專利名稱：雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其制備方法與作為抗癌藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新藥物化合物，具體涉及一種雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其制備方法與作為抗癌藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
癌癥是威脅人類健康和生命安全的主要疾病之一?？拱┧幬锏难芯颗c開發(fā)一直是化學(xué)家和藥物學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。尋找高效、高選擇性、毒副作用小的抗癌藥物是藥物研究開發(fā)的重要方向之一。
以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計合成抗癌藥物，特別是針對具有重要生理意義的端粒DNA及原癌基因DNA的特殊高級結(jié)構(gòu)設(shè)計合成小分子抑制劑，是發(fā)展新型抗癌藥物的重要方法。與端粒DNA，以及原癌基因c-myc DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的結(jié)構(gòu)特征具有三個或者更多的近似平面芳環(huán)結(jié)構(gòu)；一條或者幾條在生理?xiàng)l件下帶正點(diǎn)荷的側(cè)鏈。它們的抗癌作用機(jī)制主要是通過與端粒DNA或原癌基因c-myc DNA相互作用，抑制癌細(xì)胞的端粒酶活性，或c-myc基因的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖。
喹唑酮是一種生物堿，是板藍(lán)根中的有效成分。喹唑酮具有良好的抗炎作用，也有一定的抗癌活性。但是喹唑酮本身與端粒DNA或原癌基因c-myc DNA相互作用很弱。因此，以喹唑酮的母核為基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，是發(fā)現(xiàn)具有更好抗癌活性先導(dǎo)化合物的一條可行途徑。
目前尚未見到有關(guān)雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其抗癌功效的報道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一類具有抗癌活性的雙脂肪胺基取代喹唑酮衍生物。該衍生物與富含鳥嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc DNA具有很強(qiáng)的相互作用。
本發(fā)明的另一個目的在于提供上述喹唑酮衍生物的制備方法。
本發(fā)明的另一個目的在于提供上述喹唑酮衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的 本發(fā)明根據(jù)一些與端粒DNA或c-myc DNA相互作用的小分子化合物的結(jié)構(gòu)特征，在保留喹唑酮母體骨架的情況下，不同位置引入兩條脂肪氨基側(cè)鏈，得到與端粒DNA或原癌基因c-myc DNA具有很強(qiáng)相互作用的一類isaindigotone衍生物，我們稱為雙脂肪氨基取代喹唑酮類衍生物，該雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的化學(xué)式如式(I)所示
其中，n＝1、2、3、4或5； R1、R2可以相同，也可以不同，分別選自H、C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡噁啉基。
上述雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的制備方法如下 (1)

與吡咯烷酮進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到

稱為化合物2； (2)

與

縮合，然后還原得到

稱為化合物3； (3)

與Cl(CH2)nCOCl進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到

稱為化合物4； (4)

與取代胺化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，所得產(chǎn)物即為雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物。
流程如下
上述步驟(4)中，取代胺化合物的分子式為R1-NH-R2、R1-NH2或R2-NH2，其中R1、R2可以相同，也可以不同，分別選自H、C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡噁啉基。
上述步驟(1)中，

與吡咯烷酮的摩爾比例為2∶1；關(guān)環(huán)反應(yīng)溶劑為甲苯；關(guān)環(huán)反應(yīng)的催化劑為三氯氧磷；關(guān)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40℃～110℃，反應(yīng)時間為5～12小時。
上述步驟(2)中，

與

反應(yīng)的摩爾比例為1∶8～10；縮合反應(yīng)溶劑為乙酸酐；縮合反應(yīng)的反應(yīng)時間為24～32小時；還原反應(yīng)溶劑為乙醇；還原反應(yīng)的還原劑為九水硫化鈉；還原反應(yīng)時間為4～8小時。
上述步驟(3)中，

與Cl(CH2)nCOCl反應(yīng)的摩爾比例為1∶10～1∶20；烷基化反應(yīng)時間為3～6小時。
上述步驟(4)中，

與取代胺化合物反應(yīng)的摩爾比例為1∶10；取代反應(yīng)溶劑為乙醇；反應(yīng)時間為2～3小時。
本發(fā)明的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物與藥學(xué)上可以接受的助劑組合制備抗癌藥物，抗癌藥物為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑等。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果1.本發(fā)明的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物與富含鳥嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc DNA具有很強(qiáng)的相互作用，對癌細(xì)胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，對原癌基因c-myc的表達(dá)有很強(qiáng)的抑制作用；2.本發(fā)明以喹唑酮母核結(jié)構(gòu)作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物具有很好的抗腫瘤活性和較低的毒副作用，具有發(fā)展成為新型抗癌藥物的前景；3.本發(fā)明的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其制備方法簡單，原料價廉，對多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用，制備為抗癌藥物，具有很大的市場空間。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1化合物2的合成 將0.01mol干燥的4-硝基-2-氨基苯甲酸與0.005mol吡咯烷酮溶于250ml甲苯中，室溫下滴加2ml的三氯氧磷，升溫至110℃并在此溫度下反應(yīng)5～12小時。反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，調(diào)節(jié)pH＝7，抽濾，得黃色固體粉末，粗品用丙酮重結(jié)晶，得淺黃色固體粉末即化合物2，其化學(xué)式如式(IIa)所示
產(chǎn)率60％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.30-2.40(m，2H)；3.23(t，J＝7.8Hz，2H)；4.24(t，J＝7.2Hz，2H)；8.17(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)；8.40(d，J＝8.7Hz，1H)；8.45(d，J＝2.1Hz，1H)；ESI-MS m/z232[M+H]+. 實(shí)施例2化合物2的合成 方法同實(shí)施例1，所不同的是用5-硝基-2-氨基苯甲酸代替4-硝基-2-氨基苯甲酸，得淡黃色固體即化合物2，其化學(xué)式如式(IIb)所示
產(chǎn)率65％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.29-2.40(m，2H)；3.23(t，J＝7.8Hz，2H)；4.24(t，J＝7.2Hz，2H)；7.72(d，J＝8.7Hz，1H)；8.48(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)；9.11(d，J＝2.7Hz，1H)；ESI-MS m/z232[M+H]+. 實(shí)施例3化合物3的合成 按摩爾比，將0.001mol實(shí)施例1制備的化合物2與8～10倍量的4-硝基苯甲醛溶于10ml乙酸酐中，回流反應(yīng)24～32小時，冷卻至室溫，抽濾，固體用乙醇、氯仿、丙酮洗滌多次。將得到的中間產(chǎn)物溶于10ml乙醇并加熱至將近回流，往之加入溶有0.004mol九水硫化鈉與0.01mol氫氧化鈉的16ml水溶液，回流4～8小時，冷卻至室溫，靜置過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉乙醇，之后再冷卻置0～5℃，抽濾，水洗多次后得到暗紅色粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用乙醇/丙酮重結(jié)晶，得橙紅色固體即化合物3，其化學(xué)式如式(IIIa)所示
產(chǎn)率60％；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.11-3.14(m，2H)；4.05(t，J＝7.5Hz，2H)；5.64(br s，2H)；5.95(br s，2H)；6.62-6.66(m，4H)；7.34(d，J＝8.5Hz，2H)；7.48(br s，1H)；7.75(d，J＝8.5Hz，1H)；ESI-MS m/z305[M+H]+. 實(shí)施例4化合物3的合成 方法同實(shí)施例3，所不同的是用實(shí)施例2制備的化合物2代替實(shí)施例1制備的化合物2，得橙紅色固體即化合物3，其化學(xué)式如式(IIIb)所示
產(chǎn)率62％；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.13-3.16(m，2H)；4.11(t，J＝7.5Hz，2H)；5.56(br s，4H)；6.64(d，J＝8.5Hz，2H)；7.07(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)；7.22(d，J＝2.5Hz，1H)；7.31(d，J＝8.5Hz，2H)；7.40(d，J＝8.5Hz，1H)；7.42(br s，1H)；ESI-MS m/z305[M+H]+. 實(shí)施例5化合物4的合成 將0.005mol實(shí)施例3制備的化合物3懸浮于10ml的3-氯丙酰氯中，回流反應(yīng)3～6小時，反應(yīng)完成后，冷卻置0～5℃，抽濾，固體用乙醚洗滌2次，粗品用DMF/乙醇重結(jié)晶，得黃色固體即為化合物4，其化學(xué)式如式(IVa)所示
產(chǎn)率75％；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.84-2.93(m，4H)；3.23-3.27(m，2H)；3.87-3.94(m，4H)；4.16(t，J＝6.6Hz，2H)；7.53(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)；7.63(d，J＝8.7Hz，2H)；7.70(br s，1H)；7.73(d，J＝8.7Hz，2H)；8.05(d，J＝8.7Hz，1H)；8.14(d，J＝2.1Hz，1H)；10.34(br s，1H)；10.55(br s，1H)；ESI-MS m/z485[M-H]-. 實(shí)施例6化合物4的合成 方法同實(shí)施例5，所不同的是用實(shí)施例4制備的化合物3代替實(shí)施例3制備的化合物3，得橙黃色固體即為化合物4，其化學(xué)式如式(IVb)所示
產(chǎn)率66％；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.84-2.90(m，4H)；3.24-3.29(m，2H)；3.87-3.93(m，4H)；4.20(t，J＝7.1Hz，2H)；7.61(d，J＝9Hz，2H)；7.72-7.76(m，4H)；7.96(dd，J＝8.7，2.4Hz 1H)；8.50(d，J＝2.4Hz，1H)；10.36(br s，1H)；10.49(br s，1H)；ESI-MS m/z519[M+Cl]-. 實(shí)施例7化合物4的合成 方法同實(shí)施例5，所不同的是用2-氯乙酰氯代替3-氯丙酰氯，得橙黃色固體即化合物4，其化學(xué)式如式(IVc)所示
產(chǎn)率77％；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.24-3.28(m，2H)；4.19(t，J＝6.9Hz，2H)；4.31(s，2H)；4.37(s，2H)；7.60-7.66(m，3H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)；7.94(br s，1H)；8.08(d，J＝8.7Hz，1H)；8.23(d，J＝1.8Hz，1H)；10.71(br s，1H)；11.03(br s，1H)；ESI-MS m/z491[M+Cl]-. 實(shí)施例8化合物4的合成 方法同實(shí)施例5，所不同的是用實(shí)施例4制備的化合物3代替實(shí)施例3制備的化合物3，用2-氯乙酰氯代替3-氯丙酰氯，得橙黃色固體即化合物4，其化學(xué)式如式(IVd)所示
產(chǎn)率75％；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.24-3.27(m，2H)；4.20(t，J＝6.9Hz，2H)；4.30(s，2H)；4.31(s，2H)；7.61(d，J＝8.7Hz，2H)；7.73(d，J＝8.7Hz，2H)；7.80(d，J＝9Hz，1H)；7.88(br s，1H)；7.96(dd，J＝9，2.4Hz 1H)；8.47(d，J＝2.4Hz，1H)；10.68(br s，1H)；10.83(br s，1H)；ESI-MS m/z491[M+Cl]-. 實(shí)施例9雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 將0.0005mol的實(shí)施例5制備的化合物4與50mg KI懸浮于10ml乙醇中，往之滴加1.6ml溶有0.005mol吡咯的乙醇，回流反應(yīng)2～3小時，冷卻至0℃，抽濾，粗品用乙醇重結(jié)晶，得到黃色固體粉末化合物5即雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化學(xué)式如式(Ia)所示
產(chǎn)率70％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.95-1.98(m，8H)；2.59-2.64(m，4H)；2.64-2.80(m，8H)；2.90-2.94(m，4H)；3.27-3.32(m，2H)；4.29(t，J＝6.9Hz，2H)；7.52(d，J＝8.7Hz，2H)；7.59(d，J＝8.7Hz，2H)；7.68(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)；7.78(d，J＝2.1Hz，1H)；7.80(t，J＝2.4Hz，1H)；8.22(d，J＝8.7Hz，1H)；11.45(br s，1H)；11.64(br s，1H)；ESI-MS m/z555[M+H]+；元素分析(鹽酸鹽)C32H38N6O3·3HCl·3.5H2O，理論值C，52.86；H，6.65；N，11.56.實(shí)測值C，52.83；H，6.59；N，11.60. 實(shí)施例10雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同實(shí)施例9，所不同的是用實(shí)施例6制備的化合物4代替實(shí)施例5制備的化合物4，產(chǎn)物為黃色固體粉末化合物5即雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化學(xué)式如式(Ib)所示
產(chǎn)率66％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.91-1.92(m，8H)；2.53-2.59(m，4H)；2.65-2.75(m，8H)；2.84-2.89(m，4H)；3.24-3.30(m，2H)；4.27(t，J＝6.9Hz，2H)；7.49(d，J＝9Hz，2H)；7.55(d，J＝9Hz，2H)；7.68(d，J＝9Hz 1H)；7.74(t，J＝2.7Hz，1H)；8.02(d，J＝2.4Hz，1H)；8.20(dd，J＝9，2.4Hz，1H)；11.49(br s，1H)；11.53(br s，1H)；ESI-MS m/z555[M+H]+；元素分析(鹽酸鹽)C32H38N6O3·3HCl·1.5H2O，理論值C，55.61；H，6.42；N，12.16.實(shí)測值C，55.83；H，6.59；N，11.96. 實(shí)施例11雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同實(shí)施例9，所不同的是用哌啶代替吡咯，產(chǎn)物為黃色固體粉末化合物5，即雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化學(xué)式如式(Ic)所示
產(chǎn)率68％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.50-1.63(m，4H)；1.71-1.76(m，8H)；2.52-2.58(m，12H)；2.67-2.71(m，4H)；3.25-3.30(m，2H)；4.26(t，J＝7.2Hz，2H)；7.51(d，J＝8.4Hz，2H)；7.62(d，J＝8.7Hz，2H)；7.64(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)；7.79(br s，1H)；7.86(d，J＝1.8Hz，1H)；8.20(d，J＝8.7Hz，1H)；11.58(br s，1H)；11.70(br s，1H)；ESI-MS m/z583[M+H]+；元素分析(鹽酸鹽)C34H42N6O3·3HCl·5H2O，理論值C，52.21；H，7.09；N，10.74.實(shí)測值C，C，52.14；H，6.95；N，10.72. 實(shí)施例12雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同實(shí)施例9，所不同的是用實(shí)施例6制備的化合物4代替實(shí)施例5制備的化合物4，用哌啶代替吡咯，產(chǎn)物為黃色固體粉末化合物5即雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化學(xué)式如式(Id)所示
產(chǎn)率65％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.60-1.61(m，4H)；1.74-1.79(m，8H)；2.54-2.60(m，12H)；2.69-2.74(m，4H)；3.28-3.33(m，2H)；4.30(t，J＝7.2Hz，2H)；7.53(d，J＝8.7Hz，2H)；7.64(d，J＝8.7Hz，2H)；7.72(d，J＝9Hz 1H)；7.77(br s，1H)；8.13(d，J＝2.4Hz，1H)；8.26(dd，J＝9，2.4Hz，1H)；11.59(br s，1H)；11.69(br s，1H)；ESI-MS m/z583[M+H]+；元素分析(鹽酸鹽)C34H42N6O3·3HCl·4H2O，理論值C，53.44；H，6.99；N，11.00.實(shí)測值C，53.69；H，7.13；N，11.03. 實(shí)施例13雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同實(shí)施例9，所不同的是用實(shí)施例7制備的化合物4代替實(shí)施例5制備的化合物4，產(chǎn)物為黃色固體粉末化合物5，即雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化學(xué)式如式(Ie)所示
產(chǎn)率62％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.87-1.93(m，8H)；2.72-2.78(m，8H)；3.28-3.34(m，2H)；3.34(s，2H)；3.36(s，2H)；4.30(t，J＝7.2Hz，2H)；7.55(d，J＝8.7Hz，2H)；7.69(d，J＝8.7Hz，2H)；7.72(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)；7.81(t，J＝2.4Hz，1H)；7.93(d，J＝1.8Hz，1H)；8.25(d，J＝8.7Hz，1H)；9.28(br s，1H)；9.48(br s，1H)；ESI-MSm/z527[M+H]+；元素分析(鹽酸鹽)C30H34N6O3·4HCl·4.5H2O，理論值C，C，47.82；H，6.29；N，11.15.實(shí)測值C，47.66；H，6.23；N，11.09. 實(shí)施例14雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同實(shí)施例9，所不同的是用實(shí)施例8制備的化合物4代替實(shí)施例5制備的化合物4，產(chǎn)物為黃色固體粉末化合物5即雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化學(xué)式如式(If)所示
產(chǎn)率65％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.87-1.93(m，8H)；2.71-2.76(m，8H)；3.29-3.35(m，6H)；4.32(t，J＝7.2Hz，2H)；7.55(d，J＝8.4Hz，2H)；7.69(d，J＝8.4Hz，2H)；7.75(d，J＝9Hz 1H)；7.79(t，J＝2.4Hz，1H)；8.07(d，J＝2.4Hz，1H)；8.44(dd，J＝9，2.4Hz，1H)；9.25(br s，1H)；9.43(br s，1H)；ESI-MS m/z527[M+H]+；元素分析(鹽酸鹽)C30H34N6O3·3HCl·4H2O，理論值C，50.89；H，6.41；N，11.87.實(shí)測值C，50.95；H，6.42；N，11.89. 實(shí)施例15雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同實(shí)施例9，所不同的是用實(shí)施例7制備的化合物4代替實(shí)施例5制備的化合物4，用哌啶代替吡咯，產(chǎn)物為黃色固體粉末化合物5即雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化學(xué)式如式(Ig)所示
產(chǎn)率60％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.47-1.58(m，4H)；1.64-1.74(m，8H)；2.57-2.63(m，8H)；3.13(s，2H)；3.14(s，2H)；3.27-3.33(m，2H)；4.29(t，J＝7.2Hz，2H)；7.56(d，J＝8.7Hz，2H)；7.68(d，J＝8.7Hz，2H)；7.76(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)；7.80(t，J＝2.4Hz，1H)；7.87(d，J＝2.1Hz，1H)；8.25(d，J＝8.7Hz，1H)；9.46(br s，1H)；9.65(br s，1H)；ESI-MS m/z555[M+H]+；元素分析(鹽酸鹽)C32H38N6O3·4HCl·4.5H2O，理論值C，49.17；H，6.58；N，10.75.實(shí)測值C，49.12；H，6.52；N，10.76. 實(shí)施例16雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的合成 方法同實(shí)施例9，所不同的是用實(shí)施例8制備的化合物4代替實(shí)施例5制備的化合物4，用哌啶代替吡咯，產(chǎn)物為黃色固體粉末化合物5即雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化學(xué)式如式(Ih)所示
產(chǎn)率61％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.48-1.57(m，4H)；1.65-1.73(m，8H)；2.54-2.62(m，8H)；3.12(s，2H)；3.13(s，2H)；3.29-3.35(m，2H)；4.32(t，J＝7.5Hz，2H)；7.55(d，J＝8.7Hz，2H)；7.68(d，J＝8.7Hz，2H)；7.74(d，J＝9Hz 1H)；7.79(t，J＝2.7Hz，1H)；8.08(d，J＝2.4Hz，1H)；8.41(dd，J＝9，2.4Hz，1H)；9.44(br s，1H)；9.55(brs，1H)；ESI-MS m/z555[M+H]+；元素分析(鹽酸鹽)C32H38N6O3·3HCl·4.5H2O，理論值C，51.58；H，6.76；N，11.28.實(shí)測值C，51.85；H，6.77；N，11.32. 實(shí)施例17雙脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物對端粒酶的抑制作用 將實(shí)施例9～16制備得到的雙脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物，采用TRAP法進(jìn)行無細(xì)胞體系端粒酶活性測定從人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7中提取總蛋白(內(nèi)含端粒酶)，將總蛋白提取液與待測藥物混合加入TRAP反應(yīng)混合液中，PCR反應(yīng)后利用熒光凝膠成像儀或熒光酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測，通過吸光值計算抑制端粒酶活性達(dá)50％時的化合物濃度，以IC50tel表示，結(jié)果如表1所示 表1雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物對端粒酶活性的 抑制作用(IC50tel/μM)
結(jié)果表明，雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物在體外對端粒酶有明顯抑制作用。因此本發(fā)明的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物可用于制備以端粒酶為靶點(diǎn)的抗癌藥物。
實(shí)施例18雙脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用 將實(shí)施例9～16制備得到的雙脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物，以兩種腫瘤細(xì)胞株NCI-H460(人肺腺癌細(xì)胞株)和GLC-82(人肺腺癌細(xì)胞株)，采用MTT法進(jìn)行體外細(xì)胞毒測定對數(shù)生長期細(xì)胞加入不同濃度的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，作用48小時后，測定其吸光度。分別計算抑制細(xì)胞生長達(dá)50％時的化合物濃度，以IC50值表示，結(jié)果如表2所示 表2雙脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物對腫瘤細(xì)胞株生長的 抑制作用(IC50/μM) 結(jié)果表明，雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物在體外對這兩種腫瘤細(xì)胞株均具有較強(qiáng)的抑制作用。因此本發(fā)明的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物可用于制備抗癌的藥物。
實(shí)施例19雙脂肪氨基取代的喹唑酮衍生物急性毒性試驗(yàn) 選擇雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物(本實(shí)施例選用的是實(shí)施例9，制備的雙脂肪胺基取代喹唑酮衍生物)，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)。取18～22克小鼠隨機(jī)分六組，每組10只小鼠，分別用生理鹽水、DMSO 2.5ml/kg、雙脂肪胺基取代喹唑酮衍生物500mg/kg、雙脂肪胺基取代喹唑酮衍生物200mg/kg、雙脂肪胺基取代喹唑酮衍生物100mg/kg、雙脂肪胺基取代喹唑酮衍生物50mg/kg處理，觀察14天，結(jié)果可見500mg/kg組小鼠45％死亡，即實(shí)施例9制備的雙脂肪胺基取代喹唑酮衍生物對小鼠的急性毒性LD50值大約為500mg/kg。因此本發(fā)明的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的急性毒性較小，可用于制備抗癌藥物。
權(quán)利要求
1、一種雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化學(xué)式如式(I)所示
其中，n＝1、2、3、4或5；
R1、R2分別選自H、C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡噁啉基。
2、權(quán)利要求1所述的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟
(1)
與吡咯烷酮進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到
(2)
與
縮合，然后還原得到
(3)
與Cl(CH2)nCOCl進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到
(4)
與取代胺化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，所得產(chǎn)物即為雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述的取代胺化合物的分子式為R1-NH-R2、R1-NH2或R2-NH2，其中R1、R2分別選自H、C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡噁啉基。
4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，
與吡咯烷酮的摩爾比例為2∶1；關(guān)環(huán)反應(yīng)溶劑為甲苯；關(guān)環(huán)反應(yīng)的催化劑為三氯氧磷；關(guān)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40℃～110℃，反應(yīng)時間為5～12小時。
5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，
與
反應(yīng)的摩爾比例為1∶8～10；縮合反應(yīng)溶劑為乙酸酐；縮合反應(yīng)的反應(yīng)時間為24～32小時；還原反應(yīng)溶劑為乙醇；還原反應(yīng)的還原劑為九水硫化鈉；還原反應(yīng)時間為4～8小時。
6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，
與Cl(CH2)nCOCl反應(yīng)的摩爾比例為1∶10～1∶20；烷基化反應(yīng)時間為3～6小時。
7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中，
與取代胺化合物反應(yīng)的摩爾比例為1∶10；取代反應(yīng)溶劑為乙醇；反應(yīng)時間為2～3小時。
8、權(quán)利要求1所述的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述抗癌藥物的劑型為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其化學(xué)式如式(I)所示，其中，n＝1、2、3、4或5；R1、R2可以相同，也可以不同，分別選自H、C1-6的烷基、C3-6的環(huán)烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡噁啉基。本發(fā)明的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物與富含鳥嘌呤的端粒DNA以及原癌基因c-myc DNA具有很強(qiáng)的相互作用，對癌細(xì)胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，對原癌基因c-myc的表達(dá)有很強(qiáng)的抑制作用，且毒副作用低，具有發(fā)展成為新型抗癌藥物的前景。本發(fā)明的雙脂肪氨基取代喹唑酮衍生物，其制備方法簡單，原料價廉，對多種癌細(xì)胞株具有顯著的抑制作用，制備為抗癌藥物，具有很大的市場空間。
文檔編號A61P35/00GK101250189SQ20081002700
公開日2008年8月27日 申請日期2008年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月25日
發(fā)明者黃志紓, 古練權(quán), 譚嘉恒, 歐田苗 申請人:中山大學(xué)