專利名稱：：(氮雜)吲哚衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作藥物的(氮雜)吲哚衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及具有黃嘌呤氧化酶抑制活性并可用作與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥的(氮雜)噴哚衍生物，其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽。
背景技術(shù)：
：尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。在許多哺乳動(dòng)物中，與人不同的是，尿酸被肝臟中的尿酸氧化酶(尿酸酶)進(jìn)一步分解形成尿囊素，其被排泄通過腎。在人中，尿酸排泄的主要途徑是腎，其中約三分之二的尿酸在尿中被排泄。其余在糞便中被排泄。當(dāng)發(fā)生尿酸產(chǎn)生過?；蚰蛩崤判沟拖聲r(shí)，引起高尿酸血癥。高尿酸血癥被分為尿酸產(chǎn)生過剩型，尿酸排泄低下型和它們的混合型。高尿酸血癥的這一分類在臨床上是重要的。為了減輕治療藥的副作用，根據(jù)各分類來選擇治療藥(例如，參見非專利文獻(xiàn)1)。在尿酸產(chǎn)生過剩型高尿酸血癥中，尿中尿酸排泄量增加，當(dāng)使用尿酸排泄促進(jìn)藥進(jìn)一步增加尿中尿酸排泄量時(shí)，有可能并發(fā)尿路結(jié)石。因此，原則上，在尿酸產(chǎn)生過剩型中使用尿酸生成抑制藥(或有時(shí)被稱作尿酸合成抑制藥，以下簡(jiǎn)稱"尿酸生成抑制藥")。尿酸從飲食由來并經(jīng)過內(nèi)源性合成的嘌呤體、最終通過黃嘌呤氧化酶氧化黃嘌呤被產(chǎn)生。別嘌醇作為黃嘌呤氧化酶抑制劑被開發(fā)并且在醫(yī)療實(shí)踐中是唯一的尿酸生成抑制藥。然而，盡管別嘌醇被報(bào)道在高尿酸血癥和由其起因的各種疾病中是有效的，但是也報(bào)道了嚴(yán)重的7副作用，諸如中毒綜合征(超敏性脈管炎)，斯-約二氏綜合征，剝脫性皮炎，再生不良性貧血，肝功能障礙等等(例如，參見非專利文獻(xiàn)2)。作為所述原因之一，已經(jīng)指出別嘌醇具有核酸類似結(jié)構(gòu)并抑制嘧啶代謝途徑(例如，參見非專利文獻(xiàn)3)。另一方面，在尿酸排泄低下型高尿酸血癥中，尿酸排泄低下。已經(jīng)報(bào)道了，當(dāng)使用別嘌醇時(shí)，別嘌醇被代謝成為奧昔嘌醇，其通過與尿酸相同的機(jī)構(gòu)被排泄通過腎，奧昔嘌醇的排泄也低下，并且肝障礙的發(fā)病率增加(例如，參見非專利文獻(xiàn)4)。因此，原則上，在尿酸排泄低下型中使用尿酸排泄促進(jìn)藥諸如丙磺舒、苯溴馬隆等等。然而，這些尿酸排泄促進(jìn)藥還具有諸如胃腸機(jī)能紊亂、尿路結(jié)石等副作用。特別地，苯溴馬隆已知在特異體質(zhì)患者中可能引起重癥肝炎(例如，參見非專利文獻(xiàn)5)。因此可以說現(xiàn)有的尿酸生成抑制藥和尿酸排泄促進(jìn)藥都對(duì)患者具有使用限制性或嚴(yán)重的副作用。因此，迫切希望開發(fā)易于使用的高尿酸血癥的治療藥。尿酸主要通過腎被排泄，并且迄今為止在一些使用從腎皮質(zhì)制備的刷狀緣膜囊(BBMV)的一些實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)考察了在腎中的尿酸動(dòng)力學(xué)(例如，參見非專利文獻(xiàn)6和7)。在人體中，已知尿酸自由通過腎臟的腎小球，并且在近球小管中存在尿酸的再吸收和分泌機(jī)構(gòu)(例如，參見非專利文獻(xiàn)8)。近年，編碼人腎尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因(SLC22A12)已被鑒定(例如，參見非專利文獻(xiàn)9)。由該基因編碼的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，以下簡(jiǎn)稱"URAT1")是屬于OAT家族的12-跨膜型分子。URAT1mRNA在腎中特異性表達(dá)，并且在人腎組織切片上觀察到在近球小管管腔側(cè)的URAT1局部化。在使用非洲蟾蜍卵母細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)中，顯示了由URAT1介導(dǎo)的尿酸攝取。另外，可以表明尿酸攝取通過與諸如乳酸、吡嗪甲酸(PZA)、尼克酸等等的有機(jī)陰離子進(jìn)行交換而被轉(zhuǎn)運(yùn)，并且由URAT1介導(dǎo)的尿酸攝取受到尿酸排泄促進(jìn)藥丙磺舒和苯溴馬隆的抑制。因此，正如采用膜囊的實(shí)驗(yàn)所預(yù)期的，強(qiáng)烈地暗示了URAT1是尿酸/陰離子交換器(urate/anionexchanger)。也就是說，可以表明URAT1是在腎中尿酸再吸收中起重要作用的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如，參見非專利文獻(xiàn)9)。另外，URAT1和疾病之間的關(guān)系明朗化。特發(fā)性腎性低尿酸血癥是一種其中由腎中尿酸動(dòng)力學(xué)異常所導(dǎo)致的尿酸排泄增加和血清尿酸值變低的疾病。已知該疾病通常并發(fā)尿路結(jié)石或運(yùn)動(dòng)后急性腎衰竭。URAT1被確定為是腎性低尿酸血癥的致病基因(例如，參見非專利文獻(xiàn)9)。上述這些都強(qiáng)烈暗示了URAT1與血中尿酸值的調(diào)控有關(guān)。因此，具有URAT1抑制活性的物質(zhì)可用作與高的血中尿酸值有關(guān)的疾病，即高尿酸血癥，痛風(fēng)石，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，高尿酸血癥相關(guān)性腎障礙，尿路結(jié)石等等的治療藥和預(yù)防藥。在高尿酸血癥的治療中，據(jù)報(bào)導(dǎo)，作為尿酸生成抑制藥的別嘌醇與具有尿酸排泄促進(jìn)作用的藥劑的聯(lián)合使用比單獨(dú)使用別嘌醇更強(qiáng)烈地降低了血清尿酸值(例如，參見非專利文獻(xiàn)10和11)。因此，當(dāng)使用單一的現(xiàn)有藥劑進(jìn)行治療不能發(fā)揮足夠的效果時(shí)，可以預(yù)期通過聯(lián)合使用尿酸生成抑制藥和尿酸排泄促進(jìn)藥達(dá)到更高的治療效果。另外，對(duì)于尿酸排泄低下型高尿酸血癥而言，認(rèn)為因?yàn)槟蛑心蛩崤判沽靠梢酝ㄟ^血中尿酸值低下而被減少，因此可以減小由于使用尿酸排泄促進(jìn)藥單獨(dú)治療所引起的尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。另外，對(duì)于混合型高尿酸血癥而言，預(yù)期到高的治療效果。因此，預(yù)期到既具有尿酸生成抑制作用又具有尿酸排泄促進(jìn)作用的藥劑是高尿酸血癥的非常有用的預(yù)防藥或治療藥。作為既具有黃嘌呤氧化酶抑制作用又具有URAT1抑制作用的化合物，已知有桑色素(morin)，其是一種天然產(chǎn)物(參見，非專利文獻(xiàn)12)。另外，作為具有尿酸排泄促進(jìn)作用的化合物，已知二芳基化合物或二芳基醚化合物(參見專利文獻(xiàn)1)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，l-苯基吲哚衍生物具有干細(xì)胞分化抑制作用(參見專利文獻(xiàn)2-4)。還據(jù)報(bào)導(dǎo)，l-嘧啶-n引哚衍生物具有鈉通道抑制作用(參見專利文獻(xiàn)5)。然而，本發(fā)明的(氮雜)吲哚衍生物與上述文獻(xiàn)中所述的化合物具有不同的構(gòu)造，并且既未描述也未暗示出其具有黃嘌呤氧化酶抑制作用或可用于預(yù)防或治療與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病諸如痛風(fēng)、高尿酸血癥等等。專利文獻(xiàn)1:特開2000-001431號(hào)公報(bào)(JPA2000-001431)專利文獻(xiàn)2:國(guó)際公布2005/007838小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3:特開2006-180763號(hào)公報(bào)(^八2006-180763)專利文獻(xiàn)4:特開2006-204292號(hào)公報(bào)(JPA2006-204292)專利文獻(xiàn)5:國(guó)際公布2005/003099小冊(cè)子非專利文獻(xiàn)1:AtsuoTaniguchi和1人，ModernPhysician,2004年,24巻，第8期，第1309-1312頁(yè)一一專禾U文獻(xiàn)2:KazuhideOgino禾口2人，NihonRinsho(JapanClinical),2003年，61巻增刊號(hào)1,第197-201頁(yè)非專利文獻(xiàn)3:HidekiHoriuchi和6人，LifeScience,2000年，66巻,第21期，第2051-2070頁(yè)非專利文獻(xiàn)4:HisashiYamanaka禾口2人,KonyosankessyotoTsufu(高尿酸血癥和痛風(fēng))，MedicalReviewCo.出版，1994年，2巻，第1期，第103-111頁(yè)非專利文獻(xiàn)5:A"o">wa^s5>"o,加/wwoC7n>_yogw/de/fweMyb^e"7b/編(高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療方針制作委員會(huì))，Theguidelineforthetreatmentofhyperuricemiaandgout(高尿酸血癥禾卩痛風(fēng)的治療方針)，第1版，Nihon"w/zmto/57agtzA:A:a《日本痛風(fēng)禾口核酸代謝學(xué)會(huì))發(fā)行，2002年，第32-33頁(yè)非專利文獻(xiàn)6:FrancoiseRoch-Ramel禾P2人，Am.J.Physiol.,199410年，266巻(RenalFluidElectrolytePhysiol"巻35),F797-F805非專禾U文獻(xiàn)7:FrancoiseRoch-Ramel禾口2人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1997年，280巻，第839-845頁(yè)非專利文獻(xiàn)8:HiroakiKimura和3人，Nihonrinsyo(日本臨床)，2003年，61巻增刊號(hào)1,第119-123頁(yè)非專利文獻(xiàn)9:AtsushiEnomoto和18人，Nature,2002年，417巻,第447-452頁(yè)非專利文獻(xiàn)10:STakahashi和5人，Ann.Rheum.Dis"2003年，62巻，第572-575頁(yè)非專利文獻(xiàn)ll:M.D.Feher和4人，Rheumatology,2003年，42巻，第321-325頁(yè)非專禾U文獻(xiàn)12:ZhifengYu禾口2人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2006年，316巻，第169-175頁(yè)發(fā)明公開本發(fā)明要解決的課題本發(fā)明提供了具有尿酸生成抑制作用的、與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥。解決技術(shù)問題的技術(shù)方案本發(fā)明人銳意研究以解決上述問題。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了由以下通式(I)表示的(氮雜)剛哚衍生物顯示優(yōu)異的黃嘌呤氧化酶抑制作用，顯著降低血清尿酸值，因此可作為與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥，從而構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。也就是說，本發(fā)明涉及由以下通式表示的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽[化學(xué)式1]其中t表示硝基，氰基或三氟甲基；環(huán)j表示芳基環(huán)或雜芳基環(huán)；Q表示羧基，低級(jí)垸氧基羰基，氨基甲酰基，一(二)(低級(jí)垸基)氨基甲?；腔?，氨磺?；?-四唑基；y表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，硝基，任選被取代的低級(jí)烷基或任選被取代的低級(jí)垸氧基，條件是在環(huán)j上任選地存在兩個(gè)或更多個(gè)y并且這些y任選地彼此相同或不同；X1，乂2和f獨(dú)立地表示012或N，條件是所有的X1，XS和X3不同時(shí)表示N，并且當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)ie時(shí)，則這些RM壬選地彼此相同或不同；和r1和112獨(dú)立地表示鹵素原子，氰基，全氟(低級(jí)垸基)，-aa，-a-d-e-g或-n(-d-e-g)2，條件是兩個(gè)(-d-e-g)任選地彼此不同；或者條件是當(dāng)存在與相鄰原子結(jié)合的W和ie或兩個(gè)r"時(shí)，這些W和r2或兩個(gè)112任選地結(jié)合在一起形成環(huán)；在上式中，AA表示氫原子，羥基，硫醇，-cho，羧基，-conhr3，-NHR3，-N(R3)cho，-N(R3)conhr4或-S02NHR3;a表示直接鍵，-o-，-s-，-co-，-coo-，-con(r3)-，-s02-，-s02n(r3)-，-N(r3)-，-N(r3)CO-，隱N(r3)COO-，-1^(113)802-或-"(&3)(3€^114畫，其中r3和r4獨(dú)立地表示氫原子或低級(jí)烷基；d表示任選被取代的低級(jí)亞烷基，任選被取代的低級(jí)亞烯基，任選被取代的低級(jí)亞炔基，任選被取代的亞環(huán)垸基，任選被取代的亞雜環(huán)烷基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，條件是d任選進(jìn)一步被-e-g取代；e表示直接鍵，-o-，-n(r5)-，-s-,-co-，-coo-，-con(r5)-，-s02-，■so2n(r5)-，-n(r5)co-，-n(r5)coo-，-^[(115)802-或-:^(115)(:01^(116)-，12條件是RS和W獨(dú)立地表示氫原子或低級(jí)烷基；和G表示氫原子，任選被取代的低級(jí)垸基，任選被取代的低級(jí)烯基，任選被取代的低級(jí)炔基，任選被取代的環(huán)垸基，任選被取代的雜環(huán)垸基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基，任選被取代的環(huán)垸基(低級(jí)垸基)，任選被取代的雜環(huán)垸基(低級(jí)垸基)，任選被取代的芳基(低級(jí)烷基)或任選被取代的雜芳基(低級(jí)烷基)，條件是當(dāng)G是氫原子時(shí)，E是直接鍵，-O-，-N(R5)-，-S-，-COO-，-CON(R5)-，-N(R5)CO-，-風(fēng)115)(:0^[(116)-或-80^(115)-時(shí)，或者G任選地與R5和R6結(jié)合在一起形成環(huán)；上述[l]的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X1，XZ和XS獨(dú)立地表示CR2，條件是當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)R2時(shí)，這些RM壬選地彼此相同或不同；或[2]的(氮雜)剛哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中T表示氰基；上述[1]到[3]任一項(xiàng)的(氮雜)噴哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q表示羧基；上述[1]到[4]任一項(xiàng)的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Y表示氫原子，羥基或鹵素原子；上述[5]的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Y表示羥基；上述[1]到[6]任一項(xiàng)的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)J表示苯環(huán)；上述[4]的(氮雜)U引哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以下通式表示的基團(tuán)工工是由以下通式(IIa)表示的基團(tuán):[化學(xué)式3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(工工a)在式中，Z1，Z4口Z3獨(dú)立地表示CR7或N;禾口Yi和W獨(dú)立地表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，低級(jí)垸基或低級(jí)烷氧基，條件是當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)R"時(shí)，這些R^任選地彼此相同或不同；上述[8]的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中zi和zS表示CH，和Za表示CR8或N;和Y'和RS獨(dú)立地表示氫原子，羥基或鹵素原子；上述[4]到[6]任一項(xiàng)的(氮雜)n引哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)J表示在環(huán)中含l-3個(gè)不同的或相同的選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的5元雜芳基環(huán)，條件是氧原子和硫原子彼此不緊挨著存在；和Y表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，任選被取代的低級(jí)烷基或任選被取代的低級(jí)垸氧基，條件是在環(huán)J上任選地存在兩個(gè)或更多個(gè)Y并且這些Y任選地彼此相同或不同；上述[10]的(氮雜)IJ引哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以下通式表示的基團(tuán)是由以下通式(IIb)表示的基團(tuán):[化學(xué)式5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在式中，Z4，ZS和Z表示氧原子，氮原子，硫原子或CR9，條件是24和ZS二者不同時(shí)是選自氧原子和硫原子的原子，其中W表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，條件是當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)R"寸，這些R"壬選地彼此相同或不同；26表示碳原子；和Z4，Z5，26和Z7與羧基所連接的碳原子連接在一起形成5元雜芳基環(huán)；上述[4]的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以下通式表示的基團(tuán)-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>是由以下通式(IId)表示的基團(tuán):[化學(xué)式7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Ri表示氫原子；Xi表示CR10，其中R"表示低級(jí)垸基或-0-(低級(jí)烷基)-;XZ表示CR11，其中R"表示鹵素原子或低級(jí)烷基；和f表示CH;上述[12]的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R^表示甲基或甲氧基；和R"表示氟原子，氯原子或甲基。包含上述[1]到[13]任一項(xiàng)的(氮雜)吲哚衍生物或其前體藥物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的黃嘌呤氧化酶抑制藥；[15]包含上述[1]到[13]任一項(xiàng)的(氮雜)吲哚衍生物或其前體藥物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物；上述[15]的藥物組合物，其是選自高尿酸血癥，痛風(fēng)石，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，與高尿酸血癥有關(guān)的腎障礙和尿路結(jié)石的疾病的預(yù)防藥或治療藥；上述[16]的藥物組合物，其是高尿酸血癥的預(yù)防藥或治療藥；上述[15]的藥物組合物，其是血清尿酸值降低藥。上述[15]的藥物組合物，其是尿酸生成抑制藥。上述[15]到[19]任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含與至少一種選自秋水仙堿、非甾體抗炎藥，甾族化合物和尿堿化劑的藥物作為活性成分的進(jìn)一步組合；等等。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)吲哚衍生物中，各術(shù)語(yǔ)具有以下含義。術(shù)語(yǔ)"鹵素原子"是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)"是指含最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，作為低級(jí)垸基，可舉例說明甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基等等，作為低級(jí)烯基，可舉例說明乙烯基，烯丙基，l-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-甲基烯丙基等等，和作為低級(jí)炔基，可舉例說明乙炔基，2-丙炔基等等。作為低級(jí)亞垸基，可舉例說明亞甲基，甲基亞甲基，二甲基亞甲基，亞乙基，l-甲基亞乙基，2-甲基亞乙基，丙烷-1,3-二基，l-甲基丙垸-l,3-二基，1,1-二甲基丙垸-1,3-二基，2-甲基丙烷-1，3-二基，2,2-二甲基丙烷-1,3-二基，3-甲基丙垸-l,3-二基，3,3-二甲基丙垸-1，3-二基，丁烷-l，4-二基，l-甲基丁烷-l，4-二基，1，1-二甲基丁垸-1，4-二基，2,2-二甲基丁烷-1，4-二基，3，3-二甲基丁烷-1,4-二基，4-甲基丁烷-1,4-二基，4,4-二甲基丁烷-1,4-二基，戊烷-l,5-二基，1-甲基戊垸-1,5-二基，2-甲基戊烷-l，5-二基，3-甲基戊烷-l，5-二基，4-甲基戊垸-l,5-二基，5-甲基戊烷-l,5-二基，己垸-l,5-二基等等，作為低級(jí)亞烯基，可舉例說明亞乙烯基，丙烯-l,3-二基，l-丁烯-l，4-二基，2-丁烯-l,4-二基，1,3-丁二烯-1，4-二基，l-戊烯-l,5-二基，2-戊烯-l,5-二基，1，3-戊二烯-1,5-二基，l-己烯-l，6-二基，2-己烯-l，6-二基，3-己烯-l,6-二基，1，3-己二烯-1，6-二基，1,3,5-己三烯-1,6-二基等等，和作為低級(jí)亞炔基，可舉例說明亞乙炔基，2-亞丙炔基等等。作為低級(jí)垸氧基，可舉例說明甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，異戊基氧基，新戊基氧基，叔戊基氧基，己基氧基等等，和作為低級(jí)垸氧基羰基，可舉例說明甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，異戊基氧基羰基，新戊基氧基羰基，叔戊基氧基羰基，己基氧基羰基等等。術(shù)語(yǔ)"全氟(低級(jí)垸基)"是指被氟原子取代的上述低級(jí)垸基，優(yōu)選被l-3個(gè)氟原子取代的甲基或被l-5個(gè)氟原子取代的乙基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基，和術(shù)語(yǔ)"亞環(huán)烷基"是指由上述環(huán)烷基得到的二價(jià)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"是指在環(huán)中含有任何1或2個(gè)選自氧原子，硫原子和氮原子的雜原子并任選地具有1或2個(gè)氧代基團(tuán)的3到8元脂族單環(huán)烴基，諸如氮雜環(huán)丙烷基，氮雜環(huán)丁烷基，4-嗎啉基，2-嗎啉基，硫代嗎啉基，l-吡咯烷基，l-哌啶基，4-哌啶基，l-哌嗪基，l-吡咯基，四氫呋喃基，四氫吡喃基等等，或與苯環(huán)稠合的上述定義的5到6元脂族單環(huán)烴基，例如，1，3_二氧代異吲哚_2_基等等，和術(shù)語(yǔ)"亞雜環(huán)垸基"是指由上述雜環(huán)院基得到的二價(jià)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基"是指苯基或萘基，和術(shù)語(yǔ)"亞芳基"是指由上述芳基得到的二價(jià)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基(低級(jí)烷基)"是指被上述環(huán)烷基取代的上述的低級(jí)垸基，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基(低級(jí)垸基)"是指被上述雜環(huán)烷基取代的上述的低級(jí)烷基，術(shù)語(yǔ)"芳基(低級(jí)烷基)"是指被上述芳基取代的上述的低級(jí)垸基，術(shù)語(yǔ)"雜芳基(低級(jí)垸基)"是指被上述雜芳基取代的上述的低級(jí)烷基。任選被取代的環(huán)烷基(低級(jí)烷基)的取代基可位于環(huán)垸基或低級(jí)烷基上。關(guān)于任選被取代的雜環(huán)垸基(低級(jí)垸基)，任選被取代的芳基(低級(jí)垸基)和任選被取代的雜芳基(低級(jí)垸基)，情況類似。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指在環(huán)中含有任何的1-4個(gè)選自氧原子，硫原子和氮原子的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其得自噻唑，惡唑，異噻唑，異惡唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，惡二唑，噻二唑，三唑，四唑，呋咱等等，或者是與含有任何1_4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的6元環(huán)稠合的5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其得自n引哚，異吲哚，苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噻吩，苯并惡唑，苯并噻唑，苯并異惡唑，苯并異噻唑，吲唑，苯并咪唑，喹啉，異喹啉，酞嗪，喹喔啉，喹唑啉，噌啉(sinoline)，中氮茚，萘啶，蝶啶等等，以及術(shù)語(yǔ)"亞雜芳基"是指由上述雜芳基得到的二價(jià)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"任選被取代的"是指其可具有相同或不同的l-3個(gè)取代基。作為任選被取代的低級(jí)烷基，任選被取代的低級(jí)烯基，任選被取代的低級(jí)炔基，任選被取代的環(huán)垸基或任選被取代的雜環(huán)烷基的取代基，可舉例說明，例如，氟原子，全氟(低級(jí)垸基)，-OW'，-SW1，羧基，磺基，低級(jí)垸基，低級(jí)垸基磺酰基，低級(jí)垸氧基羰基，-OCOW2，-N(W2)COW3，-OCOOW4，-N(W2)COOW4，-NHC(=NH)-NW2W3，-NW2W3，-CONW2W3，-N(W5)CONW6W7，-N(W2)S02W5，-S02NW2W3，-S02W4;芳基，其可具有任何l-3個(gè)選自鹵素原子、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)垸氧基和三氟甲基的基團(tuán)；和雜芳基，其可具有任何l-3個(gè)選自鹵素原子、羥基、低級(jí)垸基、低級(jí)垸氧基和三氟甲基的基團(tuán)。作為Y中的任選被取代的低級(jí)烷基的取代基，優(yōu)選氟原子，全氟(低級(jí)烷基)，低級(jí)烷基，羥基和低級(jí)烷氧基。作為任選被取代的低級(jí)烷氧基的取代基，優(yōu)選氟原子，全氟(低級(jí)垸基)，低級(jí)垸基，羥基和低級(jí)垸氧基。作為任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基的取代基，可舉例說明，例如，鹵素原子，全氟(低級(jí)烷基)，氰基，硝基，-ow8，-sw8，羧基，低級(jí)垸基，低級(jí)烷基磺酰基，低級(jí)垸氧基羰基，-ocow2，-N(W2)COW3，-OCOOW4，-N(W2)COOW4，-NHC(=NH)-W2W3，-NW2W3，-CONW2W3，-N(W5)CONW6W7，-N(W2)S02W5，-S02NW2W3，-S。2W4;芳基，其可具有任何l-3個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素原子，羥基，低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基和三氟甲基；和雜芳基，其可具有任何l-3個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素原子，羥基，低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基和三氟甲基。在上述定義中，Wi表示氫原子，低級(jí)烷基，全氟(低級(jí)垸基)；芳基，其可具有任何l-3個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素原子，羥基，垸基，低級(jí)烷氧基和三氟甲基；芳基(低級(jí)垸基)；或含2-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，其具有選自氨基、一(二)(低級(jí)烷基)氨基和低級(jí)烷基磺酰胺的基團(tuán)，條件是與^^結(jié)合的氧原子或硫原子和Wi中的氮原子與不同的碳原子結(jié)合，W2，W3，W5，ws和W"獨(dú)立地表示氫原子，低級(jí)烷基，芳基(低級(jí)烷基)，或者W^PW3，以及WS和W6，或者WS和W^可形成含有有結(jié)合氮原子的脂環(huán)氨基；W"表示低級(jí)烷基，或者\(yùn)^2和\￥4可形成含有結(jié)合氮原子的脂環(huán)氨基；和WS表示氫原子，低級(jí)烷基，全氟(低級(jí)垸基)；芳基，其可具有任何l-3個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素原子，羥基，烷基，低級(jí)烷氧基和三氟甲基；芳基(低級(jí)烷基)；或含2-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，其具有選自氨基、一(二)(低級(jí)烷基)氨基和低級(jí)烷基磺酰胺的基團(tuán)，條件是與W819結(jié)合的氧原子或硫原子以及w8中的氮原子與不同的碳原子結(jié)合并且當(dāng)在芳基環(huán)中的相鄰碳原子上存在兩個(gè)-OWS時(shí)，這些WS可結(jié)合在一起分別形成可被l或2個(gè)氟原子取代的亞甲基鏈或可被l-4個(gè)氟原子取代的亞乙基鏈。術(shù)語(yǔ)"一(二)(低級(jí)烷基)氨基"是指被上述低級(jí)垸基一取代或二取代的氨基，和術(shù)語(yǔ)"一(二)(低級(jí)垸基)氨基甲酰基"是指被上述低級(jí)垸基一取代或二取代的氨基甲?；?。在被二取代的基團(tuán)中的兩個(gè)低級(jí)垸基可彼此不同。術(shù)語(yǔ)"脂環(huán)氨基"是指除了在環(huán)中的結(jié)合位置處的氮原子以外任選地具有選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的3-8元環(huán)狀氨基，諸如氮雜環(huán)丙烷基，氮雜環(huán)丁烷基，4-嗎啉基，硫代嗎啉基，l-吡咯垸基，l-哌啶基，l-哌嗪基，1-吡咯基等等，任選地具有1或2個(gè)氧代基團(tuán)和任選地在環(huán)中具有1或2個(gè)雙鍵，例如，2-氧代-l-吡咯烷基等等。環(huán)G與RS或R6，或者Ri和R2，或者兩個(gè)RM壬選地結(jié)合在一起以形成任選被取代的環(huán)垸基或任選被取代的雜環(huán)烷基，其各自可分別在環(huán)上具有1到3個(gè)氧代基團(tuán)和在環(huán)內(nèi)具有1或2個(gè)雙鍵。在所示式(I)中，作為R1，優(yōu)選鹵素原子，氰基，氫原子，羥基，-O-(任選被取代的低級(jí)垸基)，任選被取代的低級(jí)垸基，任選被取代的芳基等等，更優(yōu)選鹵素原子，氫原子，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基等等。在X'或X中，作為CR2，優(yōu)選鹵素原子，氰基，三氟甲基，氫原子，羥基，羧基，一(二)(低級(jí)垸基)氨基，任選被取代的低級(jí)垸基，任選被取代的低級(jí)烯基，環(huán)垸基，環(huán)烷基(低級(jí)烷氧基)，任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基，-O-(任選被取代的低級(jí)烷基)，-CO-(任選被取代的雜環(huán)烷基)，-CON(R3)-(任選被取代的低級(jí)烷基)，-:^(113)802-(低級(jí)烷基)，-0-(低級(jí)亞垸基)-:^(115)(:00-(任選被取代的低級(jí)烷基)，其中113和RS的含義與上述[1]中的含義相同，等等，更優(yōu)選鹵在由通式(I)表示的(氮雜)B引哚衍生物中，在由上式(II)表示的基團(tuán)是由下式(IIC)表示的基團(tuán)時(shí)，其中(^表示羧基或5-四唑基；Xi和X2獨(dú)立地表示CR2;并且在R1和兩個(gè)R2中，它們中任意兩個(gè)表示氫原子，并且另外一個(gè)表示氫原子，低級(jí)垸基，全氟(低級(jí)垸基)，鹵素原子，氰基或低級(jí)垸氧基，作為Y，優(yōu)選羥基，氨基，鹵素原子，硝基，任選被取代的低級(jí)烷基或任選被取代的低級(jí)垸氧基，條件是在環(huán)J上任選地存在兩個(gè)或更多個(gè)Y并且這些Y任選地彼此不同，和更優(yōu)選是羥基或氨基。(l工c)本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)吲哚衍生物的優(yōu)選化合物還具有URAT1抑制作用。因此，這種化合物除了發(fā)揮尿酸生成抑制作用之外還發(fā)揮尿酸排泄促進(jìn)作用，顯示了優(yōu)異的血清尿酸值降低作用。作為還具有URAT1抑制作用的化合物，可舉例說明，例如，由以下通式(IA)表示的吲哚衍生物。(IA)HO在式中，W的定義與上述定義相同。在其它方面，作為還具有URAT1抑制作用并發(fā)揮優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)選化合物，可舉例說明，例如，由以下通式(IB)表示的吲哚衍生物。在式中，R^表示低級(jí)垸基或低級(jí)垸氧基，優(yōu)選甲基或甲氧基。R2e表示鹵素原子或低級(jí)烷基，優(yōu)選氟原子，氯原子或甲基。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)fi引哚衍生物可例如通過下文所述的方法或其類似方法、或通過文獻(xiàn)中所述的方法或其類似方法等等來制備。另外，當(dāng)保護(hù)基是必要時(shí)，可根據(jù)一般方法組合進(jìn)行保護(hù)基的引入和脫保護(hù)的操作[化學(xué)式11]22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(I)在式中，L表示鹵素原子，以及T，環(huán)J，Q，Y，X^XS和I^的定義與上述定義相同。過程1本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)吲哚衍生物可通過化合物(2)和化合物(3)在惰性溶劑中或者在無(wú)任何溶劑下，在堿存在下，進(jìn)行偶合反應(yīng)，并任選地除去保護(hù)基來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，N,N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1,2-二甲氧基乙垸，二甲基亞砜，1,2-二乙氧基乙烷，1,4-二氧雜環(huán)己烷，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，氫化鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉等等。反應(yīng)溫度通常為室溫到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進(jìn)行。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)B引哚衍生物還可通過化合物(2)和化合物(3)在惰性溶劑中，在堿、催化量的碘化銅和配體存在下，進(jìn)行偶合反應(yīng)，并任選地除去保護(hù)基來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，N-甲基吡咯垸酮，1,2-二甲氧基乙院，二甲基亞砜，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，磷酸鉀，碳酸鉀，碳酸銫等等。作為配體，可舉例說明，N,N-二甲基亞乙基二胺，(lR,2R)-(-)-N,N，-二甲基環(huán)己烷-l,2-二胺，(lS，2S)-(+)-N,N，-二甲基環(huán)己垸-l，2-二胺，脯氨酸，N,N-二甲基氨基甘氨酸等等。反應(yīng)溫度通常為室溫到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進(jìn)行。上述反應(yīng)還可通過以下的文獻(xiàn)(a)中所述的方法進(jìn)行。(a)HuiZhang，；QianCai，；禾口DaweiMa,J.Org.Chem,70巻，第13期，2005,5173。在式中，Ra表示氫原子或低級(jí)垸基，條件是兩個(gè)Ra可不同并且兩個(gè)Ra可結(jié)合在一起形成環(huán)，以及T，環(huán)J，Q，Y，X、XS和R^的定義與上述定義相同。過程2本發(fā)明的由以上通式(l)表示的(氮雜)n引哚衍生物還可通過化合物(2)和化合物(4)在惰性溶劑中，在堿和催化量的乙酸銅存在下，進(jìn)行偶合反應(yīng)，并任選地除去保護(hù)基來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1,2-二甲氧基乙烷，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶等等。反應(yīng)溫度通常為室溫到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進(jìn)行。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)吲哚衍生物中，還可通過例如合成方法2制備其中Q表示羧基的化合物(Ia)。[合成方法2]在式中，T，環(huán)J，Y，XLXS和W的定義與上述定義相同。過程3本發(fā)明的(氮雜)吲哚衍生物(Ia)還可通過使醛化合物(5)與氧化劑在惰性溶劑中，在堿存在或不存在下反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，二氯甲烷，1,4-二氧雜環(huán)己垸，乙腈，丙酮，己烷，環(huán)己垸，叔丁醇，水，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等等。作為氧化劑，可舉例說明，高錳酸鉀，高錳酸鋇，氧化銀等等。反應(yīng)溫度通常為室溫到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進(jìn)行。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)吲哚衍生物中，還可通過例如合成方法3制備其中T表示氰基的化合物(Ib)。[化學(xué)式14]25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在式中，環(huán)J，Q，Y，X^xS和Ri的定義與上述定義相同。過程4醛化合物(7)可通過使化合物(6)在惰性溶劑中，在N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯存在下經(jīng)歷甲?；瘉碇苽?。作為惰性溶劑，可舉例說明，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，氯苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙垸，氯仿，它們的混合溶劑等等。反應(yīng)溫度通常為0。C到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。過程5本發(fā)明的(氮雜)吲哚衍生物(Ib)還可通過使用羥胺或其鹽酸鹽，在惰性溶劑中，在堿存在或不存在下，在縮合劑存在或不存在下，使醛化合物(7)經(jīng)歷氰化反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，氯苯，二氯甲垸，1,2-二氯乙烷，氯仿，N-甲基吡咯烷酮，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一烯，碳酸鉀，碳酸鈉等等。作為縮合劑，可舉例說明，醋酐，二氯亞砜，五氯化磷，N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺，N,N，-羰基二咪唑等等。反應(yīng)溫度通常為0"C到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。上述的氰化反應(yīng)還可通過使醛化合物(7)和羥胺或其鹽酸鹽與甲酸鈉在甲酸溶劑中反應(yīng)來進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為0"C到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)吲哚衍生物中，還可通過例如合成方法4制備其中1^或112表示A-D-E-G(條件是A表示-O-，-S-或-N(R3)0或-N(-D-E-G)2(條件是D表示低級(jí)亞垸基，且E，G和R3的定義與上述定義相同)的化合物(Ic)。在合成方法4中，例如，使用其中Ri表示-0-DA-E-G(其中DA表示低級(jí)亞垸基)；X^XS表示CH的例子進(jìn)行說明。[化學(xué)式15]89一_(Ic)在式中，W表示鹵素原子，甲磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，以及D、E，G，T，環(huán)J，Q和Y的定義與上述定義相同。過程6-1本發(fā)明的(氮雜)吲哚衍生物(Ic)還可通過使用化合物(9)，在惰性溶劑中，在堿存在下，和任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，將羥基吲哚化合物(8)進(jìn)行烷基化來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，乙醚，四氫呋喃，1,4-二氧雜環(huán)己垸，1,2-二甲氧基乙垸，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮，苯，甲苯，二氯甲烷，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等無(wú)27機(jī)堿，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一烯等有機(jī)堿。作為相轉(zhuǎn)移催化劑，可舉例說明，四正丁基氯化銨，四正丁基溴化銨，18-冠-6等等。反應(yīng)溫度通常為室溫到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在式中，DA，E，G，T，環(huán)J，Q和Y的定義與上述定義相同。過程6-2本發(fā)明的(氮雜)吲哚衍生物(Ic)還可使用羥基化合物(ll)，在惰性溶劑中，在縮合劑和磷化合物存在下，將化合物(10)進(jìn)行垸基化來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，乙醚，四氫呋喃，1，4-二氧雜環(huán)己垸，1,2-二甲氧基乙垸，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮，苯，甲苯，二氯甲垸，它們的混合溶劑等等。作為縮合劑，可舉例說明，偶氮二羧酸乙酯，偶氮二羧酸異丙酯，l,l，-(偶氮二羰基)二哌啶等等。作為磷化合物，可舉例說明三苯基膦等等。反應(yīng)溫度通常為室溫到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進(jìn)行。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)吲哚衍生物中，其中W或W表示-A-D-E-G(條件是A表示直接鍵和D表示任選被取代的亞烯基(條件是雙鍵緊挨著A存在)、任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，以及E和G的定義與上述定義相同)的化合物(Id)還可通過例如合成方法5來制備。在合成方法5中，例如，使用其中Ri表示-AB-DB-E-G(其中AB表示直接鍵，DB表示任選被取代的亞烯基、任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基)；和xLf表示CH的例子進(jìn)行說明。[化學(xué)式17]在式中，！^表示卣素原子或三氟甲磺?；珼B表示任選被取代的低級(jí)亞烯基、任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，以及E，G，T，環(huán)J，Q和Y的定義與上述定義相同。過程7[方法1]本發(fā)明的(氮雜)吲哚衍生物(Id)還可使用相應(yīng)的芳基硼酸試劑或雜芳基硼酸試劑，在惰性溶劑中，在堿和鈀催化劑存在下，進(jìn)行化合物(12)的Suzuki-Miyaura偶合來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，四氫呋喃，1,4-二氧雜環(huán)己垸，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷，1,2-二氯乙垸，氯仿，甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯垸酮，二甲基亞砜，水，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，乙醇鈉，甲醇鈉，氟化鉀，氟化銫，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一烯等等。作為鈀催化劑，可舉例說明，四(三苯基膦)鈀，二氯二(三苯基膦)鈀，[i,r-二(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀等等。反應(yīng)溫度通常為0"C到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進(jìn)行。過程7[方法2]本發(fā)明的(氮雜)噴哚衍生物(Id)還可使用相應(yīng)的烯，在惰性溶劑中，在堿和鈀催化劑存在K，進(jìn)行化合物(12)的Mizorogi-Heck反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，四氫呋喃，1，4-二氧雜環(huán)己垸，1，2-二甲氧基乙垸，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯垸酮，二甲基亞砜，水，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一烯等等。作為鈀催化劑，可舉例說明，乙酸鈀，氯化鈀，四(三苯基膦)鈀，二氯二(三苯基膦)鈀，[l,l，-二(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀等等。另外，該反應(yīng)還可根據(jù)鈀催化劑的類型而異使用配體來進(jìn)行，并且，作為配體，可舉例說明，三苯基膦，三-鄰甲苯基膦，三叔丁基膦四氟硼酸鹽等等。反應(yīng)溫度通常為Ot到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進(jìn)行。過程7(方法l)的芳基化或雜芳基化反應(yīng)還可通過例如以下文獻(xiàn)(b)-(f)中所述的方法進(jìn)行。O)Anderson,K.W.;Buchwald，S.L.AngewChem,IntEd.2005，44(38),6173-6177。(c)Appukkuttan,P.;VanDerEycken,E.等人，Synlett2005,(1),127-133。(d)Wang,W.;Xiong,C等人，TetrahedronLett.2001,42(44),7717-7719。(e)Yang,Y.;Martin,A.R.SynthCommun1992,22(12),1757-1762。(f)Billingsley，K.L.;Anderson,K.W.;Buchwald,S.L.AngewChem，IntEd2006,45(21),3484-3488。過程7(方法2)的烯基化反應(yīng)還可通過例如以下文獻(xiàn)(g)-(i)中所述的方法進(jìn)行。(g)Hassner,A.;Loew,D.等人，JOrgChem.1984,49(14),2546。(h)Leclerc,J.-P.;Andre，M.等人，JOrgChem.2006,71(4)，1711-1714。(i)Harrison,C.-A.;Jackson,P.M.等人，JChemSoc,PerkinTrans1，1995，(9),1131-1136。在上述過程中所用的原材料(2)中，其中T表示氰基的化合物(2a)可以是市售的，或者通過已知方法或其類似方法制備。另外，其可根據(jù)以下方法或其類似方法等制備。18在式中，LS表示鹵素原子，XLXS和W的定義與上述定義相同。過程8酰胺化合物(15)可使用添加劑諸如1-羥基苯并三唑等等，在惰性溶劑中，在縮合劑存在或不存在下，在堿存在或不存在下，使羧酸化合物(14)和氨經(jīng)歷酰胺化來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，四氫呋喃，1，4-二氧雜環(huán)己烷，1,2-二甲氧基乙烷，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，它們的混合溶劑等等。作為縮合劑，可舉例說明，醋酐，二氯亞砜，草酰氯，N，N，-羰基二咪唑，N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺，二異丙基碳二亞胺，N-乙基-N，-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺及其鹽酸鹽，二苯基磷酰疊氮化物等等。作為堿，可舉例說明，三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5，4,0]-7-十一烯等等。反應(yīng)溫度通常為0'C到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。過程9腈化合物(2a)還可通過在惰性溶劑中，在脫水劑存在下，使酰胺化合物(15)脫水來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，四氫呋喃，1,4-二氧雜環(huán)己垸，1,2-二甲氧基乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲垸，1，2-二氯乙烷，氯仿，它們的混合溶劑等等。作為脫水劑，可舉例說明，醋酐，二氯亞砜，磷酰氯，甲磺?；溥颍瑢?duì)甲苯磺酰氯，N,N，-二環(huán)己基碳二亞胺，五氧化二磷，三光氣等等。反應(yīng)溫度通常為0"C到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。過程10醛化合物(17)還可通過與上述過程4中所述的類似方法使化合物(16)經(jīng)歷甲?；磻?yīng)來制備。過程11腈化合物(2a)還可通過與上述過程5中所述的類似方法使醛化合物(17)經(jīng)歷氰化反應(yīng)來制備。過程12鹵代化合物(18)可通過在惰性溶劑中，在鹵化劑存在下，使化合物(16)經(jīng)歷鹵化反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，四氫呋喃，1,4-二氧雜環(huán)己垸，乙酸，二氯甲烷，1,2-二氯乙垸，氯仿，它們的混合溶劑等等。作為鹵化劑，可舉例說明，溴，N-溴代琥珀酰亞胺，溴化吡啶全溴化物，碘等等。反應(yīng)溫度通常為0"C到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。過程13腈化合物(2a)還可通過在惰性溶劑中，在氰化試劑、堿和鈀催化劑存在下，使鹵代化合物(18)經(jīng)歷氰化反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，四氫呋喃，1,4-二氧雜環(huán)己烷，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷，1,2-二氯乙垸，氯仿，甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯垸酮，二甲基亞砜，水，它們的混合溶劑等等。作為氰化試劑，可舉例說明，氰化鈉，氰化鉀，氰化銅，氰化鋅，三甲基甲硅烷基氰化物。作為堿，可舉例說明，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，乙醇鈉，甲醇鈉，氟化鉀，氟化銫，三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5，4,0]-7-十一烯等等。作為鈀催化劑，可舉例說明，四(三苯基膦)鈀，二氯二(三苯基膦)鈀，[l,l，-二(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀等等。反應(yīng)溫度通常為O'C到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進(jìn)行。過程13的氰化反應(yīng)還可通過例如在以下文獻(xiàn)(j)中所述的方法或其33類似方法等等進(jìn)行。(j)Sakamoto,T.;Ohsawa，K.;JChemSoc，PerkinTrans11999，(16)2323-2326。在上述過程中使用的原材料(16)可以是市售的，或者通過例如在以下文獻(xiàn)(k)-(n)中所述方法或其類似方法等制備。(k)Rege，PankajD.;Tian，Yuan;Corey,E.J.OrganicLetters,2006,8(14),3117-3120。(1)Wang，Jianji;Soundarajan,Nachimuthu;等人,TetrahedronLetters,2005，46(6),907-910。(m)Cacchi,Sandro;Fabrizi，Giancarlo;Parisi,LucaM.OrganicLetters,2003，5(21)，3843-3846。(n)Bosco，Marcella;Dalpozzo,Renato;Bartoli,等人，JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions2:PhysicalOrganicChemistry,1991，(5)，657-63。另外，原材料(16)還可根據(jù)以下的合成方法6中所示的方法或其類似方法等制備。[化學(xué)式19]34過程14在式中，X^XS和W的定義與上述定義相同。過程14吲哚化合物(16)還可通過使用金屬催化劑，在常壓或加壓下，在氫氣氣氛下，在惰性溶劑中，使硝基苯衍生物(19)或(20)發(fā)生反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，甲醇，乙醇，正丁醇，乙酸，乙酸乙酯，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，水，它們的混合溶劑等等。作為金屬催化劑，可舉例說明，鈀碳，銠碳，氧化鉑(IV)等等。反應(yīng)溫度通常為ot:到回流溫度，并且反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。作為在本發(fā)明中要使用的保護(hù)基，可以使用有機(jī)反應(yīng)中一般使用的各種保護(hù)基。例如，作為羥基的保護(hù)基，除了對(duì)甲氧基芐基，芐基，甲氧基甲基，乙?；?，新戊?；?，苯甲?；?，叔丁基二甲基甲硅垸基，叔丁基二苯基甲硅烷基，烯丙基等等之外，當(dāng)兩個(gè)羥基相鄰時(shí)，可舉例說明，異丙叉基，環(huán)戊叉基，環(huán)己叉基等等。作為硫醇基的保護(hù)基，可舉例說明，對(duì)甲氧基芐基，芐基，乙?；?，新戊?；?，苯甲?；?，芐氧羰基等等。作為氨基的保護(hù)基，可舉例說明，芐氧羰基，叔丁氧羰基，芐基，對(duì)甲氧基芐基，三氟乙?；?，乙?；?，鄰苯二甲?；鹊?。作為羧基的保護(hù)基，可舉例說明，甲基，乙基，芐基，叔丁基二甲基甲硅垸基，烯丙基等等。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的化合物可以通過常規(guī)分離技術(shù)諸如分步重結(jié)晶，色譜純化，溶劑提取，固相提取等進(jìn)行分離或純化。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)B引哚衍生物可以常規(guī)方式被轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受的鹽。作為這種鹽，可舉例說明，與無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽，與有機(jī)酸諸如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的酸加成鹽，無(wú)機(jī)鹽諸如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鋅鹽，鋰鹽，鋁鹽等等，與有機(jī)胺諸如N-甲基-D-葡糖胺、N,N，-二芐基亞乙二胺、2-氨基乙醇、三(羥基甲基)氨基甲烷、精氨酸、賴氨酸、哌啶(piperadine)、膽堿、二乙胺、4-苯基環(huán)己垸等形成的鹽。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)B引哚衍生物中，在具有不飽和鍵的化合物中，具有兩種幾何異構(gòu)體，即順式(Z)構(gòu)型的化合物和反式(E)構(gòu)型的化合物。在本發(fā)明中，可以使用任何一種化合物，也可使用其混合物。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)吲哚衍生物中，在具有手性碳原子的化合物中，對(duì)于每個(gè)手性碳而言，存在R形式的化合物和S形式的化合物。在本發(fā)明中，可以使用任何一種光學(xué)異構(gòu)體，還可以使用它們的光學(xué)異構(gòu)體的混合物。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)B引哚衍生物中，可以有一些互變異構(gòu)體，本發(fā)明的化合物還包括這些互變異構(gòu)體。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"前體藥物"是指通過在前體藥物中常用的藥學(xué)可接受的基團(tuán)從母體化合物進(jìn)行改性得到的化合物，例如，其給出諸如改善的穩(wěn)定性、持續(xù)性、經(jīng)口吸收性等等的性質(zhì)，并且可被預(yù)期在生物體內(nèi)(在肝臟、腸等等中)轉(zhuǎn)化為母體化合物以發(fā)揮效果。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的化合物的前體藥物可如下被制備使用常規(guī)方法，使用相應(yīng)的試劑，在一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基、羧基和其它的可形成由以上通式(I)表示的化合物的前體藥物的基團(tuán)中引入適當(dāng)?shù)男纬汕绑w藥物的基團(tuán)，形成前體藥物，諸如鹵化物等，然后，當(dāng)需要時(shí)，使用常規(guī)方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆蛛x和純化。Gekkan-Yakujiiyakuhintekiseisiyounotamenorinsyouyakubutudoutai(月干ll藥事，醫(yī)藥品適當(dāng)使用的臨床藥物動(dòng)態(tài))，2003年3月臨時(shí)增刊號(hào)，42巻,第4期，第669-707頁(yè)，NewdrugDrugdeliverysystem,CMCCo.,Ltd.發(fā)行，2000年1月31日，第67-173頁(yè)。作為在羥基或氨基中使用的形成前體藥物的基團(tuán)，可舉例說明，例如，(低級(jí)垸基)-CO-諸如乙?；；□；惗□；挛祯；鹊?；芳基-CO-諸如苯甲?；?；(低級(jí)垸基)-O-(低級(jí)亞烷基)-CO-;(低級(jí)垸基)-OCO-(低級(jí)亞垸基)-CO-;(低級(jí)烷基)-OCO-諸如甲基氧基羰基，乙基氧基羰基，丙基氧基羰基，異丙基氧基羰基，叔丁基氧基羰基等等；(低級(jí)烷基)-O-(低級(jí)亞烷基)-OCO-;(低級(jí)烷基)-COO-(低級(jí)亞烷基)諸如乙酰氧基甲基，新戊?；趸谆?，l-(乙酰氧基)乙基，l-(新戊?；趸?乙基等等；(低級(jí)烷基)-OCOO-(低級(jí)亞垸基)諸如甲氧基羰基氧基甲基，l-(甲氧基羰基氧基)乙基，乙氧基羰基氧基甲基，l-(乙氧基羰基氧基)乙基，異丙基氧基羰基氧基甲基，l-(異丙基氧基羰基氧基)乙基，叔丁基氧基羰基氧基甲基，l-(叔丁基氧基羰基氧基)乙基等等；環(huán)烷基-OCOO-(低級(jí)亞烷基)諸如環(huán)己基氧基羰基氧基甲基，l-(環(huán)己基氧基羰基)乙基等等；與氨基酸諸如甘氨酸等等形成的酯或酰胺；等等。作為在羧基中使用的形成前體藥物的基團(tuán)，可舉例說明，例如，低級(jí)垸基諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等等；(低級(jí)垸基)-COO-(低級(jí)亞烷基)諸如新戊酰基氧基甲基，乙酰氧基甲基，l-(新戊酰基氧基)乙基，l-(乙酰氧基)乙基等等；(低級(jí)烷基)-OCOO-(低級(jí)亞垸基)諸如乙基氧基羰基氧基甲基，l-(乙基氧基羰基氧基)乙基，異丙基氧基羰基氧基甲基，l-(異丙基氧基羰基氧基)乙基，叔丁基氧基羰基氧基甲基，l-(叔丁基氧基羰基氧基)乙基等等；環(huán)垸基-OCOO-(低級(jí)亞垸基)諸如環(huán)己基氧基羰基甲基，l-(環(huán)己基氧基羰基)乙基等等；等等。由通式(I)表示的(氮雜)B引哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，有時(shí)在其純化或制鹽過程中可以作為其水合物或溶劑合物被獲得。本發(fā)明的由通式(I)表示的(氮雜)H引哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽包括其水合物或與藥學(xué)可接受的溶劑形成的溶劑合物。作為藥學(xué)可接受的溶劑，可舉例說明，乙醇等等。37本發(fā)明的藥物組合物可用作與高的血中尿酸值有關(guān)的疾病諸如高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎障礙、尿路結(jié)石等等，特別是高尿酸血癥的預(yù)防藥或治療藥。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物用在實(shí)際的預(yù)防或治療中時(shí)，作為活性成分的由以上通式(I)表示的化合物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽的劑量根據(jù)各患者的年齡、性別、體重和癥狀程度以及治療的不同進(jìn)行適當(dāng)?shù)卮_定，例如，在口服給藥的情況下，所述劑量為約1到2,000毫克/天/成人，并且日劑量每天可被分成一個(gè)到若干個(gè)劑量并被給予。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物用于實(shí)際的預(yù)防或治療中時(shí)，根據(jù)其應(yīng)用的不同而異，各種劑型經(jīng)口或非腸道使用，例如，優(yōu)選用于口服給藥的制劑，諸如，粉劑，微粒劑，顆粒劑，片劑，膠囊，干糖漿劑等等。這些藥物組合物可任選地使用適當(dāng)?shù)乃幬锾砑觿┲T如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等等進(jìn)行混合，并根據(jù)常規(guī)方法將混合物進(jìn)行配制而來制備。例如，粉劑，如果需要，可通過將活性成分與適當(dāng)?shù)馁x形劑、潤(rùn)滑劑等等充分混合進(jìn)行配制。例如，片劑可以通過將活性成分與適當(dāng)?shù)馁x形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等等根據(jù)常規(guī)方法制片進(jìn)行配制，另外，如果需要，可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行包衣，以提供薄膜包衣片，糖衣片，腸溶包衣片等等。例如，膠囊可以通過將活性成分與適當(dāng)?shù)馁x形劑、潤(rùn)滑劑等等充分混合，或根據(jù)常規(guī)方法將其配制成微粒子、顆粒并將其裝入適當(dāng)?shù)哪z囊中進(jìn)行配制。另外，在諸如口服給予藥物的情況中，其還可根據(jù)預(yù)防或治療方法的不同，被配制成迅速釋放或持續(xù)釋放制劑。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的化合物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，可進(jìn)一步與任何其它的高尿酸血癥治療藥或痛風(fēng)治療藥組合使用。作為可用于本發(fā)明的高尿酸血癥治療藥，可舉例說明，例如，尿堿化劑諸如碳酸氫鈉，枸櫞酸鉀和枸櫞酸鈉等等。另外，作為痛風(fēng)治療藥，可舉例說明，秋水仙堿或非甾體抗炎藥，諸如吲哚美辛，萘普生，芬布芬，普拉洛芬，奧沙普秦，酮洛芬，依托昔布，替諾昔康等等，以及甾族化合物等等。在本發(fā)明中，本發(fā)明的活性成分還可進(jìn)一步與這些藥物中的至少一種組合使用，并且包含與這些藥物中的至少一種組合的藥物組合物包括任何劑型，所述劑型不僅包括與本發(fā)明的活性成分在一起的單一制劑，而且包括組合制劑，該組合制劑由包含本發(fā)明活性成分的藥物組合物和單獨(dú)制備的用于在同時(shí)給藥或在不同的劑量間隔給藥的藥物組合物組成。另外，當(dāng)與除了本發(fā)明活性成分以外的藥物組合使用時(shí)，本發(fā)明化合物的劑量可以根據(jù)組合使用的其它藥物的劑量而減量，視情況而定，在上述疾病的預(yù)防或治療中可以獲得超過附加效果的有利效果，或者可以避免或減輕組合使用的其它藥物的副作用。發(fā)明效果本發(fā)明的由以上通式oo表示的(氮雜)剛哚衍生物發(fā)揮優(yōu)異的黃嘌呤氧化酶抑制作用并抑制尿酸生成。另外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物還可發(fā)揮優(yōu)異的URAT1抑制作用并增加尿酸排泄。因此，本發(fā)明的由通式(I)表示的(氮雜)吲哚衍生物或其前體藥物或其藥學(xué)可接受的鹽可以顯著抑制血清尿酸值上升并可用作與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病諸如高尿酸血癥的預(yù)防藥或治療藥。實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選形式進(jìn)一步參考以下參考例、實(shí)施例和試驗(yàn)例來更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，本發(fā)明不受這些例子的限制。參考例14-氟-2-羥基-苯甲酸乙酯水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(3.5g)。參考例24-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯在0。C向4-氟-2-羥基苯甲酸乙酯(3.5g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(5.0g)和(氯甲基)甲基醚(2.3g)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入到水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(2.8g)。參考例34-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲酯在室溫向4-氟-2-羥基苯甲酸(3.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氫化鈉(60%l.Og)和(氯甲基)甲基醚(2.1g)，將該混合物在相同溫度攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到2mol/L的鹽酸中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水西多，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.22g)。參考例45,6-二氟-lH-吲哚-3-甲醛在(TC向5,6-二氟-lH-吲哚(1.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入磷酰氯(1.2g)，并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。向該混合物中加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液(5mL)，將該得到的混合物在7(TC攪拌0.5小時(shí)。在冷卻到周圍溫度后，將該混合物傾入到1mol/L的鹽酸中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(l.lg)。參考例55，6-二氟-lH-吲哚-3-甲腈向5,6-二氟-lH-吲哚-3-甲醛(1.0g)在四氫呋喃(15ml)中的溶液中加入鹽酸羥胺(0.81g)和吡啶(1.9g)，將該混合物在8(TC攪拌8小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入醋酐，并將該混合物在8(TC攪拌8小時(shí)。在冷卻到周圍溫度后，向該混合物中加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液，并將得到的混合物攪拌30分鐘。將該混合物傾入到2moI/L的鹽酸中，并通過過濾收集沉淀的固體，并用水和正己烷洗滌。將固體溶解在乙酸乙酯中，并將該殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.95g)。參考例66-氟-lH-吲哚-3-甲腈向6-氟-lH-吲哚-3-甲醛(0.97g)在90%甲酸(25mL)中的溶液中加入羥胺(0.65g)和甲酸鈉(0.81g)，將該混合物在10(TC攪拌3小時(shí)。在冷卻到周圍溫度后，向該反應(yīng)混合物中加入水，并通過過濾收集沉淀的固體，并用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(0.57g)。參考例75-苯基-lH』引哚-甲腈使用與參考例5類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。參考例83-甲?；?lH-吲哚-5-甲酸芐基酯在冰冷卻下向1H』引哚-5-甲酸芐基酯(3.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入磷酰氯(2.6g)，將該混合物在室溫下攪拌2小41時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液，直到pH變?yōu)?，將該混合物在7(TC攪拌30分鐘。在冷卻到周圍溫度后，通過過濾收集沉淀的固體，并用水和甲醇洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(3.9g)。參考例93-氰基-lH-吲哚-5-甲酸芐基酯在室溫向3-甲?；?lH-吲哚-5-甲酸芐基酯(4.3g)和吡啶(4.8g)在四氫呋喃(60ml)中的溶液中加入鹽酸羥胺(1.6g)，將該混合物在8(TC攪拌過夜。在相同溫度下向該反應(yīng)混合物中加入醋酐并將該混合物攪拌8小時(shí)。在冷卻到周圍溫度后，向該混合物中加入1mol/L的氫氧化鈉溶液(20mL)，并將得到的混合物用乙醚提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，將該殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(2.8g)。參考例103-芐基氧基-4-甲基苯甲酸芐基酯在相同溫度下向3-羥基-4-甲基苯甲酸(5.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸銫(32g)和溴芐(12g)，并將該混合物在室溫下攪拌2天。向該反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將該殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(7.5g)。參考例11(3-芐基氧基-4-甲基苯基)甲醇在氬氣氣氛下在Ot:向氫化鋰鋁在乙醚(50mL)中的懸浮液中滴加3-芐基氧基-4-甲基-苯甲酸芐基酯(7.5g)在乙醚(llmL)中的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中滴加水(3.2mL)，然后向該混合物中加入硅藻土并過濾。將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物，為芐基醇的混合物(7.0g)。參考例123-節(jié)基氧基-4-甲基苯甲醛向(3-芐基氧基-4-甲基苯基)甲醇(l.Og)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入二氧化錳(2.5g)，將該混合物在室溫下攪拌2天。通過過濾除去不溶物質(zhì)，并將該濾液減壓濃縮。將該殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.39g)。參考例135-節(jié)基氧基-2-溴-4-甲基苯甲醛在0。C向3-芐基氧基-4-甲基苯甲醛(0.39g)在二氯甲烷(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶劑中的溶液中加入溴(0.410g)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物傾入到水中，并將得到的混合物用二氯甲烷提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.39g)。參考例14(Z)-3-(5-芐基氧基-2-溴-4-甲基苯基)-2-芐基氧基羰基氨基丙烯酸甲酯在室溫下向5-芐基氧基-2-溴-4-甲基苯甲醛(0.39g)和N-(芐基氧基羰基)-a-膦酰基甘氨酸三甲酯(0.38g)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1,1，3，3-四甲基胍(0.18g)，并將混合物在室溫下攪拌2天。向該反應(yīng)混合物中加入lmol/L鹽酸，并通過過濾收集沉淀的固體，并用水洗滌，進(jìn)行減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.34g)。參考例155-芐基氧基-6-甲基-lH』引哚-2-甲酸甲酯在室溫下向(Z)-3-(5-芐基氧基-2-溴-4-甲基苯基)-2-芐基氧基羰基氨基丙烯酸甲酯(0.2g)和碘化銅(1)(0.075g)在二甲基亞砜(8mL)的溶43液中加入乙酸銫(0.38g)，并將混合物在氬氣氣氛下在9(TC攪拌5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入氨水溶液(28%)并通過過濾收集沉淀的固體，并用水洗滌，進(jìn)行減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.073g)。參考例165-芐基氧基-6-甲基-lH-吲哚-2-甲酸在室溫下向5-芐基氧基-6-甲基-lH-吲哚-2-甲酸甲酯(1.3g)在1,4-二氧雜環(huán)己垸(40mL)和水(20mL)的混合溶劑中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物，并將該混合物在5(TC攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，加入lmol/L鹽酸。通過收集沉淀的固體，并用水洗滌，進(jìn)行減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.0g)。參考例175-節(jié)基氧基-6-甲基-lH』引哚向5-芐基氧基-6-甲基-lH-吲哚-2-甲酸(0.6g)在喹啉(6mL)中的溶液中加入銅粉(0.15g)，將該混合物在220。C攪拌20分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入到lmol/L鹽酸中，將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.21g)。參考例185-芐基氧基-6-甲基-lH-吲哚-3-甲醛使用與參考例4類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.48g)。參考例195-芐基氧基-6-甲基-lH-吲哚-3-甲腈使用與參考例5類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.10g)。參考例204-(6-硝基d引哚-l-基)苯甲酸乙酯向6-硝基-lH』引哚(0.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸銫(1.2g)和4-氟苯甲酸乙酯(0.62g)，并將該混合物75。C攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入到水中并通過過濾收集沉淀的固體，用水和正己垸洗滌，進(jìn)行減壓千燥，得到標(biāo)題化合物(0.64g)。參考例21l-(5-甲?；秽?2-基)-lH-吲哚-3-甲腈將3-氰基吲哚(0.14g)，5-溴-2-呋喃甲醛(0.18g)和碳酸銫(0.39g)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在50加熱攪拌2小時(shí)。在冷卻到周圍溫度后，將水加入到該反應(yīng)混合物中。該混合物用乙酸乙酯提取，并將該有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=2/1)，得到標(biāo)題化合物(0.086g).參考例224-(6-甲?；胚?l-基)苯甲酸乙酯使用與參考例20類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。參考例234-(6-乙酰氧基甲基』引哚-l-基)苯甲酸乙酯在0°。向4-(6-甲酰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯在四氫呋喃(3mL)和甲醇(10mL)的混合溶劑中的溶液中加入氫化硼鈉(0.075g)，并將該混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到飽和氯化銨水溶液中并將該混合物用乙酸乙酯提取。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到4-(6-羥基甲基-吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.38g)。向4-(6-羥基甲基-卩引哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.09g)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入醋酐(0.093g)和吡啶(0.024g)，并將該混合物在室溫下攪拌2天。將該混合物傾入到水中并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.068g).參考例244-氟-2-甲基苯基碳酸甲酯在冰冷卻下向4-氟-2-甲基苯酚(2.0g)在1,4-二氧雜環(huán)己垸(20mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(3.0g)和吡啶(2.5g)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾除去不溶物質(zhì)，并向該濾液中加入1mol/L鹽酸。將該混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。參考例254-氟-2-甲基-5-硝基苯酚在用冰冷卻下在10分鐘內(nèi)以滴加方式向4-氟-2-甲基苯基碳酸甲酯(2.9g)在濃硫酸(11mL)中的溶液中加入發(fā)煙硝酸(l.lmL)，并將該混合物在相同溫度攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到冰水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水洗滌兩次，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將該殘余物溶解在甲醇中，在室溫下向該溶液中加入碳酸氫鈉(2.6g)和碳酸鉀(2.2g)，并將該混合物攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入lmol/L鹽酸直到pH變?yōu)?，并減壓除去該有機(jī)溶劑。將該殘余物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己垸/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(1.5g).參考例26l-氟-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯向4-氟-2-甲基-5-硝基苯酚(0.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中46溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入水并通過過濾收集沉淀的固體，用水和正己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.44g)。參考例27氰基-(4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯基)乙酸甲酯在用冰冷卻下向氫化鈉(0.86g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的懸浮液中滴加氰基乙酸甲酯(0.35g)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液，并將該混合物攪拌15分鐘。在用冰冷卻下向該反應(yīng)混合物中滴加l-氟-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯(0.44g)的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在7(TC攪拌過夜。在冷卻到周圍溫度后，向該反應(yīng)混合物中加入1mol/L鹽酸(5mL)。將該得到的混合物用乙酸乙酯提取。將該有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.45g)。參考例28(4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯基)乙腈向氰基-(4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯基)乙酸甲酯在甲醇(1.7mL)中的溶液中加入6mol/L鹽酸(1.7mL)，將該混合物加熱回流9小時(shí)。在冷卻到周圍溫度后，減壓除去有機(jī)溶劑并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.25g)。參考例296-甲氧基-5-甲基fl引哚在氬氣氣氛下向(4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯基)乙腈(0.24g)在四氫呋喃(2mL)和正丁醇(2mL)的混合溶劑中的溶液中加入鈀-碳粉末(0.043g)，在氫氣氣氛下將該混合物在6(TC攪拌36小時(shí)。通過過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓濃縮濾液。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己垸/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.13g)。參考例303-氰基-6-甲氧基-5-甲基吲哚使用與參考例4和參考例5類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.070g)。參考例31l-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯在室溫下向l-羥基-2-甲基-4-硝基苯(1.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(1.8g)和碘甲烷(1.3g)并將該混合物在相同溫度下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到水中并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.95g)。參考例32(5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)乙腈在用冰冷卻下向l-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.4g)和(4-氯苯氧基)乙腈(0.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀(0.3g)，并將該混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。將混合物傾入到水中并將用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.2g).參考例335-甲氧基-6-甲基-lH-吲哚使用與參考例29類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.065g)。參考例3448使用與參考例4和參考例5類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.05g)。參考例355-芐基氧基-6-氯-lH-吲哚在室溫下向(5-芐基氧基-4-氯-2-硝基苯基)乙腈(4.170g)在乙醇(70mL)中的溶液中加入氧化鉑(IV)(0.344g)，并將該混合物在氫氣氣氛(30-35psi)攪拌12小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸(7mL)和水(7mL)，并將該混合物在相同條件下攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用氬氣氣氛替換后，通過過濾除去不溶物質(zhì)。向該濾液中加入水，并將得到的混合物用乙醚提取。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=75/25)，得到標(biāo)題化合物(0.629g)。參考例365-芐基氧基-6-氯-lH-吲哚-3-甲醛使用與參考例4類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.270g)。參考例375-芐基氧基-6-氯-lH-吲哚-3-甲腈使用與參考例5類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.267g)。參考例38氰基-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)乙酸芐基酯將1,4-二氟-2-甲基-5-硝基苯(1.00g)、氰基乙酸芐基酯(1.01g)和碳酸鉀(1.76g)在N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的懸浮液在60°C攪拌1天。向該反應(yīng)混合物中加入1mol/L鹽酸(25.4mL)，并將該混合物用乙醚提取。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑。將該殘余物用乙醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(1.54g)。參考例396-氟-5-甲基-lH-吲哚在氬氣氣氛下向氰基-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)乙酸芐基酯(1.54g)、乙酸(7mL)和水(7mL)在乙醇(15mL)中的溶液中加入10%鈀-炭(0.154g)。在氫氣氣氛下將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。將水加入到該反應(yīng)混合物后，用氬氣替換氫氣。過濾除去不溶物質(zhì)，將濾液用乙醚提取。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=75/25)，得到標(biāo)題化合物(0.536g)。參考例406-氟-5-甲基-lH』引哚-3-甲醛使用與參考例4類似的方法，物(0.577g)。使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合參考例416-氟-5-甲基-lH-吲哚-3-甲腈使用與參考例5類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.544g)。參考例426-芐基氧基-5-甲氧基-lH-吲哚在室溫下在1小時(shí)內(nèi)以滴加方式將4-芐基氧基-3-甲氧基苯甲醛(4.85g)加入到硝酸(d^.42，20mL)中，將該混合物攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到冰水中并通過過濾收集沉淀的固體。固體用水洗滌，在50。C進(jìn)行減壓干燥，得到4-芐基氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4.99g)。向該產(chǎn)物中加入乙酸(50mL)，然后加入硝基甲烷(3.19g)和乙酸銨(5.36g)，并將該混合物在IO(TC攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。向該殘余物中加入水并通過過濾收集沉淀的固體，將該固體用甲醇洗滌，干燥，得到l-芐基氧基-2-甲氧基-5-硝基-4-(2-硝基乙烯基)苯(4.03g)。向該化合物中加入苯(96mL)，乙酸(72mL)和環(huán)己垸(24mL)，然后加入硅膠(18g)和鐵粉(10.2g)，并將該混合物在IOO"C攪拌1小時(shí)。通過過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓濃縮該濾液。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=75/25)，得到標(biāo)題化合物(1.06g)。參考例436-芐基氧基-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲醛使用與參考例4類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。參考例446-芐基氧基-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲腈使用與參考例5類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。參考例45到47使用與參考例29類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。參考例48二甲基_(4-硝基-2-三氟甲基苯基)胺在室溫下向l-氟-4-硝基-2-三氟甲基苯(2.0g)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中加入二甲胺(0.64g)和氫化鈉(0.34g)，將該混合物在5(TC攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.94g)。參考例49(5-二甲基氨基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈在用冰冷卻下向二甲基-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)胺(0.95g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入(4-氯苯氧基)乙腈(0.75g)和lmol/L叔丁醇鉀(4.5mL，在四氫呋喃溶液中)，并將該混合物在相同溫度攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到水中，將該混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液正己垸/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(O.llg)。參考例50二甲基-(6-三氟甲基-lH-吲哚-5-基)胺向(5-二甲基氨基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(0.058g)在乙醇(lmL)、乙酸(O.lmL)和水(0.1mL)的混合溶劑中的溶液中加入鈀-炭粉末(0.0058g)，并將該混合物在35t:攪拌16小時(shí)。通過過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.058g)。參考例514-(5-二甲基氨基-6-三氟甲基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與參考例20類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。參考例524-(3-甲酰基-5-甲基氨基-6-三氟甲基卩引哚-l-基)苯甲酸乙酯在用冰冷卻下向4-(5-二甲基氨基-6-三氟甲基卩引哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.054g)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入磷酰氯(0.026g)，并將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。向該混合物中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)，將該得到的混合物在5(TC攪拌30分鐘。在冷52卻到周圍溫度后，向該混合物中加入1mol/L鹽酸(10mL)，并通過過濾收集沉淀的固體。該固體用水和洗滌，在5(TC進(jìn)行減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.026g)。參考例53使用(3-節(jié)基氧基-2，4-二甲基-6-石肖基苯基)乙腈代替(4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯基)乙腈，以與參考例29類似的方法，制備標(biāo)題化合物。參考例54到55使用參考例53的化合物和相應(yīng)的起始材料以與參考例31類似的方法獲得的巧l哚，并使用該n引哚以與實(shí)施例5類似的方法制備標(biāo)題化合物。參考例56到63使用與參考例5類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例14-(3-氰基-5，6-二氟吲哚-l-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯向3-氰基-5,6-二氟吲哚(0.25g)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸銫(0.91g)，4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.32g)，并將該混合物在75'C攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入到水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=10/90-75/25)，得到標(biāo)題化合物(0.12g)。實(shí)施例24-(3-氰基-5，6-二氟吲哚-l-基)-2-羥基苯甲酸乙酯向4-(3-氰基-5,6-二氟吲哚-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.12g)在四氫呋喃(1.5mL)和乙醇(3mL)的混合溶劑中的溶液中加入2mol/L鹽酸(1.0mL)，并將該混合物在7(TC攪拌過夜。在冷卻到周圍溫度后，通過過濾收集沉淀的固體，并用水和正己烷洗滌，在40i:進(jìn)行減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.074g)。實(shí)施例34:(3=氰基=5,6-二氟吲哚-1-基)-2-羥基苯甲酸向4-(3-氰基-5，6-二氟吲哚-l-基)-2-羥基苯甲酸乙酯(0.074g)在四氫呋喃(3.0mL)和乙醇(0.75mL)的混合溶劑中的溶液中加入0.1g/mL氫氧化鋰水溶液(0.62mL)和水(1.0mL)，并將該混合物在室溫下攪拌26小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入2mol/L鹽酸(5mL)，減壓除去有機(jī)溶劑。將得到的混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.06g)。實(shí)施例44-(6-芐基氧基-3-氰基吲哚-l-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(3.4g)。實(shí)施例54-(6-芐基氧基-3-氰基剛哚-l-基)-2-羥基苯甲酸使用與實(shí)施例2和實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例64-(3-氰基-6-羥基吲哚-l-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯在氬氣氣氛下在(TC向4-(6-芐基氧基-3-氰基卩引哚-l-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯在乙酸乙酯(60mL)和甲醇(60mL)的混合溶劑中的溶液中加入鈀-炭粉末(0.61g)，并將該混合物在氫氣氣氛下在40'C攪拌3小時(shí)。通過過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(2.5g)。54實(shí)施例74-[6-(2-節(jié)基氧基羰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-l-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯向4-(3-氰基-6-羥基吲哚-l-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.37"、*vr\T一FH宜FFf而ihB亡/inT、出66說誠(chéng)出+nX/O、、/自7宜、綜宜田船華丄、,丄、=_^:re:r印iiMXv丄國(guó)"rw:jfo，f(X.i-"h/、、厶=^^:u^乂乂、^i(=txr，基酯(0.39g)和碳酸鉀(0.28g)，并將該混合物在50攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入到水中，并通過過濾收集沉淀的固體。將該固體用甲醇洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.40g)。實(shí)施例84-[6-(2-芐基氧基羰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-l-基]-2-羥基苯甲酸向4-[6-(2-芐基氧基羰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-l-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.14g)在乙醇(2.5mL)、四氫呋喃(5mL)和水(2.5mL)的混合溶劑中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.03g)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入2mol/L鹽酸(0.75mL)，并將該混合物在5(TC攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用1mol/L鹽酸(5mL)處理，并將該混合物減壓濃縮，直到溶劑體積變?yōu)槿种?，并通過過濾收集沉淀的固體，用水、甲醇和醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.097g)。實(shí)施例94-[6-(2-氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-l-基]-2-羥基苯甲酸在氬氣氣氛下在0。C向4-[6-(2-芐基氧基羰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-l-基]-2-羥基苯甲酸(0.087g)在乙酸乙酯(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中的溶液中加入鈀-炭粉末(0.016g)，并將該混合物在氫氣氣氛下在4(TC攪拌3小時(shí)。通過過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓濃縮濾液。將得到的淺黃色固體用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(0.058g)。55實(shí)施例104-[6-(2-氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-l-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯在氬氣氣氛下在0。C向4-[6-(2-芐基氧基羰基氨基乙氧基)-3-氰基吲哚-l-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.27g)在乙酸乙酯(5mL)和甲醇。mL)的混合溶劑中的溶液中加入鈀-炭粉末(0.05g)，并將該混合物在氫氣氣氛下在40'C攪拌3小時(shí)。通過過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓濃縮濾液。將得到的淺黃色固體用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(0.20g)。實(shí)施例114-[6-(2-乙酰基氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-l-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯在室溫下向4-[6-(2-氨基乙基氧基)-3-氰基吲哚-l-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.10g)和三乙胺(0.076g)在二氯甲垸(5mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.049g)，將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液二氯甲垸:甲醇=10:1)，得到標(biāo)題化合物(0.083g)。實(shí)施例124-[6-(2-乙?；被一趸?-3-氰基吲哚-l-基]-2-羥基苯甲酸使用與實(shí)施例8類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.039g)。實(shí)施例134-(5-溴-3氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯氰基吲哚(2.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碳酸銫(7.4g)和4-氟苯甲酸乙酯(3.0g)，并將該混合物在80。C攪拌48小56實(shí)施例144-[3-氰基-5-(4-甲氧基苯基)H引哚-l-基]苯甲酸乙酯4-(5-溴-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.1g)、4-甲氧基苯基硼酸(0.066g)、碳酸鉀(0.09g)在1,2-二甲氧基乙垸(3mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)的混合溶劑中的混合物在四(三苯基膦)鈀催化劑存在下在90。C攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到水中，并通過過濾收集沉淀的固體。將該固體用水洗滌，在5(TC進(jìn)行減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.098g)。實(shí)施例154-[3-氰基-5-(4-甲氧基苯基)卩引哚-l-基]苯甲酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.081g)。實(shí)施例164-{5-陽(yáng))-2-乙氧基羰基乙烯基]-3-氰基吲哚-1-基}苯甲酸4-(5-溴-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.1g)、丙烯酸乙酯(0.11g)和三乙胺(0.082g)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在乙酸鈀(II)(0.0061g)和三苯基膦(0.014g)存在下在IO(TC攪拌30小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到水中，將該得到的混合物用乙酸乙酯提取兩次。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己垸=10/90-75/25)，得到標(biāo)題化合物(0.035g)。實(shí)施例174-[5-((E)-2-羧基乙烯基)-3-氰基吲哚-l-基]苯甲酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合實(shí)施例184-(4-芐基氧基-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.16g)。實(shí)施例194-(4-芐基氧基-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸向4-(4-芐基氧基-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.16g)在乙醇(2mL)中的溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.4mL)，并將該混合物在50。C攪拌過夜。減壓除去乙醇，并向該反應(yīng)混合物中加入2mol/L鹽酸(3mL)。通過過濾收集沉淀的固體，并將該固體用水和正己垸洗滌，得到標(biāo)題化合物(O.llg)。實(shí)施例204-(3-氰基-6-硝基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯在用冰冷卻下向4-(6-硝基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.53g)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入磷酰氯(0.31g)，并將該混合物在7(TC攪拌過夜。在冷卻到周圍溫度后，向該反應(yīng)混合物中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液并將該混合物攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入到1mol/L鹽酸中，并通過過濾收集沉淀的固體，并用水和正己垸洗滌，并在40。C進(jìn)行減壓干燥，得到4-(3-甲酰基-6-硝基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.46g)。在室溫下向該醛(0.46g)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入鹽酸羥胺(0.19g)和吡啶(0.43g)，并將該混合物在8(TC攪拌8小時(shí)。在80'C向該反應(yīng)混合物中加入醋酐(0.42g)，將該混合物在相同溫度下攪拌過夜。在冷卻到周圍溫度后，向該反應(yīng)混合物中加入1mol/L鹽酸，并通過過濾收集沉淀的固體。該固體用水、正己垸和乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.13g)。實(shí)施例214-(6-氨基-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯在氬氣氣氛下向4-(3-氰基-6-硝基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.11g)在四氫呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶劑中的溶液中加入鈀-炭粉末(0.04g)，并將該混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌7小時(shí)。通過過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.070g)。實(shí)施例224-(3-氰基-6-甲磺?；被胚?l-基)苯甲酸乙酯在室溫下向4-(5-氨基-3-氰基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.070g)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.035g)和吡啶(0.036g)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入到lmol/L鹽酸中，將該得到的混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水洗漆，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=10/90-75/25)，得到標(biāo)題化合物(0.046g)。實(shí)施例234-(3-氰基-6-甲磺酰基氨基tl引哚-l-基)苯甲酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.040g)。實(shí)施例244-(5-芐基氧基-3-氰基卩引哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例254-(5-羥基-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例6類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例264-[3-氰基-5-(噻吩-2-基甲基氧基)卩引哚-l-基]苯甲酸乙酯在室溫下向4-(5-羥基-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯和噻吩-2-甲醇(0.057g)和三苯基膦(0.012g)在四氫呋喃(2.5mL)中的溶液中加入二異丙基碳二亞胺(40%甲苯溶液，0.18mL)，并將該混合物攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。該殘余物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=1/3)，得到標(biāo)題化合物(O.IOg)。實(shí)施例274-[3-氰基-5-(噻吩-2-基甲基氧基)吲哚-l-基]苯甲酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(O.Olg)。實(shí)施例284-(3-氰基-5-節(jié)基氧基羰基B引哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.24g)。實(shí)施例294-(5-羧基-3-氰基B引哚-l-基)苯甲酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.050g)。實(shí)施例304-(5-羧基-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯在氬氣氣氛下在0X:向4-(3-氰基-5-芐基氧基羰基fl引哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.16g)在甲醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)的混合溶劑中的溶液中加入鈀-炭粉末(0.03g)，并將該混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌3小時(shí)。通過過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.057g)。實(shí)施例314-(3-氰基-5-羥基甲基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯在(TC向4-(5-羧基-3-氰基卩引哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.057g)在四氫呋喃(2mL)中的溶液中加入硼垸-四氫呋喃復(fù)合物(1.2mol/L四氫呋喃溶液，0.2mL)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，將該混合物用乙醚提取。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=1/1)，得到標(biāo)題化合物(0.032g)。實(shí)施例324-(3-氰基-5-羥基甲基卩引哚-l-基)苯甲酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.029g)。實(shí)施例334-(3-氰基-5-二甲基氨基羰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯在室溫下向4-(5-羧基-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.084g)、二甲基胺鹽酸鹽(0.061g)、三乙胺(0.13g)和4-二甲基氨基吡啶(0.006g)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中加入N-乙基-N，-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺(0.058g)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入到lmol/L鹽酸中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機(jī)層用碳酸氫鈉飽和溶液和水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己垸=1/2)，得到標(biāo)題化合物(0扁g)。實(shí)施例344-(3-氰基-5-二甲基氨基羰基吲哚-l-基)苯甲酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0扁5g)。61實(shí)施例355-(3-氰基吲哚-l-基)呋喃-2-甲酸向l-(5-甲?；秽?2-基)-lH-吲哚-3-甲腈(0.085g)在甲醇(4mL)和四氫呋喃(4mL)中的懸浮液中加入氧化銀(O.lg)和2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.27mL)，將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。通過過濾除去反應(yīng)混合物的不溶物質(zhì)，并減壓濃縮濾液。向該殘余物中加入水(15mL)和2mol/L鹽酸(2mL)，該混合物用乙酸乙酯提取。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液二氯甲垸/甲醇=10/1)，得到標(biāo)題化合物(0.023g)。實(shí)施例363-(3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯向1H-吲哚-3-甲腈(0.28g)在二甲基亞砜(3mL)中的溶液中加入3-碘苯甲酸乙酯(0.61g)、碳酸銫(0.65g)、碘化銅(0.038g)和N,N-二甲基甘氨酸(0.041g)，將該混合物在75t:攪拌3天。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，通過過濾除去不溶物質(zhì)，并減壓濃縮濾液。向該殘余物中加入水，通過過濾收集沉淀的固體，用水和正己垸洗滌，并在40"C進(jìn)行減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.38g)。實(shí)施例373-(3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.30g)。實(shí)施例382-(3-氰基吲哚-l-基)異煙酸乙酯lH-吲哚-3-甲腈(0.1g)、2-溴異煙酸乙酯(0.16g)、磷酸鉀(0.27g)、(lR,2R)-(-)-N，N，-二甲基環(huán)己垸-l,2-二胺(0.017g)、碘化銅(0.006g)和甲苯(0.7mL)的混合物在11(TC攪拌38小時(shí)。通過過濾除去不溶物質(zhì)，62并減壓濃縮濾液。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=10/90到66/34)，得到標(biāo)題化合物(0.061g)。實(shí)施例392-(3-氰基吲哚-l-基)異煙酸使用與實(shí)施例8類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.038g)。實(shí)施例404-(3-氰基吲哚-l-基)-2-硝基苯甲酸甲酯使用與實(shí)施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例414-(3-氰基吲哚-l-基)-2-硝基苯甲酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例422-氨基-4-(3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸在室溫下向4-(3-氰基吲哚-l-基)-2-硝基苯甲酸(0.012g)在乙醇(1mL)、水(0.5mL)和四氫呋喃(0.5mL)的混合溶劑中的溶液中加入鋅粉(0.041g)和氯化銨(0.004g)，并將該混合物在80。C攪拌2.5小時(shí)。在冷卻到周圍溫度后，向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯。通過過濾除去不溶物質(zhì)，濾液用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.003g)。實(shí)施例432-乙酰氧基-(3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸在(TC向4-(3-氰基吲哚-l-基)-2-羥基苯甲酸在吡啶(0.5mL)中的懸浮液中加入醋酐(O.lmL)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到lmol/L鹽酸中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.047g)。實(shí)施例442-(3-氰基噴哚-l-基)煙酸乙酯使用6-氯煙酸乙酯代替4-氟苯甲酸乙酯，與參考例13類似的方法，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例452-(3-氰基卩引哚-l-基)煙酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合實(shí)施例462-(3-氰基吲哚-l-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯使用2-氯-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替4-氟苯甲酸乙酯，以與參考例13類似的方法，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例472-(3-氰基吲哚-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合實(shí)施例48到55使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例48到55的化合物。實(shí)施例56到6564使用與實(shí)施例7類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例56到65的化合物。實(shí)施例66到76使用與實(shí)施例14類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例66到76的化合物。實(shí)施例77到81使用與實(shí)施例33類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例77到81的化合物。實(shí)施例82到84使用與實(shí)施例26類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例82到84的化合物。實(shí)施例85到86使用與實(shí)施例44類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例85到86的化合物。實(shí)施例87使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例87的化合物。實(shí)施例88使用與實(shí)施例20類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例88的化合物。實(shí)施例89到107使用與實(shí)施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例89到107的化合物。65使用與實(shí)施例6類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例108到109的化合物。實(shí)施例110到134使用與實(shí)施例7類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例110到134的化合物。實(shí)施例135到136使用與實(shí)施例26類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例135到136的化合物。實(shí)施例137使用與實(shí)施例10類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例137的化合物。實(shí)施例138到140使用與實(shí)施例11類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例138到140的化合物。實(shí)施例141到187使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例141到187的化合物。實(shí)施例188到225使用與實(shí)施例2和實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例188到225的化合物。實(shí)施例226到227使用與實(shí)施例8類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例226到227的化合物。實(shí)施例228到234使用與實(shí)施例2和實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例228到234的化合物。實(shí)施例235使用與實(shí)施例8類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例235的化合物。實(shí)施例236到237使用與實(shí)施例2和實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例236到237的化合物。實(shí)施例238到240使用與實(shí)施例8類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例238到240的化合物。實(shí)施例241使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備實(shí)施例235的化合物。實(shí)施例2424-(3-氰基-5-甲氧基-6-甲基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例2434-(5-芐基氧基-6-氯-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.31g)。實(shí)施例2444-(6-氯-3-氰基-5-羥基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯在用冰冷卻下向4-(5-芐基氧基-6-氯-3-氰基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.310g)在二氯甲垸(7mL)中的溶液中加入三溴化硼(lmol/L二氯甲烷溶液)(0.860mL)，并將該混合物在相同溫度攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水，將該混合物用乙酸乙酯提取。將該有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去濾液。將殘余物用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.181g)。實(shí)施例2454-(6-氯-3-氰基-5-甲氧基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例31類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例2464-(6-氯-3-氰基-5-三氟甲垸磺酰氧基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯在用冰冷卻下向4-(6-氯-3-氰基-5-羥基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.079g)和吡啶(0.056mL)在二氯甲垸(2.3mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.058mL)，并將該混合物在相同溫度攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入1mol/L鹽酸(0.370mL)和水。在分離有機(jī)層后，減壓除去有機(jī)溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.103g)。實(shí)施例2474-(6-氯-3-氰基-5-甲基剛哚-l-基)苯甲酸乙酯向4-(6-氯-3-氰基-5-三氟甲烷磺酰氧基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.103g)、三甲基硼氧酯(0.033g)和磷酸三鉀(0.070g)在二氧雜環(huán)己烷(2.0mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀催化劑(0.038g)，并將該混合物在8(TC攪拌1天。將反應(yīng)混合物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己垸=75/25)，得到標(biāo)題化合物(0568g)。實(shí)施例2484-(3-氰基-6-氟-5-甲基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.117g)。實(shí)施例2496-(3-氰基-6-氟-5-甲基吲哚-l-基)煙酸乙酯使用與實(shí)施例44類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0,152g)。實(shí)施例2504-(3-氰基-6-氟-5-甲基吲哚-l-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物(0.116g)。實(shí)施例2514-(6-芐基氧基-3-氰基-5-甲氧基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合實(shí)施例2524-(3-氰基-6-羥基-5-甲氧基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例6類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合實(shí)施例2534-(3-氰基-6-環(huán)丙基-5-甲氧基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯在用冰冷卻下向4-(3-氰基-6-羥基-5-甲氧基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.195g)和吡啶(0.138g)在二氯甲烷(2.3mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.246g)，并將該混合物在相同溫度攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入1mol/L鹽酸(0.370mL)和水，并分離有機(jī)層。減壓濃縮有機(jī)溶劑，得到4-(3-氰基-5-甲氧基-6-三氟甲垸磺酰氧基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.238g)。向該產(chǎn)物(0.070g)中加入甲苯(1.5mL)后，向該混合物中加入環(huán)丙基硼酸(0.016g)、碳酸鉀(0.031g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.026g)，并將該混合物在8(TC攪拌1天。將反應(yīng)混合物通過硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=75/25)，得到標(biāo)題化合物(0.037g)。實(shí)施例2544-(氰基-5-羥基-6-甲基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例244類似的方法，使用4-(3-氰基-5-甲氧基-6-甲基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例2554-(3-氰基-5,6-二甲基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯使用與實(shí)施例246和實(shí)施例247類似的方法，使用4-(氰基-5-羥基-6-甲基吲哚-1-基)苯甲酸乙酯，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例256使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例2574-(3-氰基-6-氟-5-羥基吲哚-l-基)苯甲酸在用冰冷卻下以滴加方式向4-(3-氰基-6-氟-5-甲氧基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(1.2g)在二氯甲垸(20mL)中的溶液中加入三溴化硼(l.Omol/L二氯甲烷溶液)(10mL)，并將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。70將該反應(yīng)混合物傾入到水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.44g)。實(shí)施例2584-[3-氰基-6-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)卩引哚-l-基]苯甲酸2-甲氧基乙酯在室溫下向4-(3-氰基-6-氟-5-羥基吲哚-l-基)苯甲酸(0.06g)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.14g)和碳酸鉀(0.13g)，該混合物在相同溫度攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到水中，該混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水和鹽水洗漆，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/正己垸)，得到標(biāo)題化合物(0.79g)。實(shí)施例259到264使用與實(shí)施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例265使用與實(shí)施例245類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例266使用與實(shí)施例252類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例267到270使用與實(shí)施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例27171使用與實(shí)施例244類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例272到277使用與實(shí)施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例278使用與實(shí)施例252類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例279使用2,4-二氟-6-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯代替4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯，使用與實(shí)施例l類似的方法制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例280到282使用與實(shí)施例258類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。s.實(shí)施例2834-(3-氰基-5-二甲基氨基-6-三氟甲基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯向4-(3-甲?；?5-甲基氨基-6-三氟甲基吲哚-l-基)苯甲酸乙酯(0.026g)在四氫呋喃(1mL)中的溶液中加入鹽酸羥胺(0.0067g)和吡啶(0.02g)，并將該混合物在60攪拌4小時(shí)。在冷卻到周圍溫度后，將醋酐(0.013g)加入到反應(yīng)混合物中并將該混合物在60。C攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入到水中，并通過過濾收集沉淀的固體。該固體用水和正己烷洗滌，在5(TC進(jìn)行減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.026g)。實(shí)施例284到291使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例292使用與實(shí)施例257類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例293到308使用與實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例309在與實(shí)施例3類似的方式制備了相應(yīng)羧酸后，向該產(chǎn)物中加入2mol/L鹽酸直到pH變?yōu)?，將該混合物攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例310到321使用與實(shí)施例309類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例322使用與實(shí)施例2和實(shí)施例3類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例323使用與實(shí)施例6類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例324以與實(shí)施例309類似的方法使用相應(yīng)的起始材料，然后與實(shí)施例7類似的方式進(jìn)行烷基化，制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例325使用與實(shí)施例309類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例326使用與實(shí)施例324類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例327使用與實(shí)施例309類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例328使用與實(shí)施例41和實(shí)施例21類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標(biāo)題化合物。表1至l」3和42到45顯示上述參考例1到23和24到53的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和^-NMR數(shù)據(jù)，表46顯示參考例54到63的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，表4到41、47到49和53到59顯示上述實(shí)施例1到241、242到258和284到328的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和iH-NMR數(shù)據(jù)，表50到52顯示實(shí)施例259到283的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。這些表格中的縮寫"RefNo."，"ExNo."，"Strc"和"Solv"分別表示參考例編號(hào)，實(shí)施例編號(hào)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式和'H-NMR的測(cè)量溶劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>[表ll]ExNo.Strc(Solv>1H-NMRSppm:50o(DMSO-d6)3.92(3H,s),7.35-7.50(2H,m),7.65-7.90(3H，s),7.99(1H，d，J=2.1Hz),8.06(1H,d,J-8.4Hz),8.73(1H,s)51o(DMSO-d6)2.10(3H,s),3.92(3H,s),7.14-7.16(1H,m),7.34-7.40(2H,m),7.61(1H，d,J=8.1Hz>,7.77-7.79(1H,m),7.的(1H,dd,J-8.1Hz,1.8Hz),8.11(1H,d,J=1.8Hz),8.55(1H,s)520(DMSO-d6)3.94(3H,s>,7.14-7,42<3H,m),7,78(1H,m),7.91<1H,t.J=8.1Hz),8.02-8.08(2H,mj,8.65(1H,s)530(DMSO-d6)3.33(3H,s),7.40-7.47(2H,m),7,71(1H,dd,J=8.5Hz,2.0Hz),7.77-7.79(2H,m),7.81(1H,dd,J=8.5Hz,2.0Hz),8.11(1H,t,J=8.2Hz),8.73(1H,s)540(DMSO-d6)3.83(3H,s>,3,93(3H,s),7.33(1H,dd,J=8.5Hz,1.6Hz),7.39-7.44(3H,m),7.76-7,78(2H,m),7.88<1H,d,J=8.1Hz)，8.71(1H,s)55(DMSOJ6)1.34<3H,t,J=7.1Hz),2.33(3H,s)，4.36(2H,q,J=7.1Hz),5.26(2H,s),7.29<1H,s),7.34(1H,t,J=7.3Hz),7.42(2H,t,J=7.3Hz),7.51(2H,d,J=7.3Hz),7.55<1H,s>,7.81(2H，d,J=8,3Hz),8,17(2H,d,J-8.3),8.55(1H,s),56,一。。，(CDCI3)1.44(3H,t,J=7.1Hz),3.48(3H，s),3.75^3.85(2H,m),4.154.25(2H,m>,4.44(2H,q，J-7.1Hz),7.06<1H,dd,J=9.0Hz,2.4Hz),7.24(1H,d,J-2.4Hz>,7.45(1H,d,J=9.0Hz),7.50-7.65(2H,m),7.78(1H,s),8.20-8.3(2H,m)85[表12]<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>[表13]<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>[表26]<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>[表28]<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>[表37]<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>[表47]<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>[表51]<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>[表58]<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>述方法有部分改變。(1)人腎皮層由來的BBMV的制備人腎皮層由來的BBMV購(gòu)自KAC。將腎皮質(zhì)從人腎解剖出來并切成小塊。然后，將皮層在5倍體積的冰冷的等滲緩沖液(300mM甘露醇，5mM乙二醇-二-(e-氨基乙基醚)-N，N，N，，N，-四乙酸(EGTA)，12mM三(羥基甲基)氨基甲垸(Tris)'HCl，pH7.4)中勻漿化。在加入1M氯化鎂到最終濃度12mM后，然后將懸浮液混合并放置在冰上歷時(shí)15分鐘。將經(jīng)過勻漿處理的溶液在4t:以2,500xg離心15分鐘，另外，將上清液在4°C以30，000xg離心30分鐘。將小球再懸浮在冰冷的緩沖液1(150mM甘露醇，2.5mMEGTA，6mMTris'HCl，pH7.4)中。在加入1M氯化鎂到最終濃度12mM后，然后將懸浮液混合并放置在冰上歷時(shí)15分鐘。在4。C以2,500xg再次離心15分鐘，另外將上清液在4°C以30,000xg離心30分鐘。將小球再懸浮在冰冷的緩沖液2(100mM甘露醇，lOOmM葡萄糖酸鉀，20mM2-[4-(2-羥基乙基)-l-哌嗪基]乙烷磺酸(Hepes)-Tris,pH7.4)中。在4°C以30,000xg離心30分鐘后，將小球再懸浮在緩沖液2中，然后測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。(2)試驗(yàn)化合物的制備將試驗(yàn)化合物以40mM濃度溶解在DMSO(Wako)中，然后使用C廠勾配緩沖液(IOOmM甘露醇，100mM葡萄糖酸鉀，20mMHepes-Tris，pH7.4)將其稀釋到目的的2倍的濃度。將不含試驗(yàn)化合物的Cl—勾配緩沖液用作對(duì)照。另外，將等量的包含"C-標(biāo)記尿酸(Moravek)和丙磺舒(Wako)的Cl—勾配緩沖液加入到試驗(yàn)化合物和對(duì)照中，最終制備了包含40pM尿酸和5pM丙磺舒的試驗(yàn)緩沖液。為了測(cè)量以C廠勾配非依賴性方式的"C-標(biāo)記尿酸的攝取，用Cl—平衡緩沖液(IOOmM甘露醇，60mM葡萄糖酸鉀，40mM氯化鉀，mMHepes-Tris，pH7.4)代替Cl_勾配緩沖液制備了試驗(yàn)緩沖液。(3)測(cè)量方法將BBMV在冰上解凍。在向200pL制備好的BBMV(蛋白質(zhì)濃度16mg/mL)中加入8mL的囊內(nèi)緩沖液(100mM甘露醇，60mM葡萄糖酸鉀，40mM氯化鉀，20mMHepes-Tris，pH7.4)后，通過25-量規(guī)針將BBMV懸浮并使其在室溫下平衡60分鐘。在4°C以30,000xg離心30分鐘后，將小球再懸浮在1.2mL的囊內(nèi)緩沖液中。將懸浮液保持在冰上直到開始測(cè)量為止。通過快速過濾技術(shù)測(cè)量了BBMV的尿酸攝取。將必要量的BBMV(20nL/1個(gè)反應(yīng))在室溫下回溫20分鐘。通過與100pL試驗(yàn)緩沖液混合引發(fā)尿酸的攝取。在室溫下溫育20秒后，加入3mL的冰冷的終止溶液(300mM甘露醇，60mM硫酸鈉，100|iM丙磺舒(Wako)，5mMTris-H2S04，pH7.4)，然后將溶液迅速過濾通過被保持在抽吸狀態(tài)下的硝基纖維素過濾器(0.65pm孔徑大小，Sartorius)。另夕卜，將過濾器用3mL終止溶液洗滌兩次并溶解在10mLFilter-Count(PerkinElmer)中，在液體閃爍計(jì)數(shù)器(PerkinElmer)中計(jì)算放射活性。在BBMV不存在下與過濾器有關(guān)的放射活性被用作校正值。另外，在10pM下的試驗(yàn)化合物的抑制％根據(jù)下式計(jì)算(表61)。表中的Ex.No、Conc.和inhibitionG/。分別表示實(shí)施例編號(hào)，試驗(yàn)化合物的濃度(iaM)和抑制百分?jǐn)?shù)(y。)。抑制百分?jǐn)?shù)(。/。"[l-(B-C)/(A-C)]X100A:對(duì)照的放射活性B:在加入試驗(yàn)化合物情況下的放射活性C:C1—平衡緩沖液的放射活性<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>試驗(yàn)例3使用人URAT1表達(dá)細(xì)胞進(jìn)行的尿酸輸送抑制活性(1)人URAT1瞬時(shí)表達(dá)細(xì)胞的制備將全長(zhǎng)人URAT1cDNA(NCBI登陸號(hào)NM—144585)亞克隆到表達(dá)載體pcDNA3.1(Invitrogen)中。使用Lipofectamine2000將人URAT1表達(dá)載體轉(zhuǎn)染進(jìn)COS7細(xì)胞(RIKENCELLBANKRCB0539)中。將COS7細(xì)胞在涂有膠原蛋白的24孔板(AsahiTechnoGlass)中以2X105個(gè)/孔在包含10%胎牛血清(SankoJunyaku)的D-MEM培養(yǎng)基(Invitrogen)中在37。C和5%C02的條件下培養(yǎng)2小時(shí)。對(duì)于1個(gè)孔，將2pL的Lipofectamine2000在50iaL的OPTI-MEM(Invitrogen)中稀釋，并使其保持在室溫下歷時(shí)7分鐘(以下簡(jiǎn)稱Lipo2000-OPTI)。對(duì)于1個(gè)孔，將0.8pg的人URATl表達(dá)載體在50的OPTI-MEM(Invitrogen)中稀釋并與Lipo2000-OPTI溫和地合并。保持在室溫下歷時(shí)25分鐘后，將混合物以100(iL/孔加入到COS7細(xì)胞中。另外，將COS7細(xì)胞在37'C和5n/。C02的條件下培養(yǎng)2天并用來測(cè)量對(duì)攝取的抑制活性。(2)試驗(yàn)化合物的制備將試驗(yàn)化合物以10mM濃度溶解在DMSO(Wako)中，然后使用預(yù)處理緩沖液(125mM葡糖酸鈉，4.8mM葡萄糖酸鉀，1.2mM磷酸二氫鉀，1.2mM硫酸鎂，1.3mM葡萄糖酸鈣，5.6mM葡萄糖，25mMHepes,pH7.4)將其稀釋到目的的2倍的濃度。將不含試驗(yàn)化合物的預(yù)處理緩沖液用作對(duì)照。另外，將等量的包含"C-標(biāo)記尿酸(Moravek)的預(yù)處理緩沖液加入到試驗(yàn)化合物和對(duì)照中，最終制備了包含20pM尿酸的試驗(yàn)緩沖液。(3)測(cè)量方法所有的試驗(yàn)在37'C的熱板上進(jìn)行。預(yù)處理緩沖液和試驗(yàn)緩沖液在37。C培養(yǎng)，然后用于試驗(yàn)。將培養(yǎng)基從板上取出，并加入700(iL的預(yù)處理緩沖液，并將細(xì)胞預(yù)培養(yǎng)10分鐘。在重復(fù)相同的步驟后，除去預(yù)處理緩沖液，以400(iL/孔加入試驗(yàn)緩沖液。攝取反應(yīng)進(jìn)行5分鐘。在終止反應(yīng)后，迅速除去試驗(yàn)緩沖液，以1.2mL/孔加入冰冷的預(yù)處理緩沖液將細(xì)胞洗滌兩次。然后，通過以300(iL/孔添加0.2N氫氧化鈉使細(xì)胞溶解。將細(xì)胞溶解溶液轉(zhuǎn)移到Picoplate(PerkinElmer)中，并以600jiL/孔加136入Microscinti40(PerkinElmer)?；旌虾?，在液體閃爍計(jì)數(shù)器(PerkinElmer)中計(jì)算放射活性。還在相同條件下計(jì)數(shù)了在未用URAT1表達(dá)載體轉(zhuǎn)染的C0S7細(xì)胞中的放射活性作為對(duì)照。另外，在10pM下的試驗(yàn)化合物的抑制°/。根據(jù)下式計(jì)算(表62)。表中的Ex.No、Conc.和inhibition。/Q分別表示實(shí)施例編號(hào)，試驗(yàn)化合物的濃度OiM)和抑制百分?jǐn)?shù)(。/。)。抑制百分?jǐn)?shù)(。/。"[l-(B-C)/(A-C)]X100A:對(duì)照的放射性B:在加入試驗(yàn)化合物情況下的放射活性C:未用URATl表達(dá)載體轉(zhuǎn)染的COS7細(xì)胞的放射活性[表62]<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>試驗(yàn)例4血清尿酸降低作用(1)測(cè)量方法將以3毫克/千克懸浮在0.5%甲基纖維素溶液中的試驗(yàn)化合物經(jīng)口給予到前夜禁食的雄性CD(SD)IGS大鼠(5周齡，CharlsRiverJapan)。在給藥后2小時(shí)后，在乙醚麻醉狀態(tài)下從腹主動(dòng)脈收集血液，并根據(jù)一般方法分離血清。使用尿酸測(cè)量試劑盒(UricacidC-TestWako:Wako)測(cè)定血清尿酸值，根據(jù)下式計(jì)算尿酸降低百分?jǐn)?shù)。尿酸降低百分?jǐn)?shù)(％)=(對(duì)照動(dòng)物的血清尿酸值一被給予試驗(yàn)化合物的動(dòng)物的血清尿酸值)X100/對(duì)照動(dòng)物的血清尿酸值。(2)結(jié)果實(shí)施例3、188、191和192的化合物在口服給藥后2小時(shí)具有60%以上的尿酸降低作用。以上結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)力的血清尿酸降低作用。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的由以上通式(I)表示的(氮雜)B引哚衍生物，或前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽發(fā)揮優(yōu)異的黃嘌呤氧化酶抑制作用，因此可發(fā)揮尿酸生成抑制作用和降低血中尿酸值。因此，本發(fā)明可以提供高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎障礙、尿路結(jié)石等等的預(yù)防藥或治療藥。權(quán)利要求1.由以下通式表示的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽[化學(xué)式1]其中T表示硝基，氰基或三氟甲基；環(huán)J表示芳基環(huán)或雜芳基環(huán)；Q表示羧基，低級(jí)烷氧基羰基，氨基甲酰基，一(二)(低級(jí)烷基)氨基甲?；?，磺基，氨磺?；?-四唑基；Y表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，硝基，任選被取代的低級(jí)烷基或任選被取代的低級(jí)烷氧基，條件是在環(huán)J上任選地存在兩個(gè)或更多個(gè)Y并且這些Y任選地彼此相同或不同；X1，X2和X3獨(dú)立地表示CR2或N，條件是所有的X1，X2和X3不同時(shí)表示N，并且當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)R2時(shí)，則這些R2任選地彼此相同或不同；和R1和R2獨(dú)立地表示鹵素原子，氰基，全氟(低級(jí)烷基)，-AA，-A-D-E-G或-N(-D-E-G)2，條件是兩個(gè)(-D-E-G)任選地彼此不同；或者條件是當(dāng)存在與相鄰原子結(jié)合的R1和R2或兩個(gè)R2時(shí)，這些R1和R2或兩個(gè)R2任選地結(jié)合在一起形成環(huán)；在上式中，AA表示氫原子，羥基，硫醇，-CHO，羧基，-CONHR3，-NHR3，-N(R3)CHO，-N(R3)CONHR4或-SO2NHR3；A表示直接鍵，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R3)-，-SO2-，-SO2N(R3)-，-N(R3)-，-N(R3)CO-，-N(R3)COO-，-N(R3)SO2-或-N(R3)CONR4-，其中R3和R4獨(dú)立地表示氫原子或低級(jí)烷基；D表示任選被取代的低級(jí)亞烷基，任選被取代的低級(jí)亞烯基，任選被取代的低級(jí)亞炔基，任選被取代的亞環(huán)烷基，任選被取代的亞雜環(huán)烷基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，條件是D任選進(jìn)一步被-E-G取代；E表示直接鍵，-O-，-N(R5)-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R5)-，-SO2-，-SO2N(R5)-，-N(R5)CO-，-N(R5)COO-，-N(R5)SO2-或-N(R5)CON(R6)-，條件是R5和R6獨(dú)立地表示氫原子或低級(jí)烷基；和G表示氫原子，任選被取代的低級(jí)烷基，任選被取代的低級(jí)烯基，任選被取代的低級(jí)炔基，任選被取代的環(huán)烷基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的芳基，任選被取代的雜芳基，任選被取代的環(huán)烷基(低級(jí)烷基)，任選被取代的雜環(huán)烷基(低級(jí)烷基)，任選被取代的芳基(低級(jí)烷基)或任選被取代的雜芳基(低級(jí)烷基)，條件是當(dāng)G是氫原子時(shí)，E是直接鍵，-O-，-N(R5)-，-S-，-COO-，-CON(R5)-，-N(R5)CO-，-N(R5)CON(R6)-或-SO2N(R5)-時(shí)，或者G任選地與R5和R6結(jié)合在一起形成環(huán)。2.權(quán)利要求1的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X1，XS和XS獨(dú)立地表示cr2，條件是當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)r2時(shí)，這些rm壬選地彼此相同或不同。3.權(quán)利要求1或2的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中t表示氰基。4.權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中q表示羧基。5.權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)的(氮雜)別哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中y表示氫原子，羥基或鹵素原子。6.權(quán)利要求5的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中y表示羥基。7.權(quán)利要求1到6任一項(xiàng)的(氮雜)n引哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)J表示苯環(huán)。8.權(quán)利要求4的(氮雜)剛哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以下通式表示的基團(tuán)[化學(xué)式2](II)是由以下通式(IIa)表示的基團(tuán)[化學(xué)式3]U工a)OH在式中，Z1，Z2和Z3獨(dú)立地表示CR7或N;和yi和i^獨(dú)立地表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，低級(jí)垸基或低級(jí)烷氧基，條件是當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)R"時(shí)，這些W任選地彼此相同或不同。9.權(quán)利要求8的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Zi和Z3表示CH，和Z2表示CR8或N;和yi和RS獨(dú)立地表示氫原子，羥基或鹵素原子。10.權(quán)利要求4到6任一項(xiàng)的(氮雜)B引哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)J表示在環(huán)中含l-3個(gè)不同的或相同的選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的5元雜芳基環(huán)，條件是氧原子和硫原子彼此不緊挨著存在；和Y表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，任選被取代的低級(jí)烷基或任選被取代的低級(jí)烷氧基，條件是在環(huán)J上任選地存在兩個(gè)或更多個(gè)Y并且這些Y任選地彼此相同或不同。11.權(quán)利要求10的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以下通式表示的基團(tuán)[化學(xué)式4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>是由以下通式(IIb)表示的基團(tuán):[化學(xué)式5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(lib)在式中，Z4，25和27表示氧原子，氮原子，硫原子或CR9，條件是ZJ和ZS二者不同時(shí)是選自氧原子和硫原子的原子，其中W表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，條件是當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)W時(shí)，這些119任選地彼此相同或不同；26表示碳原子；和Z4，Z5，26和27與羧基所連接的碳原子連接在一起形成5元雜芳基環(huán)。12.權(quán)利要求4的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以下通式表示的基團(tuán)[化學(xué)式6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)是由以下通式(IId)表示的基團(tuán):[化學(xué)式7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>W表示氫原子；X'表示CR"，其中R"表示低級(jí)烷基或-0-(低級(jí)垸基)-;XZ表示CR11，其中R"表示鹵素原子或低級(jí)垸基；和y表示CH。13.權(quán)利要求12的(氮雜)吲哚衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R^表示甲基或甲氧基；和R"表示氟原子，氯原子或甲基。14.包含權(quán)利要求1到13任一項(xiàng)的(氮雜)U引哚衍生物或其前體藥物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的黃嘌呤氧化酶抑制藥。15.包含權(quán)利要求1到13任一項(xiàng)的(氮雜)噴哚衍生物或其前體藥物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其是選自高尿酸血癥，痛風(fēng)石，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，與高尿酸血癥有關(guān)的腎障礙，和尿路結(jié)石的疾病的預(yù)防藥或治療藥。17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其是高尿酸血癥的預(yù)防藥或治療藥。18.權(quán)利要求15的藥物組合物，其是血清尿酸值降低藥。19.權(quán)利要求15的藥物組合物，其是尿酸生成抑制藥。20.權(quán)利要求15到19任一項(xiàng)的藥物組合物，其包含與至少一種選自秋水仙堿、非甾體抗炎藥，甾族化合物和尿堿化劑的藥物作為活性成分的進(jìn)一步組合。全文摘要本發(fā)明可作為與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥并其具有尿酸排泄促進(jìn)作用等等的化合物。本發(fā)明涉及由以通式(I)表示的(氮雜)吲哚衍生物，其前體藥物，或其鹽，其具有黃嘌呤氧化酶抑制活性并且作為與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥。在式(I)中，T表示硝基或氰基等等；環(huán)J表示芳基或雜芳基等等；Q表示羧基或5-四唑基等等；Y表示H，OH，NH₂，鹵素，硝基，烷基，烷氧基等等；X¹，X²和X³獨(dú)立地表示CR²或N；R¹和R²獨(dú)立地表示鹵素，氰基，鹵代烷基，A-D-E-G，-N(-D-E-G)₂等等，在式中，A表示直接鍵，O，S等等；D和G獨(dú)立地表示任選被取代的亞烷基，亞環(huán)烷基，亞雜環(huán)烷基，亞芳基，亞雜芳基等等；E表示直接鍵，O，S，COO，SO₂等等。文檔編號(hào)A61P13/04GK101679251SQ20088001891公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年4月10日優(yōu)先權(quán)日2007年4月11日發(fā)明者平櫪正博,瀧川靖,清水和夫,菊地紀(jì)彥,藤倉(cāng)秀紀(jì),飯塚雅人申請(qǐng)人:橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社