專利名稱：作為taar的配體的4-咪唑啉化合物的制作方法
專利說明作為TAAR的配體的4-咪唑啉化合物 本發(fā)明涉及式I化合物
其中 R是氫、低級烷基或氨基； X-R1是-CH2-、-CH(低級烷氧基)-或-CH(OH)-，并且 Y-R2是-CH2、-CH(低級烷基)-、-CH(低級烷氧基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH(苯基)-或-C(低級烷基)2-； 或者 X-R1是-NH-，并且 Y-R2是-CH2、-CH(低級烷基)-、-CH(低級烷氧基)-、-CH(苯基)-或-C(低級烷基)2-； Ar是苯基、萘基或苯并呋喃基，所述的環(huán)是未取代的或被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、羥基、氨基、二烷基氨基、嗎啉基、苯基、芐基或O-芐基； 或其適于藥用的酸加成鹽，下列化合物除外 5-苯乙基-1H-咪唑 5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑 1-(1H-咪唑-4-基)-2-苯基-乙醇 5-(2，2-二苯基-乙基)-1H-咪唑 4-(2-間-甲苯基-乙基)-1H-咪唑 4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑 4-(聯(lián)苯-2-基氧基甲基)-1H-咪唑 5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-咪唑 4-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑 4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑 4-鄰甲苯氧基甲基-1H-咪唑 4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑 4-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑和 5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑。
已知的化合物例如記載于以下所述的參考文獻中或包含在公共化學品庫中。
A5-苯乙基-1H-咪唑(CAS 94714-36-0) B5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑(CAS 86347-25-3) C1-(1H-咪唑-4-基)-2-苯基-乙醇(CAS 79928-10-2) D5-(2，2-二苯基-乙基)-1H-咪唑(CAS 102390-63-6) E4-(2-間-甲苯基-乙基)-1H-咪唑(CAS 79928-27-1) F4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑(CAS 79924-13-3) G4-(聯(lián)苯-2-基氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 527696-96-4) H5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-咪唑(Beilstein登記號4407995) I4-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 27325-27-5) J4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 401-45-6) K4-鄰甲苯氧基甲基-1H-咪唑(CAS 762177-70-8) L4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 802322-21-0) M4-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 771450-63-6) N5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑(CAS 700355-78-8)。
本發(fā)明包括所有的外消旋混合物、所有的其相應的對映體和/或旋光異構體。
另外，式I化合物的所有的互變異構形式也包括在本發(fā)明之內(nèi)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、特別是對TAAR1具有良好的親和性。
該化合物可用于治療抑郁、焦慮癥、雙相情感障礙、注意力缺陷多動癥(ADHD)、應激相關障礙、精神障礙諸如精神分裂癥、神經(jīng)病學疾病諸如帕金森病、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病。
經(jīng)典的生物胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經(jīng)遞質在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[1]。它們的合成和儲存以及它們在釋放后的降解和重攝取受嚴密調(diào)控。已知生物胺水平的失衡可引起多種病理學條件下的腦功能改變[2-5]。第二類內(nèi)源性胺化合物(所謂的痕量胺(TA))在結構、代謝和亞細胞定位方面與經(jīng)典的生物胺顯著重疊。所述TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章魚胺，它們以通常比經(jīng)典生物胺低的水平存在于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)中[6]。
它們的失調(diào)與多種精神病性疾病如精神分裂癥和抑郁有關[7]，并且與其它病癥如注意力缺陷多動癥、偏頭痛、帕金森病、物質濫用和飲食障礙有關[8，9]。
長期以來，僅根據(jù)人和其它哺乳動物CNS中的解剖學上離散的高親和性TA結合部位對TA-特異性受體進行了假設[10，11]。因此，認為TA的藥理學作用通過經(jīng)典生物胺的眾所周知的機制、通過觸發(fā)其釋放、抑制其重攝取或通過與其受體系統(tǒng)“交叉反應”而被介導[9，12，13]。最近鑒定的GPCR新家族的數(shù)種成員-痕量胺相關受體(TAAR)使得這一觀點發(fā)生了顯著改變[7，14]。在人中有9個TAAR基因(包括3個假基因)，在小鼠中有16個基因(包括1個假基因)。TAAR基因不含內(nèi)含子(有一個例外，TAAR2含有1個內(nèi)含子)，并且彼此相鄰地位于相同染色體片段上。與深入GPCR藥效團相似性比較相一致的受體基因的系統(tǒng)發(fā)育關系以及藥理學數(shù)據(jù)表明這些受體形成3個不同的亞族[7，14]。TAAR1處于在人與嚙齒類之間高度保守的4個基因(TAAR1-4)的第一個亞類中。TA通過Gαs激活TAAR1。表明T A失調(diào)與多種疾病如抑郁、精神病、注意力缺陷多動癥、物質濫用、帕金森病、偏頭痛、飲食障礙、代謝障礙的病因學有關，因此TAAR1配體具有用于治療這些疾病的高潛能。
因此，人們對增加與痕量胺相關受體有關的知識具有廣泛興趣。
所用的參考文獻 1.Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999).神經(jīng)遞質(Neurotransmitters).Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F(xiàn).E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.編輯)，第193-234頁，Academic Press； 2.Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)抑郁的研究和治療方法(Researchand treatment approaches to depression).Nat.Rev.Neurosci.2，343-351； 3.Carlsson，A.等人(2001)在精神分裂癥中單胺、谷氨酸和GABA之間的相互作用新證據(jù)(Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenianew evidence).Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260； 4.Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森病藥理學治療的最新進展(Recentdevelopments in the pharmacological treatment of Parkinson′s disease).Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352； 5.Castellanos，F(xiàn).X.和Tannock，R.(2002)注意力缺陷/多動癥的神經(jīng)科學內(nèi)在表型研究(Neuroscience of attention-deficit/hyperactivitydisorderthe search for endophenotypes).Nat.Rev.Neurosci.3，617-628； 6.Usdin，Earl；Sandler，Merton編輯，Psychopharmacology Series，Vol.1Trace Amines and the Brain.[美國神經(jīng)精神藥理學會第14屆年會研究小組會議錄(Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of theAmerican College of Neuropsychoparmacology)，San Juan，Puerto Rico](1976)； 7.Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)新GPCR家族引發(fā)的痕量胺的復興(A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family).Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281； 8.Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)作為新的治療劑的靶點的痕量胺受體傳說，神話和事實(Trace amine receptors as targets for noveltherapeuticslegend，myth and fact).Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97； 9.Premont，R.T.等人(2001)難以捉摸的胺的蹤跡追蹤(Following thetrace of elusive amines).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475； 10.Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人腦中的高親和性[3H]色胺結合位點(A high-affinity[3H]tryptamine binding site in humanbrain).Prog.Brain Res.106，285-291； 11.McCormack，J.K.等人(1986)大鼠和狗中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的色胺結合部位的自動射線照相定位(Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system).J.Neurosci.6，94-101； 12.Dyck，L.E.(1989)在存在和不存在單胺氧化酶抑制劑的情況下大鼠紋狀體切片中一些內(nèi)源性痕量胺的釋放(Release of some endogenoustrace amines from rat striatal slices in the presence and absence of amonoamine oxidase inhibitor).Life Sci.44，1149-1156； 13.Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)苯丙胺、苯乙胺和相關藥物對多巴胺流出、多巴胺攝取和馬吲哚結合的比較作用(Comparative effectsof amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding).J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210； 14.Lindemann，L.等人(2005)痕量胺相關受體形成結構和功能上不同的新G蛋白偶聯(lián)受體的亞族(Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors).Genomics 85，372-385。
本發(fā)明的目的是新的式I化合物和式I化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療與痕量胺相關受體的親和性有關的疾病的藥物中的應用、落入式I的范圍內(nèi)的新的具體化合物、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備，以及式I化合物在控制或預防下列疾病中的應用諸如抑郁、焦慮癥、雙相情感障礙、注意力缺陷多動癥、應激相關障礙、精神障礙諸如精神分裂癥、神經(jīng)病學疾病諸如帕金森病、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病。
利用本發(fā)明化合物的優(yōu)選的適應癥是抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)。
本文所用的術語“低級烷基”表示含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是具有1-4個碳原子的基團。
本文所用的術語“低級烷氧基”表示其中的烷基如以上所定義并且通過氧原子連接的基團。
本文所用的術語“被鹵素取代的低級烷基”表示以上所定義的烷基，其中至少一個氫原子被鹵素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
術語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術語“可藥用酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述酸是例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的式I化合物是其中的X-R1和Y-R2都是CH2的化合物。所述的化合物是 4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑 4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑 5-苯乙基-1H-咪唑 4-(2-間-甲苯基-乙基)-1H-咪唑或 4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。
進一步優(yōu)選的是其中的X-R1是CH2且Y-R2是-CH(低級烷基)的化合物，例如下列化合物 4-(2-苯基-丁基)-1H-咪唑或 5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑。
進一步優(yōu)選的是其中的X-R1是CH2且Y-R2是O的化合物，例如下列化合物 4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑 4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑 4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑 4-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑 5-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-1H-咪唑 4-鄰甲苯氧基甲基-1H-咪唑 4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑或 4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。
本發(fā)明的另一種實施方案是其中的X-R1是CH2且Y-R2是S的式I化合物，例如下列化合物 5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-咪唑 4-(4-氯-苯硫基甲基)-5-甲基-1H-咪唑 4-(萘-2-基硫基甲基)-1H-咪唑或 5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領域已知的方法制得，例如通過下述方法制得，該方法包括 a)將式II化合物脫保護
以得到式I化合物
其中的定義如上所述，或者 b)氫化式V化合物
以得到式II-1化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-1化合物
其中Ar如以上所定義且R2是氫、低級烷基或低級烷氧基，或者 c)烷基化式IX化合物
得到式II-2化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-2化合物
其中Ar如以上所定義；或者 d)將式XI化合物
與式X化合物反應 ArOHX 以得到式II-3化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-3化合物
其中定義如上所述，或者 e)將式XII化合物
與乙腈反應以得到式XIII化合物
然后除去羥基以得到式I-4化合物
其中Ar如以上所定義，或者 f)將式XIII化合物
與式XIV化合物反應
以得到式XV化合物
然后脫保護以得到式I-5化合物
其中R是低級烷基且Ar如上所述，或者 g)將式XI化合物
與式X’化合物反應 ArSHX’ 以得到式II-4化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-6化合物
其中Ar如以上所定義，或者 h)將式II-4化合物
氧化成式II-5或II-6的化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-7或I-8化合物
其中Ar如以上所定義；或者 i)將式IXX化合物
還原成式II-7化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-9化合物
其中Ar如上所述且PG是常用的N-保護基；并且 如果需要的話，將得到的化合物轉化成可藥用酸加成鹽。
式I化合物可按照以上所述的方法和下列流程1-7制得。原料是可購買的，或者是化學領域已知的，或者可按照本領域已知的方法制得。
方法A C-C-連接的化合物的合成 流程1
R2是低級烷基或氫。
步驟A式III的醛或酮與(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(IV)之間的Wittig反應可利用堿諸如NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA在溶劑諸如THF、二惡烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物中在-78℃-80℃下反應15分鐘-8小時來實現(xiàn)，并且，如果適當?shù)脑?，任選地加入冠醚以產(chǎn)生葉立德，然后將葉立德與羰基化合物在相同的溶劑中在0至80℃下縮合1-24小時。或者，還可以將堿、羰基化合物和任選的冠醚同時加入到反應混合物中而無需在-78℃-80℃下預先形成葉立德。與芳基酮反應的優(yōu)選條件是在室溫下形成葉立德，用KOtBu作為堿并且用THF作為溶劑，將膦酸酯在室溫下反應15分鐘，然后與羰基組分在80℃下縮合過夜。用于苯甲醛的優(yōu)選條件是在羰基化合物的存在下用KOtBu作為堿并且用THF作為溶劑在80℃下反應過夜來形成葉立德。
步驟B式V的烯烴的還原可通過用氫在常壓或升高的壓力下氫化或利用甲酸銨或環(huán)己二烯作為氫源用催化劑諸如PtO2、Pd-C或Raney鎳在溶劑諸如MeOH、EtOH、H2O、二惡烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中通過轉移氫化來實現(xiàn)?；蛘?，烯烴的還原還可通過用Mg在MeOH中或通過用LiAlH4在THF或二乙醚中來實現(xiàn)。用于三取代烯烴的優(yōu)選方法是在常壓下在MeOH/CH2Cl2中利用10％Pd/C作為催化劑進行氫化。用于二取代烯烴的優(yōu)選方法是在常壓下在MeOH/CHCl3/AcOH中利用10％Pd/C作為催化劑進行氫化。這兩種條件均導致三苯甲基保護基的部分裂解。在這種情況下將保護和未保護產(chǎn)物的混合物直接進行條件C。
步驟C三苯甲基的裂解可用無機酸諸如HCl、H2SO4或H3PO4或有機酸諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸在溶劑諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下來實現(xiàn)。優(yōu)選的條件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小時。
方法B 在咪唑的α位上具有烷氧基取代基的C-C-連接的化合物的合成 流程2
步驟A2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基-酰胺(VII)的甲?；ㄟ^用強堿諸如n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi和任選的添加劑諸如四甲基亞乙基二胺或五甲基二亞乙基三胺在溶劑諸如THF或二乙醚中在-78℃至-40℃下脫保護、然后將陰離子用甲?；H電體諸如DMF在-78°至室溫下處理1-24小時來實現(xiàn)。優(yōu)選的條件是用n-BuLi在-78℃下脫保護10分鐘，然后與DMF在-78℃下反應2小時。
步驟B保護的甲?；溥?VII)與芳基氯化鎂或溴化鎂(VIII)的格氏反應可通過將格氏試劑(可購買的或從芐基氯或溴和Mg通過標準方法制得)在溶劑諸如二乙醚、THF或苯中的溶液在-20℃至室溫下加入到醛在前述溶劑之一中的溶液中、然后讓這兩種組分在室溫至回流溫度下反應1-24小時來實現(xiàn)。優(yōu)選的條件是將格氏試劑的二乙醚溶液在室溫下加入到醛的THF溶液中并在室溫下反應過夜。
步驟C式IX的醇的烷基化可通過將羥基用堿諸如NaH、KH、n-BuLi、KOtBu、KOH或NaOH和KOH水溶液在相轉移催化劑(四烷基銨鹽)的存在下在適宜溶劑諸如THF、DMF、DMSO、甲苯或1，2-二甲氧基乙烷中在-78℃至室溫下脫質子化30分鐘至2小時、隨后加入烷基鹵來實現(xiàn)。
優(yōu)選的條件是用NaH在THF中在室溫下脫質子化1小時，然后用烷基碘在室溫下烷基化過夜。
步驟D兩個保護基(II-2)的同時裂解可在無機酸諸如HCl、HBr或H2SO4的存在下在溶劑諸如EtOH、MeOH、H2O或THF中在室溫至回流溫度下反應1-24小時來實現(xiàn)。
優(yōu)選的條件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小時。
方法C C-O-連接的化合物的合成 流程3
步驟A取代的苯酚與4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(XI)的烷基化可利用堿諸如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH水溶液、KOH、LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt或三乙胺在溶劑諸如丙酮、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、EtOH、MeOH中和，如果需要的話，任選的相轉移催化劑諸如四丁基溴化銨或添加劑諸如冠醚、四丁基碘化銨或碘化鉀的存在下在室溫至120℃下反應1-24小時來實現(xiàn)。
優(yōu)選的條件是用K2CO3在DMF中在80℃下反應5小時。. 步驟B三苯甲基的裂解可用無機酸諸如HCl、H2SO4或H3PO4或有機酸諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸在溶劑諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下來進行。
優(yōu)選的條件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小時。
方法D C-C-連接的2-甲基-4-咪唑的合成 流程4
將適當?shù)南N諸如芳基-1-丁烯(XII)按照Scheinbaum等人(Tetrahedron Lett.1971，p.2205)所述的方法在較低的溫度下與腈諸如乙腈和亞硝鎓氟硼酸鹽反應以形成咪唑-N-氧化物。為了形成咪唑衍生物I-4，將羥基官能團通過各種還原劑諸如Red-Al、鈦(III)鹽、氫化鋰鋁或其它還原劑通過Lipshutz等人在Tetrahedron Lett.25，1984，p.1319中所述的方法除去。
方法E C-C-連接的2-氨基-4-咪唑的合成 流程5
將式XIII的α-溴酮與保護的胍諸如乙?；?XIV)在溶劑諸如二甲基甲酰胺中反應，然后將氨基脫保護以形成2-氨基咪唑I-5。該脫保護例如通過酸或堿催化的水解來實現(xiàn)，在乙?；那闆r下，最優(yōu)選的是通過用鹽酸在極性溶劑諸如水、醇或水和醇的混合物中進行處理。
方法F C-S-連接的化合物的合成 流程6
步驟A取代的苯酚(X)與4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(XI)的烷基化反應可利用堿諸如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH水溶液、KOH、LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt或三乙胺在溶劑諸如丙酮、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、EtOH或MeOH中和，如果需要的話，在任選的相轉移催化劑諸如四丁基溴化銨或添加劑諸如冠醚、四丁基碘化銨或碘化鉀的存在下在室溫至-120℃下反應1-24小時來實現(xiàn)。
優(yōu)選的條件是K2CO3的DMF溶液在80℃下反應5小時。
步驟B三苯甲基的裂解可用無機酸諸如HCl、H2SO4或H3PO4或有機酸諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸在溶劑諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下進行。
優(yōu)選的條件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小時。
步驟C硫醚(II-4)氧化成相應的亞砜(II-5)可通過用氧化劑諸如mCPBA、2-碘?；郊姿岙惐?、Oxone或高碘酸鈉在溶劑諸如CH2Cl2、二氯乙烷、甲苯、乙腈、MeOH中在0℃至回流溫度下氧化來實現(xiàn)。
優(yōu)選的條件是用1當量mCPBA的CH2Cl2溶液在0℃至室溫下氧化1-5小時。
步驟D硫醚(II-4)氧化成相應的砜(II-6)可通過用氧化劑諸如mCPBA、H2O2、Oxone或鎢酸鈉在溶劑諸如CH2Cl2、二氯乙烷、甲苯、乙腈、THF、丙酮、MeOH中在0℃至回流溫度下氧化來實現(xiàn)。
優(yōu)選的條件是用2當量mCPBA的CH2Cl2溶液在0℃至室溫下氧化1-5小時。
方法E C-N-連接的化合物的合成 流程7
步驟A取代的芳基羧酸(XVI)與適當保護的4-氨基-咪唑化合物(XVII)相偶聯(lián)以得到酰胺化合物(IXX)的反應可利用偶聯(lián)劑諸如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和堿諸如三乙胺或乙基二異丙基胺在溶劑諸如THF、DMF或二氯甲烷中來實現(xiàn)。適當?shù)牡Ｗo基包括叔丁氧基氨基甲酸酯(BOC)、三苯甲基、二甲基氨基磺?；腿谆坠柰榛?乙基(SEM)。
優(yōu)選的條件是TBTU和乙基二異丙基胺的DMF溶液在40℃下反應16小時，優(yōu)選的保護基是三苯甲基。
步驟B取代的芳基酰氯(XVIII)與適當保護的4-氨基-咪唑化合物(XVII)相偶聯(lián)以得到酰胺化合物(IXX)的反應可利用堿諸如吡啶、三乙胺或乙基二異丙基胺在溶劑諸如THF、DMF或二氯甲烷中并任選地使用催化劑諸如N，N-二甲基甲酰胺或4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)來實現(xiàn)。
優(yōu)選的條件是三乙胺的二氯甲烷溶液在室溫下反應1小時，優(yōu)選的保護基是三苯甲基。
步驟C酰胺(IXX)還原成胺(II-7)可利用金屬氫化物還原劑諸如氫化鋰鋁或硼烷試劑諸如硼烷-四氫呋喃復合物在溶劑諸如二惡烷、醚或四氫呋喃中在升高的溫度下來實現(xiàn)。
優(yōu)選的條件是氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液在回流溫度下還原16小時。
步驟D脫保護條件與所用的保護基的性質有關并且許多方法是本領域已知的。在三苯甲基保護基的情況下，優(yōu)選的脫保護條件是利用4M鹽酸水溶液在二惡烷中在室溫下反應1-2小時。
分離和純化化合物 如果需要的話，可通過任意合適的分離或純化方法進行本文所述化合物和中間體的分離和純化，所述方法有例如過濾、萃取、結晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。關于合適的分離和純化方法的具體舉例說明可參見下文中的制備例和實施例。然而，當然也可以使用其它等同的分離或純化方法。式I的手性化合物的外消酸混合物可利用手性HPLC分離。
式I化合物的鹽 式I化合物是堿性的并且可轉化成相應的酸加成鹽。轉化可通過用至少化學計算量的合適的酸處理來進行，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。通常是將游離堿溶解在惰性有機溶劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并將酸加到類似溶劑中。將溫度保持在0℃-50℃。所形成的鹽自發(fā)地沉淀出來，或者可用極性較弱的溶劑使其從溶液中沉淀出來。
可通過用至少化學計算量的合適的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理來將式I化合物的酸加成鹽轉化成相應的游離堿。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價值的藥理學特性。具體而言，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。
按照下文中給出的試驗對化合物進行研究。
物料和方法 構建TAAR表達質粒和穩(wěn)定轉染的細胞系 為了構建表達質粒，基本上如Lindemann等人[14]描述的那樣由基因組DNA擴增人、大鼠和小鼠TAAR 1的編碼序列。使用具有1.5mM Mg2+的Expand High Fidelty PCR系統(tǒng)(羅氏診斷公司(Roche Diagnostics))，按照制造商的說明書將純化的PCR產(chǎn)物克隆到pCR2.1-TOPO克隆載體(英杰公司(Invitrogen))中。將PCR產(chǎn)物亞克隆到pIRESneo2載體(BD克隆技術公司(BD Clontech)，Palo Alto，加利福尼亞)中，在引入到細胞系中之前對表達載體進行序列驗證。
基本上如Lindemann等人(2005)描述的那樣培養(yǎng)HEK293細胞(ATCC#CRL-1573)。為了產(chǎn)生穩(wěn)定轉染的細胞系，按照制造商的說明書將HEK293細胞用含有TAAR編碼序列(以上所述的)的pIRESneo2表達質粒和Lipofectamine 2000(英杰公司)進行轉染，轉染后24小時，向培養(yǎng)基中補充1mg/ml G418(西格瑪公司(Sigma)，Buchs，瑞士)。在約10天的培養(yǎng)期后，將克隆進行分離、擴展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMPBiotrak酶免疫測定法(EIA)系統(tǒng)(安瑪西亞公司(Amersham))測試其對痕量胺(所有化合物均購自西格瑪公司)的響應性。所有隨后的研究均使用在15代培養(yǎng)期中表現(xiàn)出穩(wěn)定EC50的單克隆細胞系。
膜制備和放射性配體結合 將匯合的細胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而含10mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水清洗，通過于4℃以1000rpm離心5分鐘使其沉淀。然后將沉淀物用冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌2次，通過浸入液氮中立即將細胞沉淀物冷凍并且儲存在-80℃?zhèn)溆?。然后將細胞沉淀物混懸?0ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT 3000，開恩麥替格公司(Kinematica))以10,000rpm勻化10秒。于4℃將勻化物以48,000×g離心30分鐘，將沉淀物重新混懸在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(緩沖液A)中，用Polytron以10,000rpm勻化10秒。然后于4℃將勻化物以48,000×g離心30分鐘，將沉淀物重新混懸在20ml緩沖液A中，用Polytron以10,000rpm勻化10秒。通過Pierce(Rockford，IL)的方法測得蛋白質濃度。然后于4℃將勻化物以48,000×g離心10分鐘，將其以200重新混懸在包含MgCl2(10mM)和CaCl2g蛋白/ml(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(緩沖液B)中，用Polytron以10,000rpm勻化10秒。
于4℃進行結合測定試驗，終體積為1ml，孵育時間為30分鐘。在等于所計算的60nM的Kd值的濃度下使用放射性配體[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉，所加入的總放射性配體濃度的約0.1％結合(bound)，特異性結合占總結合的約70-80％。非特異性結合被定義為在存在適宜的未標記配體(10μM)的情況下所結合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉的量。在寬的濃度范圍(10pM-30μM)內(nèi)對競爭配體進行試驗。在該測定法中最終的二甲基亞砜濃度為2％，它不影響放射性配體結合。每個實驗一式兩份地進行。所有孵育均通過用UniFilter-96孔板(帕卡德儀器公司(Packard Insrument Company))和玻璃濾器GF/C(在0.3％聚乙烯亞胺中預先浸泡至少2小時)迅速過濾和使用Filtermate 96孔細胞收集器(帕卡德儀器公司)來終止。然后將管和過濾器用1ml冷緩沖液B的等分試樣洗滌3次。過濾器未被干燥，將其浸泡在Ultima gold(45μl/孔，帕卡德儀器公司)中，用TopCount微量板閃爍計數(shù)器(帕卡德儀器公司)對結合的放射性進行計數(shù)。
優(yōu)選的化合物在小鼠中對TAAR1表現(xiàn)出Ki值(μM)為＜0.1μM，如下表所示。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經(jīng)口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物可用藥物惰性的、無機或有機載體加工以生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，可用作例如制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。根據(jù)活性物質的性質，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體是，例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學上有益的物質。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的載體的藥物及其生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的目的，所述生產(chǎn)方法包括，將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及，如果需要的話，一種或多種其它治療學上有益的物質與一種或多種治療學惰性的載體一起制成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁癥、神經(jīng)病、帕金森病、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)的治療或預防。
劑量可在較寬的限度內(nèi)變化，但在每個具體病例中，當然應根據(jù)個體需求進行調(diào)整。在口服給藥的情況下，對于成人的日劑量可以為約0.01mg-約1000mg通式I化合物或相應量的其可藥用鹽。該日劑量可以以單次劑量給藥，或者以分割的劑量給藥，此外，當需要時，劑量也可超過上限。
片劑(濕法制粒) 項 成分 mg/片5mg25mg100mg500mg 1.式I化合物 5 25 100 500 2.無水乳糖DTG125105 30 150 3.Sta-Rx 15006 6 630 4.微晶纖維素 30 30 30 150 5.硬脂酸鎂 1 1 11 總計 167167 167 831 制備方法 1.混合1、2、3和4項并用純水制粒。
2.在50℃下干燥該顆粒。
3.用適宜的研磨設備使該顆粒過篩。
4.加入第5項并混合3分鐘；在適宜的壓片機上壓片。
膠囊制劑 項 成分 mg/膠囊 5mg25mg 100mg 500mg 1.式I化合物5 25100500 2.含水乳糖 159123 148--- 3.玉米淀粉 25 3540 70 4.滑石粉 10 1510 25 5.硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200200 300600 制備方法 1.將1、2和3項在適宜的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項并混合3分鐘。
3.填充到適合的膠囊中。
實驗 下列實施例用來舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 4-(2-苯基-丁基)-1H-咪唑 a)4-(2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(1.24g；CAS 473659-21-1)的THF(20ml)溶液中在氬氣氛下加入叔丁醇鉀(301mg)。在室溫下攪拌15分鐘后一次性加入苯基乙基酮(0.3ml)。將混合物加熱至80℃并在該溫度下繼續(xù)攪拌2天。將濃縮的懸浮液冷卻至室溫，濾出固體并用THF洗滌。將濾液濃縮以留下深紫色揮發(fā)性粘稠油。向其中加入EtOAc并用鹽水洗滌。將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度環(huán)己烷-＞環(huán)己烷/EtOAc 3∶2)得到米白色固體狀的4-(2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(269mg；不是完全純凈的)。MS(ISP)243.2([Trt]+) b)4-(2-苯基-丁基)-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的4-(2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(260mg)的甲醇(5ml)和二氯甲烷(2ml)溶液中在氬氣氛下加入10％Pd/C(26mg)。然后將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌17小時。濾出催化劑并用甲醇洗滌。將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1得到無色膠狀的4-(2-苯基-丁基)-1H-咪唑(18mg)。MS(ISP)201.3([M+H]+) 實施例2 4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑 a)4-(3-甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(921mg；CAS 473659-21-1)的THF(20ml)懸浮液中在氬氣氛下加入叔丁醇鉀(241mg)。然后將混合物在室溫下攪拌15分鐘并一次性加入異丙基苯基甲酮(0.25ml)。將混合物(澄清的棕橙色溶液)在80℃下加熱21小時。將反應混合物過濾并將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度環(huán)己烷-＞環(huán)己烷/EtOAc 1∶1)得到橙色粘性固體狀的4-(3-甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(91mg；不是完全純凈的)。MS(ISP)243.2([Trt]+) b)4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的4-(3-甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(87mg)的甲醇(4ml)和CH2Cl2(1ml)溶液中在氬氣氛下加入10％Pd/C(10mg)。然后將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌38小時。濾出催化劑并用MeOH洗滌。將濾液濃縮得到米白色粘性固體狀的4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(82mg)，其不經(jīng)進一步純化即可用于下一步驟。MS(ISP)243.2([Trt]+) c)4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(80mg)的乙醇(2ml)溶液中在氬氣氛下加入2N HCl(3ml)。將混合物(懸浮液)加熱回流(當達到90℃時變成澄清的淺黃色溶液)并攪拌2小時30分鐘，然后冷卻至室溫并濃縮得到淺棕色粘性固體。向其中加入H2O并通過加入4N NaOH堿化至pH＞12。將產(chǎn)物用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取。將合并的有機液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 85∶15)得到無色膠狀的4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑(8mg)。MS(ISP)215.4([M+H]+) 實施例3 4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑 a)4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(341mg；CAS 473659-21-1)的THF(7.5ml)溶液中在氬氣氛下加入叔丁醇鉀(83mg)。然后將混合物在室溫下攪拌15分鐘并一次性加入2，2-二甲基苯基乙基酮(0.1ml)。將混合物(澄清的棕橙色溶液)加熱至80℃并在該溫度下繼續(xù)攪拌24小時。將反應混合物直接吸附到硅膠上。將產(chǎn)物通過色譜分離(梯度環(huán)己烷-＞環(huán)己烷/EtOAc 65∶35)得到淺黃色固體狀的4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(135mg；不是完全純凈的)。MS(ISP)243.2([Trt]+) b)4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(121mg)的甲醇(5ml)和二氯甲烷(1ml)溶液中在氬氣氛下加入10％Pd/C(12mg)。將混合物在氫氣氛(氣囊)下攪拌17小時。濾出催化劑并用甲醇洗滌。將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到無色膠狀的4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑(25mg)。MS(ISP)229.4([M+H]+) 實施例4 4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-1H-咪唑 a)2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-甲?；?咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
向攪拌著的冷的(-78℃)的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(1.02g；CAS 129378-52-5)的THF(20ml)溶液中在氬氣氛下在10分鐘內(nèi)滴加丁基鋰(3.3ml；1.6M的己烷溶液)。攪拌30分鐘后在5分鐘內(nèi)加入DMF(1.3ml)并將混合物(澄清的淺黃色溶液)在-78℃下繼續(xù)攪拌2小時。將混合物用飽和NH4Cl水溶液終止反應并用EtOAc稀釋。將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機液用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到粘稠橙色油狀的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-甲?；?咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(1.22g)，其不經(jīng)進一步純化即可用于下一步驟。MS(ISP)318.3([M+H]+) b)2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-羥基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
將芐基溴(4.1ml)滴加到攪拌著的鎂(1.01g)的二乙醚(10ml)懸浮液中。當劇烈的放熱反應完成時，將上清液從固體中傾析出來并保存在冰箱中備用。將等分的該溶液(1ml)在氬氣氛下滴加(放熱！)到冷卻(0℃，冰浴)的攪拌著的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-甲?；?咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(725mg)的THF(5ml)溶液中。當加入完成時，在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將混合物通過加入飽和NH4Cl水溶液終止反應并用EtOAc萃取。將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機液用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度環(huán)己烷-＞環(huán)己烷/EtOAc25∶75)得到淺黃色固體狀的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-羥基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(168mg)。MS(ISP)410.1([M+H]+) c)2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
向在室溫下攪拌著的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-羥基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(160mg)的THF(5ml)溶液中在氬氣氛下一次性加入NaH(18mg；55％的礦物油分散液)。在室溫下攪拌1小時后加入MeI(0.04ml)并在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋并用H2O洗滌。將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機液用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度環(huán)己烷-＞環(huán)己烷/EtOAc 65∶35)得到淺黃色粘稠油狀的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(111mg)。MS(ISP)424.3([M+H]+) d)4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(105mg)的乙醇(3ml)懸浮液中在氬氣氛下加入2N HCl(3ml)。將混合物加熱回流3小時。將混合物冷卻至室溫并濃縮得到淺黃色固體，向其中加入H2O并通過加入4N NaOH調(diào)至pH 12。將產(chǎn)物用CH2Cl2/MeOH 4∶1萃取。將合并的有機液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH9∶1)得到白色固體狀的4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-1H-咪唑(38mg)。MS(ISP)203.4([M+H]+) 實施例5 4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑 a)4-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(448mg；CAS 473659-21-1)的THF(7ml)懸浮液中在氬氣氛下加入叔丁醇鉀(109mg)和2-氯苯甲醛(114mg)。將混合物(澄清的棕橙色溶液)在80℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度環(huán)己烷-＞環(huán)己烷/EtOAc 3∶2)得到米白色固體狀的4-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(329mg)。MS(ISP)243.3([Trt]+) b)4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的4-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(329mg)在乙醇(7ml)和氯仿(3ml)中的混合物中在氬氣氛下加入乙酸(0.2ml)和10％Pd/C(30mg)。將混合物氫化(常壓)過夜。濾出催化劑并用乙醇洗滌。將混合物濃縮得到淺棕色膠狀物。向該物質中加入乙醇(3ml)和2N HCl(3ml)并加熱回流3小時。然后將混合物冷卻至室溫，濃縮。向殘余固體中加入1N NaOH(10ml)并用CH2Cl2/MeOH 4∶1萃取。將合并的有機液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到淺棕色膠狀的4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑(44mg)。MS(ISP)207.1([M+H]+) 實施例6 4-[2-(2-乙基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與2-乙基苯甲醛反應，然后轉化成4-[2-(2-乙基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。無色的粘稠油。MS(ISP)201.3([M+H]+) 實施例7 4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與2-(三氟甲基)苯甲醛反應，然后轉化成4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。無色的粘稠油。MS(ISP)241.3([M+H]+) 實施例8 4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與2-甲氧基苯甲醛反應，然后轉化成4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。無色的粘稠油。MS(ISP)203.1([M+H]+) 實施例9 {2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯基}-二甲基-胺
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與2-(N，N-二甲基氨基)苯甲醛反應，然后轉化成{2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯基}-二甲基-胺。淺黃色粘稠油。MS(ISP)216.3([M+H]+) 實施例10 4-{2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯基}-嗎啉
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與2-嗎啉-4-基苯甲醛反應，然后轉化成4-{2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯基}-嗎啉。淺黃色粘稠油。MS(ISP)258.3([M+H]+) 實施例11 4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與3-氯苯甲醛反應，然后轉化成4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色固體。MS(ISP)207.1([M+H]+) 實施例12 4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與3-氟苯甲醛反應，然后轉化成4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色固體。MS(ISP)191.1([M+H]+) 實施例13 4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與3-(三氟甲基)苯甲醛反應，然后轉化成4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色粘稠油。MS(ISP)241.1([M+H]+) 實施例14 4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與3-甲氧基苯甲醛反應，然后轉化成4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色固體。MS(ISP)203.3([M+H]+) 實施例15 4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與3-(三氟甲氧基)苯甲醛反應，然后轉化成4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。淺黃色粘稠油。MS(ISP)257.3([M+H]+) 實施例16 4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與4-氯苯甲醛反應，然后轉化成4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色固體。MS(ISP)207.1([M+H]+) 實施例17 4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照與實施例5相類似的方法，將(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)與3，5-二氯苯甲醛反應，然后轉化成4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色固體。MS(ISP)241.1([M+H]+) 實施例18 2-甲基-5-苯乙基-1H-咪唑 a)2-甲基-5-苯乙基-咪唑-1-醇
向亞硝鎓四氟硼酸鹽(0.564g，4.83mmol)的乙腈(8ml)溶液中在-30℃下加入4-苯基-1-丁烯。將混合物在該溫度下攪拌1小時，然后小心地加入0.5ml水。在室溫下加入飽和氯化銨溶液并真空蒸發(fā)乙腈。將剩余水溶液的pH用少量氫氧化鈉調(diào)節(jié)至中性并用二氯甲烷萃取。分出有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物利用快速色譜純化(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)得到米白色固體(0.245g，17％)；MS(ISP)202.9([M+H]+) b)2-甲基-5-苯乙基-1H-咪唑
向2-甲基-5-苯乙基-咪唑-1-醇(0.20g，1.0mmol)的甲醇(3.5ml)溶液中加入氯化鈦(III)溶液(2.5ml，15％)并將混合物在室溫下攪拌過夜。首先加入飽和碳酸氫鈉溶液、然后加入稀釋的氫氧化鈉溶液以達到堿性pH。將混合物用二氯甲烷萃取兩次，將合并的有機層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)得到白色固體(0.14mg，75％)；MS(EI)186.1(M+.)。
實施例19 5-苯乙基-1H-咪唑-2-基胺
向1-乙酰基胍(1.34g，13.2mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中在0℃下加入1-溴-4-苯基-丁-2-酮(1.5g，6.6mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)溶劑。加入乙酸乙酯/庚烷(1∶1)，形成白色固體，將該白色固體濾出并用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗滌。真空干燥后將固體溶于濃鹽酸(2ml)和甲醇(4ml)的混合物并在85℃下攪拌2.5小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物通過色譜純化(柱

Flash-NH2，購自Separtis；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝1∶1)得到淺黃色固體(0.063mg，5％)；MS(EI)187.2(M+.)。
實施例20 4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑 a)4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(400mg；CAS103057-10-9)的DMF(5ml)溶液中在氬氣氛下加入2，3-二氯苯酚(273mg)和K2CO3(385mg)。將反應混合物在80℃下加熱5小時，然后冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并用1N NaOH洗滌。將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機液用H2O和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度環(huán)己烷-＞環(huán)己烷/EtOAc 1∶1)得到白色固體狀的4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(360mg)。MS(ISP)243.3([Trt]+) b)4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
向在室溫下攪拌著的4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(150mg)的乙醇(2ml)懸浮液中在氬氣氛下加入2N HCl(3ml)。將混合物加熱回流6小時，然后濃縮得到米白色固體。向其中加入飽和Na2CO3水溶液并用CH2Cl2/MeOH 4∶1萃取。將合并的有機液用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH4∶1)得到白色固體狀的4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(65mg)。MS(ISP)243.4([M+H]+) 實施例21 4-(2-乙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例21相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與2-乙基苯酚反應，然后轉化成4-(2-乙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。蠟狀米白色固體。MS(ISP)203.1([M+H]+) 實施例22 4-(2-異丙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與2-異丙基苯酚反應，然后轉化成4-(2-異丙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。蠟狀米白色固體。MS(ISP)217.4([M+H]+) 實施例23 4-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與2-三氟甲基苯酚反應，然后轉化成4-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固體。MS(ISP)243.4([M+H]+) 實施例24 4-(2-芐基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與2-芐基苯酚反應，然后轉化成4-(2-芐基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。蠟狀白色固體。MS(ISP)265.1([M+H]+) 實施例25 4-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與2-甲氧基苯酚反應，然后轉化成4-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。米白色無定形固體。MS(ISP)205.1([M+H]+) 實施例26 4-(2-異丙氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與2-異丙氧基苯酚反應，然后轉化成4-(2-異丙氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。米白色固體。MS(ISP)233.3([M+H]+) 實施例27 4-(2-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與2-三氟甲氧基苯酚反應，然后轉化成4-(2-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。米白色固體。MS(ISP)259.1([M+H]+) 實施例28 4-(2-芐氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑 a)4-(2-芐氧基-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
按照與實施例20.a.相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與2-芐氧基苯酚反應得到4-(2-芐氧基-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑。黃色粘稠油。MS(ISP)523.5([M+H]+) b)4-(2-芐氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
將4-(2-芐氧基-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(34mg)的MeOH(2ml)溶液用AcOH(0.1ml)處理并在70℃下加熱5小時。將混合物濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化得到無色無定形固體狀的4-(2-芐氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑(11mg)。MS(ISP)281.4([M+H]+) 實施例29 2-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯酚
在實施例20.b.所述的條件下將4-(2-芐氧基-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(實施例28.a)轉化成2-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯酚。米白色固體。MS(ISP)191.4([M+H]+) 實施例30 4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與3-三氟甲基苯酚反應，然后轉化成4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固體。MS(ISP)243.3([M+H]+) 實施例31 4-(3-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與3-三氟甲氧基苯酚反應，然后轉化成4-(3-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。無色油。MS(ISP)259.0([M+H]+) 實施例32 [3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-二甲基-胺
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與3-二甲基氨基苯酚反應，然后轉化成[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-二甲基-胺。米白色固體。MS(ISP)218.4([M+H]+) 實施例33 4-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-嗎啉
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與3-嗎啉-4-基苯酚反應、然后轉化成4-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-嗎啉。白色固體。MS(ISP)260.3([M+H]+) 實施例34 4-(2，6-二乙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與2，6-二乙基苯酚反應、然后轉化成4-(2，6-二乙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。無色油。MS(ISP)231.4([M+H]+) 實施例35 4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與2，3-二氟苯酚反應、然后轉化成4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固體。MS(ISP)211.1([M+H]+) 實施例36 4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與3，4-二氯苯酚反應、然后轉化成4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固體。MS(ISP)243.1([M+H]+) 實施例37 4-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與4-氯-3-氟苯酚反應、然后轉化成4-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固體。MS(ISP)227.1([M+H]+) 實施例38 4-(3，4-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與3，4-二氟苯酚反應、然后轉化成4-(3，4-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固體。MS(ISP)211.1([M+H]+) 實施例39 5-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與6-羥基苯并呋喃反應并轉化成5-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-1H-咪唑。
實施例40 4-(3-氯-5-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與3-氯-5-氟苯酚反應、然后轉化成4-(3-氯-5-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。米白色無定形固體。MS(ISP)227.1([M+H]+) 實施例41 5-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照與實施例20相類似的方法，將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)與4-溴-2，6-二甲基苯酚反應、然后轉化成5-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。
實施例42 5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-咪唑 a)5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑
將4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(600mg；CAS 103057-10-9)的DMF(12ml)溶液在氬氣氛下用碳酸鉀(578mg)和2，3-二氯苯硫醇(449mg)處理。將反應混合物在80℃下加熱5小時，然后冷卻至室溫，向其中加入水并用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度環(huán)己烷-＞環(huán)己烷/EtOAc 1∶1)得到米白色固體狀的5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(564mg)。MS(ISP)243.3([Trt]+) b)5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-咪唑
按照與實施例20.b相類似的方法將5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑轉化成5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-咪唑。米白色固體。MS(ISP)259.0([M+H]+) 實施例43 5-(2，3-二氯-苯亞磺酰基甲基)-1-咪唑 a)5-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-1-三苯甲基-1-咪唑
將5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(250mg；實施例42.a)的CH2Cl2(20ml)溶液在氬氣氛下冷卻至0℃并用間-氯過苯甲酸(86mg)處理。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，然后濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；梯度CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 98∶2)得到白色固體狀的5-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-1-三苯甲基-1-咪唑(121mg)。MS(ISP)517.3([M+H]+) b)5-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-1-咪唑
按照與實施例20.b相類似的方法將5-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-1-三苯甲基-1-咪唑轉化成5-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-1-咪唑。白色固體。MS(ISP)275.1([M+H]+) 實施例44 5-(2，3-二氯-苯磺?；谆?-1H-咪唑
按照與實施例43相類似的方法，但在第一反應步驟中利用2當量間-氯苯甲酸將5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(250mg；實施例42.a)轉化成5-(2，3-二氯-苯磺?；谆?-1H-咪唑。白色固體。MS(ISP)291.0([M+H]+) 實施例45 4-苯亞磺?；谆?5-甲基-1H-咪唑
該標題化合物按照與實施例43相類似的方法利用4-氯甲基-5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 106147-85-7)烷基化苯硫醇來制得。
實施例46 4-(4-氯-苯硫基甲基)-5-甲基-1H-咪唑
該標題化合物按照與實施例42相類似的方法利用4-氯甲基-5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 106147-85-7)烷基化4-氯苯硫醇來制得。
實施例47 4-(萘-2-基硫基甲基)-1H-咪唑
該標題化合物按照與實施例42相類似的方法用萘-2-硫醇作為原料制得。
實施例48 芐基-(1H-咪唑-4-基)-胺鹽酸鹽 a)N-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺
向4-氨基-1-三苯甲基咪唑(0.30g，0.92mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中依次加入三乙胺(0.19ml，1.37mmol)和苯甲酰氯(0.13ml，1.12mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷稀釋并依次用水、飽和NaHCO3水溶液、水和飽和鹽水洗滌。分出有機層，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫劑甲醇/二氯甲烷0∶100至10∶90)得到橙色固體狀標題化合物(0.36g，92％)；MS(ISP)430.3([M+H]+)。
b)芐基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-胺
向N-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺(0.36g，0.83mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加氫化鋰鋁(0.16g，4.14mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，然后冷卻至室溫并滴加水。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。分出有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫劑甲醇/二氯甲烷0∶100至10∶90)得到白色固體狀標題化合物(0.15g，44％)；MS(ISP)416.5([M+H]+)。
c)芐基-(1H-咪唑-4-基)-胺鹽酸鹽
將芐基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-胺(0.15g，0.35mmol)溶于4MHCl的二惡烷(5ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后真空濃縮。將殘余物用乙醚研制得到米白色固體狀標題化合物(73mg，100％)；MS(ISP)174.4([M+H]+)。
實施例1-48的化合物是新的。實施例A-N的化合物是已知的。
實施例A-N 另外，下面的已知化合物作為TAAR1激動劑利用與以上所述的相類似的方法制得 A5-苯乙基-1H-咪唑(CAS 94714-36-0) B5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑(CAS 86347-25-3) C1-(1H-咪唑-4-基)-2-苯基-乙醇(CAS 79928-10-2) D5-(2，2-二苯基-乙基)-1H-咪唑(CAS 102390-63-6) E4-(2-間-甲苯基-乙基)-1H-咪唑(CAS 79928-27-1) F4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑(CAS 79924-13-3) G4-(聯(lián)苯-2-基氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 527696-96-4) H5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-咪唑(Beilstein登記號4407995) I4-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 27325-27-5) J4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 401-45-6) K4-鄰甲苯氧基甲基-1H-咪唑(CAS 762177-70-8) L4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 802322-21-0) M4-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 771450-63-6) N5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑(CAS 700355-78-8)
權利要求
1、式I化合物
其中
R是氫、低級烷基或氨基；
X-R1是-CH2-、-CH(低級烷氧基)-或-CH(OH)-，并且
Y-R2是-CH2、-CH(低級烷基)-、-CH(低級烷氧基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH(苯基)-或-C(低級烷基)2-；
或者
X-R1是-NH-，并且
Y-R2是-CH2、-CH(低級烷基)-、-CH(低級烷氧基)-、-CH(苯基)-或-C(低級烷基)2-；
Ar是苯基、萘基或苯并呋喃基，所述的環(huán)是未取代的或被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、羥基、氨基、二-烷基氨基、嗎啉基、苯基、芐基或O-芐基；
或其適于藥用的酸加成鹽，下列化合物除外
5-苯乙基-1H-咪唑
5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑
1-(1H-咪唑-4-基)-2-苯基-乙醇
5-(2，2-二苯基-乙基)-1H-咪唑
4-(2-間-甲苯基-乙基)-1H-咪唑
4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-(聯(lián)苯-2-基氧基甲基)-1H-咪唑
5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-咪唑
4-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-鄰甲苯氧基甲基-1H-咪唑
4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑，和
5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑。
2、權利要求1所述的式I化合物，其中X-R1和Y-R2都是CH2。
3、權利要求2所述的式I化合物，其中該化合物是
4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
5-苯乙基-1H-咪唑
4-(2-間-甲苯基-乙基)-1H-咪唑，或
4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。
4、權利要求1所述的式I化合物，其中X-R1是CH2且Y-R2是-CH(低級烷基)。
5、權利要求4所述的式I化合物，其中該化合物是
4-(2-苯基-丁基)-1H-咪唑或
5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑。
6、權利要求1所述的式I化合物，其中X-R1是CH2且Y-R2是O。
7、權利要求6所述的式I化合物，其中該化合物是
4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
5-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-1H-咪唑
4-鄰甲苯氧基甲基-1H-咪唑
4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑或
4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。
8、權利要求1所述的式I化合物，其中X-R1是CH2且Y-R2是S。
9、權利要求8所述的式I化合物，其中該化合物是
5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-咪唑
4-(4-氯-苯硫基甲基)-5-甲基-1H-咪唑
4-(萘-2-基硫基甲基)-1H-咪唑或
5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑。
10、制備式I化合物的方法，該方法包括
a)將式II化合物脫保護
以得到式I化合物
其中定義如上所述，或者
b)氫化式V化合物
以得到式II-1化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-1化合物
其中Ar如以上所定義且R2是氫、低級烷基或低級烷氧基，或者
c)烷基化式IX化合物
得到式II-2化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-2化合物
其中Ar如以上所定義；或者
d)將式XI化合物
與式X化合物反應
ArOHX
以得到式II-3化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-3化合物
其中定義如上所述，或者
e)將式XII化合物
與乙腈反應以得到式XIII化合物
然后除去羥基以得到式I-4化合物
其中Ar如以上所定義，或者
f)將式XIII化合物
與式XIV化合物反應
以得到式XV化合物
然后脫保護以得到式I-5化合物
其中R是低級烷基且Ar如上所述，或者
g)將式XI化合物
與式X’化合物反應
ArSHX’
以得到式II-4化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-6化合物
其中Ar如以上所定義，或者
h)將式II-4化合物
氧化成式II-5或II-6化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-7或I-8化合物
其中Ar如以上所定義；或者
i)將式IXX化合物
還原成式II-7化合物
然后按照步驟a)脫保護以得到式I-9化合物
其中Ar如上所述且PG是常用的N-保護基；并且
如果需要的話，將得到的化合物轉化成可藥用酸加成鹽。
11、通過權利要求10的方法或等同的方法制備的權利要求1所述的化合物。
12、含有式I化合物和下列化合物中的一種或多種的藥物
5-苯乙基-1H-咪唑
5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑
1-(1H-咪唑-4-基)-2-苯基-乙醇
5-(2，2-二苯基-乙基)-1H-咪唑
4-(2-間-甲苯基-乙基)-1H-咪唑
4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-(聯(lián)苯-2-基氧基甲基)-1H-咪唑
5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-咪唑
4-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-鄰甲苯氧基甲基-1H-咪唑
4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑和
5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑。
13、用于治療抑郁、焦慮癥、雙相情感障礙、注意力缺陷多動癥、應激相關障礙、精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學疾病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病的權利要求12所述的藥物。
14、用于治療抑郁、精神障礙、帕金森病、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)的含有一種或多種權利要求1-9所述的化合物的權利要求13所述的藥物。
15、權利要求1所述的式I化合物和下列化合物
5-苯乙基-1H-咪唑
5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑
1-(1H-咪唑-4-基)-2-苯基-乙醇
5-(2，2-二苯基-乙基)-1H-咪唑
4-(2-間-甲苯基-乙基)-1H-咪唑
4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-(聯(lián)苯-2-基氧基甲基)-1H-咪唑
5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-咪唑
4-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-鄰甲苯氧基甲基-1H-咪唑
4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑和
5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑
在制備用于治療下列疾病的藥物中的應用抑郁、焦慮癥、雙相情感障礙、注意力缺陷多動癥、應激相關障礙、精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學疾病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙、飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病。
16、前述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其適于藥用的酸加成鹽，其中R是氫、低級烷基或氨基；X-R1是-CH2-、-CH(低級烷氧基)-或-CH(OH)-，并且Y-R2是-CH2、-CH(低級烷基)-、-CH(低級烷氧基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH(苯基)-或-C(低級烷基)2-；或者X-R1是-NH-并且Y-R2是-CH2、-CH(低級烷基)-、-CH(低級烷氧基)-、-CH(苯基)-或-C(低級烷基)2-；Ar是苯基、萘基或苯并呋喃基，所述的環(huán)是未取代的或被一個或多個選自下列的取代基所取代低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、羥基、氨基、二-烷基氨基、嗎啉基、苯基、芐基或O-芐基。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物對于痕量胺相關受體(TAAR)、特別是對于TAAR1具有良好的親和性。該化合物可用于治療抑郁、焦慮癥、雙相情感障礙、注意力缺陷多動癥(ADHD)、應激相關障礙、精神障礙諸如精神分裂癥、神經(jīng)病學疾病諸如帕金森病、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質濫用和代謝障礙諸如飲食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫自身穩(wěn)定障礙和機能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙和心血管病。
文檔編號A61K31/415GK101578271SQ200780046997
公開日2009年11月11日 申請日期2007年12月10日 優(yōu)先權日2006年12月18日
發(fā)明者G·蓋雷, K·格勒布克斯賓登, R·諾克羅斯, H·思塔德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司