專利名稱：：5元雜環(huán)衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作藥物的5元雜環(huán)衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及具有黃嘌呤氧化酶抑制活性并可用作與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥的5元雜環(huán)衍生物，其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽。
背景技術(shù)：
：尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。在許多哺乳動物中，與人不同的是，尿酸被肝臟中的尿酸氧化酶(尿酸酶)進一步分解形成尿囊素，其被排泄通過腎。在人中，尿酸排泄的主要途徑是腎，其中約三分之二的尿酸在尿中被排泄。其余在糞便中被排泄。當發(fā)生尿酸產(chǎn)生過剩或尿酸排泄低下時，引起高尿酸血癥。高尿酸血癥被分為尿酸產(chǎn)生過剩型，尿酸排泄低下型和它們的混合型。高尿酸血癥的這一分類在臨床上是重要的。為了減輕治療藥的副作用，根據(jù)各分類來選擇治療藥(例如，參見非專利文獻l)。在尿酸產(chǎn)生過剩型高尿酸血癥中，尿中尿酸排泄量增加，當使用尿酸排泄促進藥進一步增加尿中尿酸排泄量時，有可能并發(fā)尿路結(jié)石。因此，原則上，在尿酸產(chǎn)生過剩型中使用尿酸生成抑制藥(或有時被稱作尿酸合成抑制藥，以下簡稱"尿酸生成抑制藥")。尿酸從飲食由來并經(jīng)過內(nèi)源性合成的嘌呤體、最終通過黃嘌呤氧化酶氧化黃嘌呤被產(chǎn)生。別嘌醇作為黃嘌呤氧化酶抑制劑被開發(fā)并且在醫(yī)療實踐中是唯一的尿酸生成抑制藥。然而，盡管別嘌醇被報道在高尿酸血癥和由其起因的各種疾病中是有效的，但是也報道了嚴重的副作用，諸如中毒綜合征(超敏性脈管炎)，斯-約二氏綜合征，剝脫性皮炎，再生不良性貧血，肝功能障礙等等(例如，參見非專利文獻2)。作為所述原因之一，已經(jīng)指出別嘌醇具有核酸類似結(jié)構(gòu)并抑制嘧啶代謝途徑(例如，參見非專利文獻3)。另一方面，在尿酸排泄低下型高尿酸血癥中，尿酸排泄低下。已經(jīng)報道了，當使用別嘌醇時，別嘌醇被代謝成為奧昔嘌醇，其通過與尿酸相同的機構(gòu)被排泄通過腎，奧昔嘌醇的排泄也低下，并且肝障礙的發(fā)病率增加(例如，參見非專利文獻4)。因此，原則上，在尿酸排泄低下型中使用尿酸排泄促進藥諸如丙磺舒、苯溴馬隆等等。然而，這些尿酸排泄促進藥還具有諸如胃腸機能紊亂、尿路結(jié)石等副作用。特別地，苯溴馬隆已知在特異體質(zhì)患者中可能引起重癥肝炎(例如，參見非專利文獻5)。因此可以說現(xiàn)有的尿酸生成抑制藥和尿酸排泄促進藥都對患者具有使用限制性或嚴重的副作用。因此，迫切希望開發(fā)易于使用的高尿酸血癥的治療藥。尿酸主要通過腎被排泄，并且迄今為止在一些使用從腎皮質(zhì)制備的刷狀緣膜囊(BBMV)的一些實驗中已經(jīng)考察了在腎中的尿酸動力學(xué)(例如，參見非專利文獻6和7)。在人體中，已知尿酸自由通過腎臟的腎小球，并且在近球小管中存在尿酸的再吸收和分泌機構(gòu)(例如，參見非專利文獻8)。近年，編碼人腎尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的基因(SLC22A12)己被鑒定(例如，參見非專利文獻9)。由該基因編碼的轉(zhuǎn)運蛋白(轉(zhuǎn)運蛋白1，以下簡稱"URAT1")是屬于OAT家族的12-跨膜型分子。URAT1mRNA在腎中特異性表達，并且在人腎組織切片上觀察到在近球小管管腔側(cè)的URAT1局部化。在使用非洲蟾蜍卵母細胞表達系統(tǒng)的實驗中，顯示了由URAT1介導(dǎo)的尿酸攝取。另外，可以表明尿酸攝取通過與諸如乳酸、11吡嗪甲酸(PZA)、尼克酸等等的有機陰離子進行交換而被轉(zhuǎn)運，并且由URAT1介導(dǎo)的尿酸攝取受到尿酸排泄促進藥丙磺舒和苯溴馬隆的抑制。因此，正如采用膜囊的實驗所預(yù)期的，強烈地暗示了URAT1是尿酸/陰離子交換器(urate/anionexchanger)。也就是說，可以表明URAT1是在腎中尿酸再吸收中起重要作用的轉(zhuǎn)運蛋白(例如，參見非專利文獻9)。另外，URAT1和疾病之間的關(guān)系明朗化。特發(fā)性腎性低尿酸血癥是一種其中由腎中尿酸動力學(xué)異常所導(dǎo)致的尿酸排泄增加和血清尿酸值變低的疾病。已知該疾病通常并發(fā)尿路結(jié)石或運動后急性腎衰竭。URAT1被確定為是腎性低尿酸血癥的致病基因(例如，參見非專利文獻9)。上述這些都強烈暗示了URAT1與血中尿酸值的調(diào)控有關(guān)。因此，具有URAT1抑制活性的物質(zhì)可用作與高的血中尿酸值有關(guān)的疾病，即高尿酸血癥，痛風石，痛風性關(guān)節(jié)炎，高尿酸血癥相關(guān)性腎障礙，尿路結(jié)石等等的治療藥和預(yù)防藥。在高尿酸血癥的治療中，據(jù)報導(dǎo)，作為尿酸生成抑制藥的別嘌醇與具有尿酸排泄促進作用的藥劑的聯(lián)合使用比單獨使用別嘌醇更強烈地降低了血清尿酸值(例如，參見非專利文獻10和11)。因此，當使用單一的現(xiàn)有藥劑進行治療不能發(fā)揮足夠的效果時，可以預(yù)期通過聯(lián)合使用尿酸生成抑制藥和尿酸排泄促進藥達到更高的治療效果。另外，對于尿酸排泄低下型高尿酸血癥而言，認為因為尿中尿酸排泄量可以通過血中尿酸值低下而被減少，因此可以減小由于使用尿酸排泄促進藥單獨治療所引起的尿路結(jié)石的風險。另外，對于混合型高尿酸血癥而言，預(yù)期到高的治療效果。因此，預(yù)期到既具有尿酸生成抑制作用又具有尿酸排泄促進作用的藥劑是高尿酸血癥的非常有用的預(yù)防藥或治療藥。作為既具有黃嘌呤氧化酶抑制作用又具有URAT1抑制作用的化合物，已知有桑色素(morin)，其是一種天然產(chǎn)物(參見，非專利文獻12)。另外，作為具有尿酸排泄促進作用的化合物，已知二芳基化合物或二芳基醚化合物(參見專利文獻1)。已知l-苯基-5元雜環(huán)衍生物、1-苯基吡咯衍生物和1-苯基吡唑衍生物(例如，參見專利文獻2和3)。然而，上述任何文獻中都未具體公開本發(fā)明的5元雜環(huán)衍生物，并且既未描述也未暗示出其具有黃嘌呤氧化酶抑制作用或可用于預(yù)防或治療與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病諸如痛風、高尿酸血癥等等。專利文獻1:特開2000-001431號公報(JPA2000-001431)專利文獻2:國際公布2006/012642小冊子專利文獻3:國際公布2006/021462小冊子非專禾'J文獻1:AtsuoTaniguchi禾口1人，Moc/謡P/z拜'c/""，2004年，24巻，第8期，第1309-1312頁非專禾U文獻2:KazuhideOgino禾卩2人，扁o"W"s/zo(JapanClinical),2003年，61巻增刊號1,第197-201頁非專利文獻3:HidekiHoriuchi和6人，h/eSc/ewce，2000年，66巻，第21期，第2051-2070頁非專利文獻4:HisashiYamanaka禾口2人，《o"yasw2^s，to7^/w(高尿酸血癥和痛風)，MedicalReviewCo.出版，1994年，2巻，第1期，第103-111頁非專禾!j文獻5:Ko"yostmA:esi70,"w/w"oC7n>_yora/be/">^fl/編(高尿酸血癥和痛風的治療方針制作委員會)，Theguidelineforthetreatmentofhyperuricemiaandgout(高尿酸血癥禾卩痛風的治療方針)，第1版，Nihontobsawtof"agaMaz丫日本痛風禾口核酸代謝學(xué)會)發(fā)行，2002年，第32-33頁非專利文獻6:FrancoiseRoch-Ramel禾P2人，Am.J.Physiol.，1994年，266巻(RenalFluidElectrolytePhysiol"35巻)，F(xiàn)797-F805一一專禾U文獻7:FrancoiseRoch-Ramel禾口2人，J.Pharmacol.Exp.Ther,,1997年，280巻，第839-845頁非專利文獻8:HiroakiKimura禾卩3人，M7zo"n7w;;o(日本臨床)，2003年，61巻增刊號1，第119-123頁非專利文獻9:AtsushiEnomoto和18人，Nature,2002年，417巻，第447-452頁非專利文獻10:STakahashi和5人，Ann.Rh函.Dis.，2003年，62巻，第572-575頁非專利文獻11:M.D.Feher和4人，Rheumatology,2003年，42巻，第321-325頁非專利文獻12:ZhifengYu禾口2人，J.Pharmacol.Exp.Ther"2006年，316巻，第169-175頁發(fā)明公開本發(fā)明要解決的課題本發(fā)明提供了具有尿酸生成抑制作用的、與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥。解決技術(shù)問題的技術(shù)方案本發(fā)明人銳意研究以解決上述問題。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了由以下通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物顯示優(yōu)異的黃嘌呤氧化酶抑制作用，顯著降低血清尿酸值，因此可作為與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥，從而構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。也就是說，本發(fā)明涉及由以下通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽[化學(xué)式1]其中t表示硝基，氰基，三氟甲基或鹵素原子；環(huán)j表示芳基環(huán)或雜芳基環(huán)；q表示羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲?；?二)(低級烷基)氨基甲?；腔?，氨磺?；?-四唑基；x1和x2獨立地表示cr2或n，條件是x1和x2二者不同時表示n，并且當存在兩個或更多個W時，這些RM壬選地彼此相同或不同；W表示氫原子或任選被取代的低級垸基；y表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，全氟(低級垸基)，任選被取代的低級烷基，任選被取代的低級烷氧基，硝基，(低級烷基)羰基氨基或(低級垸基)磺酰基氨基，條件是在環(huán)j上任選地存在兩個或更多個y并且這些y任選地彼此相同或不同；r1表示氰基，全氟(低級垸基)，-aa,-a-d-l-m，-a-d-e-g-l-m或-n(-d-l-m)2，條件是兩個(-d-l-m)任選地彼此不同；條件是當存在與相鄰原子結(jié)合的r1和r2時，這些r1和r2任選地結(jié)合在一起形成環(huán)；在上式中，AA表示氫原子，硫醇，-cho，羧基，-conhr3，氨基，-n(r3)cho，-n=cr3nhr4，-cocooh，-coconhr3，-so2nhr3，-n(r3)conhr4或-単3)802麗114;a表示單鍵，國o-，-s-，國co-，-coo-，-con(r3)-，-s02-，-nh-，-n(r3)co-，-n(r3)coo-，-n(r3)s02-，-n=cr3n(r4)-，-cocoo-，-cocon(r3)-，-s02n(r3)-，-^113)(:€^(114)-或-:^(113)802:^114)-，其中RS和W獨立地表示氫原子或低級烷基；d表示任選被取代的低級亞垸基，任選被取代的低級亞烯基，任選被取代的低級亞炔基，任選被取代的亞環(huán)烷基，任選被取代的亞雜環(huán)垸基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，條件是d任選進一步被-l-m或-e-g-l-m取代；e表示單鍵，-o-，-s-，-co-，-coo-，-con(r5)-，-s02-，-n(r5)-，-n(r5)co-，-n(r5)coo-，-n(r5)s。2-，國ocon(r5)-，-ocoo-，-cocoo-，-cocon(r5)-，-s02n(r5)-，^(115)(:0]^(116)-或-]^(115)802:^(116)-，其中RS和116獨立地表示氫原子或低級烷基；g表示任選被取代的低級亞垸基，任選被取代的低級亞烯基，任選被取代的低級亞炔基，任選被取代的亞環(huán)垸基，任選被取代的亞雜環(huán)烷基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基；l表示單鍵，-o-，-s-，-co-，-coo-，-con(r8)-，-so2-，國n(rs)畫，-n(r8)co-，陽n(r8)coo-,-n(r8)so2-，-oco-，-ocon(r8)-，-ocoo陽，-cocoo-，-cocon(r8)-，-s02n(r8)-，-n(r8)con(r9)-或-n(r8)s02n(r9)-，其中rs和r"蟲立地表示氫原子或低級垸基；和m表示氫原子，任選被取代的低級烷基，任選被取代的低級烯基，任選被取代的低級炔基，任選被取代的環(huán)烷基(低級烷基)，任選被取代的雜環(huán)烷基(低級垸基)，任選被取代的芳基(低級垸基)，任選被取代的雜芳基(低級烷基)，任選被取代的環(huán)烷基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基，條件是當m是氫原子時，l是單鍵，-o墨，-s國，-co-，-coo-，-con(r8)-，-n(r8)-，-n(r8)co-，-oco-，-ocon(r8)-，-cocoo-，-cocon(r8)-,-s02n(r8)-，^(118)<:0]^(119)-或^(118)802:^119)-;的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Y表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，全氟(低級垸基)，任選被取代的低級烷基或任選被取代的低級烷氧基，條件是在環(huán)J上存在兩個或更多個Y并且這些Y任選地彼此相同或不同；上述[2]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中t表示硝基，氰基或三氟甲基；Q表示羧基，氨基甲酰基或5-四唑基；Y表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，全氟(低級垸基)，任選被取代的低級烷基，或任選地具有1-3個相同或不同的選自氟原子、羥基和氨基的取代基的低級垸氧基，條件是在環(huán)J上任選地存在兩個或更多個Y并且這些Y任選地彼此相同或不同；r1表示全氟(低級垸基)，-aa，-a-d-l-m，-a-d-e-g-l-m或-n(-d-l-m)2，條件是兩個(-d-l-m)任選地彼此不同；條件是當存在與相鄰原子結(jié)合的W和W時，這些W和W任選地結(jié)合在一起形成環(huán)；在上式中，aA表示硫醇，-cho，-conhr3，氨基，-n(r3)cho，-n=c(r3)nhr4，-cocooh，-coconhr3，-s02nhr3，-n(r3)conhr4或-N(R3)S02NHR4;a表示單鍵，-o-，-s-，-co-，-con(r3)-，-s02-，-nh-，-n(r3)co-，-n(r3)coo-，-n(r3)s02-，-n=cr3n(r4)-，-cocoo-，-cocon(r3)-，-so2n(r3)-，-^113)(:0>1(114)-或-:^(113)80^(114)-，其中r3和r4獨立地表示氫原子或低級烷基；d表示任選被取代的低級亞烷基，任選被取代的低級亞烯基，任選被取代的低級亞炔基，任選被取代的亞環(huán)烷基，任選被取代的亞雜環(huán)烷基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，條件是d任選進一步被-l-m或-e-g-l-m取代；e表示單鍵，-o-，-s-，國co-，-coo-，-con(r5)-，-s02-，-n(r5)-，-n(r5)co-，-n(r5)coo-，-n(r5)s02-，-ocon(r5)-,-ocoo隱，-cocoo-，-cocon(r5)-，-s02n(r5)-，->1(115)(:€^(116)-或-:^(115)802:^(116)-,其中115和116獨立地表示氫原子或低級烷基；g表示任選被取代的低級亞烷基，任選被取代的低級亞烯基，任選被取代的低級亞炔基，任選被取代的亞環(huán)烷基，任選被取代的亞雜環(huán)垸基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基；l表示單鍵，-o-，-s-，-co-，-coo-，-con(r8)-,-s02-，-n(r8)-，-n(r8)co-，-n(r8)coo-，-n(r8)s02-，-oco-，-ocon(r8)-，-ocoo-，-cocoo-，國cocon(r8)，-s02n(r8)-，-n(r8)con(r9)-或-n(r8)s02n(r9)-，其中rs和i^獨立地表示氫原子或低級烷基；和m表示氫原子，任選被取代的低級垸基，任選被取代的低級烯基，任選被取代的低級炔基，任選被取代的環(huán)垸基(低級烷基)，任選被取代的雜環(huán)垸基(低級烷基)，任選被取代的芳基(低級烷基)，任選被取代的雜芳基(低級垸基)，任選被取代的環(huán)垸基，任選被取代的雜環(huán)垸基，任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基，條件是當m是氫原子時，l是單鍵，-o-，-s-,-co陽，陽coo畫，-con(r8)-，-n(r8)-，-n(r8)co-，-oco-，-ocon(r8)-，-cocoo-，-cocon(r8)-，-s02n(r8)-，-n(r8)con(r9)^-n(r8)s02n(r9)-;17[4]上述[2]或[3]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Xi表示N;和XZ表示CR11，其中RH表示氫原子或任選被取代的低級垸基；上述[2]或[3]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X'表示CH;和XZ表示N;上述[2]或[3]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中乂1和X^蟲立地表示CR11，其中這些R"任選地彼此不同并表示氫原子或任選被取代的低級烷基；上述[6]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X^和XS表示CH;上述[1]到[7]任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中T表示氰基；上述[1]到[8]任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q表示羧基；上述[9]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以下通式表示的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>是由以下通式(IIa)或(IIb)表示的基團:[化學(xué)式3]Yi和1112獨立地表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，任選被取代的低級烷基，或任選地具有l(wèi)-3個相同或不同的選自氟原子、羥基和氨基的取代基的低級烷氧基，條件是當存在兩個或更多個R^時，這些1112任選地彼此相同或不同；上述[10]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由通式(II)表示的基團是由通式(IIa)表示的基團，其中Z1，Z和Z^蟲立地表示CR13，其中1113表示氫原子或鹵素原子；和￥1表示氫原子，羥基或氨基；上述[10]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由通式(II)表示的基團是由通式(IIb)表示的基團，其中Z1，ZZ和ZS獨立地表示CR13，其中R"表示氫原子或鹵素原子；和Y1表示氫原子，羥基或氨基；上述[10]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由通式(II)表示的基團是由通式(IIa)表示的基團，其中Z1和ZZ之一表示N;另一個表示CH;ZS表示CH;和yi表示氫原子，羥基或氨基；上述[10]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由通式(II)表示的基團是由通式(IIb)表示的基團，其中Z1和^獨立地表示CR13，其中R"表示氫原子或鹵素原子；ZZ表示N;和Yi表示氫原子，羥基或氨基；上述[9]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)J表示具有l(wèi)-3個不同或相同的選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的5元雜芳基；上述[15]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以下通式表示的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>是由以下通式(IIC)表示的基團:[化學(xué)式6](工工C)在式中，Z4，ZS和Z卩獨立地表示氧原子，氮原子，硫原子或CR14，條件是Z"和^二者不同時是選自氧原子和硫原子的原子，其中R"表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，任選被取代的低級烷基或任選地具有1-3個相同或不同的選自氟原子、羥基和氨基的取代基的低級垸氧基，條件是當存在兩個或更多個R"時，這些R"任選地彼此相同或不同；Z6表示碳原子；以及Z4，Z5，26和Z與同羰基結(jié)合的碳原子結(jié)合在一起形成5元雜芳基環(huán)；上述[1]到[8]任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以上通式(II)表示的基團是由以下通式(IIx)或(IIy)表示的基團(IIx)(iiy)在式中，Z1，乙2和ZS獨立地表示CR"或N;和02表示氨基甲?；粂A和R"獨立地表示氫原子，羥基，氨基或鹵素原子，條件是當存在兩個或更多個R"時，這些R"任選彼此相同或不同；上述[1]到[17]任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1表示-A^D-L-M或-A^D-E-G-L-M，在式中，Ai表示單鍵；以及D，E，G，L和M的定義與上述[1]的定義相同；[19]上述[18]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1表示-A^D-L-M,在式中，Ai表示單鍵；以及D，L和M的定義與上述[l]的定義相同；上述[18]的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R^表示-ALD-E-G-L-M，在式中，A'表示單鍵；以及D，E，G，L和M的定義與上述[1]的定義相同；上述[1]到[17]任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R!表示-A、D-L-M或-A、D-E-G-L-M，在式中，八2表示-0-;以及D，E，G，L和M的定義與上述[1]的定義相同；到[17]任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1表示-A、D-L-M或-A、D-E-G-L-M，在式中，A3表示-CO-或-CON(R3)-;以及D，E，G，L，M和R3的定義與上述[l]的定義相同；上述[1]到[17]任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1表示-A氣D-L-M，-A4-D-E-G-L-M或-N(-D-L-M)2，條件是兩個(-D-L-M)任選地彼此不同，在式中，A4表示-N(R3)CO，-:^(113)802-或^=01(114)-;以及D，E，G，L，M，R3和R"的定義與上述[l]的定義相同；上述[1]到[23]任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中任選被取代的低級烷基，任選被取代的低級烯基，任選被取代的低級炔基，任選被取代的環(huán)烷基和任選被取代的雜環(huán)垸基分別表示任選具有1-3個相同或不同的選自以下取代基組a的取代基的低級垸基，任選具有1-3個相同或不同的選自以下取代基組a的取代基的低級烯基，任選具有l(wèi)-3個相同或不同的選自以下取代基組a的取代基的低級炔基，任選具有1-3個相同或不同的選自以下取代基組a的取代基的環(huán)垸基和任選具有l(wèi)-3個相同或不同的選自以下取代基組a的取代基的雜環(huán)烷基；以及任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基表示任選具有l(wèi)-3個相同或不同的選自以下取代基組(3的取代基的芳基和任選具有l(wèi)-3個相同或不同的選自以下取代基組(3的取代基的雜芳基；氟原子，全氟(低級烷基)，-OW1，-SW1，羧基，磺基，低級烷基，21低級烷基磺酰基，低級垸氧基羰基，-OCOW2，-N(W2)COW3，-OCOOW4，-N(W2)COOW4，-NHC(=NH)-NW2W3，-NW2W3，-CONW2W3，-N(W5)CONW6W7，-N(W2)S02W5，-S02NW2W3，-S02W4;芳基，其任選具有任何1_3個選自以下的取代基鹵素原子，羥基，低級烷基，低級烷氧基和三氟甲基；和雜芳基，其任選具有任何l-3個選自以下的取代基鹵素原子，羥基，低級垸基，低級垸氧基和三氟甲基；[取代基組P]鹵素原子，全氟(低級垸基)，氰基，硝基，-OW8，-SW8，羧基，低級烷基，低級垸基磺?；图壽趸驶?，-OCOW2，-N(W2)COW3，-OCOOW4,-N(W2)COOW4，-NHC(=NH)-NW2W3，-NW2W3，-CONW2W3，-N(W5)CONW6W7，-N(W2)S02W5，-S02NW2W3，-S02W4;芳基，其任選具有任何l-3個選自以下的取代基鹵素原子，羥基，低級烷基，低級烷氧基和三氟甲基；和雜芳基，其任選具有任何l-3個選自以下的取代基鹵素原子，羥基，低級烷基，低級烷氧基和三氟甲基；在上述定義中，Wi表示氫原子，低級烷基，全氟(低級垸基)；芳基，其可具有任何l-3個選自以下的基團鹵素原子，羥基，垸基，低級烷氧基和三氟甲基；芳基(低級垸基);或含2-6個碳原子的低級垸基，其具有選自氨基、一(二)(低級烷基)氨基和低級烷基磺酰胺的基團，條件是與wi結(jié)合的氧原子或硫原子以及1中的氮原子與不同的碳原子企士A5口口；W2，W3，W5，WS和\￥7獨立地表示氫原子，低級垸基，芳基(低級垸基)，或者WZ和W3,以及WS和W6，或者WS和W〒可形成含有結(jié)合氮原子的脂環(huán)氨基；WA表示低級烷基，或者\^2和WA可形成含有結(jié)合氮原子的脂環(huán)氨基；和WS表示氫原子，低級垸基，全氟(低級垸基)；芳基，其可具有任何l-3個選自以下的基團鹵素原子，羥基，烷基，低級垸氧基和三氟甲基；芳基(低級垸基)；或含2-6個碳原子的低級烷基，其具有選自氨基、一(二)(低級烷基)氨基和低級烷基磺酰胺的基團，條件是與w8結(jié)合的氧原子或硫原子以及w8中的氮原子與不同的碳原子結(jié)合并且當在芳基環(huán)中的相鄰碳原子上存在兩個-OWS時，這些WS可結(jié)合在一起分別形成可被1或2個氟原子取代的亞甲基鏈或可被1到4個氟原子取代的亞乙基鏈；包含上述[1]到[24]任一項的5元雜環(huán)衍生物或其前體藥物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的黃嘌呤氧化酶抑制藥；包含上述[1]到[24]任一項的5元雜環(huán)衍生物或其前體藥物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物；上述[26]的藥物組合物，其是選自高尿酸血癥，痛風石，痛風性關(guān)節(jié)炎，與高尿酸血癥有關(guān)的腎障礙，和尿路結(jié)石的疾病的預(yù)防藥或治療藥；上述[27]的藥物組合物，其是高尿酸血癥的預(yù)防藥或治療藥；上述[26]的藥物組合物，其是血清尿酸值降低藥；上述[26]的藥物組合物，其是尿酸生成抑制藥；上述[26]到[30]任一項的藥物組合物，其包含與至少一種選自秋水仙堿、非甾體抗炎藥，甾族化合物和尿堿化劑的藥物作為活性成分的進一步組合；等等。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物，各術(shù)語具有以下含義。術(shù)語"鹵素原子"是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。術(shù)語"低級"是指含最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，作為低級垸基，可舉例說明甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基等等，作為低級烯基，可舉例說明乙烯基，烯丙基，l-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-甲基烯丙基等等，和作為低級炔基，可舉例說明乙炔基，2-丙炔基等等。作為低級亞烷基，可舉例說明亞甲基，甲基亞甲基，二甲基亞甲基，亞乙基，1-甲基亞乙基，2-甲基亞乙基，丙垸-1,3-二基，l-甲基丙垸-l,3-二基，1,1-二甲基丙垸-1，3-二基，2-甲基丙烷-1,3-二基，2，2-二甲基丙烷-1,3-二基，3-甲基丙烷-l，3-二基，3，3-二甲基丙烷-1,3-二基，丁烷-l，4-二基，l-甲基丁烷-l,4-二基，1,1-二甲基丁垸-1,4-二基，2,2-二甲基丁垸-1,4-二基，3,3-二甲基丁垸-1，4-二基，4-甲基丁垸-1，4-二基，4，4-二甲基丁烷-1,4-二基，戊烷-l，5-二基，1-甲基戊烷-1,5-二基，2-甲基戊垸-l,5-二基，3-甲基戊烷-l，5-二基，4-甲基戊垸-l,5-二基，5-甲基戊烷-l，5-二基，己垸-l,5-二基等等，作為低級亞烯基，可舉例說明亞乙烯基，丙烯-l，3-二基，l-丁烯-l，4-二基，2-丁烯-l,4-二基，1,3-丁二烯-1,4-二基，l-戊烯-l,5-二基，2-戊烯-l,5-二基，1,3-戊二烯-1,5-二基，l-己烯-l，6-二基，2-己烯-l,6-二基，3-己烯-l，6-二基,1,3-己二烯-1,6-二基，1，3,5-己三烯-1，6-二基等等，和作為低級亞炔基，可舉例說明亞乙炔基，2-亞丙炔基等等。作為低級垸氧基，可舉例說明甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，異戊基氧基，新戊基氧基，叔戊基氧基，己基氧基等等，和作為低級垸氧基羰基，可舉例說明甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，異戊基氧基羰基，新戊基氧基羰基，叔戊基氧基羰基，己基氧基羰基等等。術(shù)語"全氟(低級烷基)"是指被氟原子取代的上述低級垸基，優(yōu)選被l-3個氟原子取代的甲基或被l-5個氟原子取代的乙基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基，和術(shù)語"亞環(huán)烷基"是指由上述環(huán)垸基得到的二價基團。術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指在環(huán)中含有任何1或2個選自氧原子，硫原子和氮原子的雜原子并任選地具有1或2個氧代基團的3到8元脂族單環(huán)烴基，諸如氮雜環(huán)丙烷基，氮雜環(huán)丁垸基，4-嗎啉基，2-嗎啉基，硫代嗎啉基，l-吡咯烷基，l-哌啶基，4-哌啶基，l-哌嗪基，1-吡咯基等等，或與苯環(huán)稠合的上述定義的5到6元脂族單環(huán)烴基，例如，1,3-二氧代異吲哚-2-基等等，和術(shù)語"亞雜環(huán)烷基"是指由上述雜環(huán)烷基得到的二價基團。術(shù)語"芳基"是指苯基或萘基，和術(shù)語"亞芳基"是指由上述芳基得到的二價基團。術(shù)語"環(huán)垸基(低級垸基)"是指被上述環(huán)烷基取代的上述的低級烷基，術(shù)語"雜環(huán)烷基(低級垸基)"是指被上述雜環(huán)垸基取代的上述的低級垸基，術(shù)語"芳基(低級垸基)"是指被上述芳基取代的上述的低級垸基，術(shù)語"雜芳基(低級垸基)"是指被上述雜芳基取代的上述的低級垸基。任選被取代的環(huán)烷基(低級垸基)的取代基可位于環(huán)烷基或低級烷基上。關(guān)于任選被取代的雜環(huán)垸基(低級烷基)，任選被取代的芳基(低級烷基)和任選被取代的雜芳基(低級垸基)，情況類似。術(shù)語"雜芳基"是指在環(huán)中含有任何的1-4個選自氧原子，硫原子和氮原子的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)基團，其得自噻唑，惡唑，異噻唑，異惡唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，惡二唑，噻二唑，三唑，四唑，呋咱等等，或者是與含有任何1-4個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的6元環(huán)稠合的5或6元芳族雜環(huán)基團，其得自吲哚，異吲哚，苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噻吩，苯并惡唑，苯并噻唑，苯并異惡唑，苯并異噻唑，吲唑，苯并咪唑，喹啉，異喹啉，酞嗪，喹喔啉，喹唑啉，噌啉(sinoline)，中氮茚，萘啶，蝶啶等等，以及術(shù)語"亞雜芳基"是指由上述雜芳基得到的二價基團。術(shù)語"任選被取代的"是指其可具有l(wèi)-3個相同或不同的取代基。作為任選被取代的低級烷基，任選被取代的低級烯基，任選被取代的低級炔基，任選被取代的環(huán)垸基或任選被取代的雜環(huán)烷基的取代基，可舉例說明，例如，氟原子，全氟(低級垸基)，-OW1，-SW1，羧基，磺基，低級垸基，低級垸基磺?；?，低級垸氧基羰基，-OCOW2，25-N(W2)COWj,-OCOOW4，-N(W,COOW4，-NHC(=NH)-NW'Wj，-NW2W3，-CONW2W3，-N(W5)CONW6W7，-N(W2)S02W5，-S02NW2W3，-S02W4;芳基，其可具有任何l-3個選自鹵素原子、羥基、低級烷基、低級垸氧基和三氟甲基的基團；和雜芳基，其可具有任何l-3個選自鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基和三氟甲基的基團。作為任選被取代的低級垸氧基的取代基，優(yōu)選舉例說明氟原子，全氟(低級烷基)，低級烷基，羥基和低級烷氧基。作為任選被取代的芳基和任選被取代的雜芳基的取代基，可舉例說明，例如，鹵素原子，全氟(低級垸基)，氰基，硝基，-ow8，-SW8，羧基，低級垸基，低級烷基磺?；?，低級垸氧基羰基，-OCOW2，-N(W2)COW3，國OCOOW4，-N(W2)COOW4，-NHC(=NH)-NW2W3，-NW2W3，-CONW2W3，-N(W5)CONW6W7，-N(W2)S02W5，-S02NW2W3，-S02W4;芳基，其可具有任何1-3個選自以下的基團鹵素原子，羥基，低級垸基，低級垸氧基和三氟甲基；和雜芳基，其可具有任何l-3個選自以下的基團鹵素原子，羥基，低級垸基，低級烷氧基和三氟甲基。在上述定義中，11表示氫原子，低級烷基，全氟(低級垸基)；芳基，其可具有任何l-3個選自以下的基團鹵素原子，羥基，烷基，低級烷氧基和三氟甲基；芳基(低級烷基)；或含2-6個碳原子的低級垸基，其具有選自氨基、一(二)(低級垸基)氨基和低級垸基磺酰胺的基團，條件是與百1結(jié)合的氧原子或硫原子以及Wi中的氮原子與不同的碳原子^口(=i;W2，W3，W5，\￥6和w、蟲立地表示氫原子，低級烷基，芳基(低級烷基)，或者W^和W3，以及WS和W6，或者X^和W可形成含有有結(jié)合氮原子的脂環(huán)氨基；\￥4表示低級垸基，WZ和W"可形成含有結(jié)合氮原子的脂環(huán)氨基；和W8表示氫原子，低級烷基，全氟(低級垸基)；芳基，其可具有任何l-3個選自以下的基團鹵素原子，羥基，垸基，低級烷氧基和三氟甲基；芳基(低級烷基)；或含2-6個碳原子的低級烷基，其具有選自氨基、一(二)(低級烷基)氨基和低級垸基磺酰胺的基團，條件是與W8結(jié)合的氧原子或硫原子以及W8中的氮原子與不同的碳原子結(jié)合并且當在芳基環(huán)中的相鄰碳原子上存在兩個-OWS時，這些WS可結(jié)合在一起分別形成可被1或2個氟原子取代的亞甲基鏈或可被1到4個氟原子取代的亞乙基鏈。術(shù)語"一(二)(低級垸基)氨基"是指被上述低級垸基一取代或二取代的氨基，和術(shù)語"一(二)(低級垸基)氨基甲酰基"是指被上述低級垸基一取代或二取代的氨基甲?；Ｔ诒欢〈幕鶊F中的兩個低級垸基可彼此不同。術(shù)語"脂環(huán)氨基"是指除了在環(huán)中的結(jié)合位置處的氮原子以外任選地具有選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的3-8元環(huán)狀氨基，諸如氮雜環(huán)丙垸基，氮雜環(huán)丁烷基，4-嗎啉基，硫代嗎啉基，l-吡咯垸基，l-哌啶基，l-哌嗪基，1-吡咯基等等，任選地具有1或2個氧代基團和任選地在環(huán)中具有1或2個雙鍵，例如，2-氧代-l-吡咯垸基等等。當環(huán)J表示5元雜芳基環(huán)時，術(shù)語"5元雜芳基"是指5元的上述雜芳基，可舉例說明，諸如，噻唑，惡唑，呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑等等。術(shù)語"其中W和W任選地結(jié)合在一起形成的環(huán)"是指在環(huán)中具有任何的l或2個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子并任選具有1或2個氧代基團的3-8元脂族單環(huán)烴基，可舉例說明，諸如，氮雜環(huán)丙烷，氮雜環(huán)丁烷，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯烷，哌啶，哌啶，吡咯啉等等，優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個雜原子的化合物。在由式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物中，當R1表示-A-D-L-M或-A-D-E-G-L-M時，在A和L、A和E或E和L每一對組合中，都表示選自以下的基團-O-，-S-，-S02-，-N(R16)-，-N(R17)CO-，-N(R17)COO-，-N(R17)S02-，-N=CR17N(R18)-，-S02N(R17)-，-N(R17)CON(R18)-和-N(R17)S02N(R18)-，其中R"在A中表示氫原子；在L、E或G中表示氫原子或低級烷基，以及Rn和R"獨立地表示氫原子或低級垸基，并且在A和L、A和E或E和L每一對組合之間的D或G表示任選被取代的低級烷基，D或G的低級烷基單元具有2-6個碳原子，以及A和L、A和E或E和L優(yōu)選與D或G的低級烷基鏈的不同碳原子結(jié)合，條件是當A或E和G中的E表示-N(R")CO-時，沒有必要如此。類似地，當！^表示-N(-D-L-M)2和L表示選自上述基團的基團時，N和L優(yōu)選與D的低級烷基鏈的不同碳原子結(jié)合。在式中，M的定義與上述定義相同。為了舉例說明，作為-A-D-L-M，包括-0-CH2-CH2-0-M等等；作為-A-D-E-G-L-M，包括-A-D-0-CH(CH3)-CH2-N(R")CO-M等等；和作為—N(-D-L-M)2，包括-N(-CH2-CH2-OM)(-D-L-M)等等。在由式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物中，當由式(II)表示的基團是由下式(IId)表示的基團時[化學(xué)式8〗(lid)其中Qe表示羧基或5-四唑基，以及Ri表示-A-D-L-M，條件是A表示單鍵；D表示亞芳基，其任選被選自以下的取代基取代低級垸基，鹵素原子，被鹵素原子取代的低級垸基和低級垸氧基；或亞雜芳基，其任選被選自以下的取代基取代低級垸基，低級烷氧基和鹵素原子，條件是當亞雜芳基表示得自噻吩、吡咯或噻唑的基團時；L表示單鍵；M表示氫原子；作為Y，其優(yōu)選為羥基，氨基或鹵素原子。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物中的優(yōu)選化合物還具有URAT1抑制作用。因此，這種化合物除了發(fā)揮尿酸生成抑制作用之外還發(fā)揮尿酸排泄促進作用，顯示了優(yōu)異的血清尿酸值降低作用。作為還具有URAT1抑制作用的化合物，可舉例說明，例如，由以下通式(IIIa)到(IIIc)表示的剛哚衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在式中，R18表示-A-D-L-M或-A-D-E-G-L-M，條件是A表示單鍵，以及D，E，G，L和M的定義與上述定義相同。在式中，R"的定義與上述定義相同。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物可例如通過下文所述的方法或其類似方法、或通過其它文獻中所述的方法或其類似方法等等來制備。另外，當保護基是必要時，可根據(jù)一般方法組合進行保護基的引入和脫保護的操作。[化學(xué)式12]T在式中，L表示鹵素原子，以及T,環(huán)J，Q，Y，X1，X2和I^的定義與上述定義相同。過程1本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物可通過化合物(2)和化合物(3)在惰性溶劑中或者在沒有任何溶劑的條件下，在堿存在的條件下進行偶合反應(yīng)并任選地除去保護基來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，A^V-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，W-甲基吡咯垸酮，1，2-甲氧基30乙垸，二甲基亞砜，1，2-二乙氧基乙烷，1，4-二氧雜環(huán)己垸，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，氫化鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉等等。反應(yīng)溫度通常為室溫到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進行。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物還可通過化合物(2)和化合物(3)在惰性溶劑中，在堿、催化量或等量的碘化銅和配體存在的條件下進行偶合反應(yīng)并任選地除去保護基來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，AyV-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，7V-甲基吡咯垸酮，1,2-甲氧基乙烷，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，磷酸鉀，碳酸鉀，碳酸銫等等。作為配體，可舉例說明，A^V-二甲基乙二胺，(li,2i)-(-)-AgV，-二甲基環(huán)己烷-l，2-二胺，(l&2S)-(+)-A^V，-二甲基環(huán)己烷-l，2-二胺，脯氨酸，A^V-二甲基氨基甘氨酸等等。反應(yīng)溫度通常為室溫到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本方法中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進行。上述反應(yīng)還可通過以下的文獻(a)中所述的方法進行。(a)HuiZhang,;QianCai,;禾口DaweiMa,J.Org.Chem，70巻，第13期，2005年，5173。-7-十一碳烯等等。還存在在本反應(yīng)中最好使用脫水劑諸如分子篩的情況。反應(yīng)溫度通常為室溫到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本過程中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進行。上述反應(yīng)還可通過以下的文獻(b)中所述的方法進行。(b)Hartwig，JohnF.;Kawatsura,Motoi;Hauck,SheilaI.等人，JournalofOrganicChemistry,1999,64(15),5575-5580。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物中，還可通過例如合成方法2制備其中T表示氰基的化合物(Ia)。在式中，環(huán)J，Q，R'和Y的定義與上述定義相同。過程3化合物(7)也可通過使化合物(5)在惰性溶劑中或在沒有任何溶劑的條件下，在酸存在或不存在下，與化合物(6)進行縮合反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，乙醚，四氫呋喃，1,4-二氧雜環(huán)己垸，1,2-甲氧基乙烷，A^V-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，二甲苯，W-甲基吡咯烷酮，二氯乙垸，氯仿，乙酸，水，它們的混合溶劑等等。作為酸，可舉例說明，鹽酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸等等。反應(yīng)溫度通常為0'C到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。過程4甲?；吝蚧衔?8)也可通過使化合物(7)在惰性溶劑中，在N,N-二甲基甲酰胺和磷酰氯存在下發(fā)生反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，它們的混合溶劑等等。反應(yīng)溫度通常為O'C到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。33過程5本發(fā)明的5元雜環(huán)衍生物(Ia)可通過使甲?；吝蚧衔?8)和羥胺或其鹽酸鹽在惰性溶劑中，在堿存在或不存在下，在脫水劑存在或不存在下經(jīng)歷氰化反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明7V,7V-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，氯苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，A^-甲基吡咯烷酮，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，三乙胺，A^V-二異丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一碳烯，碳酸鉀，碳酸鈉等等。作為脫水劑，可舉例說明，乙酸酐，二氯亞砜，五氯化磷，7V,AT-二環(huán)己基碳二亞胺，7V,AT-羰基二咪唑等等。反應(yīng)溫度通常為ox:到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。上述的氰化反應(yīng)還可通過使甲?；吝蚧衔?8)和羥胺或其鹽酸鹽在甲酸溶劑中與甲酸鈉反應(yīng)來進行。反應(yīng)溫度通常為O'C到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物中，化合物(Ib)也可通過例如合成方法3來制備，其中R1表示-A-D-L-M或-A-D-E-G-L-M，條件是A表示單鍵和D表示任選被取代的低級亞烯基(條件是雙鍵緊挨著A)，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，以及E，G，L和M的定義與上述定義相同。在合成方法3中，使用其中Ri表示-AMy-L-M作為例子進行說明，其中AA表示單鍵，Da表示任選被取代的低級亞烯基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，以及L和M的定義與上述定義相同。在式中，1^表示齒素原子或三氟甲磺?；?，Da表示任選被取代的低級亞烯基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，以及L，M，T，環(huán)J，Q，X1，乂2和Y的定義與上述定義相同。過程6[方法1]本發(fā)明的5元雜環(huán)衍生物(Ib)也可使用相應(yīng)的芳基硼酸試劑或雜芳基硼酸試劑，在惰性溶劑中，在堿和鈀催化劑存在下，進行化合物(9)的Suzuki-Miyaura偶合反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，四氫呋喃，1,4-二氧雜環(huán)己烷，1,2-甲氧基乙垸，二氯甲垸，1，2-二氯乙垸，氯仿，甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，7V，W-二甲基甲酰胺，叢甲基吡咯烷酮，二甲基亞砜，水，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，乙醇鈉，甲醇鈉，氟化鉀，氟化銫，三乙胺，AgV-二異丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯等等。作為鈀催化劑，可舉例說明，四(三苯膦)鈀，二氯二(三苯膦)鈀，[l，l，-二(三苯膦)二茂鐵]二氯化鈀等等。反應(yīng)溫度通常為ot:到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本過程中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進行。過程6[方法2]本發(fā)明的5元雜環(huán)衍生物(Ib)也可使用相應(yīng)的烯，在惰性溶劑中，在堿和鈀催化劑存在下，進行化合物(9)的Mizorogi-Heck反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，四氫呋喃，1,4-二氧雜環(huán)己烷，1,2-甲氧基乙垸，二氯甲垸，1,2-二氯乙烷，氯仿，甲醇，乙醇，2-丙醇，丁醇，A^V-二甲基甲酰胺，7V-甲基吡咯垸酮，二甲基亞砜，水，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，三乙胺，MA^-二異丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一碳烯等等。作為鈀催化劑，可舉例說明，乙酸鈀，氯化鈀，四(三苯膦)鈀，二氯二(三苯膦)鈀，[l,l，-二(三苯膦)二茂鐵]二氯化鈀等等。另外，本反應(yīng)還可根據(jù)鈀催化劑種類而異使用配體進行，并且作為配體，可舉例說明，三苯膦，三-鄰甲苯基膦，三叔丁基膦四氟硼酸鹽等等。反應(yīng)溫度通常為O"C到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。另外，在本過程中，反應(yīng)可以任選地使用耐壓性反應(yīng)容器進行。在上述過程中用作起始材料的由以上通式(2)表示的化合物可以是市售的，或者可通過已知方法或其類似方法被制備。例如，其中Xi表示CH和乂2表示CRb(其中Rb表示氫原子或低級垸基)的化合物(2a)也可通過以下合成方法4中所示的方法來制備。[化學(xué)式16]在式中，1^表示氫原子或吸電子基團諸如垸氧基羰基等等，W表示氫原子或低級垸基，以及T和W的定義與上述定義相同。過程7吡咯化合物(2a)也可通過使化合物(10)和胩化合物(ll)在惰性溶劑中，在堿存在下發(fā)生反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，二氯36甲烷，二氯乙烷，乙醚，四氫呋喃，1，4-二氧雜環(huán)己烷，1,2-甲氧基乙烷，乙腈，甲醇，乙醇，A^V-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，苯，甲苯，二甲苯，水，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，氫化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等等。反應(yīng)溫度通常為0。C到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。在上述過程4中用作起始材料的化合物(10)中，其中R1表示-A-D-L-M或-A-D-E-G-L-M(條件是A表示單鍵)的化合物(lOa)也可通過以下合成方法5中所示的方法來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在式中，L4表示Horner-Wadsworth-Emmons試劑諸如磷酸二甲酯，磷酸二乙酯等等，或維悌希試劑諸如三苯基膦，三丁基膦等等，以及L3，T和Rt的定義與上述定義相同。過程8化合物(10a)也可通過使醛化合物(12)和化合物(13)在惰性溶劑中，在催化量或等量的堿存在或不存在下發(fā)生反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，1，4-二氧雜環(huán)己烷，甲苯，叢甲基吡咯烷酮，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，哌啶，吡咯烷，嗎啉，三乙胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶，1，8-二氮雜雙環(huán)[5,4，0]-7-十一碳烯，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉等等。還存在在本反應(yīng)中最好使用脫水劑諸如分子篩的情況。反應(yīng)溫度通常為O'C到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。過程9化合物(10a)也可通過使醛化合物(12)和化合物(14)在惰性溶劑中，在堿存在或不存在下進行Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)或維悌希反應(yīng)反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，乙醚，四氫呋喃，1，4-二氧雜環(huán)己垸，1,2-甲氧基乙烷，A^V-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，W-甲基吡咯烷酮，乙腈，二氯甲垸，二氯乙垸，己烷，庚垸，苯，甲苯，二甲苯，水，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，氫化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰，氫氧化鈉，氫氧化鋰，六甲基二硅氮垸鉀，六甲基二硅氮垸鈉，六甲基二硅氮烷鋰等等。反應(yīng)溫度通常為-2(TC到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。在上述過程中用作起始材料的由以上通式(2)表示的化合物中，其中R1表示-A-D-L-M或-A-D-G-L-M(條件是A表示單鍵)，X1表示CH，乂2表示N以及T表示氰基的吡唑化合物(2b)也可通過以下合成方法6中所示的方法來制備。[化學(xué)式18]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在式中，R'的定義與上述定義相同。過程10縮氨基脲(16)也可通過使乙?；衔?15)和氨基脲或其鹽酸鹽在惰性溶劑中或沒有任何溶劑下，在堿或酸存在下進行反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，甲醇，乙醇，正丁醇，叔丁醇，乙酸，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，水，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，乙酸鈉，乙酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，甲醇鈉，氫氧化鋰，吡啶，咪唑等等。作為酸，可舉例說明，乙酸，三氟乙酸等等。反應(yīng)溫度通常為0'C到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為l小時到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。甲?；吝蚧衔?17)也可通過使化合物(16)在惰性溶劑中，在N,N-二甲基甲酰胺和磷酰氯存在下發(fā)生反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，MW-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯甲垸，1，2-二氯乙垸，氯仿，它們的混合溶劑等等。反應(yīng)溫度通常為(TC到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。過程12氰基吡唑化合物(2b)可通過使甲?；吝蚧衔?17)和羥胺或其鹽酸鹽在惰性溶劑中，在堿存在或不存在下，在脫水劑存在或不存在下進行氰化反應(yīng)來制備。作為惰性溶劑，可舉例說明，A^V-二甲基甲酰胺，乙腈，苯，甲苯，氯苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，7V-甲基吡咯垸酮，它們的混合溶劑等等。作為堿，可舉例說明，三乙胺，AyV-二異丙基乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7H^一碳烯，碳酸鉀，碳酸鈉等等。作為脫水劑，可舉例說明，乙酸酐，二氯亞砜，五氯化磷，M,-二環(huán)己基碳二亞胺，AyV'-羰基咪唑等等。反應(yīng)溫度通常為O'C到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。上述的氰化反應(yīng)還可通過使甲?；吝蚧衔?17)和羥胺或其鹽酸鹽在甲酸溶劑中與甲酸鈉反應(yīng)來進行。反應(yīng)溫度通常為oi:到回流溫度，并且反應(yīng)時間通常為30分鐘到7天，根據(jù)所用的起始材料、溶劑和反應(yīng)溫度等的不同而異。作為在本發(fā)明中要使用的保護基，可以使用有機反應(yīng)中一般使用的各種保護基。例如，作為羥基的保護基，除了對甲氧基芐基，芐基，甲氧基甲基，乙?；?，新戊酰基，苯甲酰基，叔丁基二甲基甲硅垸基，叔丁基二苯基甲硅院基，烯丙基等等之外，當兩個羥基相鄰時，可舉例說明，異丙叉基，環(huán)戊叉基，環(huán)己叉基等等。作為硫醇基的保護基，可舉例說明，對甲氧基芐基，芐基，乙?；?，新戊酰基，苯甲?；S氧羰基等等。作為氨基的保護基，可舉例說明，芐氧羰基，叔丁氧羰基，芐基，對甲氧基芐基，三氟乙酰基，乙?；?，鄰苯二甲?；鹊?。作為羧基的保護基，可舉例說明，甲基，乙基，芐基，叔丁基二甲基甲硅烷基，烯丙基等等。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的化合物可以通過常規(guī)分離技術(shù)諸如40分步重結(jié)晶，色譜純化，溶劑提取，固相提取等進行分離或純化。本發(fā)明的由上述通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物可以常規(guī)方式被轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受的鹽。作為這種鹽，可舉例說明，與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽，與有機酸諸如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的酸加成鹽，無機鹽諸如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鋅鹽，鋰鹽，鋁鹽等等，與有機胺諸如N-甲基-D-葡糖胺、N，N，-二節(jié)基亞乙二胺、2-氨基乙醇、三(羥基甲基)氨基甲垸、精氨酸、賴氨酸、哌啶(piperadine)、膽堿、二乙胺、4-苯基環(huán)己垸等形成的鹽。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物中，在具有不飽和鍵的化合物中，具有兩種幾何異構(gòu)體，即順式(Z)構(gòu)型的化合物和反式(E)構(gòu)型的化合物。在本發(fā)明中，可以使用任何一種化合物，也可使用其混合物。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物中，在具有手性碳原子的化合物中，對于每個手性碳而言，存在R形式的化合物和S形式的化合物。在本發(fā)明中，可以使用任何一種光學(xué)異構(gòu)體，還可以使用所述光學(xué)異構(gòu)體的混合物。在本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物中，可以有一些互變異構(gòu)體，本發(fā)明的化合物還包括這些互變異構(gòu)體。在本發(fā)明中，術(shù)語"前體藥物"是指通過在前體藥物中常用的藥學(xué)可接受的基團從母體化合物進行改性得到的化合物，例如，其給出諸如改善的穩(wěn)定性、持續(xù)性、經(jīng)口吸收性等等的性質(zhì)，并且可被預(yù)期在生物體內(nèi)(在肝臟、腸等等中)轉(zhuǎn)化為母體化合物以發(fā)揮效果。本發(fā)明41的前體藥物可如下被制備使用常規(guī)方法，使用相應(yīng)的試劑，在一個或多個選自羥基、氨基和其它的可形成由以上通式(I)表示的化合物的前體藥物的基團中引入適當?shù)男纬汕绑w藥物的基團，形成前體藥物，諸如鹵化物等，然后，當需要時，使用常規(guī)方法進行適當?shù)姆蛛x和純化。Gekkan-Yakujiiyakuhintekiseisiyounotamenorinsyouyakubutudoutai(月干U藥事，醫(yī)藥品適當使用的臨床藥物動態(tài))，2003年3月臨時增刊號，42巻,第4期，第669-707頁，NewdrugDrugdeliverysystem,CMCCo.，Ltd.發(fā)行，2000年1月31日，第67-173頁。作為在羥基或氨基中使用的形成前體藥物的基團，可舉例說明，例如，(低級垸基)-CO-諸如乙?；；□；?，異丁?；?，新戊?；鹊?；芳基-CO-諸如苯甲?；?低級垸基)-O-(低級亞烷基)-CO-;(低級垸基)-oco-(低級亞垸基)-co-;(低級垸基)-oco-諸如甲基氧基羰基，乙基氧基羰基，丙基氧基羰基，異丙基氧基羰基，叔丁基氧基羰基等等；(低級烷基)-O-(低級亞垸基)-OCO-;(低級烷基)-COO-(低級亞垸基)諸如乙酰氧基甲基，新戊?；趸谆?，l-(乙酰氧基)乙基，l-(新戊?；趸?乙基等等；(低級烷基)-OCOO-(低級亞垸基)諸如甲氧基羰基氧基甲基，l-(甲氧基羰基氧基)乙基，乙氧基羰基氧基甲基，l-(乙氧基羰基氧基)乙基，異丙基氧基羰基氧基甲基，l-(異丙基氧基羰基氧基)乙基，叔丁基氧基羰基氧基甲基，l-(叔丁基氧基羰基氧基)乙基等等；環(huán)垸基-OCOO-(低級亞垸基)諸如環(huán)己基氧基羰基氧基甲基，l-(環(huán)己基氧基羰基)乙基等等；與氨基酸諸如甘氨酸等等形成的酯或酰胺；等等。作為在羧基中使用的形成前體藥物的基團，可舉例說明，例如，低級烷基諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基等等；(低級烷基)-COO-(低級亞烷基)諸如新戊?；趸谆阴Ｑ趸谆?，l-(新戊?；趸?乙基，l-(乙酰氧基)乙基等等；(低級烷基)-OCOO-(低級亞烷基)諸如乙基氧基羰基氧基甲氧基羰基氧基)乙基，異丙基氧基羰基氧基甲基，l-(異丙基氧基羰基氧基)乙基，叔丁基氧基羰基氧基甲基，l-(叔丁基氧基羰基氧基)乙基等等；環(huán)烷基-OCOO-(低級亞焼基)諸如環(huán)己基氧基羰基甲基，l-(環(huán)己基氧基羰基)乙基等等；等等。由通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，有時在其純化或制鹽過程中可以作為其水合物或溶劑合物被獲得。本發(fā)明的由通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽包括其水合物或與藥學(xué)可接受的溶劑形成的溶劑合物。作為藥學(xué)可接受的溶劑，可舉例說明，乙醇等等。本發(fā)明的藥物組合物可用作與高的血中尿酸值有關(guān)的疾病諸如高尿酸血癥、痛風石、痛風性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎障礙、尿路結(jié)石等等的預(yù)防藥或治療藥，特別地可用作高尿酸血癥的預(yù)防藥或治療藥。當本發(fā)明的藥物組合物用在實際的預(yù)防或治療中時，作為活性成分的由以上通式(I)表示的化合物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽的劑量根據(jù)各患者的年齡、性別、體重和癥狀程度以及治療的不同進行適當?shù)卮_定，例如，在口服給藥的情況下，所述劑量為約1到2,000毫克/天/成人，并且日劑量每天可被分成一個到若干個劑量并被給予。當本發(fā)明的藥物組合物用于實際的預(yù)防或治療中時，根據(jù)其應(yīng)用的不同而異，各種劑型經(jīng)口或非腸道使用，例如，優(yōu)選用于口服給藥的制劑，諸如，粉劑，微粒劑，顆粒劑，片劑，膠囊，干糖漿劑等等。這些藥物組合物可任選地使用適當?shù)乃幬锾砑觿┲T如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等等進行混合，并根據(jù)常規(guī)方法將混合物進行配制而被制備。例如，粉劑，如果需要，可通過將活性成分與適當?shù)馁x形劑、潤滑劑等等充分混合進行配制。例如，片劑可以通過將活性成分與適當?shù)馁x形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等等根據(jù)常規(guī)方法制片進行配制，另外，如果需要，可適當?shù)剡M行包衣，以提供薄膜包衣片，糖衣片，腸溶包衣片等等。例如，膠囊可以通過將活性成分與適當?shù)馁x形劑、潤滑劑等等充分混合，或根據(jù)常規(guī)方法將其配制成微粒子、顆粒并將其裝入適當?shù)哪z囊中進行配制。另外，在諸如口服給予藥物的情況中，其還可根據(jù)預(yù)防或治療方法的不同，被配制成迅速釋放或持續(xù)釋放制劑。本發(fā)明的由以上通式(I)表示的化合物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，可進一步與任何其它的高尿酸血癥治療藥或痛風治療藥組合使用。作為可用于本發(fā)明的高尿酸血癥治療藥，可舉例說明，例如，尿堿化劑諸如碳酸氫鈉，檸檬酸鉀和檸檬酸鈉等等。另外，作為痛風治療藥，可舉例說明，秋水仙堿或非甾體抗炎藥，諸如吲哚美辛，萘普生，芬布芬，普拉洛芬，奧沙普秦，酮洛芬，依托昔布，替諾昔康等等，以及甾族化合物等等。在本發(fā)明中，本發(fā)明的活性成分還可進一步與這些藥物中的至少一種組合使用，并且包含與這些藥物中的至少一種組合的藥物組合物包括任何劑型，所述劑型不僅包括與本發(fā)明的活性成分在一起的單一制劑，而且包括組合制劑，該組合制劑由包含本發(fā)明活性成分的藥物組合物和單獨制備的用于同時給藥或在不同的劑量間隔給藥的藥物組合物組成。另外，當與除了本發(fā)明活性成分以外的藥物組合使用時，本發(fā)明化合物的劑量可以根據(jù)組合使用的其它藥物的劑量而減量，視情況而定，在上述疾病的預(yù)防或治療中可以獲得超過附加效果的有利效果，或者可以避免或減輕組合使用的其它藥物的副作用。發(fā)明效果本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物發(fā)揮優(yōu)異的黃嘌吟氧化酶抑制作用并抑制尿酸生成。另外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物還可發(fā)揮優(yōu)異的URAT1抑制作用并增加尿酸排泄。因此，本發(fā)明的由通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物或其前體藥物或其藥學(xué)可接受的鹽可以顯著抑制血清尿酸值上升并可用作與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病諸如高尿酸血癥的預(yù)防藥或治療藥。實施本發(fā)明的優(yōu)選形式進一步參考以下參考例、實施例和試驗例來更詳細地說明本發(fā)明。然而，本發(fā)明不受這些例子的限制。參考例14-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯在0。C向4-氟-2-羥基苯甲酸(3.0g)在乙醇(40mL)中的溶液中加入二氯亞砜(5.61mL)，并將該混合物加熱至回流歷時24小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，并將該殘余物傾入到水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將該有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到4-氟-2-羥基苯甲酸乙酯(3.5g)。在0。C向4-氟-2-羥基苯甲酸乙酯(3.5g)在二氯甲垸(30mL)中的溶液中加入AyV-二異丙基乙胺(5.0g)和(氯甲基)甲基醚(2.3g)，并將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物頃入到水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用水和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己垸)，得到標題化合物(2.8g)。參考例21_(甲苯_4_磺?；?乙基胩在冰冷卻下向甲苯-4-磺酰基甲基胩(15g)、碘甲烷(109g)、芐基三甲基氯化銨(3.5g)在二氯甲垸(300mL)中的溶液中加入5mol/L氫氧化鈉水溶液(307mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌2小時。向該混合物中加入水，并將該混合物用乙醚提取。該有機層用水和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標題化合物(16g)。參考例32-庚烯腈在冰-鹽水冷卻下向氫化鈉(60%,0.48g)在四氫呋喃(15mL)中的懸浮液中加入氰基甲垸膦酸二乙酯(1.9g)在四氫呋喃(3mL)中的溶液，向45該反應(yīng)混合物加入戊醛(0.86g)。在相同溫度攪拌45分鐘后，向該混合物中加入水。該反應(yīng)混合物用乙醚提取，并將該有機層用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯=5/1)，得到標題化合物(0.56g)。參考例44-丁基-5-甲基-lH-吡咯-3-甲腈在室溫下向氫化鈉(60%,0.096g)在乙醚(3mL)中的懸浮液中加入1-(甲苯_4-磺?；?乙基胩(0.42g)和2-庚烯腈(0.22g)在乙醚(3mL)和二甲基亞砜(3mL)的混合溶劑中的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。向該混合物中加入水(15mL)。該混合物用乙酸乙酯提取，并將該有機層用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷)，得到標題化合物(0.19g)。參考例52-氰基-3-(3-氟苯基)丙烯酸乙酯將氰基乙酸乙酯(l.lg)、3-氟苯甲醛(1.5g)和吡啶(0.043g)在乙醇(10mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。過濾收集沉淀的固體，并將該獲得的固體用乙醇(40mL)洗滌，得到標題化合物(2.1g)。參考例64-(3-氟苯基)-lH-吡咯-3-甲腈在(TC向2-氰基-3-(3-氟苯基)丙烯酸乙酯(2.1g)在甲醇(20mL)中的溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液，2.2mL)，將該混合物在相同的溫度攪拌15分鐘。在0。C以滴加方式在IO分鐘內(nèi)向該反應(yīng)混合物中加入甲苯-4-磺?；谆?2.0g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并將該混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入lmol/L鹽酸，該混合物用二氯甲垸提取。該有機層用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己46說明書第38/162頁烷)，得到標題化合物(0.60g)。參考例74-氰基-lH-吡咯-3-甲酸向4-氰基-lH-吡咯-3-甲酸乙酯(l.lg)在甲醇(65mL)中的溶液中加入lmol/L氫氧化鈉水溶液(65mL)，并將該混合物在50'C攪拌5小時。向該反應(yīng)混合物中加入lmol/L鹽酸，該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。該得到的殘余物用乙醚洗滌，得到標題化合物(0.72g)。參考例84-氰基-lH-吡咯-3-甲酸甲基酰胺在室溫下向4-氰基-lH-吡咯-3-甲酸(0.034g)、甲胺鹽酸鹽(0.034g)、三乙胺(0.084g)和1-羥基苯并三唑(0.034g)在四氫呋喃(2.5mL)中的溶液中加入A^-乙基-iV，-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺(0.058g)，并將該混合物在相同的溫度攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入到lmol/L鹽酸中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己垸)，得到標題化合物(0.035g)。參考例93-芐氧基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯l-乙?；?3-氧代-2,3-二氫-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(2.7g,該化合物以Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2002),12(16)，2105-2108中所述的類似方式被制備)、溴芐(2.5g)、碳酸鉀(2.1g)在A^V-二甲基甲酰胺(20mL)中的懸浮液在4(TC攪拌20小時。向該反應(yīng)混合物中加入lmol/L鹽酸，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進行氨基丙基硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷)，得到標題化合物(1.6g)。47參考例103-芐氧基-l-芐氧基甲基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯3-節(jié)氧基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(0.74g)、芐基氯甲基醚(0.56g)和A^V-二異丙基乙胺(0.78g)在M叢二甲基甲酰胺(15mL)中的懸浮液在9(TC攪拌20小時。在冰冷卻下向該反應(yīng)混合物中加入2mol/L鹽酸，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進行氨基丙基硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己垸)，得到標題化合物(0.65g)。參考例11(3-芐氧基-l-芐氧基甲基-lH-吡唑-4-基)甲醇在室溫下向氫化鋰鋁(0.13g)在四氫呋喃(5mL)種的懸浮液種加入3-芐氧基-l-芐氧基甲基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(0.65g)，并將該混合物在相同溫度下攪拌3小時。向該混合物中加入水，并過濾除去不溶物質(zhì)。該濾液用無水硫酸鎂干燥，減壓除去該溶劑，得到標題化合物(0.57g)。參考例12(3-芐氧基-l-芐氧基甲基-lH-吡唑-4-基)甲醛向(3-芐氧基-l-芐氧基甲基-lH-吡唑-4-基)-甲醇(0.57g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入二氧化錳(0.77g)，并將該混合物在5(TC攪拌20小時。通過硅藻土墊進行抽濾除去不溶性物質(zhì)，并將該濾液減壓濃縮，得到標題化合物(0.57g)。參考例133-芐氧基-lH-吡唑-4-甲腈向(3-芐氧基-l-芐氧基甲基-lH-吡唑-4-基)-甲醛(0.57g)在甲酸(5mL)中的溶液中加入鹽酸羥胺(0.13g)和甲酸鈉(0.24g)，并將該混合物加熱至回流歷時5小時。向該混合物中加入水，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標題化合物(0.045g)。48參考例143-乙?；鵞b]苯并噻吩-4-羧基苯基腙將3-乙?；鵞b]苯并噻吩(1.5g)和4-肼基苯甲酸(1.3g)在乙醇(20mL)中的懸浮液加熱回流30小時。在室溫下向該混合物中加入水，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。得到的殘余物用正己烷/乙醚=1/1洗滌，通過過濾收集該不溶物質(zhì)，得到標題化合物(1.7g)。參考例154-(3-苯并[b]噻吩-3-基-4-甲?；吝?l-基)苯甲酸在冰冷卻下將磷酰氯(3.0g)加入到A^V-二甲基甲酰胺中，并將該混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。向該反應(yīng)混合物中加入3-乙?；鵞b]苯并噻吩-4-羧基苯基腙(1.7g)，并將該混合物在室溫下攪拌30小時。向該混合物中加入水，并將該混合物攪拌0.5小時。然后過濾收集不溶物質(zhì)，并減壓干燥，得到標題化合物(0.3g)。參考例163-(2-芐氧基-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯使用與參考例5類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。參考例174-(2-芐氧基苯基)-lH-吡咯-3-甲腈使用與參考例6類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。參考例185-溴-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯使用與參考例l類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。參考例19到25使用與參考例6類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。參考例26到32使用與參考例8類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。參考例33到51使用與參考例6類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。參考例52到61使用與參考例4類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。參考例622-(l-環(huán)己基乙叉基)-l-聯(lián)氨甲酰胺向環(huán)己基甲基酮(1.5g)、氨基脲鹽酸鹽(1.86g)和水(23mL)的混合物中加入乙酸鈉(3.75g)，并將該混合物在室溫攪拌過夜。過濾收集不溶物質(zhì)，用水洗滌，并減壓干燥，得到標題化合物(1.9g)。參考例633-環(huán)己基-lH-吡唑-4-甲醛在冰冷卻下向2-(1-環(huán)己基乙叉基)-1-聯(lián)氨甲酰胺(1.92g)在AW-二甲基甲酰胺(46mL)中的溶液中加入磷酰氯(4.82g)，并將該混合物在80。C攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物頃入到水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷)，得到標題化合物(1.2g)。參考例643-環(huán)己基-lH-吡唑-4-甲腈向3-環(huán)己基-lH-吡唑-4-甲醛(1.2g)、鹽酸羥胺(1.4g)和四氫呋喃(12mL)的混合物中加入吡啶(2.66g)，并將該混合物加熱回流過夜。向該反應(yīng)混合物中加入醋酐(2.75g)，并將該混合物加熱至回流歷時12小時。向該反應(yīng)混合物中加入lmol/L氫氧化鈉水溶液。攪拌30分鐘后，向該混合物中加入2mol/L鹽酸直到pH變?yōu)?。過濾收集該獲得的固體，該固體用水洗漆，并減壓干燥，得到標題化合物(1.2g)。參考例652-溴-5-氟異煙酸在-70。C以滴加方式向2-溴-5-氟吡啶(5.0g)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中加入2.6mol/L正丁基鋰四氫呋喃溶液(12mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌2小時。在-7(TC向該反應(yīng)混合物中加入過量的干冰，并將該混合物在室溫下攪拌12小時。該混合物傾入到水，并將該混合物用乙醚提取。向該獲得的水層中加入lmol/L鹽酸(2mL)，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層經(jīng)過濃縮，得到標題化合物(5.2g)。參考例662-溴-5-氟異煙酸乙酯在室溫下向2-溴-5-氟異煙酸(5.2g)在AgV-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸鉀(9.8g)和碘乙垸(7.4g)，并將該混合物在相同溫度下攪拌24小時。將該反應(yīng)混合物頃入到水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將該有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標題化合物(2.9g)。參考例675-節(jié)氧基-2-溴異煙酸乙酯51在冰冷卻下向芐醇(1.5g)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中加入氫化鈉(55%，0.3g),并將該混合物在相同溫度下攪拌5分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入的溶液2-溴-5-氟異煙酸乙酯(2.9g)在四氫呋喃(30mL)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物頃入到水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將該有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷)，得到標題化合物(2.4g)。參考例684-(叔丁基二苯基硅垸基氧基甲基)-lH-吡咯-3-甲腈向氫化鈉(60%,0.12g)在乙醚(5mL)中的懸浮液中加入4-(叔丁基二苯基硅垸基氧基)-丁-2-烯腈(0.81g)和對甲苯磺?；谆?0.49g)在乙醚(5mL)和二甲基亞砜(5mL)中的溶液。在室溫下攪拌5小時后，向該混合物中加入水，并將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯=60/40-39/61)，得到標題化合物(0.50g)。參考例694-噻吩-2-基-lH-吡唑-3-甲腈在氬氣氣氛下將三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己垸(0.6mol/L,5mL)中的溶液加入到四氫呋喃(20mL)后，在-78'C在5分鐘內(nèi)以滴加方式向該反應(yīng)混合物中加入正丁基鋰在己烷中的溶液(2.6mol/L,1.08mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌20分鐘。然后在20分鐘內(nèi)以滴加方式向該反應(yīng)混合物中加入2-噻吩-2-基亞甲基丙二腈(0.32g)在四氫呋喃(5mL)中的溶液。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并過濾。濾液經(jīng)過減壓濃縮。該殘余物用己垸洗滌，得到4-噻吩-2-基-5-三甲基硅烷基-lH-吡唑-3-甲腈(0.496g)。向4-噻吩-2-基-5-三甲基硅烷基一lH-吡唑-3-甲腈中加入甲醇(20mL)和1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(20該反應(yīng)混合物酸化(pHl)過濾收集沉淀的固體。該得到的固體用水洗滌，在5(TC減壓干燥，得到標題化合物(0.154g)。參考例70l-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-lH-吡咯-3-甲腈在室溫下向4-苯基-lH-吡咯-3-甲腈(0.168g)、碘化銅(I)(0.019g)、N,N-二甲基甘氨酸(0.021g)和碳酸銫(0.325g)在二甲基亞砜(10mL)中的溶液中加入2-氯-4-碘吡啶(0.287g)，并將該混合物在180。C在密封管中經(jīng)歷微波照射5分鐘。在冷卻到周圍溫度后，將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷和水稀釋，通過硅藻土墊過濾除去不溶物質(zhì)。分離該有機層，并減壓除去該有機溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己垸=80/20)，得到標題化合物(0.16g)。參考例71到74使用與參考例4類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。參考例75到91使用與參考例6類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。參考例92到96使用與參考例64類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。參考例97到98使用與參考例69類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例14-(3-丁基-4-氰基-2-甲基吡咯-l-基)苯甲酸乙酯4-丁基-5-甲基-lH-吡咯-3-甲腈(0.081g)、4-氟-苯甲酸乙酯(0.10g)和碳酸銫(0.21g)在A^V-二甲基甲酰胺(3mL)中的懸浮液在攪拌70°C過夜。將該反應(yīng)混合物頃入到水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷=1/6)，得到標題化合物(0.032g)。實施例24-(3-丁基-4-氰基-2-甲基吡咯-l-基)苯甲酸4-(3-丁基-4-氰基-2-甲基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯(0.030g)和氫氧化鋰一水合物(0.041g)在乙醇(2mL)和水(lmL)中的懸浮液在5(TC攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中加入lmol/L鹽酸(5mL)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，該有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂千燥。減壓除去溶劑，得到標題化合物(0.027g)。實施例34-(4-溴-3-氰基吡唑-1-基)苯甲酸乙酯4-溴-lH-吡唑-3-甲腈(0.52g)、4-氟-苯甲酸乙酯(0.56g)和碳酸銫(1.5g)在A^V-二甲基甲酰胺(10mL)中的懸浮液在10(TC攪拌2小時。在冷卻到周圍溫度后，將該反應(yīng)混合物頃入到水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。有機層通過氨基丙基硅膠，并將該濾液減壓濃縮。該得到的殘余物用正己烷/乙醚=5/1的混合溶劑洗滌，得到標題化合物(0.25g)。實施例44-[3-氰基-4-(3,4-亞甲基二氧基苯基)卩比唑-l-基]苯甲酸乙酯4-(4-溴-3-氰基吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.17g)、(3,4-亞甲基二氧基苯基)硼酸(O.llg)、四(三苯膦)鈀(0.12g)和碳酸鈉(0.17g)在水(0.5mL)54和A^V-二甲基甲酰胺(5mL)的混合溶劑中的懸浮液在70。C攪拌12小時。向該反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘余物進行氨基丙基硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷=1/5)，得到標題化合物(0.05g)。實施例54-[3-氰基-4-(3,4-亞甲基二氧基苯基)吡唑-l-基]苯甲酸使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例64-(3-芐氧基-4-氰基吡唑-l-基)苯甲酸乙酯使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例74-(3-芐氧基-4-氰基吡唑-l-基)苯甲酸使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例84-(3-苯并[b]噻吩-3-基-4-氰基吡唑-l-基)苯甲酸4-(3-苯并[b]噻吩-3-基-4-甲?；吝?l-基)苯甲酸(0.26g)、鹽酸羥胺(0.058g)和甲酸鈉(0.10g)在甲酸(5mL)中的溶液加熱回流24小時。在室溫下向該混合物中加入水，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。該得到的殘余物用吡啶(5mL)溶解，在冰冷卻下以滴加方式向該混合物中加入三氟醋酐(0.48g)，并將該混合物在室溫下攪拌5小時。向該反應(yīng)混合物中加入2mol/L鹽酸，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。得到的殘余物用正己垸/乙醚=1/1洗滌，得到標題化合物(0.13g)。實施例94-[4-(2-芐氧基苯基)-3-氰基吡咯-l-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯向4-(2-芐氧基苯基)-lH-吡咯-3-甲腈(1.5g)、4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(1.4g)在AyV-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入碳酸銫，并將該混合物在65。C攪拌15小時。將該反應(yīng)混合物頃入到水中，過濾收集沉淀的固體，用水和正己烷洗滌，在5(TC減壓干燥，得到標題化合物(2.3g)。實施例104-[3-氰基-4-(2-羥基苯基)B比咯-l-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯向4-[4-(2-芐氧基苯基)-3-氰基吡咯-l-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯(2.3g)在乙酸乙酯(20mL)和甲醇(20mL)的混合溶劑中的溶液中加入鈀-炭粉末在氬氣氣氛下，并將該混合物在室溫下在氫氣氣氛下攪拌5小時。過濾除去不溶物質(zhì)，并將該濾液減壓濃縮，得到標題化合物(1.4g)。實施例114-[3-氰基-4-(2-羥基苯基)卩比咯-l-基]-2-羥基苯甲酸乙酯向4-[3-氰基-4-(2-羥基苯基)卩比咯-l-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.12g)在四氫呋喃(3mL)和乙醇(5mL)的混合溶劑中的溶液中加入2mol/L鹽酸(2mL)，并將該混合物在7(TC攪拌18小時。向該混合物中加入水，過濾收集沉淀的固體，該固體用水洗滌，在5(TC減壓干燥，得到標題化合物(0.054g)。實施例124-[3-氰基-4-(2-羥基苯基)吡咯-l-基]-2-羥基苯甲酸使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例134-{3-氰基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]卩比咯-1-基}-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯向4-[4-(2-羥基苯基)-3-氰基吡咯-l-基]-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯(0.12g)和碳酸鉀(0.10g)在A^V-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入l-溴-3-甲氧基-丙垸(0.092g),并將該混合物在7(TC攪拌18小時。將該反應(yīng)混合物頃入到水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到標題化合物(0.12g)。實施例144-{3-氰基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]卩比咯-1-基}-2-羥基苯甲酸乙酯使用與實施例11類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題(0.072g)。實施例154-{3-氰基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡咯-1-基}-2-羥基苯甲酸向4-{3-氰基-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]卩比略-1-基}-2-羥基苯甲酸乙酯(0.072g)在乙醇(9mL)和四氫呋喃(3mL)的混合溶劑中的溶液中加入1mol/mL氫氧化鋰水溶液(2.7mL)，并將該混合物在室溫下攪拌48小時。該反應(yīng)混合物傾入到lmol/L鹽酸(2.7mL)，并向該混合物中加入水(30mL)。過濾收集沉淀的固體。該得到的固體用水洗滌，在50'C減壓干燥，得到標題化合物(0.051g)。實施例164-(3-氰基-4-甲氧基吡咯-l-基)苯甲酸乙酯使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例174-(3-芐氧基-4-氰基-吡咯-l-基)苯甲酸乙酯在用冰冷卻下向4-(3-氰基-4-甲氧基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯(0.081g)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三溴化硼(0.33mL,1mol/L二氯甲垸溶液)，并將該混合物在相同溫度下攪拌2小時。向該混合物中加入水，并將該混合物用乙醚提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷=1/1)，得到4-(3-氰基-4-羥基吡咯-1-基)苯甲酸乙酯(0.052g)。在室溫下向4-(3-氰基-4-羥基吡咯-l-基)苯甲酸乙酯(0.052g)在W,二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入溴芐(0.038g)和碳酸銫(0.13g)，并將該混合物在80。C攪拌5小時。在室溫下向該混合物中加入水，并過濾收集沉淀的固體，和用甲醇(5mL)洗滌，得到標題化合物(0.016g)。實施例184-(3-氰基-4-芐氧基吡咯-l-基)苯甲酸使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例192-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)異煙酸乙酯在室溫下向4-苯基-lH-吡咯-3-甲腈(0.1g)在甲苯(0.70mL)中的溶液中加入2-溴-異煙酸乙酯(0.19g)、磷酸鉀(0.31g)、二甲基環(huán)己垸-l，2-二胺(0.02g)和碘化銅(0.007g)，并將該混合物在110t攪拌24小時。通過硅藻土過濾除去不溶物質(zhì)，該濾液經(jīng)過濃縮。該得到的殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷=10/90-66/34),得到標題化合物(0.066g)。實施例202-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)異煙酸使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物(0.041g)。實施例215-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯4-苯基-lH-吡咯-3-甲腈(0.2g)、5-溴-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯(0.36g)、碘化銅(0.023g)、M叢二甲基甘氨酸(0.025g)、碳酸銫(0.39g)和二甲基亞砜(3mL)的混合物在75X:攪拌12小時。在冷卻到周圍溫度后，通過硅藻土過濾除去不溶物質(zhì)，該濾液經(jīng)過濃縮。該得到的殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷=10/90-66/34)，得到標題化合物(0.27g)。實施例225-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)-2-羥基-苯甲酸使用與實施例2和實施例11類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物(0.16g)。實施例233-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)苯甲酸乙酯使用與實施例21類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例243-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)苯甲酸使用與實施例15類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例254-(3-氨基-4-氰基吡唑-l-基)苯甲酸乙酯59使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例264-(3-乙?；被?4-氰基吡唑-l-基)苯甲酸乙酯向4-(3-氨基-4-氰基吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.1g)在四氫呋喃(4mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.12g)和吡啶(0.15g)，并將該混合物在室溫下攪拌12小時。將該反應(yīng)混合物頃入到水中，并過濾收集沉淀的固體。該得到的固體用乙酸乙酯洗滌，在5(TC減壓干燥，得到標題化合物(0.088g)。實施例274-(3-乙?；被?4-氰基吡唑-l-基)苯甲酸使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例28l-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-苯基-lH-吡咯-3-甲腈使用與實施例1類似的方法，使用5-溴呋喃-2-甲醛代替4-氟苯甲酸乙酯制備標題化合物。實施例295-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)呋喃-2-甲酸向l-(5-甲?；秽?2-基)-4-苯基-lH-吡咯-3-甲腈(0.14g)在四氫呋喃(4mL)中的溶液中加入氧化銀(0.15g)和氫氧化鈉水溶液(2mol/L,0.4mL)，并將該混合物在室溫下攪拌6小時。過濾除去不溶物質(zhì)，該濾液經(jīng)過濃縮。向該殘余物中加入水(15mL)和鹽酸(2mol/L,2mL)，該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂千燥并減壓濃縮。該殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/二氯甲垸=1/10-1/5)，得到標題化合物(0.040g)。60實施例30到32使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例33到35使用與實施例IO類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例36到52使用與實施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例53到54使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例55使用與實施例10類似的方法，使用實施例54的化合物代替4-[4-(2-節(jié)氧基苯基)-3-氰基吡咯-l-基]-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸乙酯，制備標題化合物。實施例56到60使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例61到62使用與實施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例63使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例644-[3-氰基-4-(3-羥基甲基苯基)卩比咯-l-基]苯甲酸乙酯在0。C使用4-[3-氰基-4-(3-芐氧基甲基苯基)卩比咯-l-基]苯甲酸乙酯，以與實施例IO類似的方式，制備了3-氰基-5-[l-(4-乙氧基羰基苯基)-lH-吡咯-3-基]苯甲酸。向獲得的羧酸(l.Og)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1.2mol/L四氫呋喃溶液，3.75mL)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將該混合物用乙醚提取。該有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。該殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑甲醇/二氯甲烷=1/20)，得到標題化合物(0.21g)。實施例65到73使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例74到75使用與實施例17類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例76到90使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例91到92使用與實施例55類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料并進行硅膠柱色譜分離，制備標題化合物(洗脫劑乙酸乙酯/正己垸=10/90-66/34)。實施例93到94使用與實施例26類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例95到116使用與實施例9類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例117使用與實施例55類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例118到123使用與實施例9類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例124使用與實施例55類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例125使用與實施例9類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例126使用與實施例55類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例127到134使用與實施例9類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例135到136使用與實施例io類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例137使用與實施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例138到142使用與實施例9類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例143到263使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例264使用與實施例29類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例265到359使用與實施例11和實施例12類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例360到370使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。64實施例371到375使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的酯制備標題化合物，所述相應(yīng)的酯以與實施例1類似的方法使用6-氯煙酸乙酯代替4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯被制得。實施例3764-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)苯甲酰胺向4-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)苯甲酸(0.14g)在四氫呋喃(2.5mL)中的溶液中加入1，l'-羰基二咪唑(0.16g)。在攪拌30分鐘后，向該反應(yīng)混合物中加入氨水(28%溶液，0.75mL)，并將該混合物攪拌2小時。向該混合物中加入水(IOmL)，過濾收集沉淀的白色固體，并用甲醇洗滌，干燥，得到標題化合物(0.13g)。實施例3775-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)吡啶-2-甲酸乙酯使用與實施例19類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例3784-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)-2-硝基-苯甲酸乙酯使用與實施例1類似的方法，使用4-氟-2-硝基苯甲酸乙酯代替4-氟苯甲酸乙酯制備標題化合物(0.137g)。實施例3792-氨基-4-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)苯甲酸乙酯在氬氣氣氛下向4-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)-2-硝基-苯甲酸乙酯(0.090g)在甲醇(2.5mL)和乙酸乙酯(2.5mL)的混合溶劑中的溶液中加入10%鈀-炭粉末(0.016g)，并將該混合物在40'C在氫氣氣氛下攪拌3小時。在將該反應(yīng)混合物用氬氣氣氛下置換后，通過硅藻土墊進行抽65濾除去不溶性物質(zhì)。該濾液經(jīng)過減壓濃縮。殘余物進行氨基丙基硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷=50/50)，得到標題化合物(0.070g)。實施例3804-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)-2-甲磺?；被?苯甲酸乙酯在用冰冷卻下向2-氨基-4-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)苯甲酸乙酯(0.050g)和三乙胺(0.046g)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.043g)，并將該混合物在室溫下攪拌3天。減壓濃縮該反應(yīng)混合物。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己垸=75/25)，得到標題化合物(0.015g)。實施例3812-乙?；被?4-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)苯甲酸乙酯使用與實施例380類似的方法，使用乙酰氯代替甲磺酰氯制備標題化合物。實施例3824-苯基-l-[4-(lH-四唑-5-基)吡啶-2-基]-lH-吡咯-3-甲腈在室溫下向2-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)異煙酰胺(0.058g)和疊氮化鈉(0.039g)在乙腈(l.OmL)和四氫呋喃(0.5mL)的混合溶劑中的溶液中加入四氯硅垸(0.068g)，并將該混合物在8(TC攪拌過夜。向該混合物中加入水，過濾收集該得到的固體。用水洗滌后，該固體在5(TC減壓干燥，得到標題化合物(0.051g)。實施例3835-芐氧基-2-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)異煙酸乙酯在室溫下向3-氰基-4-苯基吡咯(0.20g)在二甲基亞砜(2mL)中的溶液中加入5-芐氧基-2-溴異煙酸乙酯(0.30g)、碳酸銫(0.30g)、碘化銅(0.010g)和AyV-二甲基甘氨酸(0.020g)，并將該混合物在110。C攪拌8小時。通過硅藻土墊進行抽濾除去不溶性物質(zhì)。將該濾液傾入到水中，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將該有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷=10/90-60/40)，得到標題化合物(0.20g)。實施例3842-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)-5-羥基異煙酸乙酯向5-,氧基-2-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)異煙酸乙酯在甲醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)的混合溶劑中的溶液中加入鈀-炭粉末(0.020g)，并將該混合物在室溫下在氫氣氣氛下攪拌30分鐘。通過硅藻土墊進行抽濾除去不溶性物質(zhì)。該濾液經(jīng)過減壓濃縮。該得到的固體用乙醚洗滌，干燥，得到標題化合物(0.040g)。實施例3852-(3-氰基-4-苯基吡咯-l-基)-5-羥基異煙酸在室溫下向2-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)-5-羥基異煙酸乙酯(0.050g)在四氫呋喃(3.6mL)和乙醇(1.2mL)的混合溶劑中的溶液中加入1mol/L氫氧化鋰水溶液(1.2mL)，并將該混合物在相同溫度下攪拌5小時。將該混合物傾入到水中，該混合物用乙醚洗滌。向該水層中加入lmol/L鹽酸(1.2mL)，并過濾收集沉淀的固體，用水和正己垸洗滌。該固體在5(TC減壓千燥，得到標題化合物(0.030g)。實施例3864-(3-氰基-4-羥基甲基吡咯-l-基)苯甲酸乙酯4-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)-lH-吡咯-3-甲腈(0.3g)、4-氟苯甲酸乙酯(0.35g)和碳酸銫(0.81g)在A^V-二甲基甲酰胺(2mL)中的懸浮液在7(TC攪拌過夜。向該混合物中加入水，并將該混合物用乙酸乙酯提取。將該有機層用水和鹽水洗滌，減壓濃縮。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑己垸/乙酸乙酯=80/20-30/70)，得到標題化合物(0.0310g)。實施例3874-(3-氰基-4-乙氧基甲基吡咯-l-基)苯甲酸在用冰冷卻下向4-(3-氰基-4-羥基甲基吡咯-l-基)苯甲酸乙酯(0.022g)在四氫呋喃(lmL)中的溶液中加入三乙胺(0.0082g)和甲磺酰氯(0.0093g)?；販氐街車鷾囟群?，將該混合物攪拌30分鐘。過濾除去該反應(yīng)混合物的不溶物質(zhì)，將該濾液加入到乙醇(1.125g)和氫化鈉(60。/。,0.13g)的混合物中，并將該混合物攪拌5小時。向該混合物中加入水，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入2mol/L鹽酸(3mL)，該混合物用乙酸乙酯提取。該有機層用鹽水洗滌，減壓濃縮。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇=88/12-81/19),得到標題化合物(0.010g)。實施例3884-(3-氰基-4-苯基吡咯-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯在室溫下在氬氣氣氛下向l-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-lH-吡咯-3-甲腈(0.070g)、乙酸鈀(11)(0.006g)和三乙胺(0.056g)在甲醇(lmL)和二甲基亞砜(lmL)中的溶液中加入1，3-二(三苯膦)丙烷(0.025g)，并將該混合物在一氧化碳氣氛下在75'C攪拌1天。在冷卻到周圍溫度后，將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷和水稀釋。通過硅藻土墊進行抽濾除去不溶性物質(zhì)后，該有機層經(jīng)過分離和減壓濃縮。將殘余物進行硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷=67/33)，得到標題化合物(0.053g)。實施例389到392使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例393使用與實施例11類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。68實施例394到397使用與實施例1類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例398到401使用與實施例9類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例402到403使用與實施例55類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料并進行硅膠柱色譜分離(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷=25/75)，制備標題化合物。實施例404到407使用與實施例9類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例408到412使用與實施例21類似的方法，使用4-碘-2-甲氧基甲氧基-苯甲酸甲酯和相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例413到414使用與實施例9類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例415到416使用與實施例9類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料和2,4-二氟-6-甲氧基-甲氧基-苯甲酸乙酯代替4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙酯制備標題化合物。實施例417使用與實施例378類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例418使用與實施例379類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例419到432使用與實施例21類似的方法，使用2-溴異煙酸乙酯和相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例433到435使用與實施例384類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例436到441使用與實施例13類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例442到449使用與實施例383類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例450使用與實施例19類似的方法，使用2-溴-5-氟異煙酸乙酯和相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例451到467使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例468在與實施例2類似的方式制備羧酸衍生物后，向該化合物中加入2mol/L鹽酸(0.165mL)，并將該混合物在5CTC攪拌過夜。過濾收集沉淀的固體，并用甲醇洗滌，得到標題化合物(0.080g)。實施例469到487使用與實施例468類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例488到489使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例490到491使用與實施例379類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例492到498使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例499使用與實施例55類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例500到521使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例522到524使用與實施例385類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例525到526使用與實施例2類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例527到528使用與實施例376類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例529使用與實施例55類似的方法，使用實施例528的化合物制備標題化合物。實施例530到531使用與實施例529類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例532到548使用與實施例376類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例549在與實施例376類似的方式使用實施例461的化合物制備酰胺衍生物后，以與實施例ll類似的方式制備了標題化合物。實施例550到552使用與實施例549類似的方法，使用相應(yīng)的起始材料制備標題化合物。實施例553在與實施例376類似的方式使用實施例488的化合物制備酰胺衍生物后，以與實施例379類似的方式制備了標題化合物。表1-9和68顯示了上面參考例1-61的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和^-NMR數(shù)據(jù)，表中不包括參考例3和62-70;表69顯示了參考例71到98的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；表10-67、70-71和76-卯顯示了上面實施例1-376的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和包含一些質(zhì)譜數(shù)據(jù)的iH-NMR數(shù)據(jù)，表中不包括實施例11和14、377-388和451-553;表72-75顯示了實施例389到450的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。這些表格中的縮寫"RefNo."，"ExNo."，"Strc"，"Solv"和"MS"分別表示參考例編號，實施例編號，化學(xué)結(jié)構(gòu)式，iH-NMR的測量溶劑和質(zhì)譜。73<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>[表5]Ref.No.Strc.(Solv)'H-NMR5ppm:30J/、NH(DMSO-d6)2.80-3.70(10H，m),7.15-7,35(1H,m)，7.55-7.75(1H，m),11,98(1H，brs.)31o、N^H(DMSO-d6)1.35-1.75(6H,m),3.35-3.65(4H，m),7.05-7.25(1H,m),7.55-7.75(1H,m),12.00(1H,brs.).32。。V(DMSOd6)3.45-3.75(8H,m),7.15-7.35(1H，m),7.55-7.80(1H,m),12.07(1H，brs,)33一O、、NH(CDCI3)6.45-6.65(2H,m),6.95-7.15(1H,m),7.25-7.60(2H，m),8.57(1H,bre.)34/H(CDCI3)3.92(3H，s),6.80-7.15(2H,m),7-20-7.50(3H,m)，8.67(1H，brs.)35H(CDCI3)2.20-2.40(3H,m),6.90-7,05(1H,m)，7.15-7.45(4H,m),8.64(1H,brs.)36、\(DMSO-d6)7.00-7.70(5H,m),8.79(1H,brs.)78<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>[表8]Ref.No.Strc.(Solv)1H-NMR6ppm:49^!、々NH(DMSOd6)3.82(3H,s>，6.80-7.75(8H，m)，11.81(1H,brs.)50""\々NH(CDCI3)3.83(3H，s),6.75-7.50(8H，m>,8,49(1H，brs.)51(CDCI3)1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.31(2H,q,J-7.1Hz)，7.05-7.25(1H,m),7.40-7.60(1H,m)52(CDCI3)6.44-6.48(1H，m>,7.18-7.34(6H,m)，8.43(1H,br)53(CDCI3)0.88-1.00(3H.m),1H.72(2H,m)，2.46-2.60(2H,m)，6.52-6.58(1H,m)，7.16-7.24(1H，m),8.40(化，br)54H(CDCI3)0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.54-1.64(2H，m),2.44-2.50(2H,m),7.08(1H,d,J-3.4Hz),7.90-8.30(1H,br)55H(CDCI3)0.92(3H,t,J=7.2Hz)，1.28-1.40(2H,m),1.48"1.58(2H,m).2.17<3H,s),2.46-2.52(2H,m>,7.08(1H,d,J:2.7Hz)，8.08(1H,br)56H(CDCI3)0.92(6H，d,J=6.6Hz),1.84-1.96(1H，m),2.44(2H,d,J=7.0Hz),6.54-6.58(1H,m),7.18-7.24(1H，m),8.20-870(1H,br)81[表9]Ref.No.Strc.(SoJv)，H福R5ppm:57H(CDCI3)0.88-0.96(6H，m),1.84-1.96(1H，m)，2.14-2.20(3H，m),2.34-2.40(2H，m),7.08>7.12(1H，m),7.90-8.20(1H,m>58(CDCI3)0.90(3H,t,J=7.00)，1.26-1.40(4H,m),1.58-1.68(2H,m),2.52-2.60(2H，m)，6.54>6,58(1H,m)，7.18-7.22(1H,m)，7.42-7.48(2H,m),7.86-7.92(2H,m)，8.20-8.60(1H,m)59V(CDCI3)0.88(3H,t，J-6.8Hz),1.25-1.40(6H,m),1.56-1.66(2H，m),2.52-2.60(2H,m),6.54-6,58(1H,m),7.18-7.22(1H,m),8.20-8.60(1H，br)60H(CDCI3)0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.20-1.40(8H,m),1.56-1.68(2H,m),2.52-2.60(2H,m),6.54-6.58(1H,m),7.19-7.22(1H,m),8.10-8.65(1H,br)610^。/(CDCI3)4,53(2H,s)，4.60(2H,s),6.74-6.78(1H,m),7.18-7.22(1H,m),7.24-7.42(5H,m),8.50-8.90(1H,br)<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>[表22]<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>[表23]<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>[表33]<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>[表37]Strc.'H-NMR5ppm:DMSO-d6/MS(m/z)178/。^Jk^OHCl5.21(2H,s),7.00-8.15(13H,m),8.40-8.50(1H,m)13.13(1H,brs.)/MS:427(M-H)-179Cl5.19(2H,s),7.00-7,85(11H,m),7.95-8.15(2H,m),8.35-8.50(1H,m),13.12(1H,brs.)/MS(m/z):427(M-H)-180^〖〉kj^As^OH5.35(2H,s)，6.95-8.20(13H,m),8.35-8.55(1H,m),13.13(1H,brs.)/MS(m/z):461(M-H)-1815.30(2H,s),7.05-8.15(13H,m),8.40-8.50(1H,m),13.12(1H,brs.)/MS(m/z):461(M-H)-182/。ksJ^^。H05.31(2H,s),7.00-8.15(13H,m>,8,35-8.55(1H.m),13.12<1H,s)/MS(m/z):461(M-H)-110<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>[表39]<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>[表49]<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>[表58]<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>[表60]<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>[表70]<table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>[表72]<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table>[表80]<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>[表84]<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>試驗例l黃嘌呤氧化酶抑制活性(1)試驗化合物的制備將試驗化合物以40mM濃度溶解在DMSO(Wako)中然后用磷酸緩沖鹽水(PBS)稀釋到計劃濃度。(2)測量方法使用磷酸緩沖鹽水(PBS)在0.02單位/毫升下制備黃嘌呤氧化酶(得自牛乳，Sigma)，然后將溶液以50pL/孔加入到96孔板中。另外，將用PBS稀釋的試驗化合物以50iuL/孔加入。將用PBS制備的200pM的黃嘌呤(Wako)以lOOiaL/孔加入，并在室溫下使反應(yīng)進行IO分鐘。使用微板讀出器SpectraMaxPlus384(Moleculardevice)測量在290nm處的吸光度。在無黃嘌呤條件下的吸光度是0%，不含試驗化合物的對照的吸光度是100%。計算試驗化合物的50%抑制濃度(1<35())(表91-92)。表中的Ex.No表示實施例編號。164[表91]<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>(1)人腎皮層由來的BBMV的制備人腎皮層由來的BBMV購自KAC。將腎皮質(zhì)從人腎解剖出來并切成小塊。然后，將皮層在5倍體積的冰冷的等滲緩沖液(300mM甘露醇，5mM乙二醇-二-(e-氨基乙基醚)-N，N，N，，N，-四乙酸(EGTA)，12mM三(羥基甲基)氨基甲垸(Tris)'HCl,pH7.4)中勻漿化。在加入1M氯化鎂到最終濃度12mM后，然后將懸浮液混合并放置在冰上歷時15分鐘。將經(jīng)過勻漿處理的溶液在4t:以2,500xg離心15分鐘，另外，將上清液在4°C以30,000xg離心30分鐘。將小球再懸浮在冰冷的緩沖液1(150mM甘露醇，2.5mMEGTA，6mMTris'HCl，pH7.4)中。在加入1M氯化鎂到最終濃度12mM后，然后將懸浮液混合并放置在冰上歷時15分鐘。在4"C以2，500xg再次離心15分鐘，另外將上清液在4°C以30，000xg離心30分鐘。將小球再懸浮在冰冷的緩沖液2(100mM甘露醇，lOOmM葡萄糖酸鉀，20mM2-[4-(2-羥基乙基)-l-哌嗪基]乙烷磺酸(Hepes)-Tris,pH7.4)中。在4°C以30,000xg離心30分鐘后，將小球再懸浮在緩沖液2中，然后測定蛋白質(zhì)濃度。(2)試驗化合物的制備將試驗化合物以40mM濃度溶解在DMSO(Wako)中，然后使用C1—勾配緩沖液(IOOmM甘露醇，100mM葡萄糖酸鉀，20mMHepes-Tris，pH7.4)將其稀釋到目的的2倍的濃度。將不含試驗化合物的Cl—勾配緩沖液用作對照。另外，將等量的包含"C-標記尿酸(Moravek)和丙磺舒(Wako)的Cl—勾配緩沖液加入到試驗化合物和對照中，最終制備了包含4(HiM尿酸和5nM丙磺舒的試驗緩沖液。為了測量以C廠勾配非依賴性方式的"C-標記尿酸的攝取，用Cl_平衡緩沖液(IOOmM甘露醇，60mM葡萄糖酸鉀，40mM氯化鉀，mMHepes-Tris，pH7.4)代替Cl—勾配緩沖液制備了試驗緩沖液。(3)測量方法將BBMV在冰上解凍。在向200|aL制備好的BBMV(蛋白質(zhì)濃度16mg/mL)中加入8mL的囊內(nèi)緩沖液(IOOmM甘露醇，60mM葡萄糖酸鉀，40mM氯化鉀，20mMHepes-Tris，pH7.4)后，通過25-量規(guī)針將BBMV懸浮并使其在室溫下平衡60分鐘。在4。C以30，000xg離心30分鐘后，將小球再懸浮在1.2mL的囊內(nèi)緩沖液中。將懸浮液保持在冰上直到開始測量為止。通過快速過濾技術(shù)測量了BBMV的尿酸攝取。將必要量的BBMV(20pL/l個反應(yīng))在室溫下回溫20分鐘。通過與lOOpL試驗緩沖液混合引發(fā)尿酸的攝取。在室溫下溫育20秒后，加入3mL的冰冷的終止溶液(300mM甘露醇，60mM硫酸鈉，100|uM丙磺舒(Wako)，5mMTris-H2S04，pH7.4),然后將溶液迅速過濾通過被保持在抽吸狀態(tài)下的硝基纖維素過濾器(0.65(im孔徑大小，Sartorius)。另夕卜，將過濾器用3mL終止溶液洗滌兩次并溶解在10mLFilter-Count(PerkinElmer)中，在液體閃爍計數(shù)器(PerkinElmer)中計算放射活性。在BBMV不存在下與過濾器有關(guān)的放射活性被用作校正值。另外，在100pM下的試驗化合物的抑制。/。根據(jù)下式計算(表93)。表中的Ex.No、Conc.和inhibition。/o分別表示實施例編號，試驗化合物的濃度OiM)和抑制百分數(shù)(n/。)。抑制百分數(shù)(。/。"[l-(B-C)/(A-C)]X100A:對照的放射活性B:在加入試驗化合物情況下的放射活性C:Cl_平衡緩沖液的放射活性X100A:對照的放射性B:在加入試驗化合物情況下的放射活性C:未用URATl表達載體轉(zhuǎn)染的COS7細胞的放射活性Ex.NoCone.(nM)inhibition%20100773061009135510089試驗例4血清尿酸降低作用(1)測量方法將以1毫克/千克懸浮在0.5%甲基纖維素溶液中的試驗化合物經(jīng)口給予到前夜禁食的雄性CD(SD)IGS大鼠(5周齡，CharlsRiverJapan)。在給藥后2小時后，在乙醚麻醉狀態(tài)下從腹主動脈收集血液，并根據(jù)一般方法分離血清。使用尿酸測量試劑盒(UricacidC-TestWako:Wako)測定血清尿酸值，根據(jù)下式計算尿酸降低百分數(shù)。尿酸降低百分數(shù)(％)=(對照動物的血清尿酸值_被給予試驗化合物的動物的血清尿酸值)X100/對照動物的血清尿酸值。(2)結(jié)果實施例301和314的化合物在口服給藥2小時后具有50%以上的尿酸降低作用。以上結(jié)果證實了本發(fā)明的化合物具有強力的血清尿酸降低作用。工業(yè)實用性本發(fā)明的由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物，或前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽發(fā)揮優(yōu)異的黃嘌呤氧化酶抑制作用，因此可發(fā)揮尿酸生成抑制作用和降低血中尿酸值。因此，本發(fā)明可以提供高尿酸血癥、痛風石、痛風性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎障礙、尿路結(jié)石等等的預(yù)防藥或治療藥。權(quán)利要求1.由以下通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽[化學(xué)式1]其中T表示硝基，氰基，三氟甲基或鹵素原子；環(huán)J表示芳基環(huán)或雜芳基環(huán)；Q表示羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲?；?，一(二)(低級烷基)氨基甲?；?，磺基，氨磺酰基或5-四唑基；X1和X2獨立地表示CR2或N，條件是X1和X2二者不同時表示N，并且當存在兩個或更多個R2時，這些R2任選地彼此相同或不同；R2表示氫原子或任選被取代的低級烷基；Y表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，全氟(低級烷基)，任選被取代的低級烷基，任選被取代的低級烷氧基，硝基，(低級烷基)羰基氨基或(低級烷基)磺?；被瑮l件是在環(huán)J上任選地存在兩個或更多個Y并且這些Y任選地彼此相同或不同；R1表示氰基，全氟(低級烷基)，-AA，-A-D-L-M，-A-D-E-G-L-M或-N(-D-L-M)2，條件是兩個(-D-L-M)任選地彼此不同；條件是當存在與相鄰原子結(jié)合的R1和R2時，這些R1和R2任選地結(jié)合在一起形成環(huán)；在上式中，AA表示氫原子，硫醇，-CHO，羧基，-CONHR3，氨基，-N(R3)CHO，-N＝CR3NHR4，-COCOOH，-COCONHR3，-SO2NHR3，-N(R3)CONHR4或-N(R3)SO2NHR4；A表示單鍵，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R3)-，-SO2-，-NH-，-N(R3)CO-，-N(R3)COO-，-N(R3)SO2-，-N＝CR3N(R4)-，-COCOO-，-COCON(R3)-，-SO2N(R3)-，-N(R3)CON(R4)-或-N(R3)SO2N(R4)-，其中R3和R4獨立地表示氫原子或低級烷基；D表示任選被取代的低級亞烷基，任選被取代的低級亞烯基，任選被取代的低級亞炔基，任選被取代的亞環(huán)烷基，任選被取代的亞雜環(huán)烷基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，條件是D任選進一步被-L-M或-E-G-L-M取代；E表示單鍵，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R5)-，-SO2-，-N(R5)-，-N(R5)CO-，-N(R5)COO-，-N(R5)SO2-，-OCON(R5)-，-OCOO-，-COCOO-，-COCON(R5)，-SO2N(R5)-，-N(R5)CON(R6)-或-N(R5)SO2N(R6)-，其中R5和R6獨立地表示氫原子或低級烷基；G表示任選被取代的低級亞烷基，任選被取代的低級亞烯基，任選被取代的低級亞炔基，任選被取代的亞環(huán)烷基，任選被取代的亞雜環(huán)烷基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基；L表示單鍵，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R8)-，-SO2-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-N(R8)COO-，-N(R8)SO2-，-OCO-，-OCON(R8)-，-OCOO-，-COCOO-，-COCON(R8)-，-SO2N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)SO2N(R9)-，其中R8和R9獨立地表示氫原子或低級烷基；和M表示氫原子，任選被取代的低級烷基，任選被取代的低級烯基，任選被取代的低級炔基，任選被取代的環(huán)烷基(低級烷基)，任選被取代的雜環(huán)烷基(低級烷基)，任選被取代的芳基(低級烷基)，任選被取代的雜芳基(低級烷基)，任選被取代的環(huán)烷基，任選被取代的雜環(huán)烷基，任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基，條件是當M是氫原子時，L是單鍵，-O-，-S-，-CO-，-COO-，-CON(R8)-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-OCO-，-OCON(R8)-，-COCOO-，-COCON(R8)-，-SO2N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)SO2N(R9)-。2.權(quán)利要求1的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Y表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，全氟(低級烷基)，任選被取代的低級垸基或任選被取代的低級垸氧基，條件是在環(huán)J上存在兩個或更多個Y并且這些Y任選地彼此相同或不同。3.權(quán)利要求2的5元雜環(huán)衍生物，其中T表示硝基，氰基或三氟甲基；Q表示羧基，氨基甲?；?-四唑基；Y表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，全氟(低級垸基)，任選被取代的低級烷基，或任選地具有l(wèi)-3個相同或不同的選自氟原子、羥基和氨基的取代基的低級烷氧基，條件是在環(huán)j上任選地存在兩個或更多個Y并且這些Y任選地彼此相同或不同；r1表示全氟(低級烷基)，-aa，-a-d-l-m，-a-d-e-g-l-m或-n(-d-l-m)2，條件是兩個(-d-l-m)任選地彼此不同；條件是當存在與相鄰原子結(jié)合的r1和r2時，這些r1和r2任選地結(jié)合在一起形成環(huán)；在上式中，aA表示硫醇，-cho，-conhr3，氨基，-n(r3)cho，-n=c(r3)nhr4，-cocooh,-coconhr3，-s02nhr3，-n(r3)conhr4或隱N(R3)S02NHR4;a表示單鍵，-o畫，-s-，隱co-，-con(r3)-，-s02-，-nh隱，-n(r3)co-，-n(r3)coo-，-n(r3)s02-，-n=cr3n(r4)-，-cocoo-，-cocon(r3)-，-s02n(r3)-，-風113)(:€^(114)-或^(113)80^(114)-，其中113和114獨立地表示氫原子或低級烷基；d表示任選被取代的低級亞垸基，任選被取代的低級亞烯基，任選被取代的低級亞炔基，任選被取代的亞環(huán)烷基，任選被取代的亞雜環(huán)烷基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基，條件是d任選進一步被-l-m或-e-g-l-m取代；e表示單鍵，-o-，-s-，-co-，-coo-，-con(r5)-，-s02-，-n(r5)-，-n(r5)co-，匿n(R5)coo畫，-n(r5)s02-，-ocon(r5)-，-ocoo-，-cocoo隱，-cocon(r5)，-so2n(r5)-，-1^(115)(:0"(116)-或-:^(115)802:^116)-，其中RS和RS獨立地表示氫原子或低級垸基；g表示任選被取代的低級亞垸基，任選被取代的低級亞烯基，任選被取代的低級亞炔基，任選被取代的亞環(huán)垸基，任選被取代的亞雜環(huán)垸基，任選被取代的亞芳基或任選被取代的亞雜芳基；l表示單鍵，-o-，-s-，-co-，-coo-，-con(r8)-，-s02-，-n(r8)-,-n(r8)co-，-n(r8)coo-，-n(r8)s02-，-oco-，-ocon(r8)-，-ocoo-，隱COCOO-，-COCON(R8)，-S02N(R8)-，-N(R8)CON(R9)-或-N(R8)S02N(R9)-，其中RS和W獨立地表示氫原子或低級烷基；和M表示氫原子，任選被取代的低級烷基，任選被取代的低級烯基，任選被取代的低級炔基，任選被取代的環(huán)垸基(低級垸基)，，任選被取代的雜環(huán)垸基(低級垸基)，任選被取代的芳基(低級垸基)，任選被取代的雜芳基(低級烷基)，任選被取代的環(huán)烷基，任選被取代的雜環(huán)垸基，任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基，條件是當M是氫原子時，L是單鍵，-O-，-S-，-CO國，-COO-，-CON(R8)-，-N(R8)-，-N(R8)CO-，-OCO-，-OCON(R8)-，-COCOO-，-COCON(R8)-，-S02N(R8)-,-^118)(:0^[(119)-或->1(118)802:^(119)-。4.權(quán)利要求2或3的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中乂1表示&和XZ表示CR11，其中R"表示氫原子或任選被取代的低級烷基。5.權(quán)利要求2或3的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Xi表示CH;和XZ表示N。6.權(quán)利要求2或3的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Xi和X^蟲立地表示CR11，其中這些R"任選地彼此不同并表示氫原子或任選被取代的低級烷基。7.權(quán)利要求6的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中乂1和乂2表示011。8.權(quán)利要求l-7任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中T表示氰基。9.權(quán)利要求l-8任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q表示羧基。10.權(quán)利要求9的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以下通式表示的基團[化學(xué)式2](II)是由以下通式(IIa)或(IIb)表示的基團[化學(xué)式3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>[化學(xué)式4]在式中，Z1，Z2和Z3獨立地表示CR^或N;和Y'和R"獨立地表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，任選被取代的低級垸基，或任選地具有l(wèi)-3個相同或不同的選自氟原子、羥基和氨基的取代基的低級垸氧基，條件是當存在兩個或更多個1112時，這些RU任選地彼此相同或不同。11.權(quán)利要求10的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由通式(II)表示的基團是由通式(IIa)表示的基團，其中Z，ZS和ZS獨立地表示CR13，其中R"表示氫原子或鹵素原子；和Y1表示氫原子，羥基或氨基。12.權(quán)利要求10的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由通式(II)表示的基團是由通式(IIb)表示的基團，其中Z1，ZZ和ZS獨立地表示CR13，其中R"表示氫原子或鹵素原子；和Y1表示氫原子，羥基或氨基。13.權(quán)利要求10的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由通式(II)表示的基團是由通式(IIa)表示的基團，其中Z^卩ZZ之一表示N;另一個表示CH;ZS表示CH;和丫1表示氫原子，羥基或氨基。14.權(quán)利要求10的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由通式(II)表示的基團是由通式(IIb)表示的基團，其中Z1和Z^蟲立地表示CR13，其中R"表示氫原子或鹵素原子；ZS表示N;和Yt表示氫原子，羥基或氨基。15.權(quán)利要求9的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中環(huán)J表示具有l(wèi)-3個不同或相同的選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的5元雜芳基。16.權(quán)利要求15的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中由以下通式表示的基團[化學(xué)式5]Z4，ZS和Z〒獨立地表示氧原子，氮原子，硫原子或CR14，條件是24和ZS二者不同時是選自氧原子和硫原子的原子，其中R"表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，任選被取代的低級烷基或任選被取代的是由以下通式(IIc)表示的基團:[化學(xué)式6]在式中，低級垸氧基，條件是當存在兩個或更多個r"時，這些r"任選地彼此相同或不同；26表示碳原子；以及z4，z5，26和27與同羰基結(jié)合的碳原子結(jié)合在一起形成5元雜芳基環(huán)。17.權(quán)利要求l-16任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中r1表示-a^d-l-m或-a^d-e-g-l-m，在式中，八1表示單鍵；以及d，e，g，l和m的定義同權(quán)利要求1的定義。18.權(quán)利要求l-16任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中r1表示-a、d-l-m或-a、d-e-g-l-m，在式中，八2表示-0-;以及d，e，g，l和m的定義同權(quán)利要求1的定義。19.權(quán)利要求l-16任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中r1表示-a^d-l-m或-a、d-e-g-l-m，在式中，a3表示-co-或-con(R3)-;以及d，e，g，l，m和R3的定義同權(quán)利要求1的定義。20.權(quán)利要求l-16任一項的5元雜環(huán)衍生物，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，其中r'表示-a4-d-l-m，-a4-d-e-g-l-m或-n(-d-l-m)2，條件是兩個(-d-l-m)任選地彼此不同，在式中，a4表示-n(r3)co-，-]^(113)802-或^=013:^114)-;以及d，e，g，l，m，r3和r"的定義同權(quán)利要求1的定義。21.包含權(quán)利要求1到20任一項的5元雜環(huán)衍生物或其前體藥物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的黃嘌呤氧化酶抑制藥。22.包含權(quán)利要求1到20任一項的5元雜環(huán)衍生物或其前體藥物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其是選自高尿酸血癥，痛風石，痛風性關(guān)節(jié)炎，與高尿酸血癥有關(guān)的腎障礙，和尿路結(jié)石的疾病的預(yù)防藥或治療藥。24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其是高尿酸血癥的預(yù)防藥或治療藥。25.權(quán)利要求22的藥物組合物，其是血清尿酸值降低藥。26.權(quán)利要求22的藥物組合物，其是尿酸生成抑制藥。27.權(quán)利要求22到26任一項的藥物組合物，其包含與至少一種選自秋水仙堿、非甾體抗炎藥，甾族化合物和尿堿化劑的藥物作為活性成分的進一步組合。全文摘要本發(fā)明提供了可作為與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥并且具有尿酸排泄促進作用等等的化合物。本發(fā)明涉及由以上通式(I)表示的5元雜環(huán)衍生物，其前體藥物，或其鹽，其具有黃嘌呤氧化酶抑制活性并且作為與血清尿酸值異常有關(guān)的疾病的預(yù)防藥或治療藥。在式(I)中，T表示硝基，氰基等等；環(huán)J表示芳基或雜芳基；Q表示羧基，5-四唑基等等；Y表示H，OH，NH₂，鹵素，鹵代烷基等等；X¹和X²獨立地表示CR²或N；R²表示H，烷基等等；R¹表示鹵素，氰基，鹵代烷基，A-D-E-G-L-M，-N(-D-L-M)₂等等，在式中，A表示單鍵，O，S等等；D，G和M獨立地表示任選被取代的亞烷基，亞環(huán)烷基，亞雜環(huán)烷基，亞芳基，亞雜芳基等等；E和L獨立地表示單鍵，O，S，COO，SO₂等等。文檔編號A61K31/454GK101679244SQ200880018819公開日2010年3月24日申請日期2008年4月10日優(yōu)先權(quán)日2007年4月11日發(fā)明者平櫪正博,瀧川靖,清水和夫,菊地紀彥,藤倉秀紀,飯塚雅人申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社