專利名稱：：親代謝性谷氨酸受體噁二唑配體及其作為增效劑841的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及起到谷氨酸受體增效劑作用的新化合物、制備它們的方法，含有它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術(shù)：
：親4、iD"'l"生谷氨酉交受體(metabotropicglutamatereceptors,mGluR)才勾成了GTP結(jié)合蛋白(G-蛋白)偶聯(lián)受體的家族，這些受體被谷氨酸活化，且在包括神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)變性在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸活性(synapticactivity)中起著重要的作用。mGluRs在完整哺乳動物神經(jīng)元中的活化引起了一種或多種下列的反應(yīng)磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；細(xì)胞內(nèi)鈣釋放；磷脂酶D的活化；腺苦酸環(huán)化酶的活化或抑制；環(huán)腺苷酸(cAMP)形成的增加或減少；鳥苦酸環(huán)化酶的活化；環(huán)鳥苷酸(cGMP)形成的增加；^|脂酶八2的活化；花生四烯酸釋i丈的增加；以及電壓-和配體-門控性離子通道活性的增加或減少。(Schoepp"a/"1993，TrendsPharmacol.Sci.,14:13;Schoepp,1994,Neurochem.Int.,24:439;Pina/.，1995，Neuropharmacology34:1;Bordi&Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.59:55)。已鑒定了八種mGluR亞型，基于基本序列相似性、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)連接和藥理學(xué)分布，將這些亞型分為三組。第I組mGluR包括mGluRl和mGluR5，其使磷脂酶C活化，并且產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)鈣信號。第II組mGluRs(mGluR2和mGluR3)和第m組mGluRs(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)介導(dǎo)腺苦酸環(huán)化酶活性和環(huán)腺香酸水平的抑制作用。對于綜述，參見Pinefa/.,1999,Eur.J.Pharmacol.,375:277-294。mGluR家族受體的活性牽涉在哺乳動物CNS中的多種正常過程中，并且為用于治療多種神經(jīng)障礙和精神障礙的化合物的重要靶標(biāo)。mGluRs的活化需要誘導(dǎo)海馬長時程增強(qiáng)和小腦長時程抑制(Bashir"a/.,1993,Nature,363:347;Bortolotto"/.，1994,Nature,368:740;Aiba"a/.，1994，Cell,79:365;Aiba^a/.,1994,Cell,79:377)。mGluRs活化在傷害感受和痛覺缺失中的作用也得到了證明(Meller"a/"1993，Neuroreport,4:879;Bordi&Ugolini，1999,BrainRes.,871:223)。此外，mGluRs的活化已經(jīng)暗示了在多種其它正常過程中起到調(diào)節(jié)性作用，這些過程包括突觸傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、凋亡神經(jīng)元死亡、突觸可塑性、空間學(xué)習(xí)、嗅覺記憶、心搏的中心控制、醒覺、運(yùn)動控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi，1994,Neuron，13:1031;Pinef1995,Neuropharmacology,參見上文；Knopfel&a/.，1995,J.Med.Chem.，38:1417)。在闡明mGluRs的神經(jīng)生理學(xué)作用時，最新進(jìn)展已將這些受體確定為治療急性和慢性神經(jīng)障礙、急性和慢性精神障礙以及慢性和急性疼痛障礙的有希望的藥物靶標(biāo)。由于mGluRs的生理學(xué)和病理生理學(xué)的顯著意義，因此需要可以調(diào)節(jié)mGluR功能的新藥和化合物。
發(fā)明內(nèi)容我們已經(jīng)確證了調(diào)節(jié)mGluR功能的一類化合物。在一個方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或它們的組合:其中R1為卣素或卣代C,.3烷氧基;RS為氫或C,.3烷基；R3為C1或CH3;W為氫或Cw烷基；RS為氫或C,.3烷基，以及n為1或2，其中當(dāng)n為2時，兩個RS部分可連接在同一個碳原子上。本發(fā)明也提供了制備式I化合物的方法。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式I化合物和藥用載體或賦型劑；另一方面，本發(fā)明提供在需要治療的動物中治療或預(yù)防谷氨酸機(jī)能障礙(glutamatedysfunction)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的方法。所述方法包括將治療有效量的式I化合物或包含所述量式I化合物的藥物組合物給藥至動物的步驟。本發(fā)明也提供式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物在制備用于治療本發(fā)明討論的任何病癥的藥物中的用途。另外，本發(fā)明提供式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物，其用于治療。具體實(shí)施例方式本申請描述的化合物顯示出了作為親代謝性谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑的活性，更具體地，顯示出了作為mGluR2受體增效劑的活性。本發(fā)明的化合物被預(yù)期可作為藥物而用于治療中，特別是用于谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的治療中。定義在本說明書中，除非另有說明，本說明書中使用的命名法通常遵循jV函ewc/a/weo/(9，m'cC7emz's^y，A、B、C、D、E、F及H邵分，PergamonPress,Oxford,1979中說明的實(shí)例和規(guī)則，其在將示例的化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)則引入作為參考。任選地，化合物的名稱可用化學(xué)命名程序(ACD/ChemSketch，Version5,09/September2001，AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,Canada)來生成。本申請所使用的術(shù)語"C,.3烷基"是指含有一至3個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，并包括曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基等等。本申請所使用的術(shù)語"卣代C,_3烷氧基"是指具有1-3個碳原子且具有至少一個卣素取代基的直鏈或支鏈烷氧基，包括氟曱氧基、三氟曱氧基、氟乙氧基、三氟丙氧基、氟異丙氧基等。本申請所使用的術(shù)語"卣素"是指卣素，包括放射形式的或非放射形式的氟、氯、溴、碘。符號"△"當(dāng)使用時是指加熱或施加熱量。術(shù)語"藥用鹽"是指對患者給藥相容的酸加成鹽或堿加成鹽。"藥用的酸加成鹽"是由式I表示的化合物的任意無毒性有機(jī)酸加成鹽或無機(jī)酸加成鹽。形成適當(dāng)鹽的示例性無機(jī)酸包括鹽酸、氬溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金屬鹽例如正磷酸一氬鈉和硫酸氬鉀。形成適當(dāng)鹽的示例性有機(jī)酸包括單羧酸、二羧酸或三羧酸。這類酸的示例例如有乙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯曱酸、羥基苯曱酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯曱酸、對曱苯磺酸和其它磺酸例如曱磺酸和2-羥基乙磺酸。在化合價允許的情況下，可以形成單酸式鹽或二酸式鹽，所述鹽可以以水合物、溶劑化物或基本上無水的形式存在。一般而言，與這些化合物的游離^f咸形式相比，這些化合物的酸加成鹽在水和多種親水的有機(jī)溶劑中更易溶，并且通常表現(xiàn)出更高的熔點(diǎn)。其它非藥用鹽(例如草酸鹽類)可以用于，例如分離式I化合物，以供實(shí)驗室使用或用于隨后轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。"溶劑化物"是指晶格中結(jié)合有適當(dāng)溶劑分子的式I化合物或式I化合物的藥用鹽。適當(dāng)?shù)娜軇橐匀軇┗锏男问浇o藥時生理學(xué)上容許的劑量。適當(dāng)溶劑的實(shí)例為乙醇、水等等。當(dāng)水為溶劑時，該分子稱為水合物。術(shù)語"立體異構(gòu)體"是單個分子所有異構(gòu)體的總括，這些異構(gòu)體僅在空間上原子取向不同。它包括鏡像異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)、幾何(順/反)異構(gòu)體和具有不止一個手性中心但彼此不是鏡像的化合物的異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)。術(shù)語"治療(treat)"或"治療(treating)"是指緩解癥狀，暫時或永久地消除癥狀的病因，或者防止或減緩指定的疾病或病癥的癥狀表現(xiàn)。術(shù)語"治療有效量"是指治療指定的疾病或病癥有效的化合物的量。術(shù)語"藥用載體"是指為形成藥物組合物(即能夠給藥于患者的劑型)而與有效成分混合的無毒性的溶劑、分散劑、賦形劑、輔料或其它物質(zhì)。這樣的載體的一個實(shí)例是通常用于腸胃外給藥的藥用油?；衔锉景l(fā)明描述的化合物符合式I化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或它們的組合式I其中R'為卣素或鹵代C,.3烷氧基;112為氫或Cw烷基；R3為Cl或CH3;R"為氫或Cw烷基；HNN寸Q為(R5)nHN或NRS為氫或Cw烷基，以及n為1或2，其中當(dāng)n為2時，兩個R^部分可連接在同一個碳原子上,在一具體實(shí)施方案中，R'為氯或三氟曱氧基。在另一實(shí)施方案中，Ri為氯。在仍然其它實(shí)施方案中，Q為HNN-(R)nHNN寸在仍然其它實(shí)施方案中，Q為(R5)n其中115在每次出現(xiàn)時為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在進(jìn)一步實(shí)施方案中，W為氯或三氟曱氧基，且Q為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在仍然進(jìn)一步實(shí)施方案中，R!為氯，且Q為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在仍然進(jìn)一步實(shí)施方案中，R1為氯或三氟曱氧基，且Q為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>，其中RS在每次出現(xiàn)時為氫。在另一實(shí)施方案中，Q為'且RS為氫或Cw烷基。上述各實(shí)施方案中提及的藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或者它們的組合也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)本發(fā)明的化合物包含一個或多個以及分離為對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式，或作為外消旋混合物的形式存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物或其混合物。本發(fā)明化合物的光學(xué)活性形式可以通過如下方式制備例如外消旋物的手性色譜分離，由光學(xué)活性起始原料合成或根據(jù)后面描述的操作不對稱合成。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的某些化合物也可以以溶劑化形式，例如水合形式存在，以及非溶劑化的形式存在。還應(yīng)該理解，本發(fā)明包括式I化合物的所有這些溶劑化形式。式I化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的藥用鹽通常使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)操作來獲得。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，可將式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽或溶劑化物，特別是酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。制備方法式I化合物可根據(jù)本申請所闡述的各種合成方法制備。具體結(jié)構(gòu)特征和/或取代基的選擇因此可能影響不同方法之間的選擇。根據(jù)這些一般性方針，本申請描述的方法可用于制備本發(fā)明化合物的示例性亞組。除非另有指明，所描述的方案和方法中的變量的定義與對式I的定義相同。因此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會意識到，采用一種或多種所述方法的變化形式和增加形式將可用于合成符合式I的其它化合物。借助于下迷實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，這些實(shí)施例描述了本發(fā)明的數(shù)個實(shí)施方案。對實(shí)施例1、5和12所提供的合成方案和合成步驟是用于示例的，且不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了的是，可容易地根據(jù)類似于本發(fā)明所述的方法來制備其它示例的方法。合成方案典型操作中使用的試劑和條件(a)8-羥基喹諾酮、NH2OH.HCl、Na2C03、EtOH,H20、△;(b)氯乙酰氯、K2C03、MeCN,然后DMF、△;(c)QH、K2C03、MeCN、△。(a)在典型的操作中，將7-取代的-l-氧代-2-(取代的-千基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-曱腈(3.33mmol)懸浮于EtOH(8mL)中。加入8-羥基喹啉(8.32mmol),接著逐滴添加NH2OH.HCl(7mmol)的水(4mL)溶液，然后添加Na2C03(5.33mmol)的水(4mL)溶液。將混合物回流加熱2小時，然后冷卻和濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜(4%2MNH3的MeOH/40%EtOAc/己烷溶液至4%2MNH3的MeOH/80%EtOAc/己烷溶液)純化，得到7-取代的-N-羥基-l-氧代-2-(取代的-芐基)-2,3-二氫-lH-異吲哚-5-曱脒(1.26g)。(b)將所生成的曱脒(3.15mmol)溶于MeCN中。加入K2C03(6.30mmol),接著逐滴加入氯乙酰氯(3.78mmol)。將該混合物攪拌過夜，然后用水稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，然后濃縮。將生成的油狀物溶于DMF(10mL)中，然后加熱至120。C，保持90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，然后用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，千燥(Na2S04)，過濾，然后濃縮。(c)向2-(取代的-千基)-5-(3-氯曱基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-7-取代的-2,3-二氫異吲哚-l-酮(100mmol)的MeCN溶液中，加入K2C03(200-300mmol)和合適的胺(QH,150-200mmol)。對混合物進(jìn)行加熱，經(jīng)硅膠柱色譜(20-50%EtOAc/己烷)純化，然后用己烷研磨，得到所需的吲哚酮。實(shí)施例1:7-氯-5-(5-(哌溱-1-基曱基)-[1，2，4噁二唑-3-基)-2-(4-三氟曱氧基芐基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮向7-氯-5-(5-氯曱基-[l,2,4]噁二唑-3-基)-2-(4-三氟曱氧基芐基)-2，3-二氫異口引咮—l-酮(60mg,0.131mmol)的MeCN(2mL)溶液中,加入N-Boc-哌嗪(49mg,0.262mmol)和K2C03(54mg,0.393mmol)。三天后，對反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜(EtOAc至10%2MNH3的MeOH/EtOAc溶液)純化，得到Boc-保護(hù)的中間體(70mg),為灰白色固體。將所述Boc-保護(hù)的中間體在1:1TFA/CH2C12(2mL)中攪拌1小時。對反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，用NaHC03堿化至pH值為約9-10。產(chǎn)物用CH2C12萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)過濾后濃縮。經(jīng)硅膠固相萃取管純化(采用5%2MNH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脫)，得到7-氯-5-(5-(哌嗪-l-基曱基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2-(4-三氟曱氧基節(jié)基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮(40mg)，為黃色膠狀物。'H薩R(300MHz，CDC13)S8.18(s,1H)，8.02(s,1H),7.38(d,2H),7.20(d,2H),4.80(s,2H),4.32(s，2H)，3.92(s,2H),2.95(dd，4H),2.63(dd,4H).實(shí)施例5:基]-7-曱基-2-(4-5-[5-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.11庚-2-基甲基)-[1，2，41噁二唑-3-.氟曱氧基芐基)-2，3-二氫異吲咮-l-酮向5-(5-氯曱基-[1，2,4]噁二唑-3-基)-7-曱基-2-(4-三氟曱氧基芐基)-2,3-二氬異口引哚-1-西同(100mg，0.228mmol)的MeCN(4mL)溶液中，加入&(303(95mg,0.684mmol)和(ls，4s)-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-羧酸叔丁酯(90mg,0.451mmol)。48小時后，將混合物用水稀釋，然后用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾后濃縮，得到黃色油狀物。將該殘余物溶于1:1TFA/CH2Cl2(6mL)t,保持30分鐘，然后對反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，用NaHC03堿化至pH值為約9-10。產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)過濾后濃縮。殘余物經(jīng)硅力交柱色譜(2-8%2MNH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脫)，得到5-[5-(2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基曱基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-7-曱基-2-(4-三氟曱氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-l-酮，為淺黃色固體(83mg).麗R(300MHz，CDC13)S7.95(s,1H),7.91(s,1H)，7,34(d，2H),7.18(d，2H),4.77(s，2H),4.28(s,2H),4.05(dd,2H)，3.57(d，2H),3.20(d,1H)，3.13(dd,1H),2.88(dd，1H)，2.79(s,3H)，2.61(d，1H),1.86(d,1H),1.64(d,1H).實(shí)施例12:2-(4-氯-芐基)-7-甲基-5-[5-(l-(哌嗪-l-基)-乙基)-[l，2，4噁二唑-3-基-2，3-二氫異吲哚-l-酮向2-(4-氯芐基)-5-(5-氯曱基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-7-甲基-2,3-二氫異吲哚-l-西同(37mg，0.0952mmol)的MeCN(4mL)溶液中，加入K2C03(39mg，0.286mmol)和(3R)-3-曱基哌。秦-l-羧酸叔丁酯(38mg,0.190mmol)。將混合物在70。C加熱過夜，然后用水稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，千燥(Na2S04),過濾后濃縮，得到黃色油狀物。將該殘余物溶于1:1TFA/CH2Cl2t,保持30分鐘，然后對反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，用NaHC03堿化至pH值為約9-10。產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，千燥(Na2S04)過濾后濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(1%2MNH3的MeOH/CH2Cl2溶液)純化，得到2-(4-氯千基)-7-曱基-5-[5-(2-甲基哌嗪-1-基曱基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-2,3-二氫異吲哚-l-酮，為黃色油狀物(17mg)。'HNMR(300MHz,CDCl3)57.97(s，1H),7.93(s，1H),7.33(d，2H)，7.26(d,2H),4.77(s,2H)，4.29(s,2H)，4.17(d,1H),4.06(d,1H),2.83-3.04(m,4H),2.83(s,3H),2.50-2.61(m,3H),1.19(d,3H).下表中顯示的化合物闡述了本發(fā)明<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>41/。2-(4-氯芐基)-7-曱基-5-(5-(哌嗪-l-基甲基)-[l,2，4]噁二唑-3-基)-2,3-二氫異吲味-l-酉同5.7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.31(d,2H),7.26(d，2H),4.75(s,2H),4.27(s，2H),3.95(s,2H),2.95(s,4H),2.82(s,3H),2.63(s,4H).5o丫■>4^N」、o5-[5-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基曱基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-7-曱基-2-(4-三氟曱氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-l-S同S8.02(s，1H)，7.95(s,1H),7.34(d,2H)，7.18(d，2H),4.77(s,2H),4.28(s,2H),4.05(dd，2H),3.57(d,2H),3.16(ddd,2H),2.88(d，1H),2.79(s,3H)，2.61(d,1H),1.86(d,2H),1.64(d,1H).61/。、7HN,NCl2-[(S)-l-(4-氯-苯基)-乙基]-7-曱基-5-(5-(哌嗪-1-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2，3-二氫異吲。朱-l-酉同57.96(s,1H)，7.92(s,1H),7.32(s,4H),5.76(dd，1H),4.34(d，1H),4.01(d,1H)，3.92(s，2H),2.96(dd，4H),2.81(s,3H)，2.63(dd，4H),1.69(d,3H).71/。2-[(SH-(4-氯-苯基)-乙基]-5-{5-[(18,48)-1-(2,5-二氮雜二環(huán)[2,2.1]庚-2-基)曱基]-[l,2，4]噁二唑-3-基}-7-甲基-2,3-二氫異吲哚-卜酮57.96(s，1H)，7.92(s，1H),7.32(s,4H),5.76(q,1H),4.34(d,1H)，3.98-4.07(m,3H),3.60(d,2H),3.22(d，1H),3,15(dd,1H),2.90(dd,1H),2.88(s,3H),2.64(dd,1H),1.88(d，1H),1.68(d,3H).16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>藥物組合物通常，可將本申請描述的化合物配制成常規(guī)的藥物組合物，其包含式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物以及結(jié)合有藥用載體或賦形劑。藥用載體可為固態(tài)或液態(tài)的。固體形式制劑包括但不限于粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。固體載體可為一種或多種物質(zhì)，其也可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑。固體載體也可為包膠材料(encapsulatingmaterial)。在粉劑中，載體為微細(xì)粉碎的固體，其與微細(xì)粉碎的本發(fā)明化合物，即有效成分混合。在片劑中，有效成分與具有必要粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合，并壓制成所需的形狀和尺寸。為制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)蜂蠟(如脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物)熔化，并且通過例如攪拌，將有效成分分散在其中。然后將熔化的均相混合物倒入適宜尺寸的模具中并使其冷卻固化。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍樹膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等等。術(shù)語"組合物，，也意圖包括有效成分與作為載體而提供膠嚢的包膠材料的制劑，其中有效成分(包括或不包括其它載體)被與之如此結(jié)合的載體包圍。類似的，也包括扁嚢劑。片劑、粉劑、扁嚢劑和膠嚢劑可用作適于口服給藥的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如有效化合物的無菌水或丙二醇水溶液可為適于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可用聚乙二醇水:容液以:容液的形式配制?？诜o藥的水溶液可通過將有效成分溶于水中并根據(jù)需要加入適當(dāng)?shù)闹珓?、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑制得?？诜玫乃曰鞈覄┛赏ㄟ^將微細(xì)粉碎的有效成分與粘性物質(zhì)一起分散在水中來制備，所述粘性物質(zhì)例如為天然合成橡膠、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物制劑領(lǐng)域已知的其它懸浮劑。旨在用于口服的示例性組合物可包含一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。取決于給藥模式，藥物組合物將包括約0.05%w(重量百分?jǐn)?shù))至約99%w的本發(fā)明化合物，更具體而言，約0.10%w至50%w的本發(fā)明化合物，所有的重量百分?jǐn)?shù)基于組合物的總重量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以利用已知的標(biāo)準(zhǔn)來確定實(shí)踐本發(fā)明的治療有效量，所述標(biāo)準(zhǔn)包括單個患者的年齡、體重和反應(yīng)，并可以在正在被治療或預(yù)防的疾病的范圍內(nèi)解釋。醫(yī)藥用途本申請描述的化合物呈現(xiàn)作為親代謝性谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑的活性。更具體地，呈現(xiàn)出作為mGluR2受體增效劑的活性。本發(fā)明的化合物被預(yù)期可作為藥物而用于治療中，特別是用于在動物(特別是人類)中治療谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙。更具體地，所述神經(jīng)障礙和精神障礙包括但不限于障礙例如繼發(fā)于心臟旁^各手術(shù)牙口移才直的大月S缺陷(cerebraldeficitsubsequenttocardiacbypasssurgeryandgrafting)、中風(fēng)、月S缺血、脊髓創(chuàng)傷(spinalcordtrauma)、頭部創(chuàng)傷(headtrauma)、圍產(chǎn)期4氐氧(perinatalhypoxia)、心臟停4粵、j氐血糖性神經(jīng)損傷(hypoglycemicneuronaldamage)、癡呆(包4舌AIDS4秀導(dǎo)的癡呆)、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病(Huntington'sChorea)、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、目艮部損傷(oculardamage)、#見網(wǎng)膜病(retinopathy)、認(rèn)知障礙、特發(fā)性和藥物i秀導(dǎo)的帕金森病(idiopathicanddrug-inducedParkinson'sdisease)、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和月幾痙攣狀態(tài)(muscularspasticity)相關(guān)的障礙、繼發(fā)于長期癲癇持續(xù)狀態(tài)的大腦缺陷(cerebraldeficitssecondarytoprolongedstatusepilepticus)、偏頭痛(包括偏頭痛性疼痛(migraineheadache))、尿失禁、精神活性物質(zhì)耐受(substancetolerance)、一青一申活性物質(zhì)脫瘊(substancewithdrawal)(包4舌，物質(zhì)例如阿片類、尼古丁、煙草產(chǎn)品、酒精、苯并二氮雜蕈類、可卡因、鎮(zhèn)靜藥類、催眠藥類等)、精神病(psychosis)、精神分裂癥(schizophrenia)、焦慮癥(包括泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強(qiáng)制性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD))、心境障礙(包括抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙)、生理節(jié)律障礙(circadianrhythmdisorders)(包括，時差綜合征(jetlag)和輪班工作綜合征(shiftwork))、三叉神經(jīng)痛、聽覺缺失(hearingloss)、耳鳴、眼睛的黃斑變性(maculardegenerationoftheeye)、嘔吐、腦水月中、疼痛(包4舌急性和'l"曼性疼痛狀態(tài)、重度疼痛、頑固性疼痛(intractablepain)、神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)、炎癥性疼痛(inflammatorypain)和創(chuàng)傷后疼痛(post-traumaticpain))、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、睡眠障礙(包括昏睡病(narcolepsy))、注意力缺陷/多動癥和行為障礙。因此，本發(fā)明提供式I化合物、其藥用鹽或其溶劑化物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途。此外，本發(fā)明提供治療患有上述任何病癥的受試者的方法，其是通過將有效量的式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物給藥至需要所述治療的患者。本發(fā)明也提供用于治療的如上所定義的式I化合物或其藥用鹽或其溶劑化物。除非另有相反說明，在本說明書上下文中，術(shù)語"治療"還包括"預(yù)防"。術(shù)語"治療的，，和"治療地"也應(yīng)該相應(yīng)理解。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"治療"還包括給予有效量的本發(fā)明化合物以減輕預(yù)先存在的急性或慢性疾病狀況或復(fù)發(fā)病癥。該定義還包括用于防止病癥復(fù)發(fā)的預(yù)防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)性治療。在治療溫血動物例如人時，本發(fā)明化合物可以以常^L藥物組合物的形式通過各種途徑給藥，包括口服、肌內(nèi)、皮下、局部地、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、透皮、胸室內(nèi)和注入關(guān)節(jié)給藥。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，給藥途徑為口服、靜脈內(nèi)藥或肌內(nèi)給藥。20劑量將依賴于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重和由主治醫(yī)師針對具體患者確定單獨(dú)的方案和劑量水平通常所考慮的其它因素。如上所述，本發(fā)明描述的化合物可以適于口服使用的形式提供或遞送，例如以片劑、糖錠、硬膠嚢和軟膠嚢、水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑和混懸劑的形式?？蛇x擇地，可將所述化合物配制成局部給藥，例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、噴劑、水性溶液劑、油性溶液劑、乳劑或混懸劑。本發(fā)明描述的化合物也可以適于鼻腔給藥的形式提供，例如作為鼻腔噴霧劑、鼻腔滴劑或干粉劑。所述化合物可以栓劑的形式給藥至陰道或直腸。本發(fā)明描述的化合物也可腸胃外給藥，例如通過靜脈內(nèi)、嚢內(nèi)(intravesicular)、皮下或肌內(nèi)注射或灌注。所述化合物也通過吹入法給藥(例如，作為微細(xì)粉碎的粉末)。所述化合物也可經(jīng)皮給藥或舌下給藥。式I化合物或其鹽除了在治療性藥物中的用途，它們可用作藥理學(xué)工具用在體外或體內(nèi)測試系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中，所述測試系統(tǒng)用于在實(shí)驗動物中評價mGluR-相關(guān)活性的抑制劑的效果，作為新治療藥物研究的一部分。所述動物包括例如貓、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠。一般方法起始原料為市售的或先前描述于文獻(xiàn)中。'H和13CNMR光譜在Bruker300，BrukerDPX400或Varian+400分光計上記錄，對于NMR分別在300、400和400MHz操作，使用TMS或殘留溶劑信號作為參考，除非另有說明以氘代氯仿作為溶劑。所有報告的化學(xué)位移在5標(biāo)度(delta-scale)上以ppm表示，信號的微細(xì)裂分如記錄中顯示的(s:單峰，brs:寬單峰，d:雙峰，t:三重峰，q:四重峰，m:多重峰)。分析性線上液相色i普分離(Analyticalinlineliquidchromatographyseparation)及其后的質(zhì)i普檢測在WatersLCMS上記錄，所述WatersLCMS由Alliance2795(LC)和ZQ單四極質(zhì)譜儀構(gòu)成。所述質(zhì)譜儀配備有在正和/或負(fù)離子模式操作的電噴霧離子源。所述離子噴霧電壓為士3kV，以及在0.8s掃描時間^吏質(zhì)譜儀從m/z100至700掃描。向柱(X-TerraMS,Waters,C8,2.1x50mm，3.5mm)上施用5%至100%乙腈/10mM乙酸銨(水溶液)或5%至100%乙腈/0.1。/。TFA(水溶液)的線性梯度。在具有二極管陣列纟僉測器和使用XTerraMSC8,19x300mm,7mm作為柱的Gilson自制備性HPLC上運(yùn)行制備性反相色譜法。通過Chromatotron進(jìn)行的純化在旋轉(zhuǎn)硅膠/石膏(Merck,具有硫酸4丐的60PF-254)涂覆的玻璃片上進(jìn)行，使用TCResearch7924TChromatotron,涂層為1、2或4mm。產(chǎn)物的純化也使用ChemElut萃取柱(Varian，cat#1219-8002)、MegaBE-SI(BondElutSilica)SPE柱(Varian，cat#12256018;12256026;12256034)進(jìn)行，或通過快速色譜法在硅膠填充的玻璃柱中進(jìn)行。微波加熱在于2450MHz產(chǎn)生連續(xù)輻射的Smith合成器單模微波腔(PersonalChemistryAB,Uppsala,Sweden)中進(jìn)行。本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)可使用機(jī)能活動的標(biāo)準(zhǔn)測定來分析。谷氨酸受體測定的實(shí)例在本領(lǐng)域中是7>知的，例如，如Aramori1992，Neuron,8:757;Tanabeg/"1992，Neuron,8:169;MillerWa/.，1995，J.Neuroscience，15:6103;Balazs,"a/.，1997,J.Ne腦chemistry,1997，69:151所述。本申請中將這些文獻(xiàn)中描述的方法學(xué)引入作為參考。適宜的是，可借助于在表達(dá)mGluR2的細(xì)胞中測量細(xì)胞內(nèi)鈣[Ca^]i動員的測定方法，來研究本發(fā)明的化合物。hERG活性4吏用Bridgland-Taylor，M.H.,etal,丄Pharm.Tox.Methods54(2006)189-199中所述的方法進(jìn)行測定。'溶解度(Solubility)如下測定在25。C平衡24小時后，在pH為7.4的磷酸鹽緩沖液中測定，并且使用HPLC-UV和LC-MSMS進(jìn)行定量分析。-GTPyS結(jié)合測定用于對mGluR2受體活化進(jìn)行機(jī)能測定。利用由穩(wěn)定表達(dá)人mGluR2受體的CHO細(xì)胞制備的膜，使用[35S]-GTPyS結(jié)合測定來測量化合物對人mGluR2受體的變構(gòu)激活劑活性。所述測定是基于以下的:原則激動劑與G-蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，從而刺激GDP-GTP在G-蛋白的交換。由于[35S]-GTPYS是非水解的GTP類似物，因此其能夠用于提供GDP-GTP交換以及由此產(chǎn)生的受體活化的指標(biāo)。因此GTPyS結(jié)合測定提供了受體活化的定量測量。由用人mGluR2穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞制備膜。將膜(30(ig蛋白質(zhì))與試驗化合物(3nM至300^M)在室溫培養(yǎng)15分鐘，然后加入1谷氨酸，接著在含有30|iMGDP和0.1nM[35S]-GTPyS(1250Ci/mmol)的500測定22緩沖液(20mMHEPES，100mMNaCl，10mMMgCb)中在30。C培養(yǎng)30分鐘。反應(yīng)在2mL聚丙烯96-孔板中進(jìn)行(一式三份)。通過使用Packard96-孔收集器和Unifilter-96,GF/B過濾微量培養(yǎng)板(filtermicroplates)進(jìn)行真空過濾來終止反應(yīng)。將過濾板用4x1.5mL水冷的洗滌緩沖液(lOmM磷酸鈉緩沖液，pH7.4)洗滌。將過濾板干燥，然后向每孔中加入35閃爍液(Microscint20)。通過在PackardTopCount上對板進(jìn)行計數(shù)來確定放射性結(jié)合的量。使用GraphPadPrism對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并且使用非線性回歸計算EC5o和Emax值(相對于谷氨酸效應(yīng)的最大值)。如下表所示，本申請描述的化合物通常顯示出有利的溶解度，激活hERG離子通常的能力低，并且在本申請所述的對mGluR2調(diào)節(jié)劑活性的測定中具有高活性，具有下述EC5o值表實(shí)施例編號GTPgSEC50pM水溶性(Aq.Solubility))jMhERG(jM10.22551391020.43051761430.1470"11340.31651668.950.07501411760.0478961470.35201581280.20202281190.3225158100.1207148"0.14652301312Q.307018217130.283224013140.21052711權(quán)利要求1.式I化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或它們的組合式I其中R1為鹵素或鹵代C1-3烷氧基；R2為氫或C1-3烷基；R3為Cl或CH3；R4為氫或C1-3烷基；Q為id="icf0002"file="A2008800191440002C2.tif"wi="63"he="19"top="142"left="44"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R5為氫或C1-3烷基，以及n為1或2，其中當(dāng)n為2時，兩個R5部分可連接在同一個碳原子上。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R'為氯或三氟曱氧基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R'為氯。HNN卞4.權(quán)利要求1的化合物，其中q為M"{'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>5.權(quán)利要求4的化合物，其中q為V~K'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>且RS在每次出現(xiàn)時為H。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氯或三氟曱氧基，且Q為HNN十<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.權(quán)利要求1的化合物，其中R'為氯，且Q為'。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氯或三氟曱氧基，且Q為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>'，其中RS在每次出現(xiàn)時為氫。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>9.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或它們的組合，其中Q為HN^^N十，且W為氫或Cw烷基。10.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，所述化合物選自7-氯-5-(5-(哌嗪-l-基曱基)-[l，2,4]噁二唑-3-基)-2-(4-三氟曱氧基芐基)-2，3-二氬異吲哚-l-酮；7-氯-2-(4-氯芐基)-5-(5-(哌嗪-1-基曱基)-[1，2,4]噁二唑-3-基)-2，3-二氫異。引咮-l-酮；7_甲基-5-(5-(哌嗪-l-基甲基)-[l，2，4]噁二唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮；2-(4-氯節(jié)基)-7-曱基-5-(5-(哌嗪-l-基曱基)-[l，2，4]噁二唑-3-基)-2,3-二氫異吲哚-l-酮;5-[5-(2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基曱基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2，3-二氫異吲哚-1-酮；2-[(S)-l-(4-氯-苯基)-乙基]-7-曱基-5-(5-(哌嗪-l-基曱基Hl,2,4]噁二唑-3-基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮；2-[(8)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-{5-[(18,48)-1-(2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)曱基]-[1,2，4]噁二唑-3-基}-7-甲基_2，3-二氫異吲哚-1-酮；2_(4-氯-千基)_7_曱基-5-[5-(2-曱基-哌嗪-l-基曱基)-[1,2，4]噁二唑-3-基]-2,3-二氫異吲咪-l-酮；2-(4-氯-千基)-7-曱基-5-[5-(2-曱基-哌嗪-1-基甲基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-2,3-二氫異吲哚-l-酮；2-(4-氯-芐基)-7-曱基-5-[5-(3-曱基-哌嗪-l-基曱基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,3-二氫異吲哚-l-酮；7-氯-5-[5-(3，3-二曱基-哌溱-1-基甲基)-[l，2，4]噁二唑-3-基]-2-(4-三氟曱氧基千基)-2，3-二氫異吲哚-l-酮；7-曱基-5-[5-(1-(哌嗪-1-基)-乙基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-2-(4-三氟曱氧基-卡基)-2,3-二氫異吲哚-l-酮；2-(4-氯—千基)_7-曱基-5-[5-(1-(哌嗪-1-基)—乙基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-2，3一二氫異吲哚-l-酮;或2-[(S)-l-(4-氯-苯基)-乙基]-7-曱基-5-[5-(1-(哌嗪-l-基)-乙基)-[l,2,4]噁二唑-3-基]-2,3-二氫異吲哚-l-酮。11.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10任一項所述的化合物和藥用載體或賦型劑。12.權(quán)利要求1-IO任一項所述的化合物，用作藥物。13.權(quán)利要求1-10任一項所述的化合物在制備用于治療谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的藥物中的用途。14.權(quán)利要求13所述的用途，其中所述神經(jīng)障礙和精神障礙選自繼發(fā)于心臟旁路手術(shù)和移植的大腦缺陷、中風(fēng)、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期低氧、心臟停搏、低血糖性神經(jīng)損傷、癡呆、AIDS-誘導(dǎo)的癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、眼部損傷、視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙、特發(fā)性和藥物誘導(dǎo)的帕金森病、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和肌痙攣狀態(tài)相關(guān)的障礙、繼發(fā)于長期癲癇持續(xù)狀態(tài)的大腦缺陷、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、精神活性物質(zhì)耐受、精神活性物質(zhì)脫癮、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強(qiáng)制性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、生理節(jié)律障礙、時差綜合征、輪班工作綜合征、三叉神經(jīng)痛、聽覺缺失、耳鳴、眼睛的黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛和創(chuàng)傷后疼痛、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、睡眠障礙、昏睡病、注意力缺陷/多動癥和行為障礙。15.—種在需要治療的動物中治療或預(yù)防谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的方法，所述方法包括向所述動物給藥治療有效量的權(quán)利要求l-10任一項所述的化合物的步驟。16.—種在需要治療的動物中治療或預(yù)防谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙的方法，所述方法包括向所述動物給藥治療有效量的權(quán)利要求11所述的藥物組合物。17.權(quán)利要求15或16所述的方法，其中神經(jīng)障礙和精神障礙選自繼發(fā)于心臟旁路手術(shù)和移植的大腦缺陷、中風(fēng)、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、圍產(chǎn)期低氧、心臟停搏、低血糖性神經(jīng)損傷、癡呆、AIDS-誘導(dǎo)的癡呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、眼部損傷、視網(wǎng)膜病、認(rèn)知障礙、特發(fā)性和藥物誘導(dǎo)的帕金森病、包括震顫、癲癇、驚厥的肌痙攣和肌痙攣狀態(tài)相關(guān)的障礙、繼發(fā)于長期癲癇持續(xù)狀態(tài)的大腦缺陷、偏頭痛、偏頭痛性頭痛、尿失禁、精神活性物質(zhì)耐受、精神活性物質(zhì)脫癮、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強(qiáng)制性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥、雙相性精神障礙、生理節(jié)律障礙、時差綜合征、輪班工作綜合征、三叉神經(jīng)痛、聽覺缺失、耳鳴、眼睛的黃斑變性、嘔吐、腦水腫、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、頑固性疼痛、神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛和創(chuàng)傷后疼痛、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、睡眠障礙、昏睡病、注意力缺陷/多動癥和行為障礙。18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述神經(jīng)障礙和精神障礙選自阿爾茨海默氏病、繼發(fā)于長期癲癇持續(xù)狀態(tài)的大腦缺陷、精神活性物質(zhì)耐受、精神活性物質(zhì)脫癮、精神病、精神分裂癥、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、社交恐怖、強(qiáng)制性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、心境障礙、抑郁癥、躁狂癥和雙相性精神障礙。全文摘要本發(fā)明披露式I化合物或其藥用鹽，其中R¹、R²、R³、R⁴和Q如說明書中所定義，制備所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和使用所述化合物的方法。文檔編號A61P25/00GK101679402SQ200880019144公開日2010年3月24日申請日期2008年6月5日優(yōu)先權(quán)日2007年6月7日發(fā)明者喬舒亞·克萊頓,伊恩·埃格爾,梅思文·艾薩克,詹姆斯·恩普菲爾德,詹姆斯·福爾默,阿布德爾馬利克·斯拉西,馬縛鵬申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司