專利名稱：丁螺環(huán)酮用于治療惡心和嘔吐的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及惡心和嘔吐的治療。
背景技術(shù)：
嘔吐(emes is)是指嘔吐(vomi t ing)的作用，并且被描述為胃腸內(nèi)容 物從口腔迅速排出，這是由于腹壁肌肉的強(qiáng)有力收縮以及膈肌下降導(dǎo)致 的。嘔吐通常但不總是晚于惡心。干嘔涉及與嘔吐相同的生理機(jī)制，但 是干嘔發(fā)生時(shí)聲門是閉合的。嘔吐、惡心、干嘔或它們的組合("所述 癥狀")可以是由許多因素導(dǎo)致的，包括但不限于麻醉劑、某些類型的 外科手術(shù)、輻射、癌癥化學(xué)治療劑、毒劑、藥物例如血清素重?cái)z取抑制 劑、止痛劑如嗎啡、抗生素、妊娠和運(yùn)動(dòng)。與眩暈相關(guān)的病癥(例如美 尼爾氏病)也可以導(dǎo)致所述癥狀。例如由偏頭痛、顱內(nèi)壓升高或腦血管 出血導(dǎo)致的頭痛也可以導(dǎo)致所述癥狀。其他與所述癥狀相關(guān)的疾病包括 膽嚢炎、膽總管結(jié)石病、腸梗阻、急性胃腸炎、內(nèi)臟穿孔、由例如胃食 管反流病導(dǎo)致的消化不良、消化性潰瘍病、胃輕癱、胃或食管腫瘤、浸 潤性胃功能障礙(例如美尼爾氏綜合征、克隆病、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、 結(jié)節(jié)病和淀粉樣變)、胃感染、寄生蟲、慢性胃扭轉(zhuǎn)、慢性腸內(nèi)出血、 改變的胃動(dòng)力障礙和/或食物耐受不良或者卓-艾綜合征。在所述癥狀的 某些情況中，例如對于周期性嘔吐綜合征的情況，無法確定病因。
當(dāng)所述癥狀持續(xù)不到一周時(shí)，其可以被定義為急性的。短期癥狀的 病因與導(dǎo)致更加慢性癥狀的病因不同。當(dāng)所述癥狀持續(xù)超過一周時(shí)，其 可以被定義為慢性的；這些癥狀可以是連續(xù)的或間歇的，并且可以持續(xù) 數(shù)月或數(shù)年。
特別具有臨床意義的兩個(gè)領(lǐng)域是由于給予常規(guī)麻醉劑和/或外科手 術(shù)導(dǎo)致的惡心和嘔吐(手術(shù)后惡心和嘔吐，或PONV)或者由于給予化學(xué) 治療劑和放射療法導(dǎo)致的惡心和嘔吐(化學(xué)療法誘發(fā)的惡心和嘔吐，或 CINV)。由于化學(xué)治療劑導(dǎo)致的癥狀可以嚴(yán)重到患者拒絕接受進(jìn)一步的
3治療。三種類型的嘔吐與使用化學(xué)治療劑有關(guān)。所述三種類型嘔吐為進(jìn)
行嘔吐、延遲性嘔吐和預(yù)期性嘔吐。PONV也是一個(gè)重要的問題。盡管 在外科手術(shù)技術(shù)和改進(jìn)麻醉劑方面取得了進(jìn)展，但是三分之一 的患者仍 然經(jīng)歷著PONV。這類病癥導(dǎo)致了患者不滿，并且延長了住院期和恢復(fù) 期。兒童發(fā)生PONV的可能性是成人的兩倍。已經(jīng)考慮了可鑒別出具 有最高風(fēng)險(xiǎn)的兒童的因素；當(dāng)兒童為3歲或更大年級時(shí)，所述因素為外 科手術(shù)程序持續(xù)超過30分鐘，存在運(yùn)動(dòng)病或者手術(shù)后惡心和嘔吐的病 史。延長的外科手術(shù)操作或者使用氧化亞氮作為常規(guī)麻醉劑均會(huì)增加風(fēng) 險(xiǎn)，因?yàn)橐褂冒⑵瑯游镔|(zhì)來控制術(shù)后疼痛。女性比男性對某些致嘔性 刺激更敏感，所述致嘔性刺激包括運(yùn)動(dòng)、化學(xué)療法、吸入性麻醉劑和阿 片樣物質(zhì)，并且發(fā)生PONV的幾率比男性高三倍多。外科手術(shù)的類型 也被認(rèn)為是危險(xiǎn)度因素，例如冗長的婦科手術(shù)。
在美國每年會(huì)實(shí)施超過3500萬例外科手術(shù)操作。美國所有外科手 術(shù)中有超過70%是日間手術(shù)，并且手術(shù)完出院后持續(xù)的惡心和嘔吐是對 患者及其醫(yī)師的極大挑戰(zhàn)。
存在大量用于或已經(jīng)被考慮用于臨床治療嘔吐的藥劑。這些藥劑包 括汾噻噢(phenothiazine)、曱氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮 (domperidone) 、 5-HT3拮抗劑、地塞米木> (dexamethasone)、阿瑞吡坦 (aprepitant)和大麻隆(nabilone)。參見，例如Drugs used in nausea and vertigo, section 4.6 pages 210-217 British National Formulary edition 50 (September 2005);該參考文獻(xiàn)全部通過引用的方式納入本文。關(guān)于術(shù) 后惡心和嘔吐的條目(p 211)記載"術(shù)后惡心和嘔吐的發(fā)病率取決于多 種因素，包括所使用的麻醉劑、外科手術(shù)的類型和持續(xù)時(shí)間，以及患者 的性別。目標(biāo)是預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐的發(fā)生。所用的藥物包括某些吩噻 溱(例如普魯氯溱(prochlorperazine))、甲氧氯普胺(但是10 mg的劑量 效力有限，胃腸外劑量越高副作用越大)、5-HT3拮抗劑、抗組胺劑(如 賽克力嗪(cyclizine))和地塞米松。兩種作用于不同位點(diǎn)的止吐藥物的組 合可能是抵抗術(shù)后惡心和嘔吐所需的"。氟哌利多(droperidol)已經(jīng)用于 治療PONV,但是已經(jīng)被與心臟HERG通道的阻斷聯(lián)系起來了。
丁螺環(huán)酮是一種對焦慮患者有有益作用的藥物。其經(jīng)口服給予用于 該目的。該藥物對5-HTlA類型血清素受體具有高親和力；它是這些受 體的部分激動(dòng)劑(參見Goodman & Gilman's The PharmacologicalBasis of Therapeutics 11th edition Eds Brunton, Lazo and Parker, Published by McGraw-Hill Medical Publishing Division including New York and London 2006, Section XIII/ Dermatology, Chapter 17/Drug therapy of depression and anxiety disorders Pharmacotherapy of anxiety pp 452-453);該參考文獻(xiàn)全部通過引用的方式納入本文。已知 丁螺環(huán)酮在口服給藥時(shí)會(huì)經(jīng)歷強(qiáng)烈的首過代謝，使得在人體內(nèi)的口服生 物可利用度為4-5%。
已知丁螺環(huán)酮的主要代謝產(chǎn)物即l-(2-嘧啶基)-哌嗪(l-PP)具有藥 物活性，可以作為腎上腺素能a-2拮抗劑。在20 mg的口服劑量下，1-PP 的人血漿水平比丁螺環(huán)酮的人血漿水平約高4倍，并且1-PP的消除比 丁螺環(huán)酮慢(參見Raghavan et al， 2005 Drug Metab. Disposition 33(2):203-208)。按照英國國家處方集(British National Formulary, BNF， edition 50 September 2005 pp 180) ， 丁螺環(huán)酮用于治療焦慮的口服劑量 為初始時(shí)每天2-3次，每次5mg，根據(jù)需要每2-3天增加劑量，通常的 劑量范圍為以分份劑量的形式每天給予15-30 mg，最高劑量為45 mg/ 天。丁螺環(huán)酮的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)參見Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition Eds Brunton， Lazo and Parker, Published by McGraw-Hill Medical Publishing Division including New York and London 2006， Table A-II畫1 p 1803。在第50版 BNF中列出的口服丁螺環(huán)酮在人體內(nèi)的主要副作用為惡心、眩暈、頭暈 目眩和興奮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及當(dāng)通過可避免首過代謝(從而降低1-PP代謝產(chǎn)物的系統(tǒng) 暴露)的途徑給予丁螺環(huán)酮時(shí)，使用丁螺環(huán)酮在人體內(nèi)治療惡心、嘔吐、 干嘔或它們的任意組合。當(dāng)如此給藥時(shí)，發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)丁螺環(huán) 酮可在人體內(nèi)有效地對抗惡心、嘔吐、干嘔或它們的任意組合，特別是 對抗PONV。
具體實(shí)施例方式
丁螺環(huán)酮可以為鹽、水合物或溶劑合物的形式。鹽包括可藥用鹽， 例如來源自無機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、對曱苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、乙酸鹽、三溴乙酸鹽、丙酸鹽、 檸檬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸 鹽。
也可以是與堿形成的鹽。這類鹽包括來源自無機(jī)或有機(jī)堿的鹽，例 如堿金屬鹽如鎂鹽或鈣鹽，以及有機(jī)胺鹽如嗎啉、哌啶、二曱胺或二乙 胺鹽。
對于本發(fā)明，優(yōu)選地通過靜脈途徑、經(jīng)皮途徑或直腸途徑給予丁螺 環(huán)酮。此外，可以采用皮下給藥途徑、吸入給藥途徑、舌下給藥途徑、 含服途徑和經(jīng)鼻給藥途徑，其中(適宜的話)限制了母體藥物到達(dá)胃的途 徑。
含有活性成分的藥物組合物可以為任何適合的形式，例如水溶液或 非水溶液或懸液、分散的粉末或顆粒、經(jīng)皮或經(jīng)粘膜貼片、乳膏、軟骨 或乳劑。
所述藥物組合物為無菌可注射水溶液或非水(例如油質(zhì))溶液或懸 液。所述無菌可注射制劑還可以為溶于無毒可用于腸胃外的稀釋劑或溶
劑的無菌可注射溶液或懸液，例如溶于1， 3-丁二醇的溶液。所采用的可 接受載體或溶液為水、磷酸緩沖液、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此 外，通常采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任 何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，在可注射 制劑中使用脂肪酸如油酸?？梢愿鶕?jù)現(xiàn)有技術(shù)使用那些已經(jīng)在其他地方 提到的適合分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制懸液。
水溶液含有所述活性成分，并且混合有適合用于制備水性懸液的賦 形劑。這類賦形劑為助懸劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基 曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散 劑或濕潤劑例如天然磷脂如卵磷脂，或烯基氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物 例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如 h印tadecaethyleneoxycetanol，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇 的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自 脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸 酯。所述水性懸液還可以含有一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對 羥基苯曱酸鹽， 一種或多種著色劑、 一種或多種調(diào)味劑以及一種或多種 甜味劑如蔗糖或糖精。
6可以通過在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦 物油(例如液體石蠟)中懸浮活性成分來配制非水性(即油性)懸液。所述 油性懸液可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或十六烷醇。這些組合物 可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來加以保存。
適合用于通過加入水來制備水性懸液的分散的粉末提供了混合有 分散劑或濕潤劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。適合 的分散劑或濕潤劑以及懸浮劑是已知的。
本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳劑的形式。所述油相可以為 植物油，例如橄欖油或花生油或礦物油(例如液體石蠟)，或者它們的混
合物。適合的乳化劑可以為天然樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠；天然 磷脂，例如大豆、卵磷脂、酯類或衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯(山 梨醇單油酸酯)，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山 梨醇單油酸酯)。
還可以栓劑形式給予所述活性劑，以用于經(jīng)直腸給藥。這些組合物 可以通過以下方法來制備，即通過將所述藥物與適合的無刺激性賦形劑 混合，所述賦形劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體，并且因此將 在直腸中熔化以釋放藥物。這類材料為可可油和聚乙二醇。
為進(jìn)行局部給藥，可以采用經(jīng)皮和經(jīng)粘膜貼片、乳膏、軟膏、果凍、 溶液或懸液。對于本發(fā)明，局部施用包括漱口劑和漱口液。
為進(jìn)行舌下給藥，可以使用快速溶解型片劑制劑以及許多上述描述 的代表劑型。
優(yōu)選地將丁螺環(huán)酮與其他藥類共同給藥，所述其他藥類可以額外增 加效力和/或通過減少劑量來產(chǎn)生較少的副作用。這些包括但不限于 5-HT3拮抗劑，包括谷尼色創(chuàng)(granisetron)、奧坦西隆(ondansetron)、 帕洛諾司瓊(palonosetron)、 多拉司瓊(dolasetron)、 托他西隆 (tropisetron);汾噢喚，包括普魯氯噢、羥旅氯丙漆(perphenazine)和 三氟啦嗪(trifluoperazine); 其他精神抑制藥，包括，氟哌啶醇 (haloperidol)和左米丙喚(levomepromazine)、甲氧氯普胺、多潘立酮、 地塞米松、阿瑞吡坦和其他神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、大麻隆、氟哌利多； 以及某些其他藥物，包括三環(huán)類抗抑郁劑和去曱腎上腺素重?cái)z取抑制 劑。
還可以優(yōu)選地將丁螺環(huán)酮同與人體內(nèi)嘔吐相關(guān)的藥物(例如阿片樣
7物質(zhì)，包括嗎啡)共同給藥。將由技術(shù)人員確定的適合濃度的丁螺環(huán)酮 與目的藥物(例如嗎啡)一起制劑，給藥系統(tǒng)為例如輸液袋或其他適合的 給藥形式。
丁螺環(huán)酮的劑量取決于給藥途徑、患者年齡和患者狀況，以及其他 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素。典型的劑量——例如用于靜脈給藥——為
0.1-100 mg、優(yōu)選0.5-30 mg、更優(yōu)選1.0-20 mg。然而應(yīng)理解，用于任 何具體患者的特定劑量水平取決于多種因素，包括所釆用的特定化合物 的活性、年齡、體重、 一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途 徑、清除率、藥物組合和待治療具體病癥的嚴(yán)重程度。
下述研究提供了作為本發(fā)明基礎(chǔ)的證據(jù)。所述證據(jù)包括在雪貂體內(nèi) 評估止吐活性。
研究
用于測試止吐活性的方法按照Gardner et al (5r//. / 尸/^i/7mico/., 776Ji5S-W6J "95)所述，并且使用雄性雪貂。雄性雪貂被廣泛用作選 擇用于在人體內(nèi)預(yù)測止吐活性的物種(參見，例如Lau et al.， 2005 Eur. J. Pharmacol" 516:247-252; Osinski et al 2005， Pharmacol. Biochem. Behav" 81:211-219)。
給予所述測試物質(zhì)前60分鐘，將雪貂置于單獨(dú)的具有網(wǎng)格狀地板 的不銹鋼籠子(40x50x34cm)。然后，使用脫水嗎啡(0.25 mg/kg s.c.) 或嗎啡(0.4 mg/kg i.p.)激發(fā)所述動(dòng)物，然后立即觀察2小時(shí)。所記錄的 參數(shù)包括表現(xiàn)出干嘔和嘔吐的雪貂數(shù)；首次干嘔的潛伏期；首次嘔吐 的潛伏期；干嘔次數(shù)；嘔吐(嘔吐次數(shù))；嘔吐期的數(shù)值和嘔吐期的平均 持續(xù)時(shí)間的數(shù)值。
干嘔被定義為逆閉合聲門的規(guī)律性呼吸運(yùn)動(dòng)，而嘔吐被定義為上部 胃腸內(nèi)容物的迅速排出。
當(dāng)使用脫水嗎啡作為嘔吐原時(shí)，經(jīng)皮下給予丁螺環(huán)酮(或?qū)φ?(給 予脫水嗎啡前30分鐘皮下注射)。將動(dòng)物(每組6只)用經(jīng)皮下注射給予 的對照或者O.l mg/kg、 0.5 mg/kg或2.5 mg/kg的丁螺環(huán)酮。使用0.1 mg/kg皮下注射的多潘立酮作為比較物質(zhì)進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)。
當(dāng)使用嗎啡作為嘔吐原時(shí)，在給予嗎啡之前30分鐘時(shí)給予丁螺環(huán)酮 (每組6只)或載體(n=12)。將動(dòng)物(每組6只)用經(jīng)皮下注射給予的對照或者0.5 mg/kg、 2.5 mg/kg、 7.5 mg/kg或12.5 mg/kg的丁螺環(huán)酮。4吏用 3 mg/kg皮下注射的氟哌利多作為比較物質(zhì)進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)。
在對照組中，在2小時(shí)的觀察期期間用脫水嗎啡在所有雪貂中誘導(dǎo) 嘔吐(干嘔36.0 ±8.1、嘔吐2.8 ±0.9、嘔吐期6.8 ± 1.4)。分別在給藥后 的248 ± 82和437 士116秒發(fā)生干嘔和嘔吐。與對照組相比，丁螺環(huán)酮 劑量依賴性地降低由脫水嗎啡誘導(dǎo)的嘔吐反應(yīng)。0.1、 0.5和2.5 mg/kg 丁螺環(huán)酮的嘔吐期數(shù)為2.8±1.2(*)、 1.7±1.1(*)和0.0±0.0(**)，而對 照組中的嘔吐期為6.8 ± 1.4 (與對照組相比，* p<0.05: ** p<0.01)。根據(jù) 這些數(shù)據(jù)，可以推算出有效劑量(ED50，導(dǎo)致嘔吐期抑制50%的劑量)； 該劑量為0.04 mg/kg。當(dāng)用多巴胺D2拮抗劑多潘立酮處理時(shí)，沒有動(dòng) 物發(fā)生嘔吐。
在對照組中，在2小時(shí)的觀察期期間用嗎啡在所有雪貂中誘導(dǎo)嘔吐 (干嘔45.8 ±9.3、嘔吐2.2 ± 0.62、嘔吐期9.1 ± 1.9)。分別在給藥后的 247.5 ± 32和343.6 ±52秒發(fā)生干嘔和嘔吐。與對照組相比，丁螺環(huán)酮?jiǎng)?量依賴性地降低由嗎啡誘導(dǎo)的嘔吐反應(yīng)。0.5、 2.5、 7.5和12.5 mg/kg 丁螺環(huán)酮的嘔吐期數(shù)為8.5±1.9、 6.5 ±1.5、 2.7±1.4(*)和0±0(**), 而對照組中的嘔吐期為9.1 ± 1.9。經(jīng)計(jì)算，丁螺環(huán)酮抗嗎啡嘔吐的ED50 為5.6mg/kg。與嘔吐期為7.0±1.8的丁螺環(huán)酮對照組(11=6)相比，給予 嗎啡前30分鐘給予的丁螺環(huán)酮參照物質(zhì)氟哌利多稍微減少了嘔吐。
在使用相同方法的另 一個(gè)測試中，并且在給予測試化合物——在這 種情況下為l-(2-嘧咬基)-哌嗪(l-PP)——前60分鐘，將雪貂置于單獨(dú) 的具有網(wǎng)格狀地板的不銹鋼籠子(40 x 50 x 34 cm)。然后經(jīng)口服給予所述 動(dòng)物1-PP，并且立即觀察2小時(shí)。所記錄的參數(shù)包括表現(xiàn)出干嘔和嘔 吐的雪貂數(shù)；首次干嘔的潛伏期；首次嘔吐的潛伏期；干嘔次數(shù)；嘔吐 (嘔吐次數(shù))；嘔吐期的數(shù)值和嘔吐期的平均持續(xù)時(shí)間的數(shù)值。
1 mg/kg、 3 mg/kg和10 mg/kg的1國PP分別在1/5、 3/5和3/5的動(dòng) 物中誘發(fā)了干嘔和嘔吐的發(fā)生。相應(yīng)的嘔吐期為0.6±0.6、 3.0±1.8和 4.4±3.0。首次干嘔和嘔吐的平均時(shí)間為給藥后30分鐘至1小時(shí)之間。
總之，在2小時(shí)觀察期期間，口服給予的l-PP在雪貂中表現(xiàn)出劑 量依賴性嘔吐性質(zhì)，包括干嘔和嘔吐。
權(quán)利要求
1.丁螺環(huán)酮可用于在人類患者中治療以下癥狀惡心、嘔吐、干嘔或它們的任一組合，其中所述藥劑是通過可避免首過代謝的途徑給予的。
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6.丁螺環(huán)酮可用于在人類患者中治療以下癥狀惡心、嘔吐、干嘔或它們的任一組合，其中所述藥劑是通過可避免首過代謝的途徑給予的。權(quán)利要求1所述的丁螺環(huán)酮，其中所述途徑為靜脈途徑。權(quán)利要求l所述的丁螺環(huán)酮，其中所述途徑為經(jīng)皮途徑。權(quán)利要求1所述的丁螺環(huán)酮，其中所述途徑為皮下途徑。權(quán)利要求1所述的丁螺環(huán)酮，其中所述途徑為直腸途徑。前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的丁螺環(huán)酮，其中所述癥狀為手術(shù)后惡心和嘔吐。權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的丁螺環(huán)酮，放射性誘發(fā)的嘔吐。前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的丁螺環(huán)酮催吐藥如嗎啡的治療。前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的丁螺環(huán)酮狀。
7. 鹽的形式。
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11. 權(quán)利要求IO所述的丁螺環(huán)酮，其中所述鹽為鹽酸鹽。
12. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的丁螺環(huán)酮，與其他止吐藥物組合使用其中所述癥狀為化學(xué)療法或其中所述患者還在接受一種其中所述患者表現(xiàn)出急性癥其中所述丁螺環(huán)酮為可藥用
全文摘要
在通過可避免首過代謝的途徑將丁螺環(huán)酮給予人類患者時(shí)，其可用于治療以下癥狀惡心、嘔吐、干嘔或它們的任一組合。
文檔編號(hào)A61P1/08GK101678024SQ200880019151
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月7日
發(fā)明者J·C·吉爾伯特, R·W·格力斯特伍德 申請人:阿卡西亞制藥有限公司