專利名稱：：苯并異吲哚衍生物用于治療疼痛的制作方法專利說明苯并異吲哚衍生物用于治療疼痛本發(fā)明涉及萘的衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們在藥物中的用途。本發(fā)明的化合物是EP4受體激動(dòng)劑。許多綜述描述了前列腺素類受體的特征和治療相關(guān)性以及最通常使用的選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑類花生酸；FromBiotechnologytoTherapeuticApplications，F(xiàn)olco，Samuelsson，Maclouf和Veloeds，PlenumPress，紐約，1996，第14章，137-154和JournalofLipidMediatorsandCellSignalling，1996，14，83-87和ProstanoidReceptors，Structure，PropertiesandFunction，SNarumiya等，PhysiologicalReviews1999，79(4)，1193-126。EP4受體是一種七次跨膜受體，并且它的天然配體是前列腺素PGE2。PGE2還對其它EP受體(類型EP1、EP2和EP3)具有親和力。前列腺素類EP4受體屬于一組受體，該組受體通常與胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)水平的上升有關(guān)。EP4受體與平滑肌弛緩、眼內(nèi)壓、疼痛(特別是炎性、神經(jīng)性和內(nèi)臟疼痛)、炎癥、神經(jīng)保護(hù)、淋巴細(xì)胞分化、骨代謝過程、變應(yīng)性活性、睡眠促進(jìn)、腎調(diào)節(jié)、胃或腸粘液分泌和十二指腸碳酸氫鹽分泌有關(guān)。所述的EP4受體在動(dòng)脈導(dǎo)管閉合、血管減壓、炎癥和骨再建中起重要作用，如Narumiya在Prostaglandins&OtherLipidMediators2002，68-69557-73中評述。若干出版物已經(jīng)表明，PGE2通過EP4受體亞型起作用，以及在炎性刺激后，EP4激動(dòng)劑單獨(dú)可以調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子。Takayama等在JournalofBiologicalChemistry2002，277(46)，44147-54中表明，在炎性疾病期間，通過EP4受體抑制巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子生成，PGE2調(diào)節(jié)炎癥。在Bioorganic&MedicinalChemistry2002，10(7)，2103-2110中，Maruyama等表明，選擇性EP4受體激動(dòng)劑(ONO-AE1-437)在人全血中抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-α并同時(shí)提高IL-10的水平。來自Anesthesiology，2002，97，170-176中的一篇文章表明，在急性和慢性單關(guān)節(jié)炎中，選擇性EP4受體激動(dòng)劑(ONO-AE1-329)有效地抑制機(jī)械性和熱痛覺過敏以及炎性反應(yīng)。來自Sakuma等在JournalofBoneandMineralResearch2000，15(2)，218-227中和Miyaura等在JournalofBiologicalChemistry2000，275(26)，19819-23中的兩篇獨(dú)立文章報(bào)道，在由敲除EP4受體的小鼠培養(yǎng)的細(xì)胞中，破骨細(xì)胞形成受阻。Yoshida等在ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica2002，99(7)，4580-4585中，通過使用缺乏每一PGE2受體EP亞型的小鼠，證明了EP4為響應(yīng)PGE2給予而調(diào)節(jié)骨形成的受體。他們還表明，在野生型小鼠中，選擇性EP4受體激動(dòng)劑(ONO-4819)始終如一地誘導(dǎo)骨形成。此外，Terai等在Bone2005，37(4)，555-562中表明，選擇性EP4受體激動(dòng)劑(ONO-4819)的存在提高了rhBMP-2的骨誘導(dǎo)能力，rhBMP-2是一種可以誘導(dǎo)骨形成的治療性細(xì)胞因子。Larsen等進(jìn)一步研究表明，PGE2對人十二指腸第二部分的分泌是通過EP4受體調(diào)節(jié)(Acta.Physiol.Scand.2005，185，133-140)。此外，已經(jīng)表明，在大鼠中，選擇性EP4受體激動(dòng)劑(ONO-AE1-329)可以預(yù)防結(jié)腸炎(Nitta等在ScandinavianJournalofImmunology2002，56(1)，66-75中)。Doré等在EuropeanJournalofNeuroscience2005，22(9)，2199-206中表明，通過作用于EP2和EP4受體，PGE2可以保護(hù)神經(jīng)元抗淀粉樣β肽毒性。此外，Doré已在BrainResearch2005，1066(1-2)，71-77中表明，EP4受體激動(dòng)劑(ONO-AE1-329)在腦興奮性中毒的急性模型中預(yù)防神經(jīng)中毒。Woodward等在JournalofLipidMediators1993，6(1-3)，545-53中發(fā)現(xiàn)，使用選擇性前列腺素激動(dòng)劑可以降低眼內(nèi)壓。在InvestigativeOphthalmology&VisualScience中的兩篇論文表明，前列腺素類EP4受體在人晶狀體上皮細(xì)胞中表達(dá)(Mukhopadhyay等1999，40(1)，105-12)，并且表明，在眼的小梁骨架的流動(dòng)調(diào)節(jié)中，對前列腺素類EP4受體的生理學(xué)作用(Hoyng等1999，40(11)，2622-6)。表現(xiàn)出EP4受體結(jié)合活性的化合物和它們的用途例如已經(jīng)描述在WO98/55468，WO00/18744，WO00/03980，WO00/15608，WO00/16760，WO00/21532，WO01010426，EP0855389，EP0985663，WO02/047669，WO02/50031，WO02/50032，WO02/50033，WO02/064564，WO03/103604，WO03/077910，WO03/086371，WO04/037813，WO04/067524，WO04/085430，US04/142969，WO05/021508，WO05/105733，WO05/105732，WO05/080367，WO05/037812，WO05/116010和WO06/122403中。吲哚洛芬的衍生物例如[4-(1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)苯基]-2-丙酸，鈉鹽由Rufer等人描述在Eur.J.Med.Chem.-ChimicaTherapeutica，1978，13，193中。本發(fā)明提供式(I)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中，R1和R2獨(dú)立地代表C1-4烷基或二氟甲基，條件是R1和R2中至少一個(gè)代表二氟甲基；R3代表H、F、Cl或Br；和X和Y獨(dú)立地代表C＝O或CH2，條件是X和Y中的至少一個(gè)代表C＝O。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R1和R2之一代表C1-4烷基，并且另一個(gè)代表二氟甲基。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R1和R2之一代表甲基，并且另一個(gè)代表二氟甲基。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R1和R2之一代表乙基，并且另一個(gè)代表二氟甲基。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R1和R2之一代表正丙基，并且另一個(gè)代表二氟甲基。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R1和R2之一代表異丙基，并且另一個(gè)代表二氟甲基。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R1和R2兩者都代表二氟甲基。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R3代表F。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R3代表Cl。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R3代表H。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R3代表H、F或Cl。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R3代表F或Cl。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，X代表CH2和Y代表C＝O。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，X代表C＝O和Y代表CH2。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，X和Y兩者都代表C＝O。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，提供了選自下列的式(I)化合物(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氯苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氯苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(甲氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(3-氯-4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸；(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{3-氯-4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-4-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-4-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；(3-氯-4-{9-[(二氟甲基)氧基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸；(4-{9-[(二氟甲基)氧基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{9-[(二氟甲基)氧基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；或其藥學(xué)上可接受的衍生物。本發(fā)明包括在此所述的特定的和優(yōu)選的實(shí)施方案的所有組合。在此所使用的術(shù)語‘C1-4烷基’包括含有1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基和異丁基。術(shù)語‘C1-6烷基’可以相應(yīng)地進(jìn)行解釋。在此所使用的術(shù)語二氟甲基是指-CHF2。在此所使用的，F(xiàn)是指氟，Cl是指氯和Br是指溴。術(shù)語藥學(xué)上可接受的衍生物是指任何藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯、或式(I)化合物的這些酯的鹽或溶劑合物，或當(dāng)給予受試者時(shí)能提供(直接或間接地)式(I)化合物或其活性代謝物或殘余物的任何其它化合物。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的衍生物是指鹽、溶劑合物或酯，或這些酯的鹽或溶劑合物。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的衍生物是指鹽或酯，或這些酯的鹽?？梢岳斫?，對于藥物用途，上面所指的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽，但是其它鹽可以找到用途，例如在式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備中。藥學(xué)上可接受的鹽包括由Berge，Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所述的那些。術(shù)語＂藥學(xué)上可接受的鹽＂是指由藥學(xué)上可接受的堿(包括無機(jī)堿及有機(jī)堿)制得的鹽。來源于這些無機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價(jià)錳鹽、二價(jià)錳、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。來源于藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)的鹽；和環(huán)胺的鹽。具體的藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿包括精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三(羥甲基)氨基甲烷等。鹽還可以由堿性離子交換樹脂如聚胺樹脂制備?？梢岳斫?，式(I)的化合物可以在體內(nèi)通過合適的藥物前體代謝而得到。這些藥物前體例如可以是式(I)化合物的生理學(xué)上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯。這些可以通過式(I)母體化合物中羧酸基團(tuán)的酯化制備，如果合適的話，先保護(hù)任何其它存在于該分子中的反應(yīng)基團(tuán)，接著如果需要的話脫保護(hù)。這些代謝不穩(wěn)定的酯的實(shí)例包括C1-4烷基酯例如甲酯、乙酯或叔丁基酯，C3-6鏈烯基酯例如烯丙基取代的或未取代的氨基烷基酯(例如氨基乙基酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基酯或2-(4-嗎啉代)乙基酯或酰氧基烷基酯例如，酰氧基甲基酯或1-酰氧基乙基酯例如新戊酰氧基甲基酯，1-新戊酰氧基乙基酯、乙酰氧基甲基酯、1-乙酰氧基乙基酯、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基碳酰氧基乙基酯、1-苯甲酰氧基乙基酯、異丙氧基碳酰氧基甲基酯、1-異丙氧基碳酰氧基乙基酯、環(huán)己基碳酰氧基甲基酯、1-環(huán)己基碳酰氧基乙基酯、環(huán)己氧基碳酰氧基甲基酯、1-環(huán)己氧基碳酰氧基乙基酯、1-(4-四氫吡喃基氧基)碳酰氧基乙基酯或1-(4-四氫吡喃基)碳酰氧基乙基酯?？梢岳斫猓景l(fā)明包括所有該式(I)的化合物以及它們藥學(xué)上可接受的衍生物的異構(gòu)體，包括所有幾何、互變異構(gòu)和光學(xué)形式，及其混合物(例如外消旋混合物)。由于本發(fā)明的化合物特別是式(I)的化合物計(jì)劃以藥物組合物的形式使用，可以理解，它們每次以基本上純的形式提供，例如至少50％純度，更合適地為至少75％純度和優(yōu)選至少95％純度(％基于wt/wt)。不純的式(I)化合物可以用來制備用于藥物組合物的更純形式。雖然本發(fā)明中間體化合物的純度不是很重要的，但是容易理解，對于式(I)化合物來說，基本上純的形式是優(yōu)選的。優(yōu)選地，只要有可能，本發(fā)明的化合物以晶體形式獲得。當(dāng)本發(fā)明的一些化合物從有機(jī)溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶時(shí)，結(jié)晶溶劑可以存在于晶體產(chǎn)物中。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括這些溶劑合物。類似地，本發(fā)明的一些化合物可以從含水溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶。在這些情況下，可以形成水合的水。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括化學(xué)計(jì)量水合物以及含有可變量水的化合物，其可以通過方法如冷凍干燥制備。此外，不同結(jié)晶條件可以導(dǎo)致形成晶體產(chǎn)物的不同多晶型物。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括式(I)化合物的所有多晶型物。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)還包括所有同位素標(biāo)記的式(I)化合物。這些化合物與上述那些式(I)化合物相同，除了其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于自然中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換外?？梢越Y(jié)合到式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F和36Cl。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，例如放射性同位素如3H、14C結(jié)合的那些，通常用于藥物和/或底物組織分布試驗(yàn)中。氚標(biāo)記的，即，3H，和碳-14，即，14C，同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽浜蜋z測。11C和18F同位素在PET(正電子發(fā)射層析成象)中是特別有用的，并且可用于腦成像。此外，用重同位素如氘(即，2H)取代，由于產(chǎn)生更高的代謝穩(wěn)定性(例如，增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需求)，因此可以獲得一些治療好處，因而在一些情況中是優(yōu)選的。通過實(shí)施下面方案和/或?qū)嵤├泄_的合成方法，用易于獲得的同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑，可以制備同位素標(biāo)記的式(I)的化合物。本發(fā)明的化合物是EP4受體激動(dòng)劑，并因此可用于治療EP4受體介導(dǎo)的疾病。特別地，式(I)的化合物可以用于治療疼痛，例如，慢性關(guān)節(jié)疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和少年關(guān)節(jié)炎)包括疾病性質(zhì)改變和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)保護(hù)；肌骨胳疼痛；下背和頸疼痛；扭傷和過勞；神經(jīng)性疼痛；交感神經(jīng)持續(xù)疼痛(sympatheticallymaintainedpain)；肌炎；與癌癥和纖維肌痛相關(guān)的疼痛；與偏頭痛相關(guān)的疼痛；與流感或其它病毒感染相關(guān)的疼痛，例如普通感冒；風(fēng)濕熱；與功能性腸疾病相關(guān)的疼痛例如非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛和過敏性腸綜合征；與心肌缺血相關(guān)的疼痛；術(shù)后痛；頭痛；牙痛；和痛經(jīng)。式(I)的化合物特別可用于治療神經(jīng)性疼痛和與此有關(guān)的癥狀。神經(jīng)性疼痛綜合癥包括糖尿病性神經(jīng)病變；坐骨神經(jīng)痛；非特異性下背疼痛；多發(fā)性硬化疼痛；纖維肌痛；與HIV有關(guān)的神經(jīng)??；皰疹后神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)痛；和由身體創(chuàng)傷、截肢、癌癥、毒素或慢性炎性病癥引起的疼痛。神經(jīng)性疼痛的癥狀包括自發(fā)性射痛(spontaneousshooting)和刀刺樣痛，或進(jìn)行中燒灼痛。此外，包括與通常非疼痛感覺相關(guān)的疼痛如＂如坐針氈＂(感覺異常和感覺遲鈍)、觸摸敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激后的疼痛感覺(動(dòng)態(tài)、靜態(tài)或熱異常性疼痛)、對有害刺激物的敏感性增加(熱、冷、機(jī)械性痛覺增敏)、除去刺激后的持續(xù)痛覺(痛覺過敏)或選擇性感覺傳導(dǎo)路的缺失或缺乏(痛覺減退)。式(I)的化合物還可用于治療炎癥，例如皮膚病癥的治療(例如曬斑、燒傷、濕疹、皮炎、牛皮癬)；眼科疾病例如青光眼、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎和眼部組織的急性損傷(例如結(jié)膜炎)；肺部疾病(例如哮喘、支氣管炎、肺氣腫、過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、好鴿者病(pigeonfancier’sdisease)、農(nóng)民肺、COPD；胃腸道疾病(例如口瘡性潰瘍、克羅恩病、特應(yīng)性胃炎、痘瘡樣胃炎(gastritisvarialoforme)、潰瘍性結(jié)腸炎、腹部疾病、節(jié)段性回腸炎、過敏性腸綜合征、炎性腸病、胃腸反射疾病(gastrointestinalrefluxdisease)、腹瀉、便秘)；器官移植；具有炎性部分的其它病癥如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金(氏)病、硬化病(sclerodoma)、重癥肌無力(myaestheniagravis)、多發(fā)性硬化、肉樣瘤病(sorcoidosis)、腎病綜合征、黑奇特(氏)綜合征、多發(fā)性肌炎、齦炎、心肌缺血、發(fā)熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、腱炎、粘液囊炎和斯耶格倫(氏)綜合征。式(I)的化合物還可用于治療免疫性疾病例如自身免疫疾病、免疫力缺乏疾病或器官移植。式(I)的化合物還可有效增加HIV感染的潛伏時(shí)間。式(I)的化合物還可用于治療過度的或不需要的血小板激活的疾病，例如間歇性跛行、不穩(wěn)定心絞痛、中風(fēng)、和急性冠狀動(dòng)脈綜合征(例如，閉塞性血管病)。式(I)的化合物還可用作利尿藥物，或可以用于治療膀胱活動(dòng)過度綜合征(overactivebladdersyndrome)。式(I)的化合物還可用于治療陽萎或勃起功能障礙。式(I)的化合物還可用于治療特征為異常骨代謝或吸收的骨病例如骨質(zhì)疏松癥(尤其是經(jīng)絕期后骨質(zhì)疏松)，高鈣血癥，甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，佩吉特氏骨病(Paget’sbonediseases)，骨質(zhì)溶解，有或者沒有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤的高鈣血癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牙周炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨痛，骨質(zhì)減少，結(jié)石病，結(jié)石形成(尤其是尿石病)，痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊柱炎，腱炎和粘液囊炎。式(I)的化合物還可用于骨重塑和/或促進(jìn)骨生成和/或促進(jìn)骨折愈合。式(I)的化合物還可用于減弱NSAIDs和COX-2抑制劑的血液動(dòng)力學(xué)副作用。式(I)的化合物還可用于治療心血管疾病例如高血壓或心肌缺血；功能性或器官性靜脈機(jī)能不全；靜脈曲張治療；痔；以及與動(dòng)脈壓顯著下降相關(guān)的休克狀態(tài)(例如膿毒性休克)。式(I)的化合物還可用于治療神經(jīng)變性疾病例如癡呆，特別是退化性癡呆(degenerativedementia)(包括老年性癡呆，阿爾茨海默氏病，皮克病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病和克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病)；血管性癡呆(包括多發(fā)性腦梗死性癡呆)；以及與顱內(nèi)占位病變相關(guān)的癡呆；創(chuàng)傷；感染及相關(guān)病癥(包括HIV感染)；代謝；毒素；缺氧癥和維生素缺乏癥；以及與年齡相關(guān)的輕度認(rèn)知缺損，特別是與年齡相關(guān)的記憶缺陷。式(I)的化合物還可用于治療神經(jīng)障礙并可以用作神經(jīng)保護(hù)劑。本發(fā)明的化合物還可用于治療中風(fēng)后神經(jīng)變性，心跳停止，肺動(dòng)脈旁路(pulmonarybypass)，外傷性腦損傷，脊髓損傷等等。式(I)的化合物還可用于治療I型糖尿病的并發(fā)癥(例如糖尿病性微血管病變，糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿病性腎病，黃斑變性，青光眼)，腎病綜合征，再生障礙性貧血，葡萄膜炎，川崎氏病和肉狀瘤病。式(I)的化合物還可用于治療腎功能障礙(腎炎，特別是腎小球膜增生性腎小球腎炎，腎炎綜合征)，肝功能障礙(肝炎，肝硬化)和胃腸功能失調(diào)(腹瀉)?？梢岳斫猓诖怂褂玫娜魏侮P(guān)于治療包括對確定癥狀的治療和預(yù)防性治療。根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方案，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在人或獸用藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在治療病癥中的用途，其中所述的疾病是通過PGE2對EP4受體的作用或作用降低介導(dǎo)的。根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種治療患有疾病的人或動(dòng)物患者的方法，所述的病癥通過PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導(dǎo)，該方法包括給予所述的患者有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種患有疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病或骨病、神經(jīng)變性疾病或腎功能障礙的人或動(dòng)物患者的治療方法，其中所述的方法包括給予所述患者有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備藥物中的用途，其中所述的藥物用于治療由PGE2對EP4受體的作用介導(dǎo)的病癥。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防病癥例如疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、骨病、神經(jīng)變性疾病或腎疾病。式(I)的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的衍生物方便地以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可以方便地存在以用于與一種或多種生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的常規(guī)方式使用。因此，在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含適合于在人或獸用藥物中使用的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物雖然有可能以原料化學(xué)品的形式給藥，但是它優(yōu)選以藥物制劑的形式存在。本發(fā)明的制劑包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及一種或多種可接受的載體或稀釋劑和任選其它治療性組分。所述的載體必須是＂可接受的＂，與制劑的其它組分相容并且必須對接受者是無毒害作用的。所述制劑包括適合于口服、腸胃外(包括皮下例如通過注射或通過長效片劑(depottablet)，皮內(nèi)，鞘內(nèi)，肌內(nèi)例如通過貯存(depot)和靜脈內(nèi))，直腸和局部(包括皮膚，口腔和舌下)給藥的那些，不過最適合的途徑例如可能取決于接受者的病癥和疾病。所述制劑可以方便地以單位劑型存在并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法進(jìn)行制備(例如參見在‘Remington-TheScienceandPracticeofPharmacy’，21stEdition，Lippincott，Williams&Wilkins，USA，2005及其參考文獻(xiàn)中公開的方法)。所有方法都包括將式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物(＂活性組分＂)與構(gòu)成一種或多種輔助組分的載體結(jié)合在一起的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體或兩者均勻和緊密地混合在一起，然后如果需要的話，將所述產(chǎn)品成形為所需的制劑，這樣可以制備所述的制劑。適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以以分散的單元形式存在，例如膠囊、扁囊劑或片劑(例如咀嚼藥片，特別是用于兒科給藥的咀嚼藥片)，其每種含有預(yù)定量的活性組分；粉劑或顆粒劑；在含水液體或非含水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。所述的活性組分還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式存在。片劑可以任選與一種或多種助劑一起通過壓縮或模制方式制備。壓制的片劑可以通過在合適的機(jī)器中將自由流動(dòng)形式的活性成分如粉末或顆粒(任選與粘合劑、潤滑劑(lubricant)、惰性稀釋劑、潤滑劑(lubricating)、表面活性劑或分散劑混合)進(jìn)行壓制而制備。模制的片劑可以通過在合適的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物進(jìn)行模制而制備。所述片劑可以任選進(jìn)行包衣或刻痕，并且可以配制以便提供其中的活性組分的緩釋或控釋。腸胃外給藥制劑包括含水和不含水無菌注射液，該無菌注射液可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使該制劑與指定接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和包括可含懸浮劑和增稠劑的含水和不含水無菌混懸液。所述制劑可以在單位劑量或多劑量容器中存在，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在凍干(低壓凍干法)條件下存儲(chǔ)，其僅需要在臨用時(shí)加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)注射溶液和懸浮液可以由之前所述類型的無菌粉劑、粒劑和片劑中制備。直腸給藥制劑可以以栓劑形式存在，其含有常見的載體例如可可脂、硬脂或聚乙二醇。適合口腔局部給藥的制劑，例如口腔或舌下給藥，包括在調(diào)味基質(zhì)如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含活性組分的錠劑，和在基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含活性組分的軟錠劑。本發(fā)明的化合物還可以配制成長效制劑(depotpreparation)。這些長效作用制劑可以通過植入給藥(例如，皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給藥。因此，例如，本發(fā)明的化合物可以與合適的聚合或疏水性材料(例如，在可接受油中的乳劑)或離子交換樹脂，或以微溶衍生物的形式例如以微溶鹽的形式一起進(jìn)行配制。除上面特別指出的組分外，所述制劑可以包括在本領(lǐng)域中常規(guī)的有關(guān)所述制劑類型的其它藥劑，例如適合于口服給藥的那些可以包括調(diào)味劑。用于本發(fā)明的EP4受體化合物可以與其它治療劑組合使用，其它治療劑例如COX-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；5-脂肪氧合酶抑制劑；鎮(zhèn)痛藥例如對乙酰氨基酚；NSAID′s，例如雙氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生或布洛芬；白細(xì)胞三烯受體拮抗劑；DMARD′s例如甲氨蝶呤；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三嗪；N型鈣通道拮抗劑；NMDA受體調(diào)節(jié)劑，例如甘氨酸受體拮抗劑；加巴噴丁、普加巴林及相關(guān)化合物；三環(huán)抗憂郁藥例如阿米替林；神經(jīng)元穩(wěn)定抗癲癇藥；單胺能吸收抑制劑例如文拉法辛；麻醉性鎮(zhèn)痛劑；局部麻醉劑；5HT1激動(dòng)劑，例如曲坦類，例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、氟伐普坦(frovatriptan)、阿莫曲坦或利扎曲普坦(rizatriptan)；EP1受體配體；EP2受體配體；EP3受體配體；EP1拮抗劑；EP2拮抗劑和EP3拮抗劑；大麻素類受體激動(dòng)劑；VR1拮抗劑。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療劑組合使用時(shí)，所述的化合物可以通過任何方便的途徑依次或同時(shí)給藥。因此，在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種組合，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及其它的治療劑或藥劑。上面所指的組合可以方便地以藥物制劑的形式使用，因此，包含如上所定義的組合以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。這些組合的單個(gè)組分可以依次或同時(shí)在單個(gè)藥物制劑或組合(combined)藥物制劑中給藥。當(dāng)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與第二種抗相同疾病的治療劑組合使用時(shí)，每種化合物的劑量可以不同于該化合物單獨(dú)使用時(shí)的劑量。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易地知道適宜的劑量。式(I)的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽用于人治療的建議日劑量為0.001-30mg/kg體重每日，更特別是0.1-3mg/kg體重每日，以游離酸的形式計(jì)算，其可以以單一劑量或分劑量的形式給藥，例如每日給藥1-4次。成年人的劑量范圍通常為0.1-1000mg/天，例如10-800mg/天，優(yōu)選10-200mg/天，以游離酸的形式計(jì)算。式(I)的化合物給予宿主特別是人患者的精確劑量將由主治醫(yī)師來確定。然而，所使用的劑量將取決于許多因素包括患者的年齡和性別、所治療的準(zhǔn)確病癥及其嚴(yán)重程度、給藥途徑、以及任何可能采取的組合治療。本發(fā)明還提供式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物的制備方法。因此，在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物的制備方法，其中，X和Y之一代表C＝O以及另一個(gè)代表CH2，以及R1、R2和R3如上文式(I)中所定義，所述方法包含將式(II)的化合物，其中，X和Y之一代表C＝O以及另一個(gè)代表CH2；R1、R2和R3如上文式(I)中所定義；以及R4代表C1-6烷基；與合適的堿例如氫氧化鈉反應(yīng)，以及任選其后制備所生成化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。在一種實(shí)施方案中，上述反應(yīng)包括式(II)的化合物在合適的溶劑如乙醇中在回流下進(jìn)行。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物的制備方法，其中X和Y代表C＝O以及R1、R2和R3如上文式(I)中所定義，所述方法包括將式(III)的化合物，其中，R1、R2和R3如上文式(I)中所定義；以及R4代表C1-6烷基；加入到合適的酸或酸的混合物如在鹽酸存在下的冰乙酸中，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。在一種實(shí)施方案中，上述反應(yīng)包括式(III)的化合物在約50至110℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行約2至70小時(shí)。在一種實(shí)施方案中，冰乙酸與存在于反應(yīng)混合物中的酸如鹽酸的摩爾比為1:1。式(II)和(III)的化合物可以根據(jù)下面的方案1進(jìn)行制備。方案1(i)R’-Br，K2CO3，(CH3)2CO；(ii)R”-Br，K2CO3，(CH3)2CO；(iii)NaOH，EtOH/H2O；(iv)CH3CO2H；(v)Pd/C，H2，EtOH或BBr3，CH2Cl2；(vi)CClF2CO2Na，Na2CO3，DMF；或CHClF2，K2CO3，KI，DMF；(vii)NaOH，EtOH或HCl，CH3CO2H；(viii)NaBH4，MeOH或EtOH，然后TFA，Et3SiH；(其中R’和R”可相同或不同，并代表合適的保護(hù)基如-CH2Ph，或者R’和R”之一代表合適的保護(hù)基，并且另一個(gè)代表R1或R2)?；衔?1)可根據(jù)在國際專利申請公開號(hào)WO02/064564中公開的方法制備。其中R3為F并且R4如上文式(II)和(III)中所定義的式(4)化合物可根據(jù)下面的方案2和3進(jìn)行制備方案2(i)NaH，干燥的DMF；(ii)NH4CO2H，EtOH，Pd/C。方案3(i)NaOH，干燥的DMF；(ii)NH4CO2H，EtOH，Pd/C；(iii)NaOH，H2O，EtOH。其中R3為Br或Cl并且R4如上文式(II)和(III)中所定義的式(4)化合物可根據(jù)下面的方案4進(jìn)行制備方案4(i)N-氯琥珀酰胺或N-溴琥珀酰胺.式(A)的化合物是市場上可買到的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備(例如3，4-二氟硝基苯可以購自Sigma-AldrichCo.Ltd.)。式(B)的化合物是市場上可買到的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備(例如芐基乙基丙二酸酯可以購自Sigma-AldrichCo.Ltd.)。式(D)的化合物是市場上可買到的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備(例如，氯丙二酸二乙酯可以購自Sigma-AldrichCo.Ltd)。式(E)的化合物是市場上可買到的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備(例如，4-氨基苯基乙酸乙酯可以購自AvocadoResearch)。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的方法，所述方法包括使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)，在式(IV)中，R1和R2如上述式(I)中所定義，在式(V)中，R3如上述式(I)中所定義，和R’代表H或C1-6烷基，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的方法，所述方法包括使式(VI)化合物與式(V)化合物反應(yīng)，在式(VI)中，R1和R2如上述式(I)中所定義，在式(V)中，R3如上述式(I)中所定義，和R’代表H或C1-6烷基，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。式(IV)、(V)和(VI)化合物是市場上可買到的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。下面的說明和實(shí)施例用于說明本發(fā)明化合物的制備。說明是指中間體化合物?？s寫DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EtOH乙醇LC/MS液相色譜/質(zhì)譜MDAP質(zhì)譜檢測的自動(dòng)制備(MassDirectedAutoPreparation)MeOH甲醇TFA三氟乙酸分析步驟LC/MS柱WatersAtlantis(4.6mmx50mm)。固定相粒徑，3μm.溶劑A含水溶劑＝水+0.05％甲酸B有機(jī)溶劑＝乙腈+0.05％甲酸方法時(shí)間/分鐘％B030.134974.8974.935.03流速，3ml/分鐘。注射體積，5μl。柱溫，30℃。UV檢測范圍，220-330nm。所有保留時(shí)間以分鐘計(jì)算。NMR1HNMR光譜記錄在BrukerAVANCE400核磁共振波譜儀或BrukerDPX250核磁共振波譜儀上?；瘜W(xué)位移用百萬分之幾表示(ppm，δ單位)。偶合常數(shù)(J)的單位是赫茲(Hz)。裂解模式描述了明顯的多重性并被稱為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(雙二重峰)、ddd(二雙二重峰)、dt(雙三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。提純方法所述的實(shí)施例的提純可以通過常規(guī)方法如色譜和/或重結(jié)晶使用合適的溶劑進(jìn)行。色譜法包括柱色譜、快速色譜、HPLC(高效液相色譜)、SFC(超臨界流體色譜)和MDAP(質(zhì)譜檢測的自動(dòng)制備)。在此使用的術(shù)語＂Biotage＂是指市場上可買到的預(yù)填充的硅膠柱。質(zhì)譜檢測的自動(dòng)制備(MDAP)柱子WatersAtlantis19mmx100mm(小型)；和30mmx100mm(大型)。固定相粒徑，5μm。溶劑A含水溶劑＝水+0.1％甲酸B有機(jī)溶劑＝乙腈+0.1％甲酸補(bǔ)充溶劑＝甲醇水8020洗針溶劑＝甲醇方法根據(jù)所研究化合物的分析保留時(shí)間使用5種方法(1)大型/小型1.0-1.5＝5-30％B(2)大型/小型1.5-2.2＝15-55％B(3)大型/小型2.2-2.9＝30-85％B(4)大型/小型2.9-3.6＝50-99％B運(yùn)行時(shí)間，13.5分鐘，其包括10-分鐘梯度洗脫，接著3.5分鐘柱沖洗和再平衡步驟。(5)大型/小型3.6-5.0＝80-99％B運(yùn)行時(shí)間，13.5分鐘，其包括6分鐘梯度洗脫，接著7.5分鐘柱沖洗和再平衡步驟。流速20mls/min(小型)或40mls/min(大型)。HPLC純化系統(tǒng)的詳述·柱SupelcoLCABZ++，100mmx20mmID，粒度5μm·流速20ml/min·注入體積0.5ml·溫度室溫·溶劑A-含水溶劑＝水+0.1％甲酸；B-有機(jī)溶劑＝MeCN/水955+0.05％甲酸·運(yùn)行時(shí)間9min梯度洗脫，接著5min柱沖洗和再平衡?！ぬ荻?0-80％BSFC(超臨界流體色譜)柱ChiralcelOD-HS.F.C.(250mmx21.2mmID；5微米粒度)或乙基-吡啶柱(150mm長x21.2mmID；6微米粒度)或ChiralpakAD(355和438)(250mm長x21.2mmID；10微米粒度)流動(dòng)相A＝二氧化碳(超臨界的)B＝甲醇AB(7030-8515w/w等度洗脫(isocratic))流速39.4gmin-1(＝約50mLmin-1)溫度40℃反壓100bar檢測在215nm處有紫外吸收運(yùn)行時(shí)間25分鐘或20分鐘樣品濃度100mgmL-1的二甲基甲酰胺溶液注入體積可變的HPLC純化1固定相ChiralcelOD(250mm長x21.2mmID；10微米粒度)流動(dòng)相庚烷乙醇(范圍由5050v/v等度洗脫至9010v/v等度洗脫)320＝5050v/v353＝7030v/v354＝9010v/v356＝7030v/v流速17mLmin-1溫度環(huán)境溫度檢測在215nm處有紫外吸收注入體積0.9mLHPLC純化2柱PhenomenexLunaC18(2)(50mmx21.2mmID；10微米粒度)流動(dòng)相A＝乙腈+0.1％v/v三氟乙酸B＝水+0.1％v/v三氟乙酸(梯度和等度方法)流速大約20mLmin-1溫度環(huán)境溫度檢測在215nm處有紫外吸收(0nm帶寬)樣品濃度100mgmL-1的二甲基甲酰胺溶液注入體積可變的ID＝內(nèi)徑說明11，4-雙[(苯甲基)氧基]-2，3-萘二甲酸二乙酯將溴芐(2.95ml，24.7mmol)加入到攪拌的1，4-二羥基-2，3-萘二甲酸二乙酯(3g，9.87mmol)和碳酸鉀(3.40g，24.7mmol)在丙酮(100ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在氬氣下回流18小時(shí)。將生成的混合物蒸發(fā)，并將反應(yīng)混合物用水研磨。過濾收集生成的黃褐色固體，并用水洗，然后在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(5.23g，10.8mmol)。LC/MSRt＝4.13，[MH]+485。說明21，4-雙[(苯甲基)氧基]-2，3-萘二甲酸將1，4-雙[(苯甲基)氧基]-2，3-萘二甲酸二乙酯(4.78g，9.88mmol)、乙醇(75ml)和2N氫氧化鈉水溶液(75ml)的混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)。將其用HCl(2N)酸化，并將生成的膏狀固體過濾收集，并用水洗。將其在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(3.79g，8.86mmol)。LC/MSRt＝3.15，[MH]-427.說明3乙基苯甲基(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸酯將氫化鈉(504mg，12.6mmol)分批加入到冰浴冷凍的芐基乙基丙二酸酯(2.9g，12.6mmol)在干燥的DMF(20ml)中的溶液中，并攪拌10分鐘。在室溫下，加入3，4-二氟硝基苯(2g，12.6mmol)，并在氬氣下攪拌。在100℃下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并在2N鹽酸(75ml)和乙酸乙酯(75ml)之間分配。將水層用乙酸乙酯(2x75ml)萃取，并將合并的有機(jī)物蒸發(fā)至黃色油狀物。通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脫，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.86g，10.6mmol)。LC/MSRt＝3.40，[MH]+362.按照與制備乙基苯甲基(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸酯類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。說明4(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯將溶于乙醇中的乙基苯甲基(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸酯(3.86g，10.6mmol)用甲酸銨(6.7g，10.6mmol)處理，并在氬氣下加入鈀/碳10％糊狀物(380mg)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，冷卻并過濾。蒸發(fā)并通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脫，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.26g)。LC/MSRt＝2.10，[MH]+198.按照與制備(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。說明5(4-氨基-3-氯苯基)乙酸乙酯在氬氣下，在室溫下將4-氨基苯基乙酸乙酯(20g，112mmol)溶于氯仿(300ml)中，并用N-氯琥珀酰亞胺(14.92g，112mmol)處理，并攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物用水、鹽水洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)至褐色油狀物，將其通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯(0-45％)的己烷溶液洗脫，得到橙色油狀的標(biāo)題化合物(10.12g，47.4mmol)。LC/MSRt＝2.59，[MH]+214。說明6(4-{1，3-二氧代-4，9-雙[(苯甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯將1，4-雙[(苯甲基)氧基]-2，3-萘二甲酸(2.0g，4.67mmol)和(4-氨基苯基)乙酸乙酯(1.67g，9.35mmol)的混合物在乙酸(30ml)中于120℃下加熱2小時(shí)。將混合物在室溫下靜置固化過夜。加入水，并將固體過濾收集，并用水洗。將其在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(2.65g，4.64mmol)。LC/MSRt＝4.24，[MH]+572.按照與制備(4-{1，3-二氧代-4，9-雙[(苯甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。說明7[4-(4，9-二羥基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)苯基]乙酸乙酯將10％鈀/碳(0.265g)懸浮于乙醇(250ml)中，向其中加入(4-{1，3-二氧代-4，9-雙[(苯甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯(2.65g，4.64mmol)。將該反應(yīng)在室溫下在氫氣下攪拌3小時(shí)。將其在氬氣下通過硅藻土層(abedofcelite)過濾，并用二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)濾液，得到黃褐色的固體(1.52g，3.89mmol)。LC/MSRt＝3.25，[MH]+392.按照與制備[4-(4，9-二羥基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)苯基]乙酸乙酯類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。說明8[3-氯-4-(4，9-二羥基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)苯基]乙酸乙酯在氬氣下，向冷卻至-78℃的(3-氯-4-{1，3-二氧代-4，9-雙[(苯甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯(0.505g，0.84mmol)的DCM(30ml)溶液中滴加三溴化硼(0.24ml，2.50mmol)。在-78℃下攪拌25分鐘。將反應(yīng)混合物用水終止，并溫?zé)嶂潦覝亍⑵涫褂檬杷圆ＡЯ?hydrophobicfrit)，用DCM萃取兩次。將有機(jī)相蒸發(fā)成橙色固體。在DCM中進(jìn)行熱研磨，得到黃色固體，將其過濾收集(0.189g，0.44mmol)。將濾液通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯(0-70％)的己烷溶液洗脫，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(0.035g，0.082mmol)。LC/MSRt＝3.22，[MH]+426.說明9(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯向[4-(4，9-二羥基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)苯基]乙酸乙酯(0.200g，0.51mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入碳酸鈉(0.163g，1.53mmol)，隨后加入一氯代二氟乙酸鈉(0.233g，1.53mmol)。將該混合物于100℃加熱2.5小時(shí)。加入更多的碳酸鈉(0.054g，0.51mmol)和一氯代二氟乙酸鈉(0.078g，0.51mmol)，繼續(xù)加熱1小時(shí)，并再次加入相同的量，并繼續(xù)加熱30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，并加入水。過濾收集生成的褐色固體，并用水洗。將其通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯(0-30％)的己烷溶液洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.032g，0.065mmol)。LC/MSRt＝3.61，[MH]+492.按照與制備(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。實(shí)施例1(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸將(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯(0.03g，0.061mmol)在乙酸2N鹽酸水溶液(4ml)的1:1混合物中于100℃加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫。加入水后，將生成的白色固體過濾收集，并用水洗。將其通過MDAP純化，得到所需的產(chǎn)物(0.017g，0.037mmol)。LC/MSRt＝3.28，[MH]+464。按照與制備(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。說明10(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-羥基-3-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸向(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸(0.041g，0.085mmol)在乙醇(2ml)和四氫呋喃(4ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.019g，0.51mmol)。將其于0℃下攪拌5分鐘。蒸發(fā)該混合物，并然后用飽和的氯化銨水溶液終止，直至混合物的pH為7。將其用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)得到粗的產(chǎn)物(0.035g，0.072mmol)。LC/MSRt＝2.88，[MH]+484。按照與制備(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-羥基-3-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。實(shí)施例5(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸向冷卻至0℃的(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-羥基-3-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸(0.035g，0.072mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.019ml，0.110mmol)。在0℃下繼續(xù)攪拌5分鐘，并然后將混合物蒸發(fā)。將粗的混合物使用MDAP純化。蒸發(fā)該純凈的級分，得到標(biāo)題化合物(0.015g，0.033mmol)。LC/MSRt＝3.15，[MH]+468。按照與制備(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。說明111-(乙氧基)-4-羥基-2，3-萘二甲酸二乙酯將溴乙烷(0.359g，3.29mmol)加入到攪拌下的1，4-二羥基-2，3-萘二甲酸二乙酯(1g，3.29mmol)和碳酸鉀(0.454g，3.29mmol)在丙酮(25ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在氬氣下回流24小時(shí)。將生成的混合物蒸發(fā)，并將殘余物在2x乙酸乙酯和水之間分配。將合并的有機(jī)物用水洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥。將該橙色油狀物通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯(0-10％)的己烷溶液洗脫，得到澄清油狀的標(biāo)題化合物(0.661g，1.99mmol)。LC/MSRt＝3.63，[MH]-331.按照與制備1-(乙氧基)-4-羥基-2，3-萘二甲酸二乙酯類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。說明121-(乙氧基)-4-[(苯甲基)氧基]-2，3-萘二甲酸二乙酯將溴芐(1.32ml，11.1mmol)加入到攪拌下的1-(乙氧基)-4-羥基-2，3-萘二甲酸二乙酯(2.45g，7.38mmol)和碳酸鉀(1.53g，11.1mmol)在丙酮(50ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在氬氣下回流1小時(shí)。將生成的混合物蒸發(fā)，并將殘余物在2x乙酸乙酯和鹽水之間分配。將合并的有機(jī)物用水洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥。將該澄清的油狀物通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯(0-40％)的己烷溶液洗脫，得到澄清油狀的標(biāo)題化合物(3.05g，7.23mmol)。LC/MSRt＝3.77，[MH]+423。按照與制備1-(乙氧基)-4-[(苯甲基)氧基]-2，3-萘二甲酸二乙酯類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。說明131-(乙氧基)-4-[(苯甲基)氧基]-2，3-萘二甲酸將1-(乙氧基)-4-[(苯甲基)氧基]-2，3-萘二甲酸二乙酯(3.05g，7.23mmol)、乙醇(30ml)和2N氫氧化鈉水溶液(35ml)的混合物回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)。將其用HCl(2N)酸化，并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)物經(jīng)硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.55g，6.97mmol)。LC/MSRt＝2.76，[MH]-365。按照與制備1-(乙氧基)-4-[(苯甲基)氧基]-2，3-萘二甲酸類似的方法，使用合適的起始物制備下列化合物。說明14(4-{4-(乙氧基)-1，3-二氧代-9-[(苯甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯將1-(乙氧基)-4-[(苯甲基)氧基]-2，3-萘二甲酸(2.55g，6.97mmol)和(4-氨基苯基)乙酸乙酯(2.49g，13.9mmol)的混合物在乙酸(20ml)中于120℃下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用鹽水稀釋，并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)物用水洗，并然后經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到褐色的油狀物。將其通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯(0-30％)的己烷溶液洗脫，得到桃色固體的標(biāo)題化合物(2.63g，5.17mmol)。LC/MSRt＝3.95，[MH]+510。按照與制備(4-{4-(乙氧基)-1，3-二氧代-9-[(苯甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯類似的方法，使用合適的起始物，在某些情況下包括MDAP(由*表示)來制備下列化合物。說明15(4-{4-羥基-9-[甲基乙氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯將10％鈀/碳(0.365g)懸浮于乙醇(500ml)中，向其中加入(4-{4-[甲基乙氧基]-1，3-二氧代-9-[(苯甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯(3.65g，6.98mmol)。將該反應(yīng)在室溫下在氫氣下攪拌3小時(shí)。將其在氬氣下通過硅藻土層(abedofcelite)過濾，并用乙醇和二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)濾液，得到橙色的固體(3.05g，7.04mmol)。LC/MSRt＝3.72，[MH]+434。按照與制備(4-{4-羥基-9-[甲基乙氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯類似的方法，使用合適的起始物來制備下列化合物。說明16{3-氯-4-[4-(乙氧基)-9-羥基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯在氬氣下，向冷卻至-78℃的(3-氯-4-{4-(乙氧基)-1，3-二氧代-9-[(苯甲基)氧基]-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯(1.75g，3.22mmol)的DCM(40ml)溶液中滴加三溴化硼(0.31ml，3.22mmol)。在-78℃下攪拌12分鐘。另外滴加三溴化硼(0.31ml，3.22mmol)。將反應(yīng)混合物用水終止，并溫?zé)嶂潦覝?。將其使用疏水性玻璃?hydrophobicfrit)，用DCM萃取兩次。將有機(jī)相蒸發(fā)成黃色固體。將其通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯(0-60％)的己烷溶液洗脫，得到橙色油狀固體的標(biāo)題化合物(0.920g，2.03mmol)。LC/MSRt＝3.65，[MH]+454。按照與制備{3-氯-4-[4-(乙氧基)-9-羥基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯類似的方法，使用合適的起始物來制備下列化合物。說明17(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[甲基乙氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯向(4-{4-羥基-9-[甲基乙氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯(0.25g，0.577mmols)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸鉀(0.120g，0.866mmol)，隨后加入碘化鉀(0.048g，0.289mmol)。在80℃下將氯代(二氟)甲烷鼓入到該溶液中2小時(shí)。停止鼓入，并繼續(xù)加熱25小時(shí)。將冷卻的混合物在2x乙酸乙酯和鹽水之間分配，將合并的有機(jī)物用水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)成黃色油狀物。將其通過硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯(0-30％)的己烷溶液洗脫，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.142g，0.294mmol)。LC/MSRt＝3.82，[MH]+484。說明18{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(甲氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯向{4-[4-羥基-9-(甲氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯(0.700g，1.73mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碳酸鈉(0.220g，2.07mmol)，隨后加入氯代二氟乙酸鈉(0.315g，2.07mmol)。將該混合物于100℃加熱1.5小時(shí)。加入另外的碳酸鈉(0.220g，2.07mmol)和氯代二氟乙酸鈉(0.315g，2.07mmol)，繼續(xù)加熱2小時(shí)，并再次加入相同的量。將該混合物冷卻至室溫，并加入水。過濾收集生成的米色固體，并用水洗。將其在真空下干燥(0.680g，1.49mmol)。LC/MSRt＝3.62，[MH]+456.按照與制備{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(甲氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯類似的方法，使用合適的起始物來制備下列化合物。實(shí)施例8(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸將(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸乙酯(0.14g，0.289mmol)在乙酸2N鹽酸水溶液的1:1混合物(8ml)中于100℃加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫。加入水后，將生成的白色固體過濾收集，并用水洗。將其在真空干燥箱中干燥，得到標(biāo)題化合物(0.120g，0.026mmol)。LC/MSRt＝3.36，[MH]+456。按照與制備(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸類似的方法，使用合適的起始物來制備下列化合物。說明19{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1-羥基-9-(甲氧基)-3-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯和{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-3-羥基-9-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯向{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(甲氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯(0.455g，1.00mmol)在乙醇(4ml)和四氫呋喃(8ml)中的溶液中分批加入硼氫化鈉(0.114g，3.0mmol)。將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后加入另外一批硼氫化鈉(0.114g，3.0mmol)，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將該混合物用飽和的氯化銨水溶液終止，并然后蒸發(fā)。將其用乙酸乙酯萃取兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(0.515g，1.13mmol)。LC/MSRt＝3.21&3.26，[MH]+457.97。按照與制備{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1-羥基-9-(甲氧基)-3-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯和{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-3-羥基-9-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯類似的方法，使用合適的起始物來制備下列化合物。說明20{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯和{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯向冷卻至0℃的{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-3-羥基-9-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯和{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1-羥基-9-(甲氧基)-3-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯(0.457g，1.00mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.089ml，0.561mmol)。在0℃下繼續(xù)攪拌15分鐘，并然后將混合物蒸發(fā)。將粗的混合物使用硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯(0-30％)的己烷溶液洗脫。然后使用超臨界流體色譜分離異構(gòu)體。{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯(0.036g，0.082mmol)。LC/MSRt＝3.75，[MH]+442{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯(0.036g，0.082mmol)。LC/MSRt＝3.60，[MH]+442按照與制備{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯和{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯類似的方法，使用合適的起始物，并使用高效液相色譜法或超臨界流體色譜分離異構(gòu)體，來制備下列化合物。實(shí)施例20{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸將{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸乙酯(0.141g，0.288mmol)在2N氫氧化鈉乙醇的11混合物(6ml)中加熱回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫。蒸發(fā)乙醇，并將混合物用2N鹽酸水溶液酸化。將生成的白色固體過濾收集，用水洗滌，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.125g，0.271mmol)。LC/MSRt＝3.19，[MH]+462.按照與制備{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸類似的方法，使用合適的起始物來制備下列化合物。一些化合物可使用乙酸乙酯萃取進(jìn)行水溶液后處理，隨后通過MDAP來純化(由*表示)，或者一些化合物通過用乙醚研磨來純化(由#表示)。{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸[實(shí)施例25]也可使用如下的區(qū)域選擇性方法方便地制備得到。說明21{4-[9-(乙氧基)-4-羥基-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯在氬氣下，向{4-[4-(乙氧基)-9-羥基-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯(2.50g，5.72mmol)的THF(50ml)溶液中加入硼氫化鈉(0.217g，5.72mmol)，隨后加入硼烷THF絡(luò)合物溶液(1.0M的THF溶液，5.72ml，5.72mmol)。將其在室溫下攪拌2小時(shí)。將另外的5.72mmol的硼氫化鈉和硼烷THF絡(luò)合物加入到反應(yīng)混合物中，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。最后，加入另外的2.86mmol硼氫化鈉和硼烷THF絡(luò)合物，并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)直至反應(yīng)完成。將其用乙酸乙酯(100ml)和甲醇(3ml)終止，并然后用2NHCl(100ml)洗滌。將水層用乙酸乙酯(200ml)反-萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(200ml)洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(2.45g，5.79mmol)。LC/MSRt＝3.04，[MH]+424。說明22{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯向{4-[9-(乙氧基)-4-羥基-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯(2.40g，5.67mmols)的DMF(30ml)溶液中加入氯代二氟乙酸鈉(1.72g，11.34mmol)和碳酸鈉(1.20g，11.34mmol)。將該混合物于100℃加熱3小時(shí)。加入另外的氯代二氟乙酸鈉(1.72g，11.34mmol)，繼續(xù)加熱1.5小時(shí)，并再次加入相同的量，并繼續(xù)加熱30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯x2和水之間分配。將合并的有機(jī)物用水x3和鹽水洗滌。將其經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)成褐色油狀物。將其通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯(5-40％)的己烷溶液洗脫，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(0.60g，1.27mmol)。LC/MSRt＝3.49，[MH]+474。實(shí)施例25{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸將{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯(0.60g，1.27mmol)在乙酸:2N鹽酸水溶液的1:1混合物(20ml)中于100℃加熱50分鐘。將該反應(yīng)冷卻至室溫。加入水后，過濾收集生成的白色固體，用水洗滌，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.516g，1.09mmol)。LC/MSRt＝3.13，[MH]+446。1H-NMR(DMSO)δ8.42(1H，ddd，J＝8.4，1.1，0.6Hz)，δ8.12(1H，d，J＝8.5Hz)，δ7.84(1H，ddd，J＝8.2，6.9，1.3Hz)，δ7.74(1H，ddd，J＝8.4，6.8，1.2Hz)，δ7.63(1H，t，J＝8.1Hz)，δ7.32(1H，dd，11.5，1.9Hz)，δ7.22(1H，dd，8.1，1.8Hz)，δ7.30(1H，t，73.6Hz)，δ5.06(2H，s)，δ4.50(2H，q，J＝7.0Hz)，δ3.67(2H，s)，δ1.44(3H，t，7.0Hz).生物學(xué)數(shù)據(jù)使用表達(dá)重組人前列腺素類EP4受體的HEK-293(T)細(xì)胞(HEK-EP4細(xì)胞)進(jìn)行研究。細(xì)胞作為單層培養(yǎng)生長在含有g(shù)lutamaxII(Gibco)并補(bǔ)充有10％胎牛血清(Gibco)和0.4mg.ml-1G418的DMEM-F12/F12中。在實(shí)驗(yàn)前，HEK-EP4細(xì)胞用10μM吲哚美辛預(yù)處理24小時(shí)30分鐘，接著使用含10μM吲哚美辛的維爾烯(Versene)采集。將細(xì)胞以1×106細(xì)胞每ml再懸浮在試驗(yàn)緩沖液(DMEMF12，10μM吲哚美辛和200μMIBMX)中，接著在37℃下培養(yǎng)20分鐘。其后，將50μl細(xì)胞加入到50μl激動(dòng)劑(式(I)的化合物)中并在37℃培養(yǎng)4分鐘，接著用100μl的1％曲通(triton)X-100終止反應(yīng)。使用競爭結(jié)合試驗(yàn)測定細(xì)胞溶胞產(chǎn)物中的cAMP含量。在此試驗(yàn)中，測定細(xì)胞溶胞產(chǎn)物抑制3H-cAMP(Amersham)結(jié)合至蛋白激酶A的結(jié)合亞單位的能力，并由標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算cAMP水平。每一化合物的數(shù)據(jù)用對標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑PGE2的10nM最大濃度的應(yīng)答％來表示。對于每一化合物，計(jì)算最大應(yīng)答和引起50％最大應(yīng)答的化合物濃度。內(nèi)在活性相對于對PGE2最大應(yīng)答來表示。除非另有說明，試劑購自Sigma。本發(fā)明的實(shí)施例在上述試驗(yàn)中進(jìn)行測試，并且表現(xiàn)出6.1或更高的pEC50值。有些實(shí)施例表現(xiàn)出7或更高的pEC50值和50％或更高的內(nèi)在活性。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中，R1和R2獨(dú)立地代表C1-4烷基或二氟甲基，條件是R1和R2中至少一個(gè)代表二氟甲基；R3代表H、F、Cl或Br；和X和Y獨(dú)立地代表C＝O或CH2，條件是X和Y中的至少一個(gè)代表C＝O。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2之一代表C1-4烷基，并且另一個(gè)代表二氟甲基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2兩者都代表二氟甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X和Y都代表C＝O。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3代表H、F或Cl。6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，所述化合物選自(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氯苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氯苯基)乙酸；(4-{4，9-雙[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(甲氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1，3-二氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(3-氯-4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸；(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{3-氯-4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(甲氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-4-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；4-[4-[(二氟甲基)氧基]-9-(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；{3-氯-4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-4-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；{4-[9-[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-4-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；{4-[4-[(二氟甲基)氧基]-1-氧代-9-(丙氧基)-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸；(3-氯-4-{9-[(二氟甲基)氧基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸；(3-氯-4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}苯基)乙酸；(4-{9-[(二氟甲基)氧基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4-{9-[(二氟甲基)氧基]-4-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；(4-{4-[(二氟甲基)氧基]-9-[(1-甲基乙基)氧基]-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸。7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，式(I)中，X和Y之一代表C＝O以及另一個(gè)代表CH2，以及R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包含將式(II)的化合物，式(II)中，X和Y之一代表C＝O以及另一個(gè)代表CH2；R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義；以及R4代表C1-6烷基；與合適的堿反應(yīng)，以及任選其后制備所生成化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中，X和Y代表C＝O以及R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括將式(III)的化合物，其中，R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義；以及R4代表C1-6烷基；加入到合適的酸或酸的混合物中，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其用于人或獸用藥物。10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其用于治療由PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導(dǎo)的病癥。11.治療患有病癥的人或動(dòng)物患者的方法，所述病癥由PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導(dǎo)，該方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備用于治療由PGE2對EP4受體的作用而介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的式(I)化合物以及一種或多種其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，所述組合物包含一種或多種另外的治療藥物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1、R2、R3、X和Y如說明書中所定義；制備所述化合物的方法；包括所述化合物的藥物組合物；以及所述化合物在藥物中的用途。文檔編號(hào)A61K31/4035GK101415680SQ200780011699公開日2009年4月22日申請日期2007年2月1日優(yōu)先權(quán)日2006年2月3日發(fā)明者馬克·P·希利,杰勒德·M·P·吉布林,海倫·S·普賴斯申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司