專(zhuān)利名稱(chēng)：：新穎的色烯-2-酮衍生物和它們作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎的色烯-2-酮矛;t生物。在其它方面，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)目前在幾種CNS障礙、包括抑郁癥和恐慌癥的治療中提供效力。SSRI通常被精神病醫(yī)師和初級(jí)保健醫(yī)師認(rèn)為有效、耐受良好且易于給藥。然而，它們與許多不期望的特性有關(guān)。因此，針對(duì)單胺神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取活性、例如5-羥色胺再攝取與去甲腎上腺素和多巴胺再攝取活性的比而言，對(duì)具有最佳藥理學(xué)特征的化合物仍然有著強(qiáng)烈需求。W02006/035034和W02007/093604(都屬于NeuroSearchA/S)公開(kāi)了色烯-2-酮衍生物和它們作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的用途。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是，提供表現(xiàn)出作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的活性的新穎的化合物。在其第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式I化合物其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R'和Q如下定義。在其第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物，其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在進(jìn)一步的一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人類(lèi)的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病癥對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。在更進(jìn)一步的一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于治療、預(yù)防或減輕包括人的活的動(dòng)物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的該活的動(dòng)物體治療有效量的本發(fā)明化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。從下面的詳細(xì)描述及實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將顯而易見(jiàn)。本發(fā)明的詳細(xì)7>開(kāi)色烯-2-酮衍生物在其第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q代表色烯-2-酮基；該色烯-2-酮基被一個(gè)芳基取代；該芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素，三氟曱基，三氟曱氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基；且該色烯-2-酮基任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基；R1代表氬或烷基；該烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代卣素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氛基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基。在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，W代表氫或烷基。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，W代表氫。在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q代表取代的色烯-2-酮-7-基。在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q代表3-(任選取代的芳基)-色烯-2-酮基。在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q代表4_(任選取代的芳基)-色烯-2-酮-基。在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q代表用苯基，卣代苯基或苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯基取代的色烯-2-酮-7-基，在另一個(gè)實(shí)施方式中，Q代表用苯基或苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯基取代的色烯-2-酮-7-基。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，Q^^表用苯基取代的色烯-2-酮-7-基。在另一個(gè)特定的實(shí)施方式中，Q代表用囟代苯基取代的色烯-2-酮-7-基，諸如氟苯基，諸如3-氟苯基。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，Q代表用苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基取代的色烯-2-酮-7-基，諸如苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基。在另一個(gè)特定的實(shí)施方式中，Q代表3-苯基-色烯-2-S同-7-基，3-(3-氟苯基)-色烯-2-酮-7-基，4-苯基-色烯-2-酮-7-基或3-(苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-色烯-2-酮-7-基，在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方式中，Q代表3-(任選取代的芳基)-4-烷基-色烯-2-酮-基。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，Q代表用苯基和烷基諸如甲基取代的色烯-2-酮-7-基。在另一個(gè)特定的實(shí)施方式中，Q代表4-甲基-3-苯基-色烯-2-酮-7-基。在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方式中，Q代表3-(任選取代的芳基)-4-烷氧基-色烯-2-酮-基。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，Q代表用苯基和烷氧基諸如甲氧基取代的色烯-2-酮-7-基。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，Q代表4-曱氧基-3-苯基-色烯-2-酮-7-基。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是斧-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-苯基-色烯-2-酮；斧-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1〗辛-3-基)氧基]-4-甲基-3-苯基-色烯-2-酮；^-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-色烯-2-酮；斧-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-苯基-色烯-2-酮；斧-7-[(IS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1〗辛-3-基)氧基]-4-甲氧基-3-苯基-色烯-2-酮；^-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-(3-氟-苯基)-色烯-2-酮；；或其藥學(xué)上可接受的鹽。二個(gè)或更多個(gè)上述實(shí)施方案的任意組合被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。取代基的定義在本發(fā)明上下文中，鹵素表示氟，氯，溴或碘。在本發(fā)明上下文中，烷基表示單價(jià)飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈。該烴鏈優(yōu)選含有一至六個(gè)碳原子(Cw-烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基表示Ch-坑基，包括丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基表示d-3-烷基，其可特別地為甲基，乙基，丙基或異丙基。在本發(fā)明上下文中，鏈烯基表示含有一或多個(gè)雙鍵的碳鏈，包括二-烯，三-烯和多-烯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈烯基含有二至六個(gè)碳原子(CH-鏈烯基)，其包括至少一個(gè)雙鍵。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈烯基為乙烯基；1-丙烯基或2-丙烯基；l-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基，或l，3-己二烯基，或l，3，5-己三烯基。在本發(fā)明上下文中，炔基表示含有一或多個(gè)三鍵的碳鏈，包括二-炔，三-炔和多-炔。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的炔基含有二至六個(gè)碳原子(Ch-快基)，包括至少一個(gè)三鍵。在其最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的炔基為乙炔基；l-丙炔基或2-丙炔基l-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基，或l，3-丁二炔基；l-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基，或l，3-己二炔基，或l，3，5-己三炔基。在本發(fā)明上下文中，環(huán)烷基表示環(huán)狀烷基，優(yōu)選含有三至七個(gè)碳原子(Cw-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。烷氧基為0-烷基，其中的烷基如上所定義。環(huán)烷氧基為0-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基如上所定義。環(huán)烷基烷基意指如上所述的環(huán)烷基和如上所述的烷基，意指例如環(huán)丙基甲基。氨基是N仏或NH-烷基或N-(烷基)2,其中烷基如上所定義。在本發(fā)明上下文中，芳基代表碳環(huán)芳香環(huán)體系，諸如苯基，萘基(l-萘基或2-萘基)或貧基。藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明化合物可以任何適合打算給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽以及前藥(predrug)或藥物前體(prodrug)形式。藥學(xué)上可接受的加成鹽的例子包括但不限于非毒性無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽衍生物、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽等。這樣的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。其它酸類(lèi)例如草酸，其可能不被視為是藥學(xué)上可接受的，但可用于鹽的制備中，所述鹽在獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中可作為中間產(chǎn)物。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽的例子包括但不限于含有陰離子基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋅鹽，鋁鹽，鋰鹽，膽堿鹽，賴(lài)氨酸鹽和銨鹽等。這樣的陽(yáng)離子鹽可通過(guò)本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。在本發(fā)明上下文中，舍氮化合物的"総鹽"也被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的"総鹽"包括烷基-総鹽、環(huán)烷基-総鹽和環(huán)烷基烷基-総鹽。本發(fā)明化合物的前藥或藥物前體形式的實(shí)例包括本發(fā)明物質(zhì)適宜的藥物前體的實(shí)例，包括在母體化合物的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)或衍生基團(tuán)上被修飾的化合物。特別令人感興趣的化合物是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適宜的衍生物實(shí)例為酯或酰胺。本發(fā)明化合物可以可溶或不溶形式與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等一起提供?？扇苄问竭€可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，就本發(fā)明目的而言，認(rèn)為可溶形式等同于不溶形式。立體異構(gòu)體本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物可以不同的立體異構(gòu)形式存在，包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或順式-反式異構(gòu)體。例如，式I的基團(tuán)-O-Q可以具體地是相對(duì)于氮雜雙環(huán)的外或內(nèi)構(gòu)型。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體及其任何混合物，包括外消旋混合物。外消旋形式可以用已知的方法和技術(shù)拆分成光學(xué)對(duì)映體。一種分離對(duì)映體化合物(包括對(duì)映體中間體)的方法是，在所述化合物是手性酸的情況下，使用光學(xué)活性胺，并通過(guò)用酸處理來(lái)釋放非對(duì)映體的溶解的鹽。另一種將外消旋化合物拆分成光學(xué)對(duì)映體的方法是基于光學(xué)活性基質(zhì)上的色譜。因此，例如通過(guò)分步結(jié)晶D-或L-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽，可以將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成它們的光學(xué)對(duì)映體。本發(fā)明化合物還可以通過(guò)以下方法拆分使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性活化的羧酸，諸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸衍生的羧酸反應(yīng)形成非對(duì)映的酰胺，或者使本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的氯曱酸酯或類(lèi)似物反應(yīng)形成非對(duì)映的氨基甲酸酯。用于拆分光學(xué)異構(gòu)體的其它方法在本領(lǐng)域中是已知的。這樣的方法包括JaquesJ，ColletA，&WilenS在"Enantiomers.Racemates,andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)中所描述的那些方法。光學(xué)活性化合物還可以從光學(xué)活性原料制備。標(biāo)記的化合物本發(fā)明化合物可以其標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。在本發(fā)明上下文中，該標(biāo)記化合物具有一或多個(gè)原子，所述原子被具有不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換。所述標(biāo)記可使該化合物容易定量檢測(cè)。本發(fā)明的標(biāo)記的化合物可以用作各種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監(jiān)測(cè)劑，并可用于體內(nèi)受體成像。本發(fā)明的標(biāo)記的化合物優(yōu)選包含至少一種放射性核素作為標(biāo)記。發(fā)射正電子的放射性核素均為使用候選物。在本發(fā)明上下文中，放射性核素優(yōu)選選自2H(氘)、3H(氚)、"C，13C，14C，131I，125I，1231，和，。用于檢測(cè)本發(fā)明標(biāo)記的化合物的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)、單光子成像計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)、磁共振光譜法(MRS)、磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)輔助軸向X射線斷層成像術(shù)(CAT)或者它們的組合。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可以通過(guò)用于化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如在實(shí)施例中所述的方法制備。用于本申請(qǐng)所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過(guò)常規(guī)方法由商購(gòu)可得到的化學(xué)品制備。還可以用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)，例如通過(guò)萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等進(jìn)行分離。生物活性可以測(cè)試本發(fā)明化合物抑制突觸體中單胺多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取的能力，如在麗7/30997(NeuroSearchA/S)中所述?；谶@些測(cè)試中觀察到的平衡活性，考慮將本發(fā)明化合物用于治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，考慮將本發(fā)明的化合物用于治療、預(yù)防或減輕情感障礙、抑郁、非典型抑郁、繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)情感性障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的情感障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無(wú)恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動(dòng)癥、肥胖、焦慮、泛化性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡呆、衰老性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)征、老化性記憶機(jī)能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、急性應(yīng)激障礙、慢性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、藥物濫用傾向、可卡因?yàn)E用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊狂、終止使用上癮物質(zhì)造成的戒斷癥狀、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、糖尿病神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳房切除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前焦慮障礙、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、過(guò)早的女性性高潮、多動(dòng)腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、全身性發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力喪失、運(yùn)動(dòng)技能障礙、緘默癥、拔毛發(fā)癖、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉勒德拉圖雷綜合征、耳鳴、抽動(dòng)障礙、軀體變形性精神障礙、對(duì)立違抗性障礙或中風(fēng)后殘疾。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，考慮將所述化合物用于治療、預(yù)防或減輕抑郁。目前預(yù)期活性藥物成分(API)的適宜劑量范圍為大約0.1至大約1000mgAPI/天，更優(yōu)選大約10至大約500mgAPI/天，最優(yōu)選大約30至大約100mgAPI/天，但取決于確切的給藥方式、其給藥形式、考慮的適應(yīng)癥、患者和特別是所涉及的患者的體重，以及進(jìn)一步地，主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。優(yōu)選的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出亞微摩爾和微摩爾范圍的生物活性，即小于1至大約100juM。藥物組合物在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明化合物。盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選將活性成分、任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種輔劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)的藥物輔料一起引入成為藥物組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、和任選地與其它本領(lǐng)域已知和使用的治療性和/或預(yù)防性成分混合。該載體必須是"可接受的"，即與制劑中的其它成分相容且不會(huì)對(duì)其接受者有害。本發(fā)明的藥物組合物可以是那些適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰內(nèi)和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的藥物組合物，或那些適合于通過(guò)吸入或吹入給藥的形式，包括粉末和液體氣霧劑給藥、或通過(guò)緩釋系統(tǒng)給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統(tǒng)的例子包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形的制品形式，例如薄膜或微嚢。因此可將本發(fā)明的化合物與常規(guī)的輔劑、栽體或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。這樣的形式包括固體，并尤其是片劑、填充膠嚢、粉末和丸劑的形式、以及液體，尤其是水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠嚢，所有這些形式均用于口服、用于直腸給藥的栓劑、以及用于腸胃外的無(wú)菌可注射溶液。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑量形式可含有與預(yù)期每日應(yīng)用劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。本發(fā)明化合物可以各種口服和胃腸外劑型給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯而易見(jiàn)的是下述劑型可包含作為活性成分的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽。為從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的栽體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還能用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢材料的物質(zhì)。在粉末劑中，載體為細(xì)粒固體，它與細(xì)分的活性組分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的結(jié)合容量的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜嚎s成所需的形狀和大小。粉末劑和片劑優(yōu)選含5%或10%至約70%的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)"制劑"欲包括活性化合物與作為載體的包嚢材料的劑型，所述包嚢材料提供膠嚢，其中含或不含載體的活性成分被載體包圍，載體由此與活性化合物結(jié)合在一起。類(lèi)似地，還包括扁嚢劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠嚢、丸劑、扁嚢劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體形式。為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)的蠟、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通過(guò)攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將該熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小模具中，使其冷卻并由此固化。適合于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，除含活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的合適的載體。液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成含水聚乙二醇的溶液。因此，本發(fā)明化合物可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如推注或連續(xù)輸注)的制劑，并可以與添加的防腐劑一起以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或以多劑量容器提供。該組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，并可含有制劑成分，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末形式，通過(guò)無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或通過(guò)溶液凍干獲得，用于在使用前與合適的栽體如無(wú)菌的、無(wú)熱原的水進(jìn)行配制。適合于口服使用的水溶液可通過(guò)將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。適合于口服使用的水懸浮液可通過(guò)將細(xì)分活性組分分散在含粘性物質(zhì)、如天然或合成的樹(shù)膠、樹(shù)脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。還包括欲在臨用之前轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。除活性組分之外，這樣的制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。為了局部施用到表皮，可將本發(fā)明化合物配制成軟骨劑、霜?jiǎng)?，或洗劑，或透皮貼劑。例如，軟骨劑和霜?jiǎng)┛捎盟曰蛴托曰|(zhì)外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于在口腔中局部給藥的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)、如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中包含活性成分的軟錠劑(pastilles);以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑。可將溶液或混懸液用常規(guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔。該組合物可以單劑量或多劑量的形式提供。呼吸道給藥也可以借助氣霧劑實(shí)現(xiàn)，其中活性成分與合適的推進(jìn)劑一起在加壓包裝中提供，合適的推進(jìn)劑包括含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物的劑量可通過(guò)配備計(jì)量閥控制?；蛘撸钚猿煞挚梢愿煞坌问教峁?，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。適宜地，粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如以膠嚢或藥筒(如明膠的膠嚢或藥筒)形式，或以粉末可借助吸入器從中給藥的泡罩包裝形式。在欲用于呼吸道給藥的組合物包括鼻內(nèi)用組合物中，通?；衔锞哂行〉牧剑鐬?微米或更小的數(shù)量級(jí)。這樣的粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的方法、例如通過(guò)微粉化獲得。需要時(shí)，可以應(yīng)用適合提供活性成分緩釋的組合物。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。這類(lèi)形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，該包裝含有個(gè)別量的制劑，如包裝的片劑、膠囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或可以是適合數(shù)量的任何這些劑型的包裝形式。用于口服給藥的片劑或膠嚢和用于靜脈給藥的液體以及連續(xù)輸注液是優(yōu)選的組合物。關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)的資料可以在最新版的Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.，Easton，PA)上找到。治療有效劑量指的是活性成分的量，其可改善癥狀或病狀。治療效力及毒性、例如EDs。及LD5。可在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物內(nèi)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)程序予以測(cè)定。治療效果與毒性作用之間的劑量比為治療指數(shù)并可通過(guò)比例LD5。/EDs。表示。優(yōu)選顯現(xiàn)出大的治療指數(shù)的藥物組合物。給予的劑量當(dāng)然必須針對(duì)所治療的個(gè)體的年齡、體重和病癥，以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案，以及期望的結(jié)果而小心地調(diào)整，且確切的劑量當(dāng)然應(yīng)該由醫(yī)師決定。實(shí)際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，且在醫(yī)師的判斷范圍之內(nèi)，可以根據(jù)本發(fā)明具體情況對(duì)劑量的反應(yīng)而改變，以產(chǎn)生所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有從約0.1至約500mg、優(yōu)選從約1至約100mg、更優(yōu)選從約1至約10mg的活性成分/單個(gè)劑量的藥物組合物對(duì)于治療性治療是合適的?；钚猿煞挚梢悦咳找换驍?shù)劑給予。在某些情況中，以低至0.1jag/公斤(靜脈內(nèi))及l(fā)liig/公斤(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。目前認(rèn)為劑量范圍的上限是約10mg/公斤(靜脈內(nèi))及100mg/公斤(口服)。優(yōu)選范圍為從約0.ljug/公斤至約10mg/公斤/日(靜脈內(nèi))，且從約1mg/公斤至約100mg/公斤/日(口服)。治療方法在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體包括人的疾病，障礙或病癥的方法，其中該疾病，障礙或病癥對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，且該方法包括給予有此需要的活的動(dòng)物體、包括人類(lèi)有效量的本發(fā)明化合物。目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶敲咳?.1至1000mg,每日10至500mg,及特別是每日30-100rag，通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥，所涉及的患者及所涉及患者的體重，及進(jìn)一步地，醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗(yàn)。實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例無(wú)意以任何方式限制所要求的本發(fā)明范圍。制備實(shí)施例在氮?dú)庀潞驮跓o(wú)水溶劑中，進(jìn)行包含空氣敏感試劑或中間體的所有反應(yīng)。將硫酸鎂用作后處理操作的干燥劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑。力-苯甲酸8-曱基-8-氛雜-雙環(huán)[3.2,l]辛-3-基酯在<30。C下，在30min中將苯甲酰氯(84.3g,600mmol)加入茛菪堿(70.6g,500腿ol)、叔丁醇鉀(67.3g,600腿ol)和THF(500ml)的混合物。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。加入水(lL),隨后用二乙醚(2x500ml)萃取。用水(2x200ml)洗滌有機(jī)相2次，隨后用飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌。干燥醚相，加入在乙醇(170ml，3M)中的鹽酸。過(guò)濾沉淀的鹽酸化物，用二乙醚洗滌。通過(guò)加入過(guò)量的氨水，得到游離堿，隨后用乙酸乙酯和二乙醚的混合物萃取。產(chǎn)量66.8g(54%)。沖-苯甲酸8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯將2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(75.0ml，544mmol)逐滴加入力-苯曱酸8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯(66.8g,272mmol)和干燥的甲苯(500ffll)的混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢鑜h，隨后實(shí)施例1在100。C攪拌15h。加入水(250ml)，隨后攪拌lh。分離相，用水(2x200ml)洗滌有機(jī)相2次。千燥中間體3-苯甲酰氧基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸三氯甲基酯的混合物，并蒸發(fā)。加入乙酸(350ml)，隨后經(jīng)3小時(shí)時(shí)間段加入鋅(53.4g，817mmol)。加入水(100ml)，通過(guò)加入冰冷卻，通過(guò)加入濃氨水(大約400ml)堿化，用二氯曱烷(2X300ml)萃取混合物。產(chǎn)量44.5g(61%)。^-3-苯甲酰氧基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-曱酸叔丁基酯在室溫下，經(jīng)0.5h將溶于THF(100ml)中的二叔丁基-二碳酸酯(39.9g，183mmol)加入攪拌的^-苯甲酸8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯(44.5g，166.4mmo1)、三乙胺(67.4g,666mmol)和THF(250ral)的混合物中，然后攪拌lh。加入水(1L)，用二乙醚(2x300ml)萃取混合物。用水(2x200ml)洗滌收集的醚相2次，干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)量60.1g(簡(jiǎn))。力-3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯在室溫下攪拌力-3-苯甲酰氧基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.l]辛烷-8-甲酸^f又丁基酯(55.0g，166mmol)、氫氧化鉀(11.2g199mmol)和乙醇(99°/。，400ml)的混合物3天。通過(guò)過(guò)濾分離苯甲酸鉀，蒸發(fā)濾液。加入二乙醚(200ml)，過(guò)濾分離剩余的苯甲酸鉀，蒸發(fā)濾液。用石油醚研磨產(chǎn)物。產(chǎn)量30.0g(80%)。熔點(diǎn)139.5-140.8'C。方法A斧-7-(8-叔丁氣羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮將三苯基膦(7.5g,28.6mmol)溶于二嗜烷(70ml)，冷卻至8。C。將二乙基氮雜二曱酸酯(5.0g，28.6mmol)加入在15。C以下的混合物，隨后攪拌l5分鐘。將^-3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(5.0g，22.0minol)和7-羥基香豆素(4.3g,26.4mmol)加入混合物。由于放熱反應(yīng)，溫度升高。在室溫?cái)嚢杌旌衔?5h。加入水(200ml),隨后用二乙醚(2x100ml)萃取。干燥混合物并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行色譜，使用二氯甲烷和5%甲醇作為溶劑。將粗產(chǎn)物溶于二乙醚(200ml),用氫氧化鈉水溶液(3x200ml，1M)洗滌。干燥產(chǎn)物并蒸發(fā)。產(chǎn)量5.32g(65%)。斧-7-[(lS，3S,5R)-(8-^T歲^羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-溴-色烯-2-酮將溴(1.38ml，27.0mmol)加入斧-7-(8-叔丁氧基羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧)-色烯-2-酮(7.8g，21.0畫(huà)1)、醋酸(150ml)和醋酸鈉(5.2g，63.0mmol)的混合物。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min。加入水(100ml)。過(guò)濾沉淀，用水(10ral)、甲醇(5ml)和二乙醚(20ml)洗滌。產(chǎn)量7.5g(79%)。實(shí)施例2方法B々-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-苯基-色烯-2-酮鹽酸鹽攪拌,A-7-[(1S，3S，5R)-(8-在T歲差羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1〗辛-3-基)氧基]-3-溴-色烯-2-酮(2.0g，4.0mmol)、2-苯基硼酸(0.98g，8.0mmol)、碳酸鉀(1.66g,12.0mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(20ml)和7M10ml)的混合物，灌注氬10min。力口入Palladacycle(94mg，0.1mmol)和Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)，然后回流攪拌2h。使混合物冷卻至室溫。加入水(25ml),過(guò)濾沉淀的固體。攪拌固體產(chǎn)物和氯化氫的醋酸溶液(20ml，1M)的混合物3h。然后通過(guò)過(guò)濾分離。產(chǎn)量1.4g(100%)。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示348.1616Da。計(jì)算值348.159969Da，偏差4.7ppm。斧-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-甲基-3-苯基-色烯-2-酮鹽酸鹽根據(jù)方法A從7-羥基-4-甲基-3-苯基香豆素(coumarine)制備斧-7-(8-歡-丁氧羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-色烯-2-酮，然后根據(jù)方法B脫保護(hù)來(lái)制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示362.1768Da。計(jì)算值362.175619Da，偏差3.3ppm。/A-7-[(1S,3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-色烯-2-酮鹽酸鹽根據(jù)方法B從/A-7-[(lS，3S，5R)-(8-叔-丁氧羰基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-溴-色烯-2-酮和3，4-亞甲基二氧基苯基硼酸來(lái)制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示392,1499Da。計(jì)算值392.149799Da，偏差0.3ppm。#-7-[(1S，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-苯基-色烯-2-酮鹽酸鹽根據(jù)方法A制備/A-(lS，3S,510-3-(2-氧代-4-苯基-2^色烯_7-基氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁S旨，然后根據(jù)方法B脫保護(hù)來(lái)制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示348,1585Da。計(jì)算值348，159969Da，偏差-4，2ppm。,A-7-[(1S，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-曱氧基-3-苯基-色烯-2-酮鹽酸鹽根據(jù)方法A制備斧-(lS，3S，5R)-3-(4-甲氧基-2-氧代-3-苯基-2#_色烯-7-基氧基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，然后根據(jù)方法B脫保護(hù)來(lái)制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示378.1707Da。計(jì)算值378.170534Da，偏差0.4ppm。#-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-(3-氟-苯基)-色烯-2-酮鹽酸鹽根據(jù)方法A制備斧-(1S，3S，5R)-3-[3-(3-氟-苯基)-2-氧代-2^色烯-7-基氧基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，然后根據(jù)方法B脫保護(hù)來(lái)制備。[M+H]+的LC-ESI-HRMS顯示366.1501Da。計(jì)算值366.150547Da，偏差-1.2ppm。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例體外抑制活性如W097/16451所述，測(cè)試了許多化合物的抑制突觸小體中單胺神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(DA)，去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)的再攝取的能力。將實(shí)驗(yàn)值給出為IC5。(將3H-DA，3H-NA，或3H-5-HT的特異性結(jié)合抑制50y。的實(shí)驗(yàn)物質(zhì)的濃度(]nM))。從下表可見(jiàn)通過(guò)測(cè)試選擇的本發(fā)明化合物得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的化合物其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q代表色烯-2-酮基；該色烯-2-酮基被一個(gè)雜芳基取代；該雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基；且該色烯-2-酮基任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基；R1代表氫或烷基；該烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，羥基，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基和炔基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R'代表氫或烷基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q代表取代的色烯-2-酮-7-基。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Q代表3-(任選取代的芳基)-色烯-2-酮基。5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Q表示4-(任選取代的芳基)-色烯-2-酮-基。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中Q表示用苯基，離代苯基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基取代的色烯一2一酮—7一基。7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Q表示3-(任選取代的芳基)-4-烷基-色烯-2-酮-基。8.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Q表示3-(任選取代的芳基)-4-烷氧基-色烯-2-酮-基。9.權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的化合物，其中Q表示用苯基和烷基取代的色烯-2-酮-7-基。10.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中Q表示用苯基和烷氧基取代的色烯-2-酮-7-基。11.權(quán)利要求l的化合物，其是外-7-[(1S，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-苯基-色烯-2-酮；外-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1〗辛-3-基)氧基]-4-甲基-3-苯基-色烯-2-酮；外-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基〗-3-苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-色烯-2-酮；外-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-苯基-色烯-2-酮；外-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-曱氧基-3-苯基-色烯-2-酮；外-7-[(lS，3S，5R)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氧基]-3-(3-氟-苯基)-色烯-2-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途。14.權(quán)利要求13的用途，用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人類(lèi)的疾病或障礙或病癥的藥物組合物，所述疾病、障礙或病癥對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。15.權(quán)利要求14的用途，其中所述的疾病、障礙或病癥為情感障礙、抑郁、非典型抑郁、繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)情感性障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的情感障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無(wú)恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動(dòng)癥、肥胖、焦慮、泛化性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡呆、衰老性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)征、老化性記憶機(jī)能障礙、特異恐怖癥、社交恐怖癥、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、急性應(yīng)激障礙、慢性應(yīng)激障礙、藥物成癮、藥物濫用、藥物濫用傾向、可卡因?yàn)E用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、偷竊狂、終止使用上癮物質(zhì)造成的戒斷癥狀、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、糖尿病神經(jīng)性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳房切除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前焦慮障礙、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、持續(xù)性植物人狀態(tài)、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、過(guò)早的女性性高潮、多動(dòng)腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、全身性發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥、阿斯波哥爾障礙、雷特障礙、童年瓦解性障礙、學(xué)習(xí)能力喪失、運(yùn)動(dòng)技能障礙、緘默癥、拔毛發(fā)癖、發(fā)作性睡病、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損傷、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷、吉勒德拉圖雷綜合征、耳鳴、抽動(dòng)障礙、軀體變形性精神障礙、對(duì)立違抗性障礙或中風(fēng)后殘疾。16.治療、預(yù)防或減輕包括人的活的動(dòng)物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的該活的動(dòng)物體治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物、或其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。17.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。18.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療、預(yù)防或減輕包括人的哺乳動(dòng)物的疾病、障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。全文摘要本發(fā)明涉及可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎的式(I)的色烯-2-酮衍生物。在其它方面，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。文檔編號(hào)A61P25/00GK101563343SQ200780047193公開(kāi)日2009年10月21日申請(qǐng)日期2007年12月18日優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日發(fā)明者D·彼得斯,E·Φ·尼爾森,G·M·奧爾森,J·P·雷德羅布申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司