專利名稱：：奈帕芬胺或其衍生物用于治療與可能具有炎性免疫-過(guò)敏成分的角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚...的制作方法奈帕芬胺或其衍生物用于治療與可能具有炎性免疫-過(guò)敏成分的角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚病的用途本發(fā)明涉及至少一種式(I)化合物或其衍生物(優(yōu)選奈帕芬胺immuno-allergiqueinflammatoire)的角質(zhì)4匕紊亂(d6sordredelak6ratinisation)有關(guān)的皮膚疾病(特別是紅斑痤瘡、痤瘡、牛皮褲或特應(yīng)性皮炎(濕疹))的藥物組合物的用途。紅斑痤瘉是常見(jiàn)的與血管松弛(relaxation)相關(guān)的慢性或進(jìn)行性炎性皮膚病。其主要影響面部的中心部分，且特征在于面部變紅或陣熱(bouff6es)、面部紅斑、丘滲、膿皰和毛細(xì)管擴(kuò)張。在嚴(yán)重情況下，特別是男性，可能發(fā)展為面部象皮病，最通常形成鼻子軟組織的膨脹，產(chǎn)生鱗莖狀腫脹，稱作肥大性酒渣鼻。紅斑痤瘡?fù)ǔ０l(fā)生在25~70歲的年齡，在淺色膚色的人群中更普遍得多。其更特別影響女性，盡管這種癥狀通常在男性中更為嚴(yán)重。紅斑痤瘡是慢性的，具有惡化和緩解周期的持續(xù)很多年。對(duì)紅斑痤瘡的發(fā)病機(jī)理的了解很少?？赡苌婕昂芏嘁蛩?，但這些因素并不必然引發(fā)這種癥狀。例如有心理因素、腸胃疾病、環(huán)境因素(暴露于日光、溫度、濕度)、情感因素(壓力)、食物因素(酒精、香料)、激素因素或血管因素、或甚至感染幽門(mén)螺桿菌(//￡/化0^"^p,7on)?？梢杂镁植恐委焷?lái)治療紅斑痤瘡的較輕形式，例如甲硝。達(dá)唑、壬二酸、過(guò)氧化苯甲酰或視黃酸。至于該病癥的較嚴(yán)重形式，其對(duì)用環(huán)化素類的通?？股刂委煼磻?yīng)良好。然而，這些治療對(duì)患者具有不適宜的副作用，例如疼痛或不耐受。此外，由于紅斑痤瘡的多因素特點(diǎn)，對(duì)該癥狀存在非常大量的治療，但仍在研究對(duì)患者沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的有效治療。痤瘡(acn6)是常見(jiàn)的導(dǎo)致皮膚富含皮脂腺(面部、肩胛區(qū)域、臂部和擦爛區(qū))的多因素癥狀。其是皮膚病的最常見(jiàn)的發(fā)生形式。以下五種病原因素在痤瘡的形成中起到?jīng)Q定性的作用1.遺傳易感性；2.皮脂過(guò)生產(chǎn)(皮脂溢)；3.雄激素類；4.毛嚢角質(zhì)化病(粉刺(com6dog6ndse));和5.細(xì)菌定植和炎癥因素。存在多種形式的痤疳，所有這些的常見(jiàn)因素都會(huì)侵襲毛嚢皮脂腺濾泡?？梢蕴貏e提及聚合性痤瘡、頸背部的痤瘡瘢痕疙瘩、藥物性痤瘡、再發(fā)性粟粒型痤瘡、壞死性痤瘡、新生兒痤瘡、月經(jīng)前痤瘡、職業(yè)性痤癡、酒糟鼻痤瘡、老年性痤癡、日光性痤瘡和尋常痤皰。尋常痤瘡也稱作多形性青少年痤瘡，是最常見(jiàn)的。其包括四個(gè)階段-階段l,對(duì)應(yīng)于粉刺痤瘡，特征為大量開(kāi)口和/或閉合的粉刺和小嚢。-階段2,或丘滲膿皰型痤瘡，具有輕到中等的嚴(yán)重性。其特征為存在開(kāi)口和/或閉合的粉刺和小嚢，而且還具有紅色丘滲和膿皰。其主要影響面部且遺留少量疤痕。-階段3，或丘滲粉刺型痤瘡，更為嚴(yán)重且擴(kuò)展到背部、胸部和肩部。其伴隨有大量的疤痕。-階段4,或結(jié)節(jié)嚢腫型痤瘡，伴隨有很多疤痕。其表現(xiàn)為結(jié)節(jié)，還具有大體積的疼痛的帶有紫色的膿皰。可以用活性劑，例如抗皮脂溢劑和抗感染劑，例如過(guò)氧化苯曱酰(特別是PierreFabre公司銷售的產(chǎn)品Eclaran);類維生素A,例如維曱酸(特別是Galderma公司銷售的產(chǎn)品Retacnyl),或異維甲酸(LaboratoiresRoche銷售的產(chǎn)品Roaccutane),來(lái)治療上述的痤瘡的各種形式。然而，這些治療引起了很多副反應(yīng)(特別是皮膚和黏膜干燥，嘴唇疼痛和胂脹，皮膚剝落、發(fā)癢)。因此存在對(duì)患者沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的有效治療的需求。同樣地，異位性皮炎或特應(yīng)性皮炎，或特應(yīng)性濕疹，是通過(guò)發(fā)作而發(fā)展發(fā)癢的慢性紅斑嚢狀-紅斑鱗狀(6ryth6matov6siculeuse-6ryth6matosquameuse)炎性皮膚病，主要影響嬰兒。急性期的年代特征(caract6ris6echronologiquement)為-紅斑狀階段，-然后具有皮膚易碎外觀的嚢泡，-〉參漏(suintement)和結(jié)痂，然后-脫落。所有這些階段都隨時(shí)間快速混雜(set6Wsc叩ent),以及該特應(yīng)性皮炎變?yōu)槁云ぱ?，其具有干燥的紅斑鱗狀、裂紋和損傷的苔蘚樣變(lichenificationdes16sions)的皮月夫。診斷的主要恒定標(biāo)準(zhǔn)是搔癢。然而，也可以使用以下標(biāo)準(zhǔn)鑒別病理患病的踝部或頸部的前面的褶皺發(fā)作的皮膚病史；干燥癥病史(皮膚干燥)；哮喘或鼻炎的個(gè)人病史小于4歲的兒童中的面頰、前額和肢體外面的褶皺或濕滲的皮膚??；在2歲年齡前開(kāi)始魚(yú)鱗癬和/或毛發(fā)角化病和/或手掌線紋過(guò)多(hyperlin6ari"palmaire)、皮膚易感染傾向、乳頭濕滲、唇炎、再發(fā)性結(jié)膜炎、DennyMorgan褶紋、圓錐形角膜、前嚢下性白內(nèi)障、眶周色素沉積、白色糠疹(干白色斑點(diǎn))、頸部前褶紋的疼痛、排汗導(dǎo)致的搔癢癥、對(duì)毛制品和脂質(zhì)溶劑的不耐性、白色劃痕癥或在環(huán)境和情感因素的影響下響應(yīng)于病變的刮擦(grattage)、惡化的延遲出現(xiàn)的白線。特應(yīng)性皮炎可能由于污染而被惡化，而且反常地，由使用改變皮膚阻擋層的洗滌劑導(dǎo)致的良好衛(wèi)生也可能使其惡化。在某些情況下，可能由于食物因素(對(duì)雞蛋、花生或?qū)εＤ痰鞍踪|(zhì)的過(guò)敏)、空氣傳播因素(螨類、花粉、動(dòng)物表皮組織)或接觸因素(硬水的刺激或?qū)ο闼蚪饘俚慕佑|過(guò)敏)而發(fā)生惡化。對(duì)這種皮膚病的治療是致力于控制炎癥和搔癢癥以使患者緩解的癥狀治療。該皮膚治療應(yīng)當(dāng)是日常的，因此需要患者的良好依從用非洗滌劑產(chǎn)品進(jìn)行清潔、將皮膚類固醇(dermocorticoi'de)施用到濕疹，和將潤(rùn)膚劑施用到身體的其余部分。因此，如對(duì)于紅斑痤瘡，仍在繼續(xù)研究對(duì)患者沒(méi)有任何風(fēng)險(xiǎn)的有效治療。牛皮癬是慢性皮膚病，特征為良好限制的通常發(fā)癢的浸潤(rùn)的(infiltr&s)紅斑-鱗狀斑塊(其發(fā)癢)。搔癢癥經(jīng)常存在于生活在炎熱區(qū)域內(nèi)的患者中，但在北歐其僅發(fā)現(xiàn)在20~30%的患者中。牛皮癬的易發(fā)病位置是肘部、膝部、臀部或摩擦或微創(chuàng)傷的區(qū)域，以及頭皮。牛皮癬的發(fā)病機(jī)理是復(fù)雜的。牛皮癬病變的特征為具有角化細(xì)胞增加的表皮過(guò)度增殖和中度皮膚和表皮炎癥。牛皮癬可能是由于與炎癥過(guò)程相關(guān)的基因異常而產(chǎn)生。然而，涉及皮膚-表皮相互作用的信號(hào)(signaux)仍沒(méi)有得到清楚的認(rèn)識(shí)。抗牛皮癬治療的目的是降低該皮膚病的嚴(yán)重性以恢復(fù)患者的身體和心理狀態(tài)。目前使用局部治療用于中度形式的牛皮痺，系統(tǒng)治療被保留用于嚴(yán)重形式。然而，大多數(shù)抗牛皮癬治療都具有易變的效能以及或較嚴(yán)重或較不嚴(yán)重的副作用，有時(shí)使用令人不舒服。因此存在對(duì)對(duì)患者沒(méi)有任何風(fēng)險(xiǎn)的有效治療的需求。令人驚奇的是，本申請(qǐng)人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)下式(I)化合物(奈帕芬胺)被證明適用于治療與可具有炎性免疫-過(guò)敏成分的角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚疾病，更特別地非常適用于治療紅斑痤瘡、痤瘡、牛皮癬或特應(yīng)性皮炎(濕滲)式(I)化合物(或2-氨基-3-苯甲?；交阴０罚Q作奈帕芬胺)尤其-陂描述在專利US5475034和US4313949中。這種化合物具有鎮(zhèn)痛和抗發(fā)熱性質(zhì)，可以用于治療眼炎癥狀。然而，如申請(qǐng)WO02/13804中所述，奈帕芬胺也可以用于治療各種視網(wǎng)膜病和癌癥。因此，本發(fā)明的主題是至少一種式(I)化合物或其衍生物的用途，其用于制備用于治療與可能具有炎性免疫-過(guò)敏成分的角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚疾病，有利地為紅斑痤瘡、疸瘡、牛皮痺和特應(yīng)性皮炎(濕滲)的藥物組合物。"式(I)化合物的衍生物"特別理解為藥物可接受的鹽、酸和水合物。"鹽"特別理解為與藥物可接受的酸或堿形成的鹽。式(I)化合物的鹽優(yōu)選是該化合物的銨形式(-NH3+)。"酸"優(yōu)選理解為式(I)化合物的羧酸式，即其中乙酰胺的-NH2基團(tuán)被-OH基團(tuán)取代。這種形式相當(dāng)于氨芬酸(2-氨基-3-苯甲酰基苯基乙酸)。該酸的鹽也被本發(fā)明羧覆蓋；這種鹽是由式(I)化合物的酸和金屬陽(yáng)離子(例如鈉、鉀、4丐、鎂、鋅、銅或鋁，優(yōu)選為鈉)之間形成的那些。"水合物"理解為通過(guò)和水混合得到的化合物。因此，式(I)化合物及其衍生物，特別地奈帕芬胺，可以配制成藥物組合物。所述組合物包括在藥物可接受的介質(zhì)中，至少一種式(I)化合物或其衍生物，優(yōu)選為奈帕芬胺。"藥物可接受的介質(zhì)"理解為可與皮膚、黏膜和/或表皮性組織相容的介質(zhì)。相對(duì)于該組合物的總重量，依照本發(fā)明的組合物包含0.001重量%~10重量％的式(1)化合物或其衍生物。優(yōu)選地，相對(duì)于該組合物的總重量，依照本發(fā)明的組合物包含0.1重量％~5重量％的式(1)化合物或其衍生物。依照本發(fā)明可使用的該藥物組合物用于治療皮膚，可以通過(guò)局部途徑、腸胃外途徑或口腔途徑進(jìn)行施用。優(yōu)選地，該組合物局部途徑進(jìn)行施用。通過(guò)口腔途徑時(shí)，該藥物組合物可以以液體、糊狀物或固體形式，或粉末形式存在，更特別地是藥片、膠嚢、糖衣片、糖漿、懸浮液、溶液、粉末、顆粒、乳液或可以控制釋放的脂類或聚合物嚢(v6sicules)或納米球或樣i米球。通過(guò)腸胃外途徑，該組合物可以以溶液或懸浮液的形式存在，用于滴注或注射。"局部途徑"理解為特別適于施用在皮膚上而非在眼睛結(jié)膜上的組合'物。因此，該組合物可以呈液體、糊狀物或固體形式，更特別地呈藥膏、乳膏、乳液、油膏、粉末、浸漬墊、合成洗滌劑、擦拭球(lingettes)、溶液、凝膠、噴霧、泡沫、懸浮液、洗液、條狀物、洗發(fā)劑或洗滌基料形式(washingbases)。其還可以呈可以控制釋放的脂類或聚合物嚢或納米球或微米球的懸浮液形式，或聚合物貼片或水凝膠的形式。該用于局部施用的組合物可以是無(wú)水形式、水溶液形式或乳液形式。在本發(fā)明的一種優(yōu)選變型中，依照本發(fā)明的局部藥物組合物以乳膏或洗液類型的乳液形式，或凝膠或溶液形式存在。當(dāng)依照本發(fā)明的組合物是乳液形式時(shí)，其包含至少一種表面活性劑。事實(shí)上，如現(xiàn)有技術(shù)中描述的傳統(tǒng)乳液實(shí)質(zhì)上是兩種不可混溶的液體的幾乎均勻的不穩(wěn)定系統(tǒng)，其中一種以微液滴(膠束)形式分散在另一種中。借助于表面活性的乳化劑的作用使該乳液穩(wěn)定，其改變界面處的結(jié)構(gòu)和力的比例，并因此通過(guò)降低界面張力能提高分散體的穩(wěn)定性。表面活性的乳化劑是兩性分子化合物，其具有對(duì)油具有親和性的疏水部分和對(duì)水具有親和性的親水部分，由此在兩相之間產(chǎn)生連接。因此離子和非離子乳化劑通過(guò)吸附在界面處并形成液晶薄層使油/水乳液穩(wěn)定。非離子表面活性劑的乳化能力與分子的極性緊密相關(guān)。該極性是由HLB(親水/親脂平衡)進(jìn)行定義。傳統(tǒng)乳液通常是用表面活性劑的混合物進(jìn)行穩(wěn)定，其HLB值可以相差足夠大，但其在混合物中的比例符合待乳化的脂肪相所要求的HLB。在依照本發(fā)明可以使用的表面活性劑中，通過(guò)舉例的方式，可以提及由Uniqema公司以名稱Arlacel165FL或由SEPPIC公司以名稱Simulsol165銷售的甘油基/PEG100硬脂酸酯;聚氧乙烯化的脂肪酸酯，例如Uniqema乂>司的Arlatone983,或與由Uniquma公司銷售的與名稱十八烷醇(2);,脫水山梨糖醇酯，例;。由ICI公司以名稱A:L二i8。^售的或由Croda公司以名稱Crill4銷售的脫水山梨糖醇油酸酯；由ICI公司以名稱Arlacel83銷售的或由SEPPIC公司以名稱Montane83銷售的脫水山梨糖醇倍半油酸酯；或其它脫水山梨糖醇異硬脂酸酯；脂肪醇醚。相對(duì)于該組合物的總重量，依照本發(fā)明的組合物有利地包含至多15重量％的適合的表面活性的乳化劑，優(yōu)選2重量％~12重量％,更優(yōu)選2重量％~6重量％。因此乳液形式的該組合物包含a)包含脂肪物質(zhì)的油相；b)至少一種表面活性的乳化劑；c)至少一種選自式(I)化合物及其衍生物的化合物；d)—種或多種活性劑的溶劑和/或促滲透劑(prop6n6trants);e)和水。依照本發(fā)明的組合物的油相可以包含例如植物油、礦物油、動(dòng)物或合成油、硅油、Guerbet醇或其它脂肪物質(zhì)，及其混合物。作為礦物油的實(shí)例，例如可以提及各種粘度的石蠟油，如Esso公司銷售的Primol352、Marcol82或Marcol152。作為植物油，可以才是及甜杏仁油、棕櫚油、大豆油、芝麻油或向曰葵油。作為動(dòng)物油，可以提及羊毛脂、鯊魚(yú)烯、魚(yú)油或貂油。作為合成油，可以提及酯，例如特別是由CognisFrance公司以名稱CetiolSN銷售的鯨蠟硬脂醇異壬酸酯；己二酸二異丙酯，例如由ISF公司以名稱Ceraphyl230銷售的產(chǎn)品；棕櫚酸異丙酯，例如由Croda公司以名稱CrodamolIPP銷售的產(chǎn)品；或辛酸/癸酸甘油三酯，例如由Huls/LambertRivi6re乂>司銷售的Miglyol812。作為硅油，可以提及二曱基硅氧烷，例如以名稱DowCorning200fluid銷售的產(chǎn)品；環(huán)二甲基硅酮，例如公司DowCorning以名稱DowCorning244fluid銷售的產(chǎn)品,或公司SAC1-CFPA以名稱MirasilCM5銷售的產(chǎn)品。作為其它脂肪物質(zhì)，可以提及脂肪酸，例如硬脂酸；脂肪醇，例如硬月旨醇(alcoolstearylique)、鯨蠟硬脂醇(alcoolcetost6arylique)和軟脂醇(alcoolc&ylique),或其衍生物；蠟，例如蜂蠟、加洛巴蠟或小燭樹(shù)蠟；以及樹(shù)膠，特別是硅橡膠純膠料。油相的成分可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員的各種方式選擇，以制備具有所希望性質(zhì)的組合物，例如在稠度方面或在質(zhì)地(texture)方面。優(yōu)選地，依照本發(fā)明的組合物的油相包含合成有和/或硅油；作為合成油，優(yōu)選棕櫚酸異丙酯，例如由Croda公司以名稱CrodamolIPP銷售的產(chǎn)品；或肉豆蔻酸異丙酯，例如由Croda公司以名稱CrodamolIPM銷售的產(chǎn)品；作為硅油，優(yōu)選二曱基硅氧烷。依照本發(fā)明的乳液的油相可以以相對(duì)于該組合物總重量的3重量%~50重量％的含量存在，優(yōu)選為6重量％~20重量。/0。作為用于式(I)化合物或其衍生物的溶劑和/或促滲透劑的實(shí)例，將優(yōu)選提及丙二醇；例如乙醇、異丙醇或丁醇類型的醇；N-曱基-2-處咯烷酮或DMSO;多乙氧基醚；苯氧乙醇；及其混合物。本發(fā)明的組合物包含0.1%~20%,優(yōu)選1%~10%的用于式(1)化合物或其衍生物的溶劑和/或促滲透劑。本發(fā)明的組合物還包含相對(duì)于組合物總重量的30重量％~95%,優(yōu)選60重量％~80重量％的水。依照本發(fā)明的組合物中所用的水將優(yōu)選是純凈水。依照本發(fā)明的組合物還可以以凝膠形式存在，那么其包含一種或多種相對(duì)于該組合物總重量0.01重量％~5重量％的膠凝化合物。在可以用于依照本發(fā)明的組合物中的膠凝劑中，可以提及羧乙烯基聚合物(卡波姆)，作為卡波姆的非限定性實(shí)例，可以提及Noveon公司銷售的Carbopol981、CarbopolETD2020、Carbopol980、CarbopolUltrez10NF或PemulenTRl。還可以提及纖維素衍生物，例如羥丙基曱基纖維素或羥乙基纖維素；黃原膠；硅酸鋁/鎂，例如Vanderbilt轉(zhuǎn)銷的VeegumK或VeegumUltra等；瓜爾膠等；聚丙烯酰胺類，如聚丙烯酰胺/C13-14異鏈烷烴/laureth-7混合物，例如SEPPIC公司以名稱Sepigel305銷售的那些，或名稱為Simulgel600PHA的丙烯酰胺/AMPS共聚物分散體40%/異十六烷混合物,或改性淀粉種類,例如由NationalStarch銷售的StructureSolanace，或其混合物。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含0.01%~5%,優(yōu)選0.1%~3%的膠凝劑。當(dāng)該組合物為溶液形式存在時(shí)，除了式(I)化合物或其衍生物外，其還包含含水或含油溶液，任選地一種或多種如上所述的用于該活性劑的溶劑和/或促滲透劑。依照本發(fā)明的藥物組合物還可以包含惰性添加劑或這些添加劑的組合物，例如-防腐劑；-穩(wěn)定劑；-潤(rùn)膚劑；-水分調(diào)節(jié)劑；國(guó)pH調(diào)節(jié)劑；-滲透壓改性劑；-UV-A和UV-B防護(hù)劑(filtres);誦抗氧化劑。當(dāng)然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將小心選擇所述一種或多種任選的待添加或基本不受到所述預(yù)期的添加的曰^利影響。''、、這些添加劑可以以相對(duì)于該組合物總重量的0.001重量％~20重量%的量存在于該組合物中。式(I)化合物或其衍生物作為藥物的用途，以及更特別地用于制備依照本發(fā)明的局部施用的藥物組合物的用途，特別用于治療紅斑痤瘡、牛皮癬和特應(yīng)性皮炎(濕滲)。作為舉例說(shuō)明且沒(méi)有任何限制性特征，現(xiàn)將給出包含式(I)化合物或其衍生物的組合物的各種配方。實(shí)施例1:組合物1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例2:組合物2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例3:生物學(xué)測(cè)試在由將花生四烯酸溶液局部施用到小鼠耳朵上引起的發(fā)炎模型中進(jìn)行式(I)化合物的評(píng)估。然后通過(guò)測(cè)定在l、2和6h時(shí)小鼠耳朵的厚度來(lái)評(píng)估炎癥響應(yīng)的強(qiáng)度，其反映了浮腫響應(yīng)。通過(guò)與未處理的動(dòng)物相比的響應(yīng)抑制百分比來(lái)表征式(I)化合物的活性。權(quán)利要求1.至少一種選自式(I)化合物及其衍生物的化合物的用途，其用于制備用來(lái)治療與可能具有炎性免疫-過(guò)敏成分的角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚疾病的藥物組合物。2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于該式(I)的化合物的衍生物選自該化合物的鹽、酸和水合物。3.權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于該組合物包含奈帕芬胺或氨芬酸。4.權(quán)利要求1-3之一的用途，其特征在于該組合物以適于口腔施用的形式存在。5.權(quán)利要求1-3之一的用途，其特征在于該組合物以適于局部施用的形式存在。6.權(quán)利要求5的用途，其特征在于該組合物以乳液、凝膠或溶液的形式存在。7.權(quán)利要求l-6任一項(xiàng)的用途，其特征在于相對(duì)于該組合物的總重量，該組合物包含0.001重量％-10重量％的式(1)化合物或其衍生物。全文摘要本發(fā)明涉及奈帕芬胺或其衍生物用于制備用于治療與可能具有炎性免疫-過(guò)敏成分的角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚病的藥物組合物的用途。文檔編號(hào)A61P17/00GK101563073SQ200780046848公開(kāi)日2009年10月21日申請(qǐng)日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月19日發(fā)明者C·庫(kù)辛,I·薩福諾瓦,L·扎里夫申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司