專利名稱：：新穎的色烯-2-酮衍生物和它們作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎的色烯-2-酮矛汙生物。在其它方面，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)目前在幾種CNS障礙、包括抑郁癥和恐慌癥的治療中提供效力。SSRI通常被精神病醫(yī)師和初級保健醫(yī)師認為有效、耐受良好且易于給藥。然而，它們與許多不期望的特性有關(guān)。因此，針對單胺神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取活性、例如5-羥色胺再攝取與去甲腎上腺素和多巴胺再攝取活性的比而言，對具有最佳藥理學(xué)特征的化合物仍然有著強烈需求。W02006/035034和W02007/093604(都屬于NeuroSearchA/S)公開了色烯-2-酮衍生物和它們作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再4聶取抑制劑的用途。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是，提供表現(xiàn)出作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的活性的新穎的化合物。在其第一個方面中，本發(fā)明提供了式I化合物其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W和Q如下定義。在其第二個方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物，其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在進一步的一個方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、其^f壬何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動物、包括人類的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病癥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。在更進一步的一個方面中，本發(fā)明涉及用于治療、預(yù)防或減輕包括人的活的動物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的該活的動物體治療有效量的本發(fā)明化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。從下面的詳細描述及實施例，本發(fā)明的其它目的對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將顯而易見。本發(fā)明的詳細7^開色烯-2-酮衍生物在其第一個方面中，本發(fā)明提供了式I化合物6其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q代表色烯-2-酮基；該色烯-2-酮基被一個雜芳基取代；該雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，亞曱二氧基，亞乙二氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基；且該色烯-2-酮基任選地進一步被一個或多個獨立地選自下迷的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基；R1代表氫或烷基；該烷基任選地被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基。在式I化合物的一個實施方案中，W代表氫或烷基。在一個具體實施方案中，W代表氫。在式I化合物的另一個實施方案中，Q代表取代的色烯-2-酮-7-基。在式I化合物的另一個實施方案中，Q代表3-(任選取代的雜芳基)-色烯-2-酮基。在式I化合物的另一個實施方案中，Q代表被呋喃基或苯并呋喃基取代的色烯-2-酮-7-基。在一個具體實施方案中，Q代表被呋喃基、例如呋喃-2-基或呋喃-3-基取代的色烯-2-酮-7-基。在另一個具體實施方案中，Q代表被苯并呋喃基、例如苯并呋喃-2-基取代的色烯-2-酮-7-基。在一個具體實施方案中，本發(fā)明的化合物是斧-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-吹喃-2-基-色烯-2-酮；,M-[(1S，3S,5R)一(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基〗-3-呋喃-3-基-色烯-2-酮；,M-[(1S，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-苯并呋喃-2-基-色烯-2-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。二個或更多個上述實施方案的任意組合被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。取代基定義在本發(fā)明上下文中，鹵素表示氟，氯，溴或碘。在本發(fā)明上下文中，烷基表示單價飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈。該爛鏈優(yōu)選含有一至六個碳原子(d—6-烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。在一個優(yōu)選的實施方案中，烷基表示CH-烷基，包括丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，烷基表示d-廠烷基，其可特別地為曱基，乙基，丙基或異丙基。在本發(fā)明上下文中，鏈烯基表示含有一或多個雙鍵的碳鏈，包括二-烯，三-烯和多-烯。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的鏈烯基含有二至六個碳原子(C2—6-鏈烯基)，其包括至少一個雙鍵。在一個最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的鏈烯基為乙烯基；1-丙烯基或2-丙烯基；l-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基，或l，3_己二烯基，或l，3，5-己三烯基。在本發(fā)明上下文中，炔基表示含有一或多個三鍵的碳鏈，包括二-炔，三-炔和多-炔。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的炔基含有二至8六個碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一個三鍵。在其最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的炔基為乙炔基；1-丙炔基或2-丙炔基1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基，或l，3-丁二炔基；l-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基，或l,3-己二炔基，或l，3，5-己三炔基。在本發(fā)明上下文中，環(huán)烷基表示環(huán)狀烷基，優(yōu)選含有三至七個碳原子((V廣環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。烷氧基為0-烷基，其中的烷基如上所定義。環(huán)烷氧基為0-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基如上所定義。環(huán)烷基烷基意指如上所述的環(huán)烷基和如上所述的烷基，意指例如環(huán)丙基甲基。氨基是仰2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基如上所定義。在本發(fā)明上下文中，雜芳基表示芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團，它在它的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有一個或多個雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)，氧(0);和碌^(S)。本發(fā)明的優(yōu)選單環(huán)雜芳基包括芳族5-和6-元雜環(huán)單環(huán)基團，包括，例如但不限于，噁唑基，異噁唑基，瘞唑基，異瘞唑基，四唑基，1，2,4-噁二唑基，1,2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，三唑基，1，2，4-鑲二唑基，1，2，5-漆二唑基，咪唑基，吡p各基，吡喳基，呋喃基，噢吩基，吡啶基，嘧淀基，或歧漆基。本發(fā)明的優(yōu)選雙環(huán)雜芳基包括，例如但不限于，吲嗪基，吲味基，異吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并[6]噻吩基，苯并咪唑基，苯并嚙唑基，苯并嚙二唑基，苯并噻唑基，苯并[d異噻唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹噁啉基，1，8-萘啶基，蝶啶基，和茚基。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明化合物可以任何適合打算給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽以及前藥(predrug)9或藥物前體(prodrug)形式。藥學(xué)上可接受的加成鹽的例子包括但不限于非毒性無機和有機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽衍生物、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等。這樣的鹽可通過本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。其它酸類例如草酸，其可能不被視為是藥學(xué)上可接受的，但可用于鹽的制備中，所述鹽在獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中可作為中間產(chǎn)物。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的陽離子鹽的例子包括但不限于含有陰離子基團的本發(fā)明化合物的鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋅鹽，鋁鹽，鋰鹽，膽堿鹽，賴氨酸鹽和銨鹽等。這樣的陽離子鹽可通過本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。在本發(fā)明上下文中，含氮化合物的"鎗鹽，，也被認為是藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的"絲鹽"包括烷基-錄鹽、環(huán)烷基-鑰鹽和環(huán)烷基烷。本發(fā)明化合物的前藥或藥物前體形式的實例包括本發(fā)明物質(zhì)適宜的藥物前體的實例，包括在母體化合物的一個或多個反應(yīng)或衍生基團上被修飾的化合物。特別令人感興趣的化合物是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適宜的衍生物實例為酯或酰胺。本發(fā)明化合物可以可溶或不溶形式與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等一起提供?？扇苄问竭€可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，就本發(fā)明目的而言，認為可溶形式等同于不溶形式。立體異構(gòu)體本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明化合物可以不同的立體異構(gòu)形式存在，包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和順式-反式異構(gòu)體。例如，式I的基團-0-Q可以具體地是相對于氮雜雙環(huán)的外或內(nèi)構(gòu)型。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體及其任何混合物，包括外消旋混合物。外消旋形式可以用已知的方法和技術(shù)拆分成光學(xué)對映體。一種分離對映體化合物(包括對映體中間體)的方法是，在所述化合物是手性酸的情況下，使用光學(xué)活性胺，并通過用酸處理來釋放非對映體的溶解的鹽。另一種將外消旋化合物拆分成光學(xué)對映體的方法是基于光學(xué)活性基質(zhì)上的色鐠。因此，例如通過分步結(jié)晶D-或L-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽，可以將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成它們的光學(xué)對映體。本發(fā)明化合物還可以通過以下方法拆分使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性活化的羧酸，諸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸衍生的羧酸反應(yīng)形成非對映的酰胺，或者使本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的氯曱酸酯或類似物反應(yīng)形成非對映的氨基甲酸酯。用于拆分光學(xué)異構(gòu)體的其它方法在本領(lǐng)域中是已知的。這樣的方法包括JaquesJ，ColletA，&WilenS在"Enantiomers.Racemates，andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)中所描述的那些方法。光學(xué)活性化合物還可以從光學(xué)活性原料制備。標(biāo)記的化合物本發(fā)明化合物可以其標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。在本發(fā)明上下文中，該標(biāo)記化合物具有一或多個原子，所述原子被具有不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換。所述標(biāo)記可使該化合物容易定量檢測。本發(fā)明的標(biāo)記的化合物可以用作各種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監(jiān)測劑，并可用于體內(nèi)受體成像。ii本發(fā)明的標(biāo)記的化合物優(yōu)選包含至少一種放射性核素作為標(biāo)記。發(fā)射正電子的放射性核素均為使用候選物。在本發(fā)明上下文中，放射性核素優(yōu)選選自211(氘)、311(氚)、"C，13C，"C,1311,1251,"3l，和"F。用于檢測本發(fā)明標(biāo)記的化合物的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)、單光子成像計算機斷層成像術(shù)(SPECT)、磁共振光語法(MRS)、磁共振成像(MRI)和計算機輔助軸向X射線斷層成像術(shù)(CAT)或者它們的組合。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可以通過用于化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如在實施例中所述的方法制備。用于本申請所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過常規(guī)方法由商購可得到的化學(xué)品制備。還可以用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)，例如通過萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等進行分離。生物活性可以測試本發(fā)明化合物抑制突觸體中單胺多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取的能力，如在WO97/30997(NeuroSearchA/S)中所述?；谶@些測試中觀察到的平衡活性，考慮將本發(fā)明化合物用于治療、預(yù)防或減輕哺乳動物、包括人的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。在一個具體的實施方案中，考慮將本發(fā)明的化合物用于治療、預(yù)防或減輕情感障礙、抑郁、非典型抑郁、繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)情感性障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的情感障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、有廣場恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥病史的廣場恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動癥、肥胖、焦慮、泛化性焦慮癥、進食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡呆、衰老性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)征、老化性記憶機能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、急性應(yīng)激障礙、慢性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、藥物濫用傾向、可卡因濫用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊狂、終止使用上癮物質(zhì)造成的戒斷癥狀、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、糖尿病神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳房切除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前焦慮障礙、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、過早的女性性高潮、多動腿綜合征、周期性肢體運動障礙、進食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、全身性發(fā)育遲緩、孤獨癥、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力喪失、運動技能障礙、緘默癥、拔毛發(fā)癖、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉勒德拉圖雷綜合征、耳鳴、抽動障礙、軀體變形性精神障礙、對立違抗性障礙或中風(fēng)后殘疾。在一個優(yōu)選的實施方案中，考慮將所述化合物用于治療、預(yù)防或減輕抑郁。目前預(yù)期活性藥物成分(API)的適宜劑量范圍為大約0.1至大約1000mgAPI/天，更優(yōu)選大約IO至大約500mgAPI/天，最優(yōu)選大約30至大約100mgAPI/天，但取決于確切的給藥方式、其給藥形式、考慮的適應(yīng)癥、患者和特別是所涉及的患者的體重，以及進一步地，主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗。優(yōu)選的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出亞微摩爾和微摩爾范圍的生物活性，即小于1至大約100jiM。13藥物組合物在另一個方面中，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明化合物。盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選將活性成分、任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種輔劑、賦形劑、栽體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)的藥物輔料一起引入成為藥物組合物。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、和任選地與其它本領(lǐng)域已知和使用的治療性和/或預(yù)防性成分混合。該載體必須是"可接受的"，即與制劑中的其它成分相容且不會對其接受者有害。本發(fā)明的藥物組合物可以是那些適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰內(nèi)和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的藥物組合物，或那些適合于通過吸入或吹入給藥的形式，包括粉末和液體氣霧劑給藥、或通過緩釋系統(tǒng)給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統(tǒng)的例子包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形的制品形式，例如薄膜或微嚢。因此可將本發(fā)明的化合物與常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。這樣的形式包括固體，并尤其是片劑、填充膠嚢、粉末和丸劑的形式、以及液體，尤其是水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠嚢，所有這些形式均用于口服、用于直腸給藥的栓劑、以及用于腸胃外的無菌可注射溶液。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑量形式可含有與預(yù)期每日應(yīng)用劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。本發(fā)明化合物可以各種口服和胃腸外劑型給藥。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易見的是下述劑型可包含作為活性成分的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽。為從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還能用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢材料的物質(zhì)。在粉末劑中，載體為細粒固體，它與細分的活性組分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的結(jié)合容量的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜嚎s成所需的形狀和大小。粉末劑和片劑優(yōu)選含5%或10%至約70%的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"欲包括活性化合物與作為載體的包嚢材料的劑型，所述包嚢材料提供膠嚢，其中含或不含載體的活性成分被載體包圍，載體由此與活性化合物結(jié)合在一起。類似地，還包括扁嚢劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠嚢、丸劑、扁嚢劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體形式。為了制備栓劑，首先將低熔點的蠟、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通過攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將該熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小模具中，使其冷卻并由此固化。適合于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，除含活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的合適的載體。液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成含水聚乙二醇的溶液。因此，本發(fā)明化合物可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如推注或連續(xù)輸注)的制劑，并可以與添加的防腐劑一起以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或以多劑量容器提供。該組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，并可含有制劑成分，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末形式，通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得，用于在使用前與合適的載體如無菌的、無熱原的水進行配制。適合于口服使用的水溶液可通過將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。適合于口服使用的水懸浮液可通過將細分活性組分分散在含粘性物質(zhì)、如天然或合成的樹膠、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。還包括欲在臨用之前轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。除活性組分之外，這樣的制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。為了局部施用到表皮，可將本發(fā)明化合物配制成軟膏劑、霜劑，或洗劑，或透皮貼劑。例如，軟膏劑和霜劑可用水性或油性基質(zhì)外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于在口腔中局部給藥的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)、如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中包含活性成分的軟錠劑(pastilles);以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑?？蓪⑷芤夯蚧鞈乙河贸Ｒ?guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔。該組合物可以單劑量或多劑量的形式提供。呼吸道給藥也可以借助氣霧劑實現(xiàn)，其中活性成分與合適的推進劑一起在加壓包裝中提供，合適的推進劑包括含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物的劑量可通過配備計量閥控制?；蛘撸钚猿煞挚梢愿煞坌问教峁?，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)16如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。適宜地，粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如以膠嚢或藥筒(如明膠的膠嚢或藥筒)形式，或以粉末可借助吸入器從中給藥的泡罩包裝形式。在欲用于呼吸道給藥的組合物包括鼻內(nèi)用組合物中，通?；衔锞哂行〉牧?，例如為5微米或更小的數(shù)量級。這樣的粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的方法、例如通過微粉化獲得。需要時，可以應(yīng)用適合提供活性成分緩釋的組合物。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。這類形式中，制劑被細分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，該包裝含有個別量的制劑，如包裝的片劑、膠嚢，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或可以是適合數(shù)量的任何這些劑型的包裝形式。用于口服給藥的片劑或膠嚢和用于靜脈給藥的液體以及連續(xù)輸注液是優(yōu)選的組合物。關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細的資料可以在最新版的Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.,Easton，PA)上找到。治療有效劑量指的是活性成分的量，其可改善癥狀或病狀。治療效力及毒性、例如EDs。及LDs。可在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游飪?nèi)通過標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)程序予以測定。治療效果與毒性作用之間的劑量比為治療指數(shù)并可通過比例LDs。/EDs。表示。優(yōu)選顯現(xiàn)出大的治療指數(shù)的藥物組合物。給予的劑量當(dāng)然必須針對所治療的個體的年齡、體重和病癥，以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案，以及期望的結(jié)果而小心地調(diào)整，且確切的劑量當(dāng)然應(yīng)該由醫(yī)師決定。實際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴重程度，且在醫(yī)師的判斷范圍之內(nèi)，可以根據(jù)本發(fā)明具體情況對劑量的反應(yīng)而改變，以產(chǎn)生所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有從約0.1至約500mg、優(yōu)選從約1至約100mg、更優(yōu)選從約1至約10mg的活性成分/單個劑量的藥物組合物對于治療性治療是合適的?；钚猿煞挚梢悦咳找换驍?shù)劑給予。在某些情況中，以低至0.1|ig/公斤(靜脈內(nèi))及l(fā)jag/公斤(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。目前認為劑量范圍的上限是約10mg/公斤(靜脈內(nèi))及100mg/公斤(口服)。優(yōu)選范圍為從約0.1jng/公斤至約10mg/公斤/日(靜脈內(nèi))，且從約ling/公斤至約100mg/公斤/日(口月良)。治療方法在另一個方面中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或減輕活的動物體包括人的疾病，障礙或病癥的方法，其中該疾病，障礙或病癥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，且該方法包括給予有此需要的活的動物體、包括人類有效量的本發(fā)明化合物。目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶敲咳?.1至1000mg，每日10至500mg，及特別是每日30-100mg,通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對的適應(yīng)癥，所涉及的患者及所涉及患者的體重，及進一步地，醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗。參照下列實施例進一步說明本發(fā)明，但是這些實施例無意以任何方式限制所要求的本發(fā)明范圍。制備實施例在氮氣下和在無水溶劑中，進行包含空氣敏感試劑或中間體的所有反應(yīng)。將硫酸鎂用作后處理操作的干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。實施例實施例1^-苯甲酸8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酉;在〈30。C下，在30min中將苯甲酰氯(84.3g，600mmol)加入莨菪堿(70.6g,500mmol)、叔丁醇鉀(67.3g，600mmol)和THF(500ml)的混合物。在室溫攪拌混合物2h。加入水(lL)，隨后用二乙醚(2x500ml)萃取。用水(2x200ml)洗滌有機相2次，隨后用飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌。干燥醚相，加入在乙醇(170ml，3M)中的鹽酸。過濾沉淀的鹽酸化物，用二乙醚洗滌。通過加入過量的氨水，得到游離堿，隨后用乙酸乙酯和二乙醚的混合物萃取。產(chǎn)量66.8g(54%)。力-苯甲酸8-氮雜-雙環(huán)[3.2.l]辛-3-基酯將2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(75.0ml，544mmol)逐滴加入^-苯甲酸8-曱基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯(66.8g，272mmol)和干燥的甲苯(500ml)的混合物中。將混合物在室溫攪拌lh,隨后在100。C攪拌15h。加入水(250ml)，隨后攪拌lh。分離相，用水(2x200ml)洗滌有機相2次。干燥中間體3-苯甲酰氧基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸三氯甲基酯的混合物，并蒸發(fā)。加入乙酸(350ml)，隨后經(jīng)3小時時間段加入鋅(53.4g，817mmol)。加入水(100ml),通過加入冰冷卻，通過加入濃氨水(大約400ml)堿化，用二氯甲烷(2X300ffll)萃取混合物。產(chǎn)量44.5g(61%)。NBOC^-3-苯甲酰氣基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯在室溫下，經(jīng)0.5h將溶于THF(100ml)中的二叔丁基-二碳酸酯(39.9g，183mmol)加入攪拌的^-苯甲酸8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯(44.5g,166.4mmo1)、三乙胺(67.4g，666mmol)和THF(250ml)的混合物中，然后攪拌1h。加入水(lL)，用二乙醚(2x300ml)萃取混合物。用水(2x200ml)洗滌收集的醚相2次，干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)量60.1g(100%)。^-3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯在室溫下攪拌^-3-苯曱酰氧基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(55.0g，166mmol)、氫氧化鉀(11.2g199mmol)和乙醇(99%，400ml)的混合物3天。通過過濾分離苯甲酸鉀，蒸發(fā)濾液。加入二乙醚(200ml)，過濾分離剩余的苯甲酸鉀，蒸發(fā)濾液。用石油醚研磨產(chǎn)物。產(chǎn)量30.0g(80%)。熔點139.5-140.8°C。，OC,c斧-7-(8-叔丁氣羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮將三苯基膦(7.5g，28.6mmol)溶于二嚙烷(70ml)，冷卻至8°C。將二乙基氮雜二甲酸酯(5.0g，28.6mmol)加入在15°C以下的混合物，隨后攪拌15分鐘。將力-3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-曱酸叔丁基酯(5.0g，22.0mmol)和7-羥基香豆素(4.3g，26.4mmol)加入混合物。由于放熱反應(yīng)，溫度升高。在室溫攪拌混合物15h。加入水(200ml)，隨后用二乙醚(2x100ml)萃取。干燥混合物并蒸發(fā)。在硅膠上進行色i普，使用二氯甲烷和5%曱醇作為溶劑。將粗產(chǎn)物溶于二乙醚(200ml)，用氫氧化鈉水溶液(3x200ml，1M)洗滌。干燥產(chǎn)物并蒸發(fā)。產(chǎn)量5.32g(65%)。斧-7-[(lS，3S,5R)-(8-炎T處差羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛20-3-基)氣基]-3-溴-色烯-2_酮將溴(1.38ml，27.0mmol)加入斧-7-(8-叔丁氧基羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.l]辛-3-基氧)-色烯-2-酮(7.8g，21.0mmo1)、醋酸(150ml)和醋酸鈉(5.2g，63.Ommol)的混合物。在室溫攪拌混合物90min。加入水(100ml)。過濾沉淀，用水(10ml)、甲醇(5ml)和二乙醚(20ml)洗滌。產(chǎn)量7.5g(79%)。方法A斧-7-[(IS,3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[12.1]辛-3-基)氧基]-3-呋喃-2-基-色烯-2-酮鹽酸鹽攪拌#-7-[(1S，3S，5R)—(8-^7"歲^羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-溴-色烯-2-酮(2.0g，4.O鵬ol)、2-呋喃硼酸(0.89g,8.0mmol)、碳酸鉀(1.66g，12.0mmol)、1，2-二曱氧基乙烷(20ml)和7K(10ml)的混合物，灌注氬10min。力口入Palladacycle(94mg，0.1mmol)和Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)，然后回流攪拌2h。使混合物冷卻至室溫。加入水(25ml),過濾沉淀的固體。攪拌固體和氯化氫的醋酸溶液(20ml,1M)的混合物3h。通過加入氨水，使混合物成堿性。沉淀出產(chǎn)物。在硅膠上進行色謙，用二氯甲烷、10%甲醇和1°/。氨水作為溶劑，產(chǎn)生純的游離堿。通過在氯化氫的醋酸溶液(5ml，1M)中攪拌，將化合物轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的鹽。產(chǎn)量150mg(12°/。)。[M+H〗+的LC-ESI-HRMS顯示出338.1389Da。計算值338.139234Da,偏差一lppm。斧-7-[(1S,3S,5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-呋喃-3-基-色烯-2-酮鹽酸鹽根據(jù)方法A從#-7-[(1S，3S，5R)一(8-凌T真^羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-溴-色烯-2-酮和3-呋喃硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示出338.1406Da。計算值338.139234Da，偏差4ppm。^-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氣基]-3-苯并吹喃-2-基-色烯-2-酮鹽酸鹽根據(jù)方法A從#-7-[(1S，3S，5R)-(8-炎7"處《羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-溴-色烯-2-酮和2-苯并呋喃硼酸制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示出388.1554Da。計算值388.154884Da,偏差1.3ppm。實驗實施例體外抑制活性如W097/16451所述，測試了許多化合物的抑制突觸小體中單胺神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(DA),去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)的再攝取的能力。將實驗值給出為IC5。(將^-DA，^-NA，或3H-5-HT的特異性結(jié)合抑制50。/。的實驗物質(zhì)的濃度(nM))。從下表可見通過測試選擇的本發(fā)明化合物得到的實驗結(jié)果:表1_<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的化合物其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q代表色烯-2-酮基；該色烯-2-酮基被一個雜芳基取代；該雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基；且該色烯-2-酮基任選地進一步被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基；R1代表氫或烷基；該烷基任選地被一個或多個獨立地選自下述的取代基取代鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R'代表氫或烷基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q代表取代的色烯-2-酮-7-基。4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中Q代表3-(任選取代的雜芳基)-色烯-2-酮基。5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中Q代表被呋喃基或苯并呋喃基取代的色烯-2-酮-7-基。6.權(quán)利要求l的化合物，它是#-7-[(1S，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-呋喃-2-基-色烯-2-酮；#-7-[(lS，3S,5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-呋喃-3-基-色烯-2-酮；/,-7-[(1S，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-苯并呋喃-2-基-色烯-2-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。7.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。8.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途。9.權(quán)利要求8的用途，用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動物，包括人類的疾病或障礙或病癥的藥物組合物，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。10.權(quán)利要求9的用途，其中所述的疾病、障礙或病癥為情感障礙、抑郁、非典型抑郁、繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)情感性障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的情感障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、有廣場恐怖癥的恐慌癥、無恐慌癥病史的廣場恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動癥、肥胖、焦慮、泛化性焦慮癥、進食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡呆、衰老性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)征、老化性記憶機能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、急性應(yīng)激障礙、慢性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、藥物濫用傾向、可卡因濫用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊狂、終止使用上癮物質(zhì)造成的戒斷癥狀、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、糖尿病神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳房切除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前焦慮障礙、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、過早的女性性高潮、多動腿綜合征、周期性肢體運動障礙、進食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、全身性發(fā)育遲緩、孤獨癥、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力喪失、運動技能障礙、緘默癥、拔毛發(fā)擗、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉勒德拉圖雷綜合征、耳鳴、抽動障礙、軀體變形性精神障礙、對立違抗性障礙或中風(fēng)后殘疾。11.治療、預(yù)防或減輕包括人的活動物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的該活動物體治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物、或其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。12.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。13.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療、預(yù)防或減輕包括人的哺乳動物的疾病、障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。全文摘要本發(fā)明涉及可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎的式(I)的色烯-2-酮衍生物。在其它方面，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。文檔編號A61P25/00GK101563344SQ200780047200公開日2009年10月21日申請日期2007年12月18日優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日發(fā)明者D·佩特斯,E·O·尼爾森,G·M·歐爾森,J·P·雷德羅伯申請人:神經(jīng)研究公司