BOP)使化合物5與N-Boc-哌啶基羧酸7偶合，得到式8的酰氨基化合物。在1，4-二氧六環(huán)中用HCl處理化合物8除去Boc基，得到式9的胺化合物。使式9的胺化合物與化合物RX偶合，得到式6的所需產(chǎn)物，其中X為離去基團(tuán)例如鹵化物，RX可以是磺酰氯、酰基氯、烷基氯甲酸酯或烷基溴化物。
方案4 可根據(jù)方案5概述的方法制備一系列式10的5-取代的3-氨基哌啶。Boc-保護(hù)的L-谷氨酸二甲酯11與二碳酸二叔丁酯得到N-Boc化合物12。在合適的堿(例如氫化鈉、LDA或LiHMDS)存在下和在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，用化合物RX(例如烷基溴化物或烷基碘化物)處理化合物12，得到4-烷基二甲酯13。用合適的還原劑(例如NaBH4/CaCl2)還原酯基，得到-OH化合物14。在堿性條件下使化合物14的羥基與MsCl反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為更好的離去基團(tuán)(例如OMs)，得到化合物15。用芐胺處理化合物15接著用鈀催化氫化可制備所需的5-取代的3-氨基哌啶10。
方案5 可用方案6顯示的類似方法制備一系列式17的螺-3-氨基哌啶，其中r可為1-5?？稍诤线m的堿(例如LiHMDS)存在下和在合適的溶劑(例如THF)中，使二酯化合物12與二鹵化物化合物(例如二溴代烷基化合物)反應(yīng)，得到環(huán)烷基化合物18?？稍诤线m的溶劑(例如EtOH/THF)中用合適的還原劑(例如NaBH4/CaCl2組合)還原化合物18的酯基，得到二-OH化合物19。用方案5概述的那些類似方法用化合物19獲得螺化合物17。
方案6
可根據(jù)方案7概述的方法制備一系列式22的3-取代的-3-氨基哌啶，其中R可以是烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基?？捎肨sNH2處理酮化合物23得到亞氨基化合物24。然后用格氏試劑(例如RMgBr)與化合物24反應(yīng)得到Ts-保護(hù)的-胺化合物25?？捎肞hSH除去化合物25的Ts基團(tuán)，得到化合物26。然后在合適的堿(例如三乙胺)存在下用(Boc)2O的Boc基保護(hù)氨基團(tuán)，得到被Boc保護(hù)的化合物27。用鈀為催化劑加氫除去化合物27的Bn基團(tuán)，得到所需哌啶化合物22。
方案7 可按方案8所示制備式28的叔酰胺。用合適的醛(R’為例如烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基等)將3-氨基哌啶5還原性胺化，得到仲胺29，用BOP劑或任何其它合適的偶合劑使其與合適的酸偶合，得到所需酰胺28。
方案8 或者，可用方案9概述的方法制備相同系列式30的N-(哌啶-3-基)甲酰胺，其中X為離去基團(tuán)例如鹵代?？稍谙噢D(zhuǎn)移催化條件下用合適的催化劑(例如溴化三丁銨)直接將烷基R2引入至酰胺4的N-原子上形成所需酰胺30。
方案9 可根據(jù)方案10概述的方法制備一系列式31的甲酰胺(其中A為S、O、CH2或NR(R為烷基、環(huán)烷基、芳基烷基等))，其中R可以是烷基、芳基、芳基烷基等且X是例如鹵代的離去基團(tuán)。在合適的堿(例如氫化鈉或LDA)存在下和在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，用過量烷基的溴化物或碘化物處理酯化合物32，得到R-取代的酯33，將其經(jīng)堿水解得到羧酸34。將羧酸34與3-氨基哌啶5偶合得到所需產(chǎn)物31。
方案10
可根據(jù)方案11概述的方法制備一系列式38的羧酸(其中X為S或O)，其中R可以是烷基或芳基烷基且Cy可以是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在合適的堿(例如碳酸鉀或碳酸鈉、三乙胺或氫化鈉)存在下和在合適的溶劑(例如四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷)中，適當(dāng)?shù)牧虼蓟虼?5與硼乙酸甲酯反應(yīng)得到硫醚或醚化合物36。在合適的堿(例如氫化鈉或LDA)存在下和在合適的溶劑(例如DMF或THF)中，用過量烷基的溴化物或碘化物處理化合物36，得到取代的酯化合物37，將其經(jīng)堿水解得到所需羧酸38。
方案11 如方案12所示，在合適的堿(例如NaH、LDA或LiHMDS)存在下和在合適的溶劑(例如DMF或THF)中用1當(dāng)量適當(dāng)?shù)耐榛匿寤锘虻饣颮’Br(I)將醚或硫醚36烷化，接著在合適的堿(例如NaH)存在下和在合適的溶劑(例如DMSO)中用R”Br(I)第二次烷化，得到酯化合物39，將其經(jīng)堿水解得到所需羧酸40。
方案12 或者，按照方案13用適當(dāng)?shù)沫h(huán)酮或硫酮41開始制備一系列式44的羧酸，其中44中的環(huán)可以是非芳族、芳族或雜芳族的。
方案13 可用方案14概述的方法制備一系列式49的羧酸(其中X＝O、S)。用合適的烷基氯化物或烷基溴化物將化合物45進(jìn)行O-或S-烷基化得到甲酯46。在合適的堿(例如LDA)存在下和在合適的溶劑(例如THF)中，用適當(dāng)?shù)耐榛匿寤锘虻饣飳?6烷化，得到甲酯47，在合適的堿(例如NaH)存在下和在合適的溶劑(例如DMSO)中將其經(jīng)歷第二次烷化，得到對應(yīng)的酯48。最終，將酯48堿水解得到所需羧酸49。
方案14
或者，可根據(jù)方案15制備一系列式53的羧酸(其中X為O、S且u為1或2)。在存在合適的堿(例如乙醇鈉)和合適條件(例如回流)下，適當(dāng)?shù)拇蓟蛄虼?0與氯乙腈反應(yīng)得到腈51。用方案15描述的標(biāo)準(zhǔn)方法將51烷化得到腈52，將其經(jīng)堿水解，得到所需羧酸53，其中Cy可以是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基等。
方案15 或者，可在合適條件(例如回流)下，在路易斯酸(例如三氟甲磺酸鋅)存在下，使適當(dāng)?shù)拇糃yCH2OH與硫乙醇酸54反應(yīng)，制備羧酸59(其中Cy可以是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)，得到酸化合物55。然后按方案16所示的方法處理55得到所需羧酸59。
方案16
根據(jù)方案17，可用合適的氧化劑(例如3-氯過氧苯甲酸)將硫醚化合物60氧化為對應(yīng)的砜61。如前所述，可按照方案17制備一系列式63的羧酸。可將相同順序(將硫醚轉(zhuǎn)化為砜)應(yīng)用在先前描述的任何方案中。
方案17 可用方案18概述的方法制備一系列式68的羧酸?？砂凑丈衔娘@示的方式對N-Boc甘氨酸甲酯64進(jìn)行Cα烷化得到烷化的化合物65。用TFA除去Boc基團(tuán)，接著用適當(dāng)?shù)耐榛匿寤锘虻饣顲yCH2Br(或I)進(jìn)行N-烷基化形成酯67，將其經(jīng)堿水解得到所需羧酸68。
方案18
或者，可根據(jù)方案19用上文描述的類似方式制備相同系列式68的羧酸，除了在合適條件下用對應(yīng)的醛CyCHO與化合物66進(jìn)行還原性胺化得到化合物67。
方案19 可用方案20概述的方法制備一系列式72的羧酸。Cbz-保護(hù)的胺69與2-溴代乙酸甲酯反應(yīng)得到甲酯70。按照下文顯示的方式烷化得到二烷基化的甲酯71。然后，將酯71經(jīng)堿水解得到所需羧酸72。稍后可在加氫分解條件下除去化合物72的Cbz基團(tuán)。
方案20 可用方案21概述的方法制備一系列式76的酰氨基化合物?？稍趬A(例如叔丁醇鉀)存在下和在溶劑(例如二甲基亞砜)中，使哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯69與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物ArX(其中Ar可被一個(gè)或多個(gè)例如鹵代或烷基的取代基任選取代)例如溴苯偶合，得到式74的化合物?？稍?，4-二氧六環(huán)中用HCl除去74的Boc保護(hù)基，得到為鹽酸鹽的胺化合物75?？稍诤线m的堿(例如4-甲基嗎啉)和合適的偶合劑(例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸)存在下，在合適的溶劑(例如DMF)中使胺化合物75與合適的羧酸R3COOH偶合，得到最終的式76的酰氨基化合物。
方案21 方法本發(fā)明的化合物可調(diào)節(jié)11βHSD1和/或MR的活性。術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指增加或降低酶或受體活性的能力。因此，通過使任何一種或多種本文描述的化合物或組合物與酶或受體接觸，可將本發(fā)明化合物用于調(diào)節(jié)11βHSD1和/或MR的方法中。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可充當(dāng)11βHSD1和/或MR的抑制劑。在更多實(shí)施方案中，通過給予調(diào)節(jié)量的本發(fā)明化合物，可將本發(fā)明化合物用于調(diào)節(jié)需要調(diào)節(jié)酶或受體的患者中11βHSD1和/或MR的活性。
本發(fā)明還提供抑制細(xì)胞內(nèi)可的松向皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化或抑制細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生皮質(zhì)醇的方法，其中向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化或產(chǎn)生至少部分由11βHSD1活性介導(dǎo)。測定可的松與皮質(zhì)醇相互之間的轉(zhuǎn)化率以及測定細(xì)胞內(nèi)可的松和皮質(zhì)醇水平的方法是本領(lǐng)域的常規(guī)操作。
本發(fā)明還提供用本發(fā)明化合物接觸細(xì)胞增加細(xì)胞的胰島素敏感性的方法。測定胰島素敏感性的方法是本領(lǐng)域的常規(guī)操作。
本發(fā)明還提供通過將治療有效量或劑量的本發(fā)明化合物或其藥用組合物給藥于需要這樣的治療的個(gè)體，治療個(gè)體(例如患者)中11βHSD1和/或MR的活性或表達(dá)(包括異常活性或過度表達(dá))相關(guān)性疾病的方法。示例性疾病可包括直接或間接與酶或受體的表達(dá)或活性有關(guān)的任何疾病、病癥或紊亂。11βHSD1相關(guān)性疾病也可包括可通過調(diào)節(jié)酶活性預(yù)防、緩解或治愈的任何疾病、病癥或紊亂。
11βHSD1相關(guān)性疾病的實(shí)例包括肥胖癥、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血壓、高脂血癥、認(rèn)知缺損、癡呆、青光眼、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和炎癥。11βHSD1相關(guān)性疾病的實(shí)例還包括代謝綜合征、2型糖尿病、雄激素過量(多毛癥、月經(jīng)紊亂、雄激素過多癥)和多囊卵巢綜合征(PCOS)。
本發(fā)明還提供用本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或組合物接觸MR而調(diào)節(jié)MR活性的方法。在一些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)作用可能是抑制。在更多實(shí)施方案中，提供抑制醛固酮與MR(任選在細(xì)胞內(nèi))結(jié)合的方法。測定MR活性和對醛固酮結(jié)合的抑制的方法是本領(lǐng)域的常規(guī)操作。
本發(fā)明還提供治療與MR活性或表達(dá)有關(guān)的疾病的方法。與MR活性或表達(dá)有關(guān)的疾病的實(shí)例包括但不限于高血壓以及心血管、腎和炎性疾病(例如心衰、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、血管壁損害、中風(fēng)、血脂障礙、高脂蛋白血癥、糖尿病血脂障礙、混合型血脂障礙、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥)和那些與1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖代謝綜合征、胰島素抵抗有關(guān)的疾病以及醛固酮相關(guān)的全身性靶器官損害。
本文中所用的術(shù)語“細(xì)胞”是指體外、離體或體內(nèi)的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，離體細(xì)胞可能是從生物體例如哺乳動物切離的部分組織樣品。在一些實(shí)施方案中，體外細(xì)胞可能是細(xì)胞培養(yǎng)液中的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，體內(nèi)細(xì)胞是在生物體例如哺乳動物內(nèi)生存的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞為脂肪細(xì)胞、胰島細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)元或包含眼細(xì)胞。
本文中所用的術(shù)語“接觸”是指在體外系統(tǒng)或體內(nèi)系統(tǒng)中將所指部分集中一起。例如，使本發(fā)明化合物與11βHSD1酶“接觸”包括將本發(fā)明化合物給藥于具有11βHSD1的個(gè)體或患者(例如人)，以及將本發(fā)明化合物引入包含含11βHSD1酶的細(xì)胞或純化制劑的樣品內(nèi)。
本文中所用的術(shù)語“個(gè)體”或“患者”可互換使用，是指包括哺乳動物的任何動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒類、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，最優(yōu)選人。
在本文中，短語“治療有效量”是指在組織、系統(tǒng)、動物、個(gè)體或人中表現(xiàn)生物學(xué)或醫(yī)學(xué)效應(yīng)的活性化合物或藥物的量，該效應(yīng)正為研究者、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)生所尋求，包括以下一項(xiàng)或多項(xiàng)(1)預(yù)防疾??；例如預(yù)防可能對疾病、紊亂或病癥易感但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)該疾病的病狀或癥狀的個(gè)體出現(xiàn)疾病、紊亂或病癥(非限制性實(shí)例是預(yù)防代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、2型糖尿病、雄激素過量(多毛癥、月經(jīng)紊亂、雄激素過多癥)和多囊卵巢綜合征(PCOS))；(2)抑制疾病；例如抑制正經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病、紊亂或病癥的病狀或癥狀的個(gè)體的疾病、紊亂或病癥(即阻止病狀和/或癥狀進(jìn)一步發(fā)展)，例如抑制代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、2型糖尿病、雄激素過量(多毛癥、月經(jīng)紊亂、雄激素過多癥)或多囊卵巢綜合征(PCOS)的發(fā)展，使病毒感染病例的病毒負(fù)荷穩(wěn)定；和(3)緩解疾??；例如緩解正經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病、紊亂或病癥的病狀或癥狀的個(gè)體的疾病、紊亂或病癥(即逆轉(zhuǎn)病狀和/或癥狀)，例如降低代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、2型糖尿病、雄激素過量(多毛癥、月經(jīng)紊亂、雄激素過多癥)和多囊卵巢綜合征(PCOS)的嚴(yán)重度，或降低病毒感染病例的病毒負(fù)荷。
藥用制劑和劑型當(dāng)用作藥物時(shí)，式I的化合物可采用藥用組合物形式給藥。這些組合物可用制藥領(lǐng)域眾所周知的方法制備并可通過各種途徑給藥，取決于所需的是局部或是全身性治療以及受治療的區(qū)域。給藥途徑可以是局部(包括眼的和粘膜(包括鼻內(nèi)、陰道和直腸)給藥)、肺的(例如吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括用噴霧器；氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、表皮和經(jīng)皮)、眼的、口服或胃腸外。眼的給藥方法可包括局部給藥(滴眼劑)、結(jié)膜下、眼周或玻璃體內(nèi)注射或通過氣囊式導(dǎo)管或手術(shù)放入結(jié)膜囊內(nèi)的眼插入物引入。胃腸外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射或輸注；或顱內(nèi)例如鞘內(nèi)或心室內(nèi)給藥。胃腸外給藥可采用快速灌注方式或用例如連續(xù)輸注泵形式。用于局部給藥的藥用組合物和制劑可包括透皮貼劑、軟膏劑、洗劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體和粉劑?？赡鼙匦杌蛐枰贸Ｒ?guī)藥用載體、水的、粉狀或油性堿、增稠劑等。
本發(fā)明也包括包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合的一種或多種上述本發(fā)明化合物(為活性成分)的藥用組合物。在制備本發(fā)明的組合物時(shí)，通常將活性成分與賦形劑混和、用賦形劑稀釋或封閉在采用例如膠囊、囊劑、紙或其它容器形式的這樣的載體內(nèi)。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體原料，充當(dāng)活性成分的溶媒、載體或介質(zhì)。因此，組合物可采用片劑、丸劑、粉劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(為固體或在液體介質(zhì)中)、包含例如至多10％活性化合物重量的軟膏劑、軟和硬膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌包裝的粉劑形式。
在制備制劑時(shí)，可在活性化合物與其它成分合并之前將其研磨以得到適當(dāng)?shù)牧６取Ｈ绻钚曰衔锘静蝗?，可將其研磨成小?00目的粒度。如果活性化合物基本溶于水，可通過研磨將粒度調(diào)整至例如約40目，以得到基本均勻分布的制劑。
一些合適的賦形劑實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑可另外包括潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鎂和液狀石蠟；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑例如甲基-和丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑；和調(diào)味劑。通過運(yùn)用本領(lǐng)域已知的方法配制的本發(fā)明組合物在給藥于患者后可快速、持續(xù)或延緩釋放活性成分。
組合物可配制成單位劑型，各劑量包含約5至約100mg、更通常約10至約30mg活性成分。術(shù)語“單位劑型”是指適合作為單一劑量用于人及其它哺乳動物的物理分離單位，各單位包含計(jì)算可產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量活性原料以及合適的藥用賦形劑。
活性化合物在廣泛劑量范圍內(nèi)都可有效，通常以藥學(xué)有效量給藥。然而，要理解化合物的實(shí)際給藥量將通常由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)情況決定，包括受治療的疾病、所選的給藥方式、實(shí)際給藥的化合物、具體患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重度等。
為制備例如片劑的固體組合物，可將主要活性成分與藥用賦形劑混合以形成含本發(fā)明化合物的均質(zhì)混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)將這些預(yù)制劑組合物稱為均質(zhì)時(shí)，活性成分通常均勻地分布在組合物各處，以便組合物可很容易再分成相等有效的單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊。然后可將該固體預(yù)制劑再分成包含例如0.1至約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型單位劑型。
可將本發(fā)明的片劑或丸劑包衣，或另外混和得到具有長效作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可包括內(nèi)劑量和外劑量成分，后者采用包膜的形式覆蓋前者?？捎媚c溶層將兩種成分分開，該層的作用是在胃內(nèi)耐受崩解并允許內(nèi)成分完整進(jìn)入十二指腸或延緩釋放。這樣的腸溶層或包衣可使用各種原料，這樣的原料包括大量聚合體酸以及聚合體酸與這樣的原料(例如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素)的混合物。
可加入本發(fā)明的化合物和組合物用于口服給藥或注射的液體形式包括水溶液、味道合適的糖漿劑、水或油懸浮液和用食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶媒。
用于吸入或吹入的組合物包括在藥學(xué)上可接受的水或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液和粉劑。液體或固體組合物可包含上述合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，組合物可通過口服或鼻吸途徑給藥發(fā)揮局部或全身性作用。可用惰性氣體將組合物噴霧?？芍苯訌膰婌F裝置吸入噴霧溶液，或噴霧裝置可與面罩(face mask tent)或間歇正壓呼吸機(jī)連接。溶液、懸浮液或粉劑組合物可口服給藥或從以適當(dāng)方式傳遞制劑的裝置經(jīng)鼻給藥。
給予患者的化合物或組合物的量將變化，取決于給藥物質(zhì)、給藥目的(例如預(yù)防或治療)、患者狀態(tài)、給藥方法等。在治療應(yīng)用時(shí)，可將足夠治愈或至少部分抑制疾病及其并發(fā)癥癥狀的量的組合物給藥于已患病的患者。有效劑量將取決于受治療的疾病狀態(tài)以及主治醫(yī)生根據(jù)例如疾病嚴(yán)重度、患者年齡、體重和一般情況等因素做出的判斷。
給予患者的組合物可采用上述藥用組合物形式?？捎贸Ｒ?guī)滅菌方法或過濾滅菌將這些組合物滅菌?？蓪⑺芤喊b使用或低壓凍干，在給藥前將低壓凍干制劑與滅菌水載體合并?；衔镏苿┑膒H通常為3至11，更優(yōu)選5至9且最優(yōu)選7至8。要理解使用某些前述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑將導(dǎo)致藥用鹽的形成。
本發(fā)明化合物的治療劑量可變化，取決于例如治療的具體用途、化合物的給藥方式、患者健康和病癥以及開處方醫(yī)生的判斷。本發(fā)明化合物在藥用組合物中的比例或濃度可變化，取決于許多因素(包括劑量、化學(xué)性質(zhì)(例如疏水性)和給藥途徑)。例如，可將本發(fā)明化合物包含在生理學(xué)緩沖水溶液中(該溶液包含約0.1至約10％w/v化合物)胃腸外給藥。一些代表性劑量范圍為每天約1μg/kg至約1g/kg體重。在一些實(shí)施方案中，劑量范圍為約每天0.01mg/kg至約100mg/kg體重。劑量可能取決于這樣的變量，例如疾病或病癥的類型和進(jìn)展程度、具體患者的全身健康狀態(tài)、所選化合物的有關(guān)生物效能、賦形劑的成分及其給藥途徑。有效劑量可從用體外或動物模型測試系統(tǒng)衍生的劑量-效應(yīng)曲線中推斷。
本發(fā)明化合物也可與一種或多種另外的活性劑組合配制，活性劑可包括任何藥物例如抗病毒劑、抗體、免疫抑制劑、抗炎劑等。
標(biāo)記化合物和分析方法本發(fā)明另一方面涉及放射標(biāo)記的本發(fā)明化合物，不僅可用于放射成像，也可用于分析(體外和體內(nèi))，通過抑制放射標(biāo)記化合物的結(jié)合將組織樣品(包括人)中的酶定位和定量以及鑒別配體。因此，本發(fā)明包括含這樣的放射標(biāo)記化合物的酶分析。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物?！巴凰氐摹被颉胺派錁?biāo)記的”化合物是其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于自然中發(fā)現(xiàn)(即天然存在)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換或取代的本發(fā)明化合物?？杉尤氡景l(fā)明化合物的合適的放射性核素包括但不限于2H(也寫成D代表氘)、3H(也寫成T代表氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。加入即時(shí)放射標(biāo)記化合物的放射性核素將取決于該放射標(biāo)記化合物的具體應(yīng)用。例如，對于體外受體標(biāo)記和競爭分析，一般最常用加入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物。對于放射成像應(yīng)用，一般最常用11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br。
將理解的是“放射標(biāo)記的”或“標(biāo)記化合物”是加入至少一種放射性核素的化合物。在一些實(shí)施方案中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br。
將放射同位素加入有機(jī)化合物內(nèi)的合成方法適用于本發(fā)明化合物，且為本領(lǐng)域眾所周知的。
可將放射標(biāo)記的本發(fā)明化合物用于篩選分析以鑒定/評估化合物。一般來說，可通過測定新合成或鑒定的化合物(即測試化合物)減少放射標(biāo)記的本發(fā)明化合物與酶結(jié)合的能力評估該化合物。因此，測試化合物與放射標(biāo)記化合物競爭與酶結(jié)合的能力直接與其結(jié)合親合力相關(guān)。
藥劑盒本發(fā)明也包括用于例如治療或預(yù)防11βHSD1-或MR-相關(guān)性疾病或病癥、肥胖癥、糖尿病及其它本文提及的疾病的藥劑盒，該藥劑盒包括一種或多種含藥用組合物的容器，藥用組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很清楚如果需要，這樣的藥劑盒還可包括一種或多種不同常規(guī)藥劑盒成分，例如含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的容器、附加容器等。藥劑盒中也可包括標(biāo)明給藥成分量的說明書(插頁或標(biāo)簽)、給藥指南和/或混和各成分的指南。
通過具體實(shí)施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。提供以下實(shí)施例是出于說明的目的，無論如何不應(yīng)將其視為限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易認(rèn)識到可對各種非關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行改變或修飾以獲得基本相同的結(jié)果。根據(jù)一項(xiàng)或多項(xiàng)本文提供的分析發(fā)現(xiàn)實(shí)施例的化合物是11βHSD1和/或MR的抑制劑。
實(shí)施例實(shí)施例1 N-(3R)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺步驟1N-[(3R)-哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽在室溫將環(huán)己烷碳酰氯(70.0μL，0.515mmol)加入(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，0.499mmol)和碳酸鉀(150mg，2.1eq.)在乙腈(3.0mL)中的混合物內(nèi)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)并過濾。減壓濃縮濾液。殘留物在室溫用1，4-二氧六環(huán)(2.0mL)中的4.0M鹽酸處理1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑得到無需進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
步驟2N-(3R)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺用二異丙基乙胺(20.0μL)處理乙腈(0.8mL)中的N-[(3R)-哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽(12.3mg，50.0mol)。向溶液內(nèi)加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(11.3mg，50.0mol)。在室溫將所得混合物攪拌過夜，然后用TFA調(diào)節(jié)至PH＝2.0。將混合物用DMSO(1.0mL)稀釋并用制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物N-(3R)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基-環(huán)己烷甲酰胺。LCMS(M+H)+＝399.0/401.0。
實(shí)施例2
N-(3R)-1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺用對實(shí)施例1的那些類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝396.0。
實(shí)施例3 N-[(3R)-1-(2-萘磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用對實(shí)施例1的那些類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝401.1。
實(shí)施例4 N-(3R)-1-[(3-氯代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺用對實(shí)施例1的那些類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝385.1/387.1。
實(shí)施例5 N-(3R)-1-[(4-丙基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺用對實(shí)施例1的那些類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝393.1。
實(shí)施例6 N-{(3R)-1-[(4-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用對實(shí)施例1的那些類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝369.1。
實(shí)施例7 N-{(3R)-1-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用對實(shí)施例1的那些類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝381.1。
實(shí)施例8 N-(3R)-1-[(3-氯-4-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺用對實(shí)施例1的那些類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝403.0/405.0。
實(shí)施例9 1-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-1-(苯基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺步驟1(3R)-3-([1-(4-氯代苯基)環(huán)己基]羰基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯向1-(4-氯代苯基)環(huán)己烷羧酸(24.6mg，103μmol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0mg，99.7μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的混合物內(nèi)先后加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸(44.2mg，99.9μmol)和4-甲基嗎啉(50.0μL)。在室溫將混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(5mL)稀釋并用NaHCO3(7.5％，3×1mL)和鹽水(1mL)沖洗。將有機(jī)層用Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮，得到不需進(jìn)一步純化而直接用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
步驟21-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽在室溫用1，4-二氧六環(huán)(0.5mL)中的4.0M鹽酸處理(3R)-3-([1-(4-氯代苯基)環(huán)己基]羰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到不需進(jìn)一步純化而直接用于下一步反應(yīng)的對應(yīng)產(chǎn)物。
步驟31-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-1-(苯基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺在室溫用N，N-二異丙基乙胺(20.0μL)處理乙腈(1.0mL)中的1-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]-環(huán)己烷甲酰胺鹽酸鹽(50μmol)，然后加入苯磺酰氯(9.27mg，52.5μmol)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用DMSO(0.8mL)稀釋并調(diào)節(jié)至pH＝2.0。用制備HPLC純化所得溶液，得到對應(yīng)的所需產(chǎn)物1-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-1-(苯基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺。LCMS(M+H)+＝461.1/463.1。
實(shí)施例10 1-甲基-N-[(3R)-1-(苯基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例9的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝365.2。
實(shí)施例11 4-羥基-N-[(3R)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例9的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝367.0。
實(shí)施例12 4-甲氧基-N-[(3R)-1-(苯基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例9的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝381.0。
實(shí)施例13 N-[(3S)-1-(苯基磺酰基)哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝351.1。
實(shí)施例14 N-{(3S)-1-[(2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝369.1。
實(shí)施例15 N-{(3S)-1-[(2-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝385.1/387.1。
實(shí)施例16 N-{(3S)-1-[(2-溴代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝429.0/431.0。
實(shí)施例17 N-{(3S)-1-[(2-氰基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝376.1。
實(shí)施例18 N-{(3S)-1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝396.1。
實(shí)施例19 N-{(3S)-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝365.1。
實(shí)施例20 N-((3S)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝419.1。
實(shí)施例21
N-((3S)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝435.1。
實(shí)施例22 N-{(3S)-1-[(2-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝443.1。
實(shí)施例23 N-{(3S)-1-[(3-氯代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝385.1/387.0。
實(shí)施例24
N-{(3S)-1-[(3-氰基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝376.1。
實(shí)施例25 N-{(3S)-1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝365.1。
實(shí)施例26 N-((3S)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝419.1。
實(shí)施例27
N-{(3S)-1-[(3-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝443.1。
實(shí)施例28 N-{(3S)-1-[(4-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝369.1。
實(shí)施例29 N-{(3S)-1-[(4-氯代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝385.1/387.1。
實(shí)施例30 N-{(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝381.1。
實(shí)施例31 N-((3S)-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)-環(huán)己烷-甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝435.1。
實(shí)施例32 N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝399.1/401.1。
實(shí)施例33 N-((3S)-1-{[4-(乙?；被?苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝408.1。
實(shí)施例34 N-{(3S)-1-[(4-異丙基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝393.2。
實(shí)施例35
N-{(3S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝365.1。
實(shí)施例36 N-((3S)-1-{[4-(甲磺?；?苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝429.1。
實(shí)施例37 N-((3S)-1-{[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝444.1。
實(shí)施例38
N-((3S)-1-{[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝444.1。
實(shí)施例39 N-{(3S)-1-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝407.2。
實(shí)施例40 N-{(3S)-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝383.1。
實(shí)施例41 N-{(3S)-1-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝419.0/421.0。
實(shí)施例42 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝419.0/421.1。
實(shí)施例43 N-{(3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝419.1/421.0。
實(shí)施例44 N-{(3S)-1-[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝419.0/421.0。
實(shí)施例45 N-{(3S)-1-[(3-氯-4-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝403.1/405.1。
實(shí)施例46 N-{(3S)-1-[(5-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝403.1/405.1。
實(shí)施例47 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝403.0/405.1。
實(shí)施例48 N-{(3S)-1-[(2，6-二氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝387.1。
實(shí)施例49 N-{(3S)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝411.1。
實(shí)施例50
N-{(3S)-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝411.1。
實(shí)施例51 N-[(3S)-1-(1-萘磺酰基)哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝401.1。
實(shí)施例52 N-[(3S)-1-(吡啶-3-基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝352.1。
實(shí)施例53
N-[(3S)-1-(2-噻吩基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例7的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝357.1。
實(shí)施例54 N-{(3S)-1-[(3，5-二甲基異唑-4-基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝370.1。
實(shí)施例55 N-{(3S)-1-[(4-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例1的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝444.1。
實(shí)施例56
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)戊烷甲酰胺步驟1(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-胺鹽酸鹽在0℃將3-氯-2-甲基苯磺酰氯(455mg，2.02mmol)加入(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(400.0mg，2.00mmol)和N，N-二異丙基乙胺(355μL，204mmol)在乙腈(5.0mL)中的混合物內(nèi)。10分鐘后撤除冰水浴，在室溫將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘留物在室溫用1，4-二氧六環(huán)(3.0mL)中的4.0M鹽酸處理1小時(shí)。減壓除去溶劑，得到不需進(jìn)一步純化而直接用于下一步反應(yīng)的產(chǎn)物。
步驟2N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)戊烷甲酰胺用N，N-二異丙基乙胺(20.0μL，115umol)處理乙腈(1.00mL)中的(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-胺鹽酸鹽(50umol)。在室溫向所得溶液內(nèi)加入環(huán)戊烷羰酰氯(7.0mg，52.5umol)。在室溫將混合物攪拌1小時(shí)，用DMSO(0.8mL)稀釋并用TFA調(diào)節(jié)至pH＝2.0。用制備HPLC純化所得溶液，得到所需產(chǎn)物N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)戊烷甲酰胺。LCMS(M+H)+＝385.1/387.1。
實(shí)施例57 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝451.1/453.1。
實(shí)施例58 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2-甲基丙酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝359.1/361.0。
實(shí)施例59 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝373.1/375.1。
實(shí)施例60 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝483.1/485.1。
實(shí)施例61 1-乙酰基-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}哌啶-4-甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝442.1/444.1。
實(shí)施例62 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-1-(4-氯代苯基)環(huán)戊烷甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝495.1/497.1。
實(shí)施例63
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-甲基環(huán)己烷甲酰胺在室溫將N-甲基嗎啉(40.0μL)加入BOP(22.3mg，50μmol)、1-甲基環(huán)己烷羧酸(7.1mg，50μmol)和(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-哌啶-3-胺鹽酸鹽(50μmol)在DMF(700μL)中的混合物內(nèi)。在室溫將混合物攪拌3小時(shí)，然后用TFA調(diào)節(jié)至PH＝2.0并用DMSO(1100μl)稀釋。用制備HPLC純化所得溶液，得到所需產(chǎn)物N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-1-甲基環(huán)己烷甲酰胺。LCMS(M+H)+＝413.1/415.1。
實(shí)施例64 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-甲氧基環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝429.1/431.1。
實(shí)施例65 反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-甲氧基環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝429.1/431.1。
實(shí)施例66 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-甲氧基環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝429.1/431.1。
實(shí)施例67 反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-4-甲氧基環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝429.1/431.1。
實(shí)施例68 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羥基環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝415.1/417.1。
實(shí)施例69 反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-4-羥基環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝415.1/417.1。
實(shí)施例70 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝433.1/435.1。
實(shí)施例71 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}聯(lián)苯基-2-甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝469.0/471.1。
實(shí)施例72 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)庚烷甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝413.1/415.1。
實(shí)施例73 (3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基氨基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+Na)+＝522.1/524.1；(M-56)+＝444.1/446.1。
實(shí)施例74 (3S)-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基-1-(甲基磺?；?哌啶-3-甲酰胺在室溫用1，4-二氧六環(huán)(0.5mL)中的4.0M鹽酸處理(3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基氨基)-羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0mg，200μmol，如實(shí)施例73制備)1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于乙腈(0.8mL)并用二異丙基乙胺(20.0μL)和甲磺酰氯(5.0μL)處理。在室溫將所得混合物攪拌30分鐘。將粗反應(yīng)混合物用MeOH(1.3mL)稀釋并用TFA調(diào)節(jié)pH為2，用制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝478.0/480.0。
實(shí)施例75 (3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基氨基)羰基]哌啶-1-羧基甲酯用類似于實(shí)施例74的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝458.1/460.1。
實(shí)施例76 (3S)-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基-1-(甲基磺?；?哌啶-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例74的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝478.0/480.0。
實(shí)施例77
(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基哌啶-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例74的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝588.1/590.1。
實(shí)施例78 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝393.1/395.0。
實(shí)施例79 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝407.1/409.1。
實(shí)施例80
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2-氯代苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝427.0/429.0。
實(shí)施例81 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-氟代苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝411.0/413.0。
實(shí)施例82 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝423.1/425.1。
實(shí)施例83
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝461.0/463.1。
實(shí)施例84 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}吡啶-2-甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝394.0/396.0。
實(shí)施例85 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}吡啶-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝394.0/396.0。
實(shí)施例86
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吡啶-4-甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝394.0/396.0。
實(shí)施例87 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-4-甲氧基苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝423.1/425.1。
實(shí)施例88 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-苯氧基苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝485.1/487.1。
實(shí)施例89
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-萘甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝443.1/445.0。
實(shí)施例90 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝423.1/425.0。
實(shí)施例91 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2，5-二氟代苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝429.0/431.0。
實(shí)施例92
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝479.0/481.0。
實(shí)施例93 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝479.0/481.0。
實(shí)施例94 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝479.0/481.0。
實(shí)施例95 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3，5-二氟代苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝429.0/431.0。
實(shí)施例96 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2，6-二氟代苯甲酰胺用類似于實(shí)施例56的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝429.0/431.0。
實(shí)施例97 4-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺步驟1[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯用微波照射(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.200g，0.00100mol)、溴苯(211μL，0.00200mol)和叔丁醇鈉(192mg，0.00200mol)在二甲基亞砜(4.0mL，0.056mol)中的混合物，將溶液加熱至200℃5分鐘。將反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋，用二氯甲烷(5×5mL)提取溶液。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并濃縮，得到不需進(jìn)一步純化而直接用于下一步反應(yīng)的所需化合物。LCMS(M+H)+＝177.2。
步驟2(3S)-1-苯基哌啶-3-胺二鹽酸鹽使[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.00017mol)溶于2mL二氧六環(huán)中的4.0M HCl內(nèi)，在室溫將所得溶液攪拌過夜。真空除去揮發(fā)物，得到的殘留物為不需進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟所需產(chǎn)物。
步驟34-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺將4-甲基嗎啉(23μL，0.00021mol)加入(3S)-1-苯基哌啶-3-胺二鹽酸鹽(0.042mmol，0.000042mol)、4-羥基環(huán)己烷羧酸(6.7mg，0.000046mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸(0.020g，0.000046mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)中的混合物內(nèi)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用甲醇(0.8mL)稀釋并用TFA調(diào)節(jié)至pH＝2.0。粗產(chǎn)物用制備LCMS純化。LCMS(M+H)+＝303.2。
實(shí)施例98 4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝317.3。
實(shí)施例99
4-(羥甲基)-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝317.3。
實(shí)施例100 2-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝329.3。
實(shí)施例101 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝339.3。
實(shí)施例102 3-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝355.3。
實(shí)施例103 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝287.3。
實(shí)施例104 1-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝301.3。
實(shí)施例105 4-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝301.3。
實(shí)施例106
4-乙基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝315.3。
實(shí)施例107 3-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝317.3。
實(shí)施例108 4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝317.3。
實(shí)施例109 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝299.3。
實(shí)施例110
N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)庚烷甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝301.3。
實(shí)施例111 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝335.2。
實(shí)施例112 2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝295.2。
實(shí)施例113
5-氯-2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝329.2/331.2。
實(shí)施例114 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]聯(lián)苯基-4-甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝357.2。
實(shí)施例115 3-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝311.2。
實(shí)施例116
4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝311.2。
實(shí)施例117 4-苯氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝373.2。
實(shí)施例118 2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]乙酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝348.2。
實(shí)施例119
N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝320.2。
實(shí)施例120 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝320.2。
實(shí)施例121 1-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝334.2。
實(shí)施例122
2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]喹啉-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例97的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝346.2。
實(shí)施例123 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺步驟1{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯將(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(499mg，0.00249mol；CNHTechnologies)和三乙胺(0.52mL，0.0037mol)溶于二氯甲烷(5.0mL，0.078mol)的溶液冷卻至0℃，向其內(nèi)加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0.62g，0.0027mol)(6∶56)。攪拌10分鐘后，邊攪拌邊讓反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫24小時(shí)。用水(1∶09)猝滅反應(yīng)，用EtOAc稀釋并加入0.1N HCl和鹽水。分離各層，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水沖洗、干燥(Na2SO4)、過濾和真空濃縮，得到1.03g所需產(chǎn)物，為白色固體。1HNMR證實(shí)所需產(chǎn)物離析。
步驟2(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-胺將三氟乙酸(1.0mL，0.013mol)加入{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.03g，0.00265mol)溶于二氯甲烷(3.0mL，0.047mol)中的溶液內(nèi)。攪拌2小時(shí)后真空除去揮發(fā)物，使殘留物溶于二氯甲烷并用1N NaOH沖洗，干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到828mg所需產(chǎn)物，為白色固體。1H NMR證實(shí)所需產(chǎn)物離析。
步驟3{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸4-硝基苯基酯使(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-胺(404mg，0.00140mol)溶于二氯甲烷(1.0E1mL，0.16mol)中，向其內(nèi)加入三乙胺(0.39mL，0.0028mol)和氯甲酸對硝基苯基酯(342mg，0.00170mol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用0.1N HCl(2×2mL)沖洗反應(yīng)混合物，將合并的水層用DCM沖洗。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)、過濾并真空除去揮發(fā)物，得到691mg所需產(chǎn)物，為黃色固體。1H NMR證實(shí)所需產(chǎn)物離析。LCMSM+H＝454.1/456.1。該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
步驟4N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺將哌啶(11μL，0.00011mol)加入{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}氨基甲酸4-硝基苯基酯(25mg，0.000055mol)溶于四氫呋喃(0.5mL，0.006mol)中的溶液內(nèi)。18小時(shí)后真空除去揮發(fā)物，使殘留物溶于MeCN/H2O并用制備HPLC純化，得到19mg所需產(chǎn)物，為白色粉末狀物。1H NMR證實(shí)所需產(chǎn)物離析。LCMSM+H＝400.2/402.2。
實(shí)施例124 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羥基哌啶-1-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝416.2/418.1。
實(shí)施例125 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}嗎啉-4-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝402.1/404.1。
實(shí)施例126 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝418.1/420.1。
實(shí)施例127 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝404.1/406.1。
實(shí)施例128 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-4-羥基哌啶-1-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝420.1/422.1。
實(shí)施例129 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}嗎啉-4-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝406.1/408.1。
實(shí)施例130 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝422.1/424.1。
實(shí)施例131 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝420.1/422.1。
實(shí)施例132 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-4-羥基哌啶-1-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝436.1/438.1。
實(shí)施例133 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}嗎啉-4-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝422.1/424.1。
實(shí)施例134
N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺用類似于實(shí)施例123的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝438.1/440.0。
實(shí)施例135 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1-氧化物將間氯苯甲酸(61mg，0.00027mol)加入N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺(75mg，0.00018mol)溶于二氯甲烷(5.0mL，0.078mol)中的溶液內(nèi)，在室溫將溶液攪拌16小時(shí)。加入飽和亞硫酸氫鈉猝滅反應(yīng)，讓反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用1NNaOH徹底沖洗溶液，將所得有機(jī)層用鹽水沖洗、干燥(Na2SO4)、過濾并真空除去揮發(fā)物，用制備HPLC純化得到62mg所需產(chǎn)物，為白色固體。LCMS(M+H)+＝438.1/440.1。
實(shí)施例136
N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物用類似于實(shí)施例135的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝454.1/456.1。
實(shí)施例137 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物用類似于實(shí)施例135的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝450.1/452.1。
實(shí)施例138 N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1-氧化物用類似于實(shí)施例135的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝434.1/436.0。
實(shí)施例139 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1-氧化物用類似于實(shí)施例135的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝454.0/456.1。
實(shí)施例140 N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物用類似于實(shí)施例135的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝470.0/472.0。
實(shí)施例141 4-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺步驟1(3S)-3-{[(4-氧代-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫將草酰氯(233μL，0.00275mol)加入二氯甲烷(10mL)中的4-氧代金剛烷-1-羧酸(97.08mg，0.0004998mol)內(nèi)，然后加入2滴DMF。在室溫將混合物攪拌2小時(shí)后，減壓蒸發(fā)揮發(fā)物。使殘留物與甲苯共沸蒸發(fā)2次，所得殘留物溶于DCM(10mL)中。向溶液內(nèi)加入(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100.1mg，0.0004998mol)和N，N-二異丙基乙胺(0.18mL，0.0010mol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用DCM(100mL)稀釋和用水、1N HCl和鹽水沖洗。將有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾和真空濃縮，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M-t-Bu+H)+＝321.2。
步驟2(3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃將四氫呋喃(0.50mL)中的1.0M L-selectride加入(3S)-3-{[(4-氧代-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.00020mol)在四氫呋喃(1.0mL，0.012mol)中的溶液內(nèi)。在-78℃將混合物攪拌30分鐘，然后用冰水猝滅。用乙酸乙酯(3×2mL)提取混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水(2mL)沖洗、Na2SO4干燥、過濾和減壓濃縮。以乙酸乙酯/己烷洗脫，用Combiflash純化殘留物，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M-t-Bu+H)+＝323.2。
步驟34-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺鹽酸鹽在室溫用1，4-二氧六環(huán)(0.30mL)中的4.0M鹽酸處理(3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.00020mol)30分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物并將殘留物減壓干燥，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝315.4。
步驟44-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用200℃微波將4-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺鹽酸鹽(15.7mg，0.0000500mol)、溴苯(10.5μL，0.000100mol)和叔丁醇鈉(9.61mg，0.000100mol)在二甲基亞砜(0.50mL，0.0070mol)中的混合物照射5分鐘。將混合物用甲醇(1.3mL)稀釋并用TFA調(diào)節(jié)至pH＝2.0。用制備HPLC純化所得溶液，得到平伏鍵(equatorial)和直立鍵(axial)羥基產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝355.2。
實(shí)施例142 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1-吡啶-4-基環(huán)丁烷甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝336.0。
實(shí)施例143 N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1-吡啶-3-基環(huán)丁烷甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝336.0。
實(shí)施例144 1-苯基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)丙烷甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝321.1。
實(shí)施例145
4-{3-氟-4-[1-({[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基}羰基)環(huán)丙基]苯基}哌嗪-1-羧酸甲酯步驟1.1-(4-溴-2-氟代苯基)環(huán)丙烷羧酸在50℃將50％氫氧化鈉水溶液(21.00mL，0.5484mol)滴加入(4-溴-2-氟代苯基)乙腈(12.53g，0.05854mol)、芐基三乙基氯化銨(0.9g，0.004mol)和1-溴-2-氯-乙烷(9.70mL，0.117mol)的攪拌混合物內(nèi)。攪拌16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水、1，2-乙二醇(65.00mL，1.166mol)和50％氫氧化鈉水溶液(5mL)稀釋。在100℃將所得混合物加熱16小時(shí)。用乙醚提取反應(yīng)混合物，使水層酸化至pH～2，將沉淀出的產(chǎn)物過濾收集，不需進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)。
步驟2.1-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-2-氟代苯基}環(huán)丙烷羧酸使1-(4-溴-2-氟代苯基)環(huán)丙烷羧酸(2.390g，0.009225mol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.126g，0.01107mol)、叔丁醇鈉(2.194g，0.02214mol)、乙酸鈀(62mg，0.00028mol)和2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(165mg，0.000554mol)在無水1，4-二氧六環(huán)(30.0mL，0.384mol)中的混合物回流(油浴溫度110℃)過夜。將反應(yīng)混合物傾入冷的飽和NH4Cl(60mL)內(nèi)，用1N HCl酸化至pH＝6，用乙酸乙酯提取2次。將合并的有機(jī)層用鹽水沖洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。通過CombiFlash純化殘留物，用0-10％二氯甲烷中的甲醇洗脫，得到產(chǎn)物(1.762g，52％產(chǎn)率)。LCMS(M-t-Bu+H)+＝309.1。
步驟3.4-{3-氟-4-[1-({[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基}羰基)環(huán)丙基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M-t-Bu+2H)+＝467.1。
步驟4.4-{3-氟-4-[1-({[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基}羰基)環(huán)丙基]苯基}哌嗪-1-羧酸甲酯用類似于對合成實(shí)施例9的步驟2和3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝481.1。
實(shí)施例146 (3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯用類似于對合成實(shí)施例9的步驟1-3所述的那些方法，用適當(dāng)?shù)奶减Ｂ戎苽湓摶衔铩CMS(M+H)+＝413.2。
實(shí)施例147 4-羥基-N-{(3S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝424.2。
實(shí)施例148 4-羥基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝424.2。
實(shí)施例149 4-羥基-N-[(3S)-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝401.2。
實(shí)施例150 和 N-[(3S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝381.1。
實(shí)施例151 6-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N，N-二甲基煙酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝427.3。
實(shí)施例152 和 6-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)煙酸甲酯用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝414.2。
實(shí)施例153 和 4-羥基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺將4-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺(20.9mg，0.0000750mol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(25.3mg，0.000112mol)、叔丁醇鈉(10.8mg，0.000112mol)、乙酸鈀(0.50mg，0.0000022mol)和2-(二丁基膦基)聯(lián)苯(1.3mg，0.0000045mol)的混合物抽真空并加入氮。向混合物內(nèi)加入1，4-二氧六環(huán)(0.75mL，0.0096mol)，使所得混合物回流16小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，過濾反應(yīng)混合物，將濾液用TFA調(diào)節(jié)至pH＝2.0并用制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝423.2。
實(shí)施例154
和 4-羥基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例153所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝439.2。
實(shí)施例155 和 N-{(3S)-1-[4-(芐氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例153所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝461.3。
實(shí)施例156 N-[(3S)-1-(3-氟代吡啶-4-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝374.2。
實(shí)施例157
4-羥基-N-[(3S)-1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝362.2。
實(shí)施例158 和 (3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}-N-苯基哌啶-1-甲酰胺用類似于對于合成實(shí)施例9的步驟1-3所述的那些方法，用適當(dāng)?shù)奶减Ｂ仍噭┲苽湓摶衔?。LCMS(M+H)+＝398.2。
實(shí)施例159 N-[(3S)-1-苯甲?；哙?3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對于合成實(shí)施例9的步驟1-3所述的那些方法，用適當(dāng)?shù)奶减Ｂ葎┲苽湓摶衔?。LCMS(M+H)+＝383.2。
實(shí)施例160
4-羥基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝432.2。
實(shí)施例161 N-{(3S)-1-[5-(4-氯代苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝466.2/468.2。
實(shí)施例162 4-羥基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-2-基苯基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例97的步驟1-3所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝432.2。
實(shí)施例163 (1S，5S)-3-羥基-N-[(3S)-1-(1-萘磺酰基)哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺步驟1.(3S)-3-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯用對合成實(shí)施例123，步驟3所述的類似方法，由(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯起始制備該化合物。LCMS(M+Na)+＝388.1；(M+H-Boc)+＝266.1。
步驟2.(3S)-3-({[(1S，5S)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯用對合成實(shí)施例123，步驟4所述的類似方法，由(3S)-3-{[(4-硝基苯氧基)-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯和(1S，5S)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽起始制備該化合物。LCMS(M+Na)+＝376.2。
步驟3.(1S，5S)-3-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺鹽酸鹽用對合成實(shí)施例97的步驟2所述的類似方法制備該化合物。
LCMS(M+H)+＝290.3。
步驟4.(1S，5S)-3-羥基-N-[(3S)-1-(1-萘磺?；?哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用對合成實(shí)施例123的步驟1所述的類似方法制備該化合物。
LCMS(M+H)+＝444.2。
實(shí)施例164
(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝462.1/464.1。
實(shí)施例165 (1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝446.1/448.1。
實(shí)施例166 (1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝442.1/444.1。
實(shí)施例167
(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝428.1/430.1。
實(shí)施例168 (1S，5S)-3-羥基-N-{(3S)-1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝408.2。
實(shí)施例169 (1S，5S)-N-{(3S)-1-[(2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝412.2。
實(shí)施例170
(1S，5S)-3-羥基-N-{(3S)-1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝408.1。
實(shí)施例171 N-((3S)-1-{4-[2-(二乙氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺步驟1.(3S)-3-{[(4-氧代-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯在室溫將草酰氯(1.50mL，0.0177mol)加入二氯甲烷(10mL)中的4-氧代金剛烷-1-羧酸(583mg，0.00300mol)內(nèi)，接著加入2滴DMF。在室溫將混合物攪拌2小時(shí)。減壓蒸發(fā)揮發(fā)物，使殘留物與甲苯共沸蒸發(fā)2次。使殘留物溶于DCM(10mL)，向溶液內(nèi)加入(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸芐酯鹽酸鹽(812.6mg，0.003001mol)和N，N-二異丙基乙胺(1.20mL，0.00689mol)。在室溫將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用DCM(100mL)稀釋并用水、1N HCl和和鹽水沖洗。將有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物。
步驟2.(3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯在室溫將硼氫化鈉(20.0mg，0.000529mol)加入(3S)-3-{[(4-氧代-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯(102.8mg，0.0002504mol)在甲醇(2.0mL，0.049mol)中的溶液內(nèi)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(5mL)稀釋，用1N NaOH、水和鹽水沖洗，用Na2SO4干燥，過濾和減壓濃縮。殘留物經(jīng)用乙酸乙酯/己烷的Combiflash純化，得到比率為1∶1的兩種異構(gòu)體的混合物。
步驟3.4-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用氣囊在氫氣氣氛下用載于硫酸鋇上的鈀(25mg，0.00023mol)使甲醇(15mL)中的(3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯(0.900g，0.00218mol)氫化2小時(shí)。過濾混合物，濃縮濾液。將殘留物在高真空下干燥，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝279.1。
步驟4.N-((3S)-1-{4-[2-(二乙氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺將4-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺(18.1mg，0.0000650mol)、2-(4-氯代苯氧基)-N，N-二乙基乙酰胺(23.6mg，0.0000975mol)、叔丁醇鈉(9.37mg，0.0000975mol)、乙酸鈀(0.44mg，0.0000020mol)和2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(1.2mg，0.0000039mol)的混合物放入10-mL圓底燒瓶內(nèi)，該燒瓶裝配有攪棒和回流冷凝器并抽成真空和充滿氮?dú)?。向混合物?nèi)加入1，4-二氧六環(huán)(0.65mL，0.0083mol)，使所得混合物回流過夜。冷卻后過濾混合物，將濾液用TFA調(diào)節(jié)至pH＝2.0，用制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝484.2。
實(shí)施例172
N-((3S)-1-{4-[(環(huán)丙基羰基)(甲基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝452.3。
實(shí)施例173 7-氧代-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}氮雜環(huán)庚烷-4-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。兩種純非對映體用制備HPLC分離。LCMS(M+H)+＝400.1。
實(shí)施例174 7-氧代-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}氮雜環(huán)庚烷-4-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。兩種純非對映體用制備HPLC分離。LCMS(M+H)+＝385.2。
實(shí)施例175
7-氧代-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氮雜環(huán)庚烷-4-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。兩種純非對映體用制備HPLC分離。LCMS(M+H)+＝316.2。
實(shí)施例176 N-[(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝450.2。
實(shí)施例177 4-羥基-N-[(3S)-1-(1-萘磺?；?哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺步驟1.(3S)-3-{[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯用類似于對合成實(shí)施例123的步驟3和4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝328.2；(M+H-Boc)+＝228.2。
步驟2.4-羥基-N-[(3S)-1-(1-萘磺?；?哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺用所述合成實(shí)施例9的步驟2和3的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝418.1。
實(shí)施例178 N-{(3S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝421.2。
實(shí)施例179 N-{(3S)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝441.2。
實(shí)施例180 N-{(3S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝421.2。
實(shí)施例181 4-羥基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝424.2。
實(shí)施例182 N-{(3S)-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝458.1/460.1。
實(shí)施例183 4-羥基-N-{(3S)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝438.1。
實(shí)施例184 4-羥基-N-[(3S)-1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝370.2。
實(shí)施例185 N-[(3S)-1-(6-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝374.1。
實(shí)施例186 4-羥基-N-[(3S)-1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝370.2。
實(shí)施例187
4-羥基-N-[(3S)-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝386.1。
實(shí)施例188 4-羥基-N-[(3S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝386.1。
實(shí)施例189 N-[(3S)-1-(5-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝374.1。
實(shí)施例190
4-羥基-N-[(3S)-1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝370.1。
實(shí)施例191 N-[(3S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝390.1/392.1。
實(shí)施例192 N-[(3S)-1-(2，5-二氟代吡啶-3-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝392.1。
實(shí)施例193
N-[(3S)-1-(3，5-二氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝392.1。
實(shí)施例194 N-{(3S)-1-[4-(環(huán)己基氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝453.2。
實(shí)施例195 N-{(3S)-1-[4-(環(huán)戊基氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝439.3。
實(shí)施例196
4-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺步驟1.4-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽用對合成實(shí)施例163的步驟1-3所述的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝228.2。
步驟2.4-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺將三乙胺(6.0E1μL，0.00043mol)加入4-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺鹽酸鹽(26.7mg，0.000101mol)、苯基硼酸(35.7mg，0.000293mol)、乙酸銅(45.6mg，0.000251mol)和4A分子篩(99.3mg，0.000443mol)在四氫呋喃(1.0mL，0.012mol)中的混合物內(nèi)。在室溫將所得溶液攪拌7小時(shí)。用制備HPLC直接純化粗反應(yīng)混合物，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝304.2。
實(shí)施例197 (1S，5S)-3-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用對合成實(shí)施例196的步驟1-2所述的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝330.2。
實(shí)施例198
N-[(3S)-1-(3，4′-聯(lián)吡啶-6-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺將水(0.10mL)中的碳酸鈉(10.6mg，0.000100mol)加入NMP(0.25mL)中的N-[(3S)-1-(5-溴代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺(21.7mg，0.0000500mol，用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備)、4-吡啶基硼酸(7.38mg，0.0000600mol)和四(三苯膦)鈀(0)(1.7mg，0.0000015mol)在甲苯(100.0μL，0.0009388mol)和乙醇(50.000μL，8.5633E-4mol)中的混合物內(nèi)。在130℃將所得混合物加熱20分鐘。加入乙酸乙酯(5mL)，用水和鹽水沖洗混合物。將有機(jī)層用Na2SO4干燥、過濾和減壓濃縮。使殘留物溶于DMF并用制備HPLC純化，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝433.2。
實(shí)施例199 N-((3S)-1-{5-[4-(乙?；被?苯基]吡啶-2-基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例198所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝489.3。
實(shí)施例200 N-{(3S)-1-[5-(4-氰基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例198所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝457.2。
實(shí)施例201 4-羥基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺在氮?dú)鈿夥障?，將碘化銅(I)(0.95g，0.0050mol)、2-吡咯烷酮(570μL，0.0075mol)、碳酸鉀(1.4g，0.010mol)、N-[(3S)-1-(4-溴代苯基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺(0.4g，0.001mol，用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備)和甲苯(5.0mL，0.047mol)加入20-ml管形瓶內(nèi)。在110℃將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。用制備HPLC純化反應(yīng)物，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝439.2。
實(shí)施例202
4-羥基-N-{(3S)-1-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例198所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝462.3。
實(shí)施例203 [4-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯基]甲基氨基甲酸乙酯用類似于對合成實(shí)施例201所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝456.3。
實(shí)施例204
N-[(3S)-1-(5-{4-[(環(huán)丙基氨基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例198所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝515.3。
實(shí)施例205 N-[(3S)-1-(6′-氟-3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例198所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝451.3。
實(shí)施例206
4-[4-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯用所述合成實(shí)施例141的步驟1-4的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝554.3。
實(shí)施例207 4-羥基-N-[(3S)-1-(6′-甲氧基-3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例198所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝463.3。
實(shí)施例208
6′-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例198所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝476.2。
實(shí)施例209 4-羥基-N-[(3S)-1-(喹啉-8-基磺?；?哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝419.2。
實(shí)施例210 N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺?；鶀哌啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝461.2。
實(shí)施例211 (3-外向)-N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺?；鶀哌啶-3-基)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝487.3。
實(shí)施例212 (3-內(nèi)向)-N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺?；鶀哌啶-3-基)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝487.3。
實(shí)施例213
3-羥基-N-[(3S)-1-(喹啉-8-基磺?；?哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝445.2。
實(shí)施例214 N-[(3S)-1-(2-氟代苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成實(shí)施例196的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝348.2。
實(shí)施例215 N-[(3S)-1-(4-氟代苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成實(shí)施例196的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝348.2。
實(shí)施例216
(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(4-氰基苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成實(shí)施例196的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝355.3。
實(shí)施例217 (3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成實(shí)施例196的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝408.2。
實(shí)施例218 (3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成實(shí)施例196的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝414.2。
實(shí)施例219
N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺?；鵠哌啶-3-基}-4-羥基哌啶-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例123的步驟3和4所述的那些方法，接著用對合成實(shí)施例9的步驟2和3所述的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝452.2。
實(shí)施例220 N-[(3S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例141的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝385.3。
實(shí)施例221 4-羥基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例141的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝425.2。
實(shí)施例222
N-[(3S)-1-(2-氯代嘧啶-4-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例141的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝391.2/393.2。
實(shí)施例223 N-[(3S)-1-(4-氯代嘧啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例141的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝391.2/393.2。
實(shí)施例224 4-羥基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝432.3。
實(shí)施例225
N-{(3S)-1-[4-(3-氟代吡啶-4-基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝450.3。
實(shí)施例226 4-羥基-N-[(3S)-1-(異喹啉-5-基磺?；?哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝419.2。
實(shí)施例227 (3-內(nèi)向)-3-羥基-N-[(3S)-1-(異喹啉-5-基磺?；?哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝445.2。
實(shí)施例228 (3-內(nèi)向)-3-羥基-N-[(3S)-1-(2-萘磺?；?哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝444.2。
實(shí)施例229 (3-外向)-3-羥基-N-[(3S)-1-(2-萘磺?；?哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝444.2。
實(shí)施例230 (3-外向)-N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝478.1/480.2。
實(shí)施例231 (3-內(nèi)向)-N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝478.1/480.2。
實(shí)施例232 4-羥基-N-[(3S)-1-(2-萘磺?；?哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝418.2。
實(shí)施例233
N-[(3S)-1-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺?；?哌啶-3-基]-4-羥基哌啶-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝410.2。
實(shí)施例234 (3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺?；?哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例163的步驟1-4所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝436.2。
實(shí)施例235 6-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N，N-二甲基煙酰胺在120℃微波下將4-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺(13.9mg，0.0000500mol，用對合成實(shí)施例141的步驟1-3所述的類似方法制備)、6-氯-N，N-二甲基煙酰胺(13.8mg，0.0000750mol)和N，N-二異丙基乙胺(19.4mg，0.000150mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.500mL，0.00646mol)中的混合物照射10分鐘。用TFA將混合物調(diào)節(jié)至pH＝2.0并用甲醇(0.8mL)稀釋。用制備HPLC純化所得溶液，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝427.2。
實(shí)施例236 6-[(3S)-3-({[4-(乙?；趸?-1-金剛烷基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-羧酸叔丁酯用類似于對合成實(shí)施例198所述的那些方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝579.3。
實(shí)施例237 (3S)-3-{[(5-氧代-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.1(3，8)]十一烷-1-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯步驟1.(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸芐酯用對合成實(shí)施例123的步驟1所述的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝335.2。
步驟2.(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸芐酯鹽酸鹽用對合成實(shí)施例141的步驟3所述的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝271.3。
步驟3.(3S)-3-{[(4-氧代-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯用對合成實(shí)施例141的步驟1所述的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝411.2。
步驟4.(3S)-3-({[4-(羥基亞氨基)-1-金剛烷基]羰基]氨基)哌啶-1-羧酸芐酯用羥胺(50.0μL，0.000817mol)處理甲醇(1.0mL)中的(3S)-3-{[(4-氧代-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯(82.1mg，0.000200mol)，在室溫將混合物攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑得到所需產(chǎn)物，不需進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。
步驟5.(3S)-3-{[(5-氧代-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.1(3，8)]十一烷-1-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯在室溫用濃鹽酸(0.3mL)處理(3S)-3-({[4-(羥基亞氨基)-1-金剛烷基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸芐酯(0.083g，0.00020mol)1小時(shí)。用1NNaOH將混合物中和至pH＝3并用DMF(3.0mL)稀釋。用制備HPLC純化所得混合物得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝426.2。
實(shí)施例238 (3-內(nèi)向)-3-羥基-N-[(3S)-1-(4-硝基苯基)哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺步驟1(3S)-1-(4-硝基苯基)哌啶-3-胺將4-氟代硝基苯(2.29g，0.0162mol)、碳酸鉀(2.59g，0.0187mol)加入(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.50g，0.0125mol)在N，N-二甲基甲酰胺(15.00mL，0.1937mol)中的攪拌溶液內(nèi)。在90℃將反應(yīng)混合物攪拌13小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度，將混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水沖洗。將有機(jī)層干燥和真空濃縮，所得殘留物不需進(jìn)一步純化而用于下一步驟。LCMS(M+H)+322.2。在室溫用50mLTFA將上文制備的粗制原料處理1小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，將殘留物用二氯甲烷稀釋并用1N NaOH沖洗。將有機(jī)層合并，用水和鹽水沖洗，干燥并蒸發(fā)干燥。LCMS(M+H)+222.2。
步驟2(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-[(3S)-1-(4-硝基苯基)哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例123的步驟3和4所述的那些方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝375.2。
實(shí)施例239 N-((3S)-1-{4-[(1-乙?；哙?4-基)氧基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備標(biāo)題化合物，從4-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺和4-(4-氯代苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯起始，得到4-[4-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，接著用實(shí)施例1步驟2概述的方案進(jìn)行脫保護(hù)和?；?。LCMS(M+H)+＝496.3。
實(shí)施例240
4-[4-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸甲酯用對合成實(shí)施例239所述的類似方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝512.3。
實(shí)施例241 4-羥基-N-[(3S)-1-(4-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}苯基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用對合成實(shí)施例239所述的類似方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝532.3。
實(shí)施例242
N-((3S)-1-{4-[乙?；?甲基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝426.3。
實(shí)施例243 (3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺在氫氣氣囊壓力下，在10％Pd/C存在下，使(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-[(3S)-1-(4-硝基苯基)哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(1.86g，0.00497mol，如實(shí)施例238制備)在50mL MeOH中的混合物氫化過夜。濾除催化劑并真空濃縮濾液。LCMS(M+H)+＝345.3。
實(shí)施例244 (3-內(nèi)向)-3-羥基-N-((3S)-1-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}哌啶-3-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺將甲磺酰氯(0.00843mL，0.000109mol)加入(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(30.0mg，0.0000871mol，如實(shí)施例243制備)和4-二甲氨基吡啶(16.0mg，0.000131mol)在二氯甲烷(0.30mL，0.0047mol)中的混合物內(nèi)。在室溫將混合物攪拌1小時(shí)。真空除去揮發(fā)物后，將殘留物用水和ACN稀釋，用反相HPLC純化得到產(chǎn)物。LCMS(M+H)+423.2。
實(shí)施例245 {4-[(3S)-3-({[(3-內(nèi)向)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基甲酸乙酯向(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(30.0mg，0.0000871mol，如實(shí)施例243制備)在二氯甲烷(0.30mL，0.0047mol)中的混合物內(nèi)加入1.0M氫氧化鈉水溶液(0.1306mL)，接著加入氯甲酸乙酯(0.0104mL，0.000109mol)。在室溫將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。真空除去揮發(fā)物后，將殘留物用稀釋的TFA中和，用反相HPLC純化得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)417.3。
實(shí)施例246 (3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺將5-溴戊酰氯(0.0146mL，0.000109mol)加入(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(30.0mg，0.0000871mol，如實(shí)施例243制備)和4-二甲氨基吡啶(15.96mg，0.0001306mol)在四氫呋喃(0.80mL，0.0099mol)中的混合物內(nèi)。在室溫將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)得到?；a(chǎn)物，檢測其LCMS(M+H)+507.2。向反應(yīng)混合物內(nèi)加入1.0M四氫呋喃中的叔丁醇鉀(0.261mL)。攪拌2小時(shí)后真空除去揮發(fā)物，將殘留物用稀釋的TFA中和并用反相HPLC純化，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+427.3。
實(shí)施例247 N-{(3S)-1-[4-(乙酰基氨基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝412.2。
實(shí)施例248 N-{(3S)-1-[4-(乙?；被?苯基]哌啶-3-基}-4-氧代金剛烷-1-甲酰胺用所述合成實(shí)施例171的步驟1、3和4的類似方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝410.2。
實(shí)施例249
N-((3S)-1-{4-[(環(huán)丙基羰基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝438.3。
實(shí)施例250 4-羥基-4-甲基-N-[(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺步驟1(3S)-3-{[(4-羥基-4-甲基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯用干冰浴將THF(2.0mL)中的(3S)-3-{[(4-氧代-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯(41.0mg，0.0000999mol，如合成實(shí)施例171中的步驟1制備的產(chǎn)物)冷卻至-78℃。向冷卻溶液內(nèi)加入甲基鋰(0.15mL，0.0050mol)。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)物用飽和氯化銨溶液猝滅并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮。
步驟24-羥基-4-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺用對合成實(shí)施例171的步驟3所述的類似方法制備該化合物。LCMS(M+H)+＝293.3。
步驟34-羥基-4-甲基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺在150℃微波下將4-羥基-4-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺(20.6mg，0.0000704mol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(19.2mg，0.000106mol)和N，N-二異丙基乙胺(35uL，0.00020mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.705mL，0.00911mol)中的混合物照射20分鐘。將混合物用TFA調(diào)節(jié)至pH＝2.0并用甲醇(0.8mL)稀釋。所得溶液用制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+＝438.3。
實(shí)施例251 [4-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌-1-基)苯基]氨基甲酸甲酯用類似于對合成實(shí)施例171的步驟1-4所述的那些方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝428.3。
實(shí)施例252 (3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用對合成實(shí)施例196的步驟1和2所述的類似方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝398.2。
實(shí)施例253 (3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-聯(lián)苯-4-基哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用所述合成實(shí)施例196的步驟1和2的類似方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝406.3。
實(shí)施例254 (3-內(nèi)向)-N-((3S)-1-{4-[(環(huán)丙基乙?；?氨基]苯基}哌啶-3-基)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺將苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸(57.8mg，0.000131mol)加入(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(30.0mg，0.0000871mol，如實(shí)施例243制備)和環(huán)丙烷乙酸(10.9mg，0.000109mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.30mL，0.0039mol)中的混合物內(nèi)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入N，N-二異丙基乙胺(0.0303mL，0.000174mol)，在室溫將反應(yīng)混合物另外攪拌1小時(shí)。將粗制混合物用ACN和水稀釋并用反相HPLC純化，得到所需產(chǎn)物。LCMS(M+H)+427.3。
實(shí)施例255 (3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺將4-溴丁酰氯(0.0126mL，0.000109mol)加入(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺(30.0mg，0.0000871mol，如實(shí)施例243制備)和4-二甲氨基吡啶(15.96mg，0.0001306mol)在四氫呋喃(0.80mL，0.0099mol)中的混合物內(nèi)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)后，加入1.0M四氫呋喃(0.348mL)中的叔丁醇鉀，在室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，將殘留物用稀釋的TFA中和并在反相HPLC上純化，得到產(chǎn)物。LCMS(M+H)+427.3。
實(shí)施例256 (3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用150℃微波將(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-[(3S)-哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺鹽酸鹽(15.3mg，0.0000528mol；如實(shí)施例163的步驟1-3制備)、N，N-二異丙基乙胺(55μL，0.00032mol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(15.0mg，0.0000826mol)在N-甲基吡咯烷酮(0.75mL，0.0078mol)中的混合物照射15分鐘。LCMS(M+H)+399.2。
實(shí)施例257 (3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(6-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺用對合成實(shí)施例256所述的類似方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)+＝349.3。
實(shí)施例A11βHSD1的酶分析全部體外分析都用作為11βHSD1活性來源的澄清的溶胞產(chǎn)物進(jìn)行。將表達(dá)已附加表位的人全長11βHSD1變型的HEK-293即時(shí)轉(zhuǎn)染子通過離心收集。使大約2×107個(gè)細(xì)胞懸浮于40mL溶解緩沖液(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2和250mM蔗糖)中并溶解在微流器(microfluidizer)內(nèi)。離心使溶胞產(chǎn)物澄清，將上清液分成等份并冰凍。
用閃爍迫近分析法(SPA)在體外評估測試化合物對11βHSD1的抑制。使干燥測試化合物以5mM溶于DMSO中。用DMSO將這些化合物稀釋至SPA分析的合適濃度。將0.8μL化合物的2倍系列稀釋液點(diǎn)在DMSO中的384孔板上，以便覆蓋3種對數(shù)的化合物濃度。將20μL澄清的溶胞產(chǎn)物加入各孔內(nèi)。加入20μL分析緩沖液中的底物-輔因子混合物(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，1mM MgCl2)至終濃度為400μM NADPH，25nM3H-可的松和0.007％Triton X-100以啟動反應(yīng)。使板在37℃培養(yǎng)1小時(shí)。加入40μL抗鼠包衣的SPA珠猝滅反應(yīng)，該SPA珠預(yù)先與10μM甘珀酸和皮質(zhì)醇特異性單克隆抗體培養(yǎng)。在用Topcount閃爍計(jì)數(shù)器讀數(shù)之前將猝滅的培養(yǎng)板在室溫下培養(yǎng)至少30分鐘。常規(guī)使用無溶胞產(chǎn)物、抑制的溶胞產(chǎn)物和無mAb的對照。在這些條件下在無抑制的反應(yīng)中11βHSD1大約減少30％輸入的可的松。
根據(jù)該分析法將IC50值小于約20μM的測試化合物視為有活性。
實(shí)施例B以細(xì)胞為基礎(chǔ)對HSD活性的分析用Ficoll密度離心從正常人志愿者中分離外周血單核細(xì)胞(PBMCs)。將細(xì)胞以4×105個(gè)細(xì)胞/孔平鋪在96孔板中的200μL AIMV(Gibco-BRL)培養(yǎng)基內(nèi)。用50ng/ml重組人IL-4(R&D Systems)將細(xì)胞刺激過夜。次日早晨，加入有或無各種濃度化合物的200nM可的松(Sigma)。將細(xì)胞培養(yǎng)48小時(shí)，然后收集上清液。用市場購買的ELISA(Assay Design)測定可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化。
根據(jù)該分析法將IC50值小于約20μM的測試化合物視為有活性。
實(shí)施例C評估MR拮抗作用的細(xì)胞分析對MR拮抗作用的分析基本上如文獻(xiàn)所述進(jìn)行(Jausons-Loffreda等，J Biolumin and Chemilumin，1994，9217-221)。簡單地說，將HEK293/MSR細(xì)胞(Invitrogen Corp.)與3種質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染1)1種質(zhì)粒被設(shè)計(jì)用于表達(dá)GAL4 DNA結(jié)合域和鹽皮質(zhì)激素受體配體結(jié)合域的融合蛋白，2)1種質(zhì)粒含位于螢火蟲熒光素酶受體基因上游的GAL4上游激活序列(pFR-LUC，Stratagene，Inc.)和3)1種質(zhì)粒含克隆胸苷激酶啟動子下游的Renilla螢火素酶報(bào)告基因(Promega)。用FuGENE6試劑(Roche)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染細(xì)胞準(zhǔn)備用于轉(zhuǎn)染后24小時(shí)的后續(xù)分析。
為評估化合物拮抗MR的能力，將測試化合物在補(bǔ)充有1nM醛固酮的細(xì)胞培養(yǎng)基(E-MEM，10％活性炭汽提的FBS，2mM L-谷氨酰胺)內(nèi)稀釋并用于轉(zhuǎn)染的細(xì)胞16-18小時(shí)。將細(xì)胞與測試化合物和醛固酮培養(yǎng)后，用Dual-Glo Luciferae Assay System(Promega)測定螢火蟲熒光素酶(指示醛固酮對MR的激動作用)和Renilla熒光素酶(正常對照)的活性。通過監(jiān)測測試化合物減弱醛固酮誘發(fā)的螢火蟲熒光素酶的能力確定對鹽皮質(zhì)激素受體的拮抗作用。
將IC50為200μM或200μM以下的化合物視為有活性。
從以上說明書中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚除本文所描述之外對本發(fā)明的各種修飾。這樣的修飾也預(yù)期落在附加的權(quán)利要求范圍內(nèi)。本申請書引用的各項(xiàng)參考文獻(xiàn)，包括全部專利、專利申請書和出版物都通過引用全部結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.式Ia的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中L不存在或?yàn)镾(O)2、S(O)、S、C(O)、C(O)O、C(O)O-(C1-3亞烷基)或C(O)NRL；Ar為芳基或雜芳基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代；RL為H或C1-6烷基；R1為H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代；R2為H、C1-6烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基，各自被1、2或3個(gè)R14任選取代；R3為H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；或R3為NR3aR3b；R3a和R3b各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；或R3a和R3b與它們連接的N原子一起形成4-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R1和R2與它們連接的碳和氮原子一起形成3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R1和R3與它們連接的碳原子和插入的-NR2CO-部分一起形成4-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R2和R3與它們連接的碳和氮原子一起形成3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R6和R7與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R8和R9與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R10和R11與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R4和R6與它們連接的碳原子一起形成3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R6和R8與它們連接的碳原子一起形成3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；R14為鹵代、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W’和W”各自獨(dú)立不存在或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基各自被1、2或3個(gè)鹵代、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；X、X’和X”各自獨(dú)立不存在或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；Y、Y’和Y”各自獨(dú)立不存在或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基各自被1、2或3個(gè)鹵代、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；Z、Z’和Z”各自獨(dú)立地為H、鹵代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基被1、2或3個(gè)鹵代、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd任選取代；其中連接于同一原子的2個(gè)-W-X-Y-Z任選形成被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”任選取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基；其中連接于同一原子的2個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選形成被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”任選取代的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；Ra和Ra’各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；Rb和Rb’各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Rc和Rd與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Rc’和Rd’與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；Re和Rf各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Re和Rf與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；且q為1或2；前提是(a)當(dāng)L不存在且R2為甲基時(shí)，則R3不是被S(O)2Rb取代的C2-3烷基；(b)當(dāng)L不存在且R3為甲基時(shí)，則R2不是被NRc’Rd’取代的乙基；(c)當(dāng)L為S(O)2且Ar為4-甲基苯基時(shí)，則R3不是被芳基4位-取代的哌嗪-1-基；(d)當(dāng)L為S(O)2且q為2時(shí)，則Ar不是被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代的芳基；(e)當(dāng)L為C(O)NH且Ar為被COOH取代的苯基時(shí)，則R3不是被2個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的雜芳基或被2個(gè)-W’-X’-Y’-Z’取代的乙基；且(f)R3不是被1個(gè)-C(O)-(C1-4烷基)或1個(gè)-C(O)O(C1-4烷基)N-取代的哌啶-3-基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中L為S(O)2。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中L不存在。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中L為C(O)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中L為C(O)NRL。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中L為C(O)O-(C1-3亞烷基)。
7.權(quán)利要求1的化合物，它具有式IIa
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Ar為苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基，各自被1或2個(gè)-W-X-Y-Z任選取代。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中Ar為苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基，各自被1或2個(gè)鹵代、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基(烷基)氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷基磺?；⑼榛酋；被h(huán)烷基烷基羰基氨基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、酰基氨基、酰基(烷基)氨基、被烷氧基羰基取代的1，2，3，6-四氫吡啶基、2-氧代哌啶基或2-氧代吡咯烷基任選取代；其中所述芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基氧基各自被一個(gè)或多個(gè)鹵代、氰基、C1-4烷氧基、?；?、?；被?、烷基磺?；?、環(huán)烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氨基羰基任選取代。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R3為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基、降冰片基、1，2，3，4-四氫萘基、氮雜環(huán)庚烷-7-酮-基、8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基、吲哚基、喹啉基、吲哚-3-基甲基或苯基，各自被1或2個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中R3為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基、降冰片基、1，2，3，4-四氫萘基、氮雜環(huán)庚烷-7-酮-基、8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基或苯基，各自被1或2個(gè)鹵代、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基或烷基羰基氧基任選取代；其中所述芳基、雜芳基、雜芳基烷基被1或2個(gè)C1-4烷基或被烷氧基羰基任選取代的雜環(huán)烷基任選取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，它具有式IIIa
13.權(quán)利要求1的化合物，它具有式IVa
14.權(quán)利要求1的化合物，它具有式Va
15.權(quán)利要求1的化合物，它具有式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中Ar為芳基或雜芳基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代；R1為H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代；R2為H、C1-6烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基，各自被1、2或3個(gè)R14任選取代；R3為H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R1和R2與它們連接的碳和氮原子一起形成3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R1和R3與它們連接的碳原子和插入的-NR2CO-部分一起形成4-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R2和R3與它們連接的碳和氮原子一起形成3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R6和R7與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R8和R9與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R10和R11與它們連接的碳原子一起形成3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R4和R6與它們連接的碳原子一起形成3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；或R6和R8與它們連接的碳原子一起形成3-7元稠合環(huán)烷基或3-7元稠合雜環(huán)烷基，該基團(tuán)被1、2或3個(gè)R14任選取代；R14為鹵代、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；W、W’和W”各自獨(dú)立不存在或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基各自被1、2或3個(gè)鹵代、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；X、X’和X”各自獨(dú)立不存在或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；Y、Y’和Y”各自獨(dú)立不存在或?yàn)镃1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe或NReCONRf，其中所述C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基、C2-6亞炔基各自被1、2或3個(gè)鹵代、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基任選取代；Z、Z’和Z”各自獨(dú)立地為H、鹵代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基被1、2或3個(gè)鹵代、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-4鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd任選取代；其中連接于同一原子的2個(gè)-W-X-Y-Z任選形成被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”任選取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中連接于同一原子的2個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選形成被1、2或3個(gè)-W”-X”-Y”-Z”任選取代的3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；Ra和Ra’各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；Rb和Rb’各自獨(dú)立地為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；Rc和Rd各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Rc和Rd與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；Rc’和Rd’各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Rc’和Rd’與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；Re和Rf各自獨(dú)立地為H、C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被H、OH、氨基、鹵代、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選取代；或Re和Rf與它們連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基；且q為1或2。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar為被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代的芳基。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar為各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代的苯基或萘基。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)以下基團(tuán)任選取代鹵代；硝基；氰基；C1-4烷基；C1-4鹵代烷基；C1-4烷氧基；C1-4鹵代烷氧基；二烷基氨基；二烷基氨基羰基；烷基磺?；?；環(huán)烷基氧基；雜芳基氧基；芳基氧基；環(huán)烷基；雜環(huán)烷基；被一個(gè)或多個(gè)鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(O)-(C1-4烷基)任選取代的苯基；或被一個(gè)或多個(gè)鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NHC(O)-(C1-4烷基)任選取代的吡啶基。
19.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar為被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代的雜芳基。
20.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar為吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、2，1，3-苯并二唑基、異喹啉基或異唑基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代。
21.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar為吡啶基、噻吩基或異唑基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代。
22.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar為吡啶基、喹啉基、2，1，3-苯并二唑基、異喹啉基、噻吩基或異唑基，各自被1、2或3個(gè)鹵代、C1-4烷基或芳基氧基任選取代。
23.權(quán)利要求15的化合物，其中q為1。
24.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
25.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為C1-4烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)鹵代、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、苯基、被鹵代取代的苯基、苯基氧基、吡啶基、?；⑼檠趸驶?、烷基磺酰基、芳基磺?；虮?或2個(gè)鹵代或C1-4烷基任選取代的芳基磺?；芜x取代。
26.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為芳基或環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
27.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、1，2，3，4-四氫萘基、降冰片基或金剛烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
28.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
29.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)鹵代、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C2-8烷氧基烷基、芳基、芳基氧基、吡啶基或氮雜環(huán)庚烷-2-酮-基任選取代。
30.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為苯基或萘基，各自被1、2或3個(gè)鹵代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、芳基或芳基氧基任選取代。
31.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
32.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代的哌啶基。
33.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為被1、2或3個(gè)CO-(C1-4烷基)、C(O)O-(C1-4烷基)、SO2-(C1-4烷基)、SO2-芳基或SO2-(被1或2個(gè)鹵代或C1-4烷基取代的芳基)任選取代的哌啶基。
34.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代的吡啶基。
35.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為吡啶基。
36.權(quán)利要求15的化合物，其中R3為8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基、吲哚基、嗎啉代、S-氧代-硫嗎啉代、S，S-二氧代-硫嗎啉代或硫嗎啉代，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代。
37.權(quán)利要求15的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自為H。
38.權(quán)利要求15的化合物，其中R1為H。
39.權(quán)利要求15的化合物，其中R2為H。
40.權(quán)利要求15的化合物，它具有式II
41.權(quán)利要求40的化合物，其中Ar為苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、異唑基、喹啉基、異喹啉基或2，1，3-苯并二唑基，各自被1或2個(gè)鹵代、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、?；被?、烷基磺酰基或二烷基氨基任選取代。
42.權(quán)利要求40的化合物，其中R3為C1-4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、苯基、萘基、吡啶基、哌啶基，嗎啉代、S-氧代-硫嗎啉代、S，S-二氧代-硫嗎啉代、硫嗎啉代或8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷基，各自被1或2個(gè)以下基團(tuán)任選取代OH；C1-4烷基；C1-4烷氧基；C1-4鹵代烷基；苯基；苯基氧基；被1或2個(gè)鹵代或C1-4烷基任選取代的芳基磺?；宦缺交?；烷基羰基；烷氧基羰基；或烷基磺?；?。
43.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar為芳基或雜芳基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代；R1為H、C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代；R2為H或C1-6烷基；R3為H、C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地為H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、SRb’、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基被1、2或3個(gè)R14任選取代。
44.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar為芳基或雜芳基，各自被1、2、3、4或5個(gè)-W-X-Y-Z任選取代；R1為H；R2為H；R3為C1-6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，各自被1、2或3個(gè)-W’-X’-Y’-Z’任選取代；且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自為H。
45.權(quán)利要求15的化合物，其中R3不是取代的哌啶基。
46.一種選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽1)N-(3R)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺；2)N-(3R)-1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺；3)N-[(3R)-1-(2-萘磺酰基)哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；4)N-(3R)-1-[(3-氯代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺；5)N-(3R)-1-[(4-丙基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺；6)N-{(3R)-1-[(4-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；7)N-{(3R)-1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；8)N-(3R)-1-[(3-氯-4-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺；9)1-(4-氯代苯基)-N-[(3R)-1-(苯基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；10)1-甲基-N-[(3R)-1-(苯基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；11)4-羥基-N-[(3R)-1-(苯基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；12)4-甲氧基-N-[(3R)-1-(苯基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；13)N-[(3S)-1-(苯基磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；14)N-{(3S)-1-[(2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；15)N-{(3S)-1-[(2-氯代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；16)N-{(3S)-1-[(2-溴代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；17)N-{(3S)-1-[(2-氰基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；18)N-{(3S)-1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；19)N-{(3S)-1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；20)N-((3S)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺；21)N-((3S)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺；22)N-{(3S)-1-[(2-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；23)N-{(3S)-1-[(3-氯代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；24)N-{(3S)-1-[(3-氰基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；25)N-{(3S)-1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；26)N-((3S)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺；27)N-{(3S)-1-[(3-苯氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；28)N-{(3S)-1-[(4-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；29)N-{(3S)-1-[(4-氯代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；30)N-{(3S)-1-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；31)N-((3S)-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)-環(huán)己烷-甲酰胺；32)N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基環(huán)己烷甲酰胺；33)N-((3S)-1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺；34)N-{(3S)-1-[(4-異丙基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；35)N-{(3S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；36)N-((3S)-1-{[4-(甲基磺?；?苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺；37)N-((3S)-1-{[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺；38)N-((3S)-1-{[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]磺?；鶀哌啶-3-基)環(huán)己烷甲酰胺；39)N-{(3S)-1-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；40)N-{(3S)-1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；41)N-{(3S)-1-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；42)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；43)N-{(3S)-1-[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；44)N-{(3S)-1-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；45)N-{(3S)-1-[(3-氯-4-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；46)N-{(3S)-1-[(5-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；47)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；48)N-{(3S)-1-[(2，6-二氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；49)N-{(3S)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；50)N-{(3S)-1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；51)N-[(3S)-1-(1-萘磺?；?哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；52)N-[(3S)-1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；53)N-[(3S)-1-(2-噻吩基磺酰基)哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；54)N-{(3S)-1-[(3，5-二甲基異唑-4-基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；55)N-{(3S)-1-[(4-苯氧基吡啶-3-基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)己烷甲酰胺；56)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}環(huán)戊烷甲酰胺；57)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；58)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2-甲基丙酰胺；59)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺；60)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-2，2-二苯基乙酰胺；61)1-乙酰基-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}哌啶-4-甲酰胺；62)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-(4-氯代苯基)環(huán)戊烷甲酰胺；63)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-甲基環(huán)己烷甲酰胺；64)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-甲氧基環(huán)己烷甲酰胺；65)反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-甲氧基環(huán)己烷甲酰胺；66)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-甲氧基環(huán)己烷甲酰胺；67)反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-甲氧基環(huán)己烷甲酰胺；68)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羥基環(huán)己烷甲酰胺；69)反式-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羥基環(huán)己烷甲酰胺；70)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；71)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}聯(lián)苯基-2-甲酰胺；72)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}環(huán)庚烷甲酰胺；73)(3S)-3-[((3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基氨基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；74)(3S)-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基-1-(甲基磺?；?哌啶-3-甲酰胺；75)(3S)-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基-1-(甲基磺?；?哌啶-3-甲酰胺；76)(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-N-(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基哌啶-3-甲酰胺；77)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}苯甲酰胺；78)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺；79)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2-氯代苯甲酰胺；80)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-氟代苯甲酰胺；81)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-甲氧基苯甲酰胺；82)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；83)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}吡啶-2-甲酰胺；84)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}吡啶-3-甲酰胺；85)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}吡啶-4-甲酰胺；86)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-甲氧基苯甲酰胺；87)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-苯氧基苯甲酰胺；88)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-1-萘甲酰胺；89)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2-甲氧基苯甲酰胺；90)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2，5-二氟代苯甲酰胺；91)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；92)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；93)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；94)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3，5-二氟代苯甲酰胺；95)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-2，6-二氟代苯甲酰胺；96)4-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；97)4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；98)4-(羥基甲基)-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；99)2-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]二環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酰胺；100)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；101)3-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；102)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；103)1-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；104)4-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；105)4-乙基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；106)3-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；107)4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)己烷甲酰胺；108)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；109)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)庚烷甲酰胺；110)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺；111)2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺；112)5-氯代-2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺；113)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]聯(lián)苯基-4-甲酰胺；114)3-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺；115)4-甲氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺；116)4-苯氧基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]苯甲酰胺；117)2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]乙酰胺；118)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；119)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；120)1-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；121)2-甲基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]喹啉-3-甲酰胺；122)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺；123)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-4-羥基哌啶-1-甲酰胺；124)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}嗎啉-4-甲酰胺；125)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺；126)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺；127)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-4-羥基哌啶-1-甲酰胺；128)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}嗎啉-4-甲酰胺；129)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺；130)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]哌啶-3-基}哌啶-1-甲酰胺；131)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-4-羥基哌啶-1-甲酰胺；132)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}嗎啉-4-甲酰胺；133)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺；134)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1-氧化物；135)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物；136)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物；137)N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1-氧化物；138)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1-氧化物；139)N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}硫嗎啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物；140)4-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；141)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1-吡啶-4-基環(huán)丁烷甲酰胺；142)N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-1-吡啶-3-基環(huán)丁烷甲酰胺；143)1-苯基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]環(huán)丙烷甲酰胺；144)4-{3-氟-4-[1-({[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氨基}-羰基)-環(huán)丙基]苯基}哌嗪-1-羧酸甲酯；145)(3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯；146)4-羥基-N-{(3S)-1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；147)4-羥基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；148)4-羥基-N-[(3S)-1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；149)N-[(3S)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；150)6-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N，N-二甲基煙酰胺；151)6-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)鹽酸甲酯；152)4-羥基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；153)4-羥基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；154)N-{(3S)-1-[4-(芐氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；155)N-[(3S)-1-(3-氟代吡啶-4-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；156)4-羥基-N-[(3S)-1-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；157)(3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}-N-苯基哌啶-1-甲酰胺；158)N-[(3S)-1-苯甲?；哙?3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；159)4-羥基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；160)N-{(3S)-1-[5-(4-氯代苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；161)4-羥基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-2-基苯基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；162)(1S，5S)-3-羥基-N-[(3S)-1-(1-萘磺?；?哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；163)(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；164)(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-氟代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；165)(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；166)(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(3-氯代苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；167)(1S，5S)-3-羥基-N-{(3S)-1-[(3-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；168)(1S，5S)-N-{(3S)-1-[(2-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；169)(1S，5S)-3-羥基-N-{(3S)-1-[(2-甲基苯基)磺?；鵠哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；170)N-((3S)-1-{4-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；171)N-((3S)-1-{4-[(環(huán)丙基羰基)(甲基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；172)7-氧代-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}氮雜環(huán)庚烷-4-甲酰胺；173)7-氧代-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}氮雜環(huán)庚烷-4-甲酰胺；174)7-氧代-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]氮雜環(huán)庚烷-4-甲酰胺；175)N-[(3S)-1-(2-氟-4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；176)4-羥基-N-[(3S)-1-(1-萘磺?；?哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；177)N-{(3S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；178)N-{(3S)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；179)N-{(3S)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；180)4-羥基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；181)N-{(3S)-1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；182)4-羥基-N-{(3S)-1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；183)4-羥基-N-[(3S)-1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；184)N-[(3S)-1-(6-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；185)4-羥基-N-[(3S)-1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；186)4-羥基-N-[(3S)-1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；187)4-羥基-N-[(3S)-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；188)N-[(3S)-1-(5-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；189)4-羥基-N-[(3S)-1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；190)N-[(3S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；191)N-[(3S)-1-(2，5-二氟代吡啶-3-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；192)N-[(3S)-1-(3，5-二氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；193)N-{(3S)-1-[4-(環(huán)己基氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；194)N-{(3S)-1-[4-(環(huán)戊基氧基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；195)4-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；196)(1S，5S)-3-羥基-N-[(3S)-1-苯基哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；197)N-[(3S)-1-(3，4′-聯(lián)吡啶-6-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；198)N-((3S)-1-{5-[4-(乙?；被?苯基]吡啶-2-基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；199)N-{(3S)-1-[5-(4-氰基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；200)4-羥基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；201)4-羥基-N-{(3S)-1-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；202)[4-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯基]甲基氨基甲酸乙酯；203)N-[(3S)-1-(5-{4-[(環(huán)丙基氨基)羰基]苯基}吡啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；204)N-[(3S)-1-(6′-氟-3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；205)4-[4-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；206)4-羥基-N-[(3S)-1-(6′-甲氧基-3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；207)6′-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-3，3′-聯(lián)吡啶-6-甲酰胺；208)4-羥基-N-[(3S)-1-(喹啉-8-基磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；209)N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺酰基}哌啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-甲酰胺；210)(3-外向)-N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺?；鶀哌啶-3-基)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；211)(3-內(nèi)向)-N-((3S)-1-{[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺?；鶀哌啶-3-基)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；212)3-羥基-N-[(3S)-1-(喹啉-8-基磺?；?哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；213)N-[(3S)-1-(2-氟代苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；214)N-[(3S)-1-(4-氟代苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；215)(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(4-氰基苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；216)(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；217)(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；218)N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺?；鵠哌啶-3-基}-4-羥基哌啶-1-甲酰胺；219)N-[(3S)-1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；220)4-羥基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；221)N-[(3S)-1-(2-氯代嘧啶-4-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；222)N-[(3S)-1-(4-氯代嘧啶-2-基)哌啶-3-基]-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；223)4-羥基-N-[(3S)-1-(4-吡啶-4-基苯基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；224)N-{(3S)-1-[4-(3-氟代吡啶-4-基)苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；225)4-羥基-N-[(3S)-1-(異喹啉-5-基磺?；?哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；226)(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-[(3S)-1-(異喹啉-5-基磺?；?哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；227)(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-[(3S)-1-(2-萘磺?；?哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；228)(3-外向)-3-羥基-N-[(3S)-1-(2-萘磺?；?哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；229)(3-外向)-N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺酰基]哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；230)(3-內(nèi)向)-N-{(3S)-1-[(4-氯-1-萘基)磺?；鵠哌啶-3-基}-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；231)4-羥基-N-[(3S)-1-(2-萘磺酰基)哌啶-3-基]哌啶-1-甲酰胺；232)N-[(3S)-1-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺?；?哌啶-3-基]-4-羥基哌啶-1-甲酰胺；233)(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺?；?哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；234)6-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-N，N-二甲基煙酰胺；235)6-[(3S)-3-({[4-(乙酰基氧基)-1-金剛烷基]羰基}氨基)哌啶-1-基]-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-羧酸叔丁酯；236)(3S)-3-{[(5-氧代-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.1(3，8)]十一-1-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸芐酯；237)(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-[(3S)-1-(4-硝基苯基)哌啶-3-基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；238)N-((3S)-1-{4-[(1-乙?；哙?4-基)氧基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；239)4-[4-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸甲酯；240)4-羥基-N-[(3S)-1-(4-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氧基}苯基)哌啶-3-基]金剛烷-1-甲酰胺；241)N-((3S)-1-{4-[乙?；?甲基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；242)(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(4-氨基苯基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；243)(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-((3S)-1-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}哌啶-3-基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；244){4-[(3S)-3-({[(3-內(nèi)向)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基甲酸乙酯；245)(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；246)N-{(3S)-1-[4-(乙?；被?苯基]哌啶-3-基}-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；247)N-{(3S)-1-[4-(乙?；被?苯基]哌啶-3-基}-4-氧代金剛烷-1-甲酰胺；248)N-((3S)-1-{4-[(環(huán)丙基羰基)氨基]苯基}哌啶-3-基)-4-羥基金剛烷-1-甲酰胺；249)4-羥基-4-甲基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}金剛烷-1-甲酰胺；250)[4-((3S)-3-{[(4-羥基-1-金剛烷基)羰基]氨基}哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸甲酯；251)(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；252)(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-聯(lián)苯-4-基哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；253)(3-內(nèi)向)-N-((3S)-1-{4-[(環(huán)丙基乙?；?氨基]苯基}哌啶-3-基)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；254)(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；255)(3-內(nèi)向)-3-羥基-N-{(3S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；256)(3-內(nèi)向)-N-[(3S)-1-(6-氟代吡啶-2-基)哌啶-3-基]-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
47.一種組合物，它包含權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
48.一種調(diào)節(jié)11βHSD1或MR的方法，它包括使所述11βHSD1或MR與權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)的化合物接觸。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述調(diào)節(jié)為抑制。
50.一種治療患者疾病的方法，其中所述疾病與11βHSD1或MR的表達(dá)或活性有關(guān)，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物給藥于所述患者。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述疾病是肥胖癥、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血壓、高脂血癥、認(rèn)知缺損、抑郁、癡呆、青光眼、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、心血管、腎或炎性疾病、心衰、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、血管壁損傷、中風(fēng)、血脂障礙、高脂蛋白血癥、糖尿病血脂障礙、混合型血脂障礙、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、代謝綜合征或醛固酮相關(guān)的全身性靶器官損害。
52.權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)化合物用于治療患者疾病的用途，其中所述疾病與11βHSD1或MR的表達(dá)或活性有關(guān)。
53.權(quán)利要求52的用途，其中所述疾病是肥胖癥、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血壓、高脂血癥、認(rèn)知缺損、抑郁、癡呆、青光眼、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、心血管、腎或炎性疾病、心衰、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、血管壁損傷、中風(fēng)、血脂障礙、高脂蛋白血癥、糖尿病血脂障礙、混合型血脂障礙、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、代謝綜合征或醛固酮相關(guān)的全身性靶器官損害。
54.權(quán)利要求1至46中任一項(xiàng)化合物在制備用于治療患者疾病的藥物中的用途，其中所述疾病與11βHSD1或MR的表達(dá)或活性有關(guān)。
55.權(quán)利要求54的化合物，其中所述疾病是肥胖癥、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高血壓、高脂血癥、認(rèn)知缺損、抑郁、癡呆、青光眼、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、心血管、腎或炎性疾病、心衰、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、血栓形成、心絞痛、外周血管疾病、血管壁損傷、中風(fēng)、血脂障礙、高脂蛋白血癥、糖尿病血脂障礙、混合型血脂障礙、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、代謝綜合征或醛固酮相關(guān)的全身性靶器官損害。
全文摘要
本發(fā)明涉及1型11－β羥基類固醇脫氫酶的抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的拮抗劑及其藥用組合物。本發(fā)明的化合物可用于治療各種與1型11－β羥基類固醇脫氫酶的表達(dá)或活性有關(guān)的疾病和/或與醛固酮過量有關(guān)的疾病。
文檔編號A61K31/445GK101080226SQ200580034428
公開日2007年11月28日 申請日期2005年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月10日
發(fā)明者W·姚, J·卓, B·W·梅特卡夫, D·-Q·錢, Y·李 申請人:因塞特公司