專利名稱：：新穎的雜芳基取代的苯并噻唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的雜芳基取代的苯并噻唑衍生物和這類化合物的治療用途。此外，本發(fā)明涉及新穎的雜芳基取代的苯并P塞唑衍生物，它們適合于對(duì)有生命的患者中的淀粉樣沉積物造影，還涉及它們的組合物、使用方法和制備這類化合物的過程。更具體而言，本發(fā)明涉及體內(nèi)對(duì)腦中淀粉樣沉積物造影的方法，以便阿爾茨海默病的死前診斷以及測(cè)量阿爾茨海默病治療劑的臨床功效。
背景技術(shù)：
：淀粉樣變性是未知原因的進(jìn)行性、不可治愈的代謝疾病，以蛋白質(zhì)在一個(gè)或多個(gè)器官或機(jī)體系統(tǒng)中的異常沉積為特征。淀粉樣蛋白例如是由機(jī)能障礙的骨髓制造的。淀粉樣變性發(fā)生在所蓄積的淀粉樣沉積物損害正常的機(jī)體功能之時(shí)，能夠?qū)е缕鞴偎ソ呋蛩劳觥＿@是一種罕見的疾病，每1，000,000人中發(fā)生約8例。它同等影響男性和女性，通常形成在40歲后。已經(jīng)鑒別了至少15種類型的淀粉樣變性。每一種都與不同種類蛋白質(zhì)的沉積物有關(guān)。淀粉樣變性的主要形式是原發(fā)系統(tǒng)性、繼發(fā)性和家族性或遺傳性淀粉樣變性。也存在另一種形式的淀粉樣變性，與阿爾茨海默病有關(guān)。原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性通常形成在50歲與60歲之間。美國(guó)每年新診斷約2,000例，原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性是這種疾病的最常見形式。它也被稱為輕鏈-相關(guān)性淀粉樣變性，其發(fā)生也可能與多發(fā)性骨髓瘤(骨髓癌)有關(guān)。繼發(fā)性淀粉樣變性是慢性感染或炎性疾病的結(jié)果。它經(jīng)常與家族性地中海熱(一種細(xì)菌感染，以寒戰(zhàn)、虛弱、頭痛和反復(fù)發(fā)熱為特征)、肉芽腫性回腸炎(小腸的炎癥)、何杰金氏病、麻風(fēng)、骨髓炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。家族性或遺傳性淀粉樣變性是該疾病的唯一遺傳形式。它發(fā)生在大多數(shù)人種的成員中，每個(gè)家族都具有不同的癥狀模式和器官牽連。遺傳性淀粉樣變性被認(rèn)為是常染色體顯性的，這意味著僅需一個(gè)副本的有缺陷基因即可導(dǎo)致該疾病?；加屑易逍缘矸蹣幼冃缘母改傅暮⒆佑?0-50的形成該疾病的危險(xiǎn)。淀粉樣變性能夠牽連機(jī)體中的任意器官或系統(tǒng)。心臟、腎臟、胃腸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)是最經(jīng)常收到影響的。其它常見的淀粉樣蓄積部位包括腦、關(guān)節(jié)、肝臟、脾臟、胰腺、呼吸系統(tǒng)和皮膚。阿爾茨海默病(AD)是癡呆的最常見形式，這是一種神經(jīng)疾病，以心智能力的喪失為特征，嚴(yán)重到足以干擾日常生活的正常活動(dòng)，持續(xù)至少六個(gè)月，剛出生時(shí)不存在。AD通常發(fā)生在老年人中，以認(rèn)知功能衰退為突出特征，例如回憶、4偉理和計(jì)劃。有二至四百萬(wàn)美國(guó)人患有AD;預(yù)計(jì)該數(shù)字到21世紀(jì)中葉在全部年齡段的人口中增長(zhǎng)至多達(dá)一千四百萬(wàn)。盡管很少人在四五十歲形成該疾病，不過AD主要影響老年人。AD影響65歲與74歲之間全部人口的約3%、75歲與84歲之間人口的約20%和85歲以上人口的約50%。女性患有AD略多于男性，即使考慮到女性趨于活得更長(zhǎng)，因此女性在大多數(shù)患病年齡組中的比例更高。淀粉樣AP-肽在腦中的蓄積是所有形式AD的病理標(biāo)志。一^1認(rèn)為，腦淀粉樣AP-肽的沉積是驅(qū)使AD發(fā)病的主要影響(HardyJandSelkoeD丄，Science.297:353-356,2002)。造影技術(shù)，例如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT),在監(jiān)測(cè)淀粉樣沉積物在腦中的蓄積和建立其與AD進(jìn)展的相互關(guān)系中是有效的(Shoghi-Jadidetal.TheAmericanjournalofgeriatricpsychiatry2002，10,24;Miler，Science,2006，313，1376;Coimbrada/.Cmr.Top.Med.Chem.2006,6，629;Nordberg,LancetNeurol.2004,3,519)。這些技術(shù)的應(yīng)用需要開發(fā)容易進(jìn)入腦和體內(nèi)選擇性結(jié)合淀粉樣沉積物的放射性配體。存在對(duì)于淀粉樣物結(jié)合性化合物的需求，它們是無毒的，能夠跨越血-腦屏障，所以能夠用在診斷中。此外，重要的是通過測(cè)量AD斑塊水平的變化而測(cè)量對(duì)AD患者給予治療的效果，能夠監(jiān)測(cè)所述治療的功效。物親和性高和腦進(jìn)入程度高與速率快以外，還包括對(duì)正常組織的非特異性結(jié)合低和從中廓清迅速。這些性質(zhì)普遍依賴于化合物的親脂性(Coimbra"a/.Curr.Top.Med.Chem.2006,6,629)。在部分程度上基于與相關(guān)類似物相比相對(duì)高的正常腦組織廓清率，從中選擇["C]PIB進(jìn)一步在人類受治療者中評(píng)價(jià)(Mathisaa/.J.Med.Chem.2003,46,2740)。隨后，借助PET4支術(shù)進(jìn)行關(guān)于["C]PIB用于在人體內(nèi)檢測(cè)淀粉樣沉積物的研究(Klunk"a/.AnnNeurol.2004,55,306)。在這項(xiàng)研究中，與健康對(duì)照相比，在被診斷為AD的受治療者中觀察到在有關(guān)腦區(qū)保留顯著更高的[1'C]PIB。相關(guān)的方法和衍生物被描述在WO2002/16333和WO2004/083195中。存在對(duì)于改進(jìn)化合物的需求，目的是獲得足夠高的信噪比，以便詳細(xì)檢測(cè)所有腦區(qū)中的淀粉樣沉積物，并且提高涉及藥物治療的淀粉樣斑塊負(fù)載定量研究的可靠性。本發(fā)明提供雜芳基取代的苯并噻唑衍生物，它們擁有這類優(yōu)于已知苯并p塞唑衍生物的意外改進(jìn)，尤其有利地提供低的非特異性結(jié)合和迅速的腦廓清。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供通過測(cè)量AD斑塊水平的變化而測(cè)量淀粉樣物結(jié)合性化合物的效果的方法。在本發(fā)明的一方面，提供游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物Ri選自氫、卣素、c,.5烷基、c,-6氟代烷基、《1.3亞烷基0(:1.3烷基、-Cw亞烷基Od.3氟代烷基、-d-3亞烷基NH2、-Cw亞烷基NHCw烷基、-C,-3亞烷基N(C,—3烷基)2、-C.3亞烷基NHCw氟代烷基、-Cw亞烷基N(Cw氟代烷基)2、-Cw亞烷基N(C,-3烷基)Cw氟代烷基、羥基、C"烷氧基、C"氟代烷氧基、氨基、-NHC,-3烷基、-NHC,.3氟代烷基、-N(Cw烷基)2、-N(Cw氟代烷基)2、-風(fēng)(1-3烷基)(1-3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(C())Cw氟其中代烷基、-麗(0))(^.3烷氧基、-NH(CO)Cw氟代烷氧基、-順802(21.3烷基、-NHSCbCw氟代烷基、-(CO)d.3烷基、-(CO)Cw氟代烷基、-COOH、-(CO)Cw烷氧基、-(CO)d.3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHCw氟代烷基、-(CO)N(d.3烷基)2、-(CCONCCw氟代烷基)2、-((30)1^((:1-3烷基)(:1-3氟代烷基、-((30)>1(0-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、氰基和-S02NH2;R2選自氫、面素、CL6烷基、d-6氟代烷基、《1.3亞烷基0<:1.3烷基、-Cw亞烷基OCw氟代烷基、亞烷基NH2、-Cw亞烷基NHCw烷基、-Cw亞烷基N(d—3烷基)2、-Cw亞烷基NHC,.3氟代烷基、-Cw亞烷基N(Cw氟代烷基)2、-Cw亞烷基N(C,_3烷基)Cw氟代烷基、羥基、Cw烷氧基、C"氟代烷氧基、氨基、-NHC,.3烷基、-NHC,-3氟代烷基、-!<[((:1-3烷基)2、-N(Cw氟代烷基)2、-N(C1.3烷基)CI.3氟代烷基、-NH(CO)d-3烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-冊(cè)((:0)(:1.3烷氧基、-NH(CO)Cw氟代烷氧基、-NHS02Cw烷基、-NHSOzCw氟代烷基、-(CCOCw烷基、-(CO)C，-3氟代烷基、-COOH、-(CO)C,-3烷氧基、-(co)Cw氟代烷氧基、-(co)nh2、-(<:0)順(:1.3烷基、-(co)nhcu3氟代烷基、-(co)N(d.3烷基)2、-(cc^NCCw氟代烷基)2、-(<^0)1^((:1.3烷基)(21-3氟代烷基、-((:0)]^((:4-6亞烷基)、-(co)N(c4.6氟代亞烷基)和氰基；或者Rl和R2—起形成環(huán)R3選自氟、溴、碘、CM烷基、CM氟代烷基、三氟曱基、-d.s亞烷基Od—3烷基、-C,_3亞烷基OCw氟代烷基、-Cw亞烷基NH2、-Cw亞烷基NHCw烷基、-C,-3亞烷基N(Cw烷基)2、-Cw亞烷基NHC,.3氟代烷基、-Cw亞烷基N(C,.3氟代烷基)2、-Cw亞烷基N(d.3烷基)Q.3氟代烷基、羥基、d"烷氧基、CL4氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(Cu3烷基)2、-N(Cw氟代烷基)2、-N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-,(0).3亞烷基)02、-N(Qm烷基)N(C(m烷基)2、-N(Qm烷基)OC。.,烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)d.3氟代烷基、-NH(CO)G2、-((:0)(^.3烷基、-(CO)Cw氟代烷基、-(CO)Cw烷氧基、-(CO)d.3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHd.3氟代烷基、-(CO)N(Cw烷基)2、-(CO)N(d.3氟代烷基)2、-(CO)N(d-3烷基)Cw氟代烷基、-0:0)]^(01.6亞烷基)、-(CO)N(C4.6氟代亞烷基)、-(CO)NHG2、-S02NH2、-SOzNHCw烷基、-SO^NHCw氟代烷基、-S02N(d.3烷基)2、-SC^NO^.s氟代烷基)2、-S02N(d.3烷基)Cw氟代烷基、氰基、-S02d-6烷基、-SCw烷基、-SCV6氟代烷基、"^(。4_6亞烷基)和01，其中Gl是Xs選自O(shè)、NH、->^((:1-3烷基)-和^((:|-3氟代烷基)-;G2是苯基或者5-或6-元芳族雜環(huán)，所述苯基或芳族雜環(huán)任選地被選自氟、溴、碘、曱基和曱氧基的取代基取代；Q是含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)，其中X,、X2、乂3和乂4獨(dú)立地選自N或C,以及其中X,、X2、乂3和X4中一個(gè)或兩個(gè)是N，且其余的是C，并且如果X4是C,所述C任選地被氟或碘取代；以及式I中的一個(gè)或多個(gè)原子任選地為可檢測(cè)的同位素；條件是當(dāng)Rl和R2都是H時(shí)，R3不是曱基、羥基、氨基、氨基苯基、氨基乙酰基或曱氧基。在發(fā)明的另一方面，提供游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物Ri選自氫、卣素、Cw烷基、c,-6氟代烷基、-0,.3亞烷基0(:1-3烷基、-Cw亞烷基OQ-3氟代烷基、-C,-3亞烷基NH2、-C，—3亞烷基NHCw烷基、-Cw亞烷基N(C,.3烷基)2、-Cw亞烷基NHCw氟代烷基、-C,.3亞烷基N(Cw氟代烷基)2、-Cw亞烷基N(C,.3烷基)C,.3氟代烷基、羥基、C卜6烷氧基、CN6氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHC,-3氟代烷基、-N(C,-3烷基)2、-N(Cw氟代烷基)2、-N(d-3烷基)C,.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)C,-3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷氧基、-NH(CO)Ci.3氟代烷氧基、-NHS02Cw烷基、其中-NHSOzCw氟代烷基、-(CO)Cw烷基、-(CO)Cw氟代烷基、-COOH、-(CO)CN3烷氧基、-(CO)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHCw氟代烷基、-(CO)N(C,.3烷基)2、-(CO)N(Cw氟代烷基)2、-(03)>^((^-3烷基)(:1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)和氰基；R2選自氫、鹵素、Cw烷基、Cu6氟代烷基、《1.3亞烷基00:1.3烷基、3亞烷基OC,—3氟代烷基、-Cw亞烷基NH2、亞烷基NHCw烷基、-Cw亞烷基N(Cw烷基)2、-Cw亞烷基NHCw氟代烷基、-Cw亞烷基N(Cw氟代烷基)2、-Cw亞烷基N(Cw烷基)Cw氟代烷基、羥基、C,—6烷氧基、C,-6氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(C,.3烷基)2、-N(Cw氟代烷基)2、^((^1.3烷基)(1-3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)Cw烷氧基、-NH(CO)Cw氟代烷氧基、-NHSC^Cw烷基、-NHSC^Cw氟代烷基、-(CO)Cw烷基、-(CO)Cw氟代烷基、-COOH、-(CO)C,-3烷氧基、-(CO)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHCw氟代烷基、-(CO)N(Cw烷基)2、-(CO)N(Cw氟代烷基)2、-(CO)N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-(CO)N(C4—6亞烷基)、-(CO)N(C4_6氟代亞烷基)和氰基；R3選自氟、溴、多典、d—4烷基、C卜4氟代烷基、三氟曱基、-Cw亞烷基OCw烷基、-d-3亞烷基OC,.3氟代烷基、-Cw亞烷基NH2、-Cw亞烷基NHCw烷基、-Cw亞烷基N(Cw烷基)2、-Cw亞烷基NHCw氟代烷基、-Cw亞烷基N(Cw氟代烷基)2、-<^1-3亞烷基1^(<:1.3烷基)(1.3氟代烷基、羥基、CM烷氧基、d—4氟代烷氧基、氨基、-NHC,-3烷基、-NHCw氟代烷基、-N(Cw烷基)2、-N(CN3氟代烷基)2、->^((:1.3烷基)0|-3氟代烷基、->^(0)-3亞烷基)02、-N(Qm烷基)N(C(m烷基)2、-N(Qm烷基)OQ)」烷基、-NHWOX^烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)Cw烷基、-(CO)Cw氟代烷基、-(CO)C,—3烷氧基、-(CO)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHC,-3氟代烷基、-(CCONCCw烷基)2、-(CO)N(d—3氟代烷基)2、-(CO)N(Cw烷基)d-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(0))>1((:4_6氟代亞烷基)、-(CO)NHG2、-S02NH2、-SC^NHCw烷基、-SC^NHCw氟代烷基、-S02N(d—3烷基)2、-sOz^Cw氟代烷基)2、-302:^((:1.3烷基)(1.3氟代烷基、氰基和Gl,其中Gl是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>Xs選自O(shè)、NH、->^((:|.3烷基)-和-]^((:|.3氟代烷基)-；G2是苯基或者5-或6-元芳族雜環(huán)，所述苯基或芳族雜環(huán)任選地被選自氟、溴、碘、曱基和曱氧基的取代基取代；Q是含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)，其中X"X2、X3和X4獨(dú)立地選自N或C,以及其中X，、X2、乂3和X4中一個(gè)或兩個(gè)是N，且其余的是c;條件是當(dāng)Rl和R2都是H時(shí)，R3不是曱基、羥基、氨基、氨基苯基、氨基乙?；驎跹趸?。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中R1選自氫、鹵素、C,-s烷基、羥基、Cu6烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(Cw烷基)2、-nh(co)Cw烷基、-麗((:0)(:1-3氟代烷基、-(co)nh2、-(cconhCw烷基和-(CO)NHCw氟代烷基。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中R2選自氫、鹵素、c,-6烷基、羥基、C,-6烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(C,-3烷基)2、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-(CO)NH2、-(CCONHCw烷基和-(CO)NHC,.3氟代烷基。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中R3選自氟、溴、碘、羥基、CM烷氧基、三氟曱基、Cm氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(d.3烷基)2、-N(CN3氟代烷基)2、-N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-(CO)NH2、-麗(0).3亞烷基)02、-麗(03)(:1-3烷基和01，其中X5選自NH、O和NMe;G2是苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任選地被選自氟、曱基和曱氧基的取代基取代。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中Q是吡啶環(huán)，其中X,和X2獨(dú)立地選自N或C,以及其中X,和X2之一是N,且X,、X2、乂3和X4中其余的是C。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中Q是嘧啶環(huán)，其中X,和X2獨(dú)立地選自N或C，以及其中X,和X2之一是N;其中X3和X4獨(dú)立地選自N或C,以及其中X3和X4之一是N。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中R2選自氫、氟、溴、碘、氨基、甲基、羥基、曱氧基、-NHMe和-(CO)NH2。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中R2選自氫、曱氧基和氨基。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中R1選自氫、氟、溴、碘、氨基、曱基、羥基、曱氧基、-NHMe和-(CO)NH2。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中R3選自氟、曱氧基、乙氧基、三氟曱基、-NHMe、氨基、-N(C,.3烷基)2、-(CO)NH^oGl,其中Xs選自NH、O和雨e。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中Q是吡啶環(huán)，其中X2是N,且X卜X3和X4是C。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中Q是吡啶環(huán)，其中X4是N,且X,、X2和X3是C。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中Q是嘧啶環(huán)，其中X2和X4是N;且X!和X3是C。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，包含一個(gè)"C原子，其中Rl和R2之一是羥基或「C]甲氧基，Rl和R2中的另一個(gè)是H;R3選自氨基、-NHMe、-NH"CH3和-N(Me)"CH3;Q是吡啶環(huán)，其中X,和X2獨(dú)立地選自N或C,以及其中X,和X2之一是N,且X,、X2、X3和X4中其余的是C。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，所述化合物是2-(6-哌。秦-l-基吡啶-3-基)-l,3-笨并噻唑-6-羧酸乙酯三氟乙酸鹽2-[6-(4-曱基哌溱-1-基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯2-[6-(4-曱基哌溱-l-基)p比啶-3-基]-l，3-苯并噻唑-6-曱酰胺乙酸鹽6-曱氧基-2-(6-哌嗪-l-基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>N-[2_(6-曱氧基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑-6-基]乙酰胺N-[2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-基〉甲磺酰胺2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-N-曱基-1，3-苯并噻唑-6-胺6-溴-2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并p塞唑2-(6-氟吡啶-3-基)-6-曱氧基-1，3-苯并噻唑5-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺5-(6-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)p比啶-2-胺2-[6-(曱基氨基)p比啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇5-(6-曱氧基-l,3-苯并p塞唑-2-基)吡啶-2-胺-[5-(6-曱氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-二曱胺-2-(6-二曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并遂唑-6-醇-[5-(6-曱氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-胺-2-(6-曱基氨基-p比啶-3-基)-苯并噻峻-6-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>5-(6-曱氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N，N-二曱基嘧啶-2-胺2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇5-(6-曱氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)^-曱基嘧啶-2-胺2-[2-(曱基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-6-醇5-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺6-曱氧基-2-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑6-(6-曱氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-胺6-(6-曱氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N，N-二曱基吡啶-3-胺2-[5-(二曱基氨基)吡啶-2-基]-1,3-笨并噻唑-6-醇6-曱氧基-2-(6-(嗎啉-4-基)p比啶-3-基)-l，3-苯并噻峻2-(6-氨基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇2_(6-(嗎啉-4-基戶比啶-3-基)-1，3_苯并噻唑6-氟-2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑5-(6-曱氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-曱酰胺2-(6-(嗎啉-4-基戶比啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇^rr^s、/^X5-(6-氟-1，3-苯并噻唑J-基)-N-曱基吡啶J-胺5-(1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-曱酰胺5-(1,3-苯并噻唑-2-基)-:^-曱基吡啶-2-胺2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇2-(6-溴吡咬-3-基)-6-曱氧基-1,3-苯并噻唑2-[6-(曱基氨基)p比啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-曱酰胺2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-胺N-曱基-2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-胺-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻哇-6-醇在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中式I中的X4是被氟或-5典取代的碳原子。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中式I的R3選自S02CN6烷基、-SCw烷基、-Sd-6氟代烷基和N(C4-6亞烷基)。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中Rl和R2—起形成環(huán)在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，所述化合物是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>6-曱氧基-2-[5-(曱磺酰基)p比啶-2-基]-1,3-苯并噻唑2-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-6-曱氧基-1，3-苯并虔唑5-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-3[1,3]苯并噻唑-6-基—N-曱基吡啶-2-胺6-曱氧基-2-[5-(曱硫基)吡啶-2-基]-1,3-苯并噻唑6-曱氧基-2-[6-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-l，3-苯并逸唑在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中一至三個(gè)原子代表選自3H、"F和。C的可檢測(cè)的同位素，或者其中一個(gè)原子是選自18F、"C和"C的可檢測(cè)的同位素。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中R1中的一個(gè)或多個(gè)原子是放射性標(biāo)記的原子。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中R中2的一個(gè)或多個(gè)原子是放射性標(biāo)記的原子。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中R3中的一個(gè)或多個(gè)原子是放射性標(biāo)記的原子。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中所述放射性標(biāo)記的原子選自3H、18F、19F、"C、13C、14C、75Br、76Br、12。I、123I、125I和131I。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中所述放射性標(biāo)記的原子選自3H、'8F、19F、"C、"C和1231。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式I化合物，其中所述放射性標(biāo)記的原子選自"F和UC。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中0-R4基團(tuán)連接于苯并噻唑環(huán)的6位，氫原子連接于苯并噻唑環(huán)的5位；R4選自Si(G3)3、CH2G4、四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、苯曱酰曱基、4-溴苯曱酰曱基、環(huán)己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙基羰基和三苯基曱基；G3彼此獨(dú)立地選自CM烷基和苯基；G4選自2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基、Cw烷氧基、^(C卜3烷氧基)乙氧基、Cw烷硫基、環(huán)丙基、乙烯基、苯基、對(duì)曱氧基苯基、鄰硝基苯基和9-蒽基；Q是含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)，其中X,、X2、X3和X4獨(dú)立地選自N或C,以及其中X,、X2、X3和X4中一個(gè)或兩個(gè)是N,且其余的是C;R5選自Cw烷基和氫；為其游離堿或者鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物，其中R4是Si(G3)3。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物，其中R4選自叔丁基二曱基曱硅烷基、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基和乙氧基曱基。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物，其中R4選自叔丁基二曱基曱硅烷基和乙氧基曱基。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物，其中R4是叔丁基二曱基曱硅烷基。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物，Q是嘧啶環(huán)，其中X2和X4是N,且X，和X3是C。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物，其中Q是吡啶環(huán)，其中X2是N，且X，、X3和X4是C。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物，其中Q是吡啶環(huán)，其中X4是N,且X,、X2和X3是C。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物，其中R5是氫。在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物，所述化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>5-(6-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1,3-苯并Lth"""2瘞唑-2-基)吡咬-2-胺/=\5-[6-(乙氧基曱氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]吡啶-2-5-(6-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1，3-笨并噻唑-2-基)吡啶-2-胺5-[6-(乙氧基曱氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]p比啶-2-胺在發(fā)明的另一方面，提供根據(jù)式VII的化合物作為合成前體在所標(biāo)記的式XIV化合物的制備過程中的用途OH連接于苯并噻唑環(huán)的6位，氫原子連接于苯并噻唑環(huán)的5位；Q是含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)，其中X,、X2、X3和X4獨(dú)立地選自N或C，以及其中X,、X2、X3和X4中一個(gè)或兩個(gè)是N,且其<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>余的是C;R5選自3烷基和氫；G5選自Q.3烷基和d.3氟代烷基，其中G5中的一至三個(gè)原子是選自3H、"F和"C的可檢測(cè)的同位素，或者其中G5中的一個(gè)原子是選自18F、"C和"C的可檢測(cè)的同位素。在發(fā)明的另一方面，提供藥物組合物，包含根據(jù)式I化合物以及可藥用其中:載體。在發(fā)明的另一方面，提供體內(nèi)對(duì)淀粉樣沉積物造影的藥物組合物，包含放射性標(biāo)記的根據(jù)式I化合物以及可藥用載體。在發(fā)明的另一方面，提供體內(nèi)測(cè)量受治療者中淀粉樣沉積物的方法，包含下列步驟(a)給予可檢測(cè)量的藥物組合物，其包含放射性標(biāo)記的式I化合物，和(b)檢測(cè)該化合物與受治療者中淀粉樣沉積物的結(jié)合。所述檢測(cè)可以借助Y造影、磁共振造影或磁共振光譜進(jìn)行。所述受治療者可以被懷疑患有選自下組的疾病或綜合征阿爾茨海默病、家族性阿爾茨海默病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體。在發(fā)明的另一方面，提供用在療法中的式I化合物。在發(fā)明的另一方面，提供式I化合物在藥品制造中的用途，該藥品用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病、家族性阿爾茨海默病、精神分裂癥中的認(rèn)知缺損(CDS)、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體。在發(fā)明的另一方面，提供式I化合物在藥品制造中的用途，該藥品用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病。在發(fā)明的另一方面，提供式I化合物在藥品制造中的用途，該藥品用于預(yù)防和/或治療精神分裂癥中的認(rèn)知缺損(CDS)。在發(fā)明的另一方面，提供預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病、家族性阿爾茨海默病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體的方法，包含對(duì)需要這類預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物，包括人給予治療有效量的式I化合物。在發(fā)明的另一方面，提供預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的方法，包含對(duì)需要這類預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物，包括人給予治療有效量的式I化合物。在發(fā)明的另一方面，提供預(yù)防和/或治療精神分裂癥中的認(rèn)知缺損(CDS)的方法，包含對(duì)需要這類預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物，包括人給予治療有效量的式I化合物定義本文所用的"烷基"、"亞烷基，，或"亞烷烴"單獨(dú)或者作為后綴或前綴旨在包括具有1至12個(gè)碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團(tuán)，或者如果提供碳原子的指定數(shù)目，那么將具有該具體數(shù)量的碳原子。例如，"Cu6烷基"表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。當(dāng)表示烷基的具體數(shù)字是整數(shù)0(零)時(shí)，氫原子作為該烷基位置的取代基。例如，"N(Co烷基)2"等價(jià)于"NH2"(氨基)。當(dāng)表示亞烷基或亞烷烴基團(tuán)的具體數(shù)字是整數(shù)O(零)時(shí)，價(jià)鍵連接該亞烷基或亞烷烴基團(tuán)所取代的基團(tuán)。例如，"NH(Co亞烷基)NH/等價(jià)于"NHNH2，，(肼基)。本文所用的由亞烷基或亞烷烴基團(tuán)連接的基團(tuán)打算連接于該亞烷基或亞烷烴基團(tuán)的第一和最后一個(gè)碳。在亞曱基的情況下，第一和最后一個(gè)碳是相同的。例如，"N(C4亞烷基)"、"N(C5亞烷基)"和"N(C2亞烷基)2NH"分別等價(jià)于吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。亞烷烴或亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞曱基、亞乙基、亞丙基和亞丁基。本文所用的"烷氧基，，或"烷基氧基"表示經(jīng)氧橋連接的具有所示碳原子數(shù)的如上所定義的烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。與之相似，"烷硫基，，或"硫代烷氧基，，表示經(jīng)硫橋連接的具有所示碳原子數(shù)的如上所定義的烷基。本文所用的"氟代烷基"、"氟代亞烷基，，和"氟代烷氧基"單獨(dú)或者作為后綴或前綴表示這樣的基團(tuán)，其中連接于相應(yīng)烷基、亞烷基和烷氧基的碳的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫被氟代替。氟代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟甲基、二氟曱基、氟曱基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基和3-氟丙基。氟代亞烷基的實(shí)例包括但不限于二氟亞曱基、氟亞曱基、2,2-二氟亞丁基和2,2,3-三氟亞丁基。氟代烷氧基的實(shí)例包括但不限于三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基和2,2-二氟丙氧基。本文所用的"芳族，，表示具有一個(gè)或多個(gè)具有芳族特征(例如4n+2個(gè)離域電子)的不飽和碳環(huán)和包含至多約14個(gè)碳原子的烴基團(tuán)。另外，"雜芳族，，表示具有一個(gè)或多個(gè)具有芳族特征(例如4n+2個(gè)離域電子)的不飽和環(huán)的基團(tuán)，所述環(huán)含有碳和一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如氮、氧或硫。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基，，表示由5至14個(gè)碳原子構(gòu)成的芳族環(huán)結(jié)構(gòu)。含有5、6、7和8個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)將是單環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)將是多環(huán)的，例如萘基。芳族環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置被取代，這類取代基如上所述。術(shù)語(yǔ)"芳基"也包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中兩個(gè)或多個(gè)碳是兩個(gè)鄰接環(huán)所共用的(這些環(huán)是"稠合環(huán)，，)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)鄰-、間-和對(duì)-分別適用于1,2-、1,3-和1,4-二取代的苯。例如，1,2-二曱基苯和鄰-二曱基苯是同義名稱。本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"意圖包括飽和的環(huán)基團(tuán)，具有指定數(shù)目的碳原子。這些可以包括稠合或橋連的多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3至IO個(gè)碳原子，更優(yōu)選地在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3、4、5和6個(gè)碳。例如，"(:3.6環(huán)烷基"表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。本文所用的"鹵代基"或"鹵素"表示氟、氯、溴和碘。"抗衡離子"用于表示小型帶負(fù)電的品種，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根、硫酸根、曱苯磺酸根、苯磺酸根等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"或"雜環(huán)"表示飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)(另有規(guī)定除外)，含有3至20個(gè)原子，其中1、2、3、4或5個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，除非另有指定，它們可以是與碳或氮連接的，其中-CH2-基團(tuán)任選地被-C(0)-代替；其中除非有相反規(guī)定，環(huán)氮或硫原子任選地被氧化生成N-氧化物或S-氧化物，或者環(huán)氮任選地被季銨化；其中環(huán)-NH任選地被乙?；貂；鶗趸驎趸酋；〈?；一個(gè)環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)囟代基取代。不言而喻，若雜環(huán)基中的S與O原子總數(shù)超過1,則這些雜原子不是彼此相鄰的。如果所述雜環(huán)基是二環(huán)或三環(huán)的，那么至少一個(gè)環(huán)可以任選地為雜芳族或芳族環(huán)，只要至少一個(gè)環(huán)是非芳族的。如果所述雜環(huán)基是單環(huán)的，那么它必須不是芳族的。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于哌啶基、N-乙?；哙せ?、N-甲基哌啶基、N-曱?；哙夯?、N-曱磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、二氫-2H-吡喃基四氫呋喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。本文所用的"雜芳基"表示雜芳族雜環(huán)，具有至少一個(gè)雜原子環(huán)成員，例如硫、氧或氮。雜芳基包括單環(huán)和多環(huán)(例如具有2、3、或4個(gè)稠合環(huán))的系統(tǒng)。雜芳基的實(shí)例非限制性地包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2，4-瘞二哇基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、啼唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在有些實(shí)施方式中，雜芳基具有1至約20個(gè)碳原子，在進(jìn)一步的實(shí)施方式中為約3至約20個(gè)碳原子。在有些實(shí)施方式中，雜芳基含有3至約14個(gè)、4至約14個(gè)、3至約7個(gè)或者5至6個(gè)成環(huán)原子。在有些實(shí)施方式中，雜芳基具有1至約4個(gè)、1至約3個(gè)或者1至2個(gè)雜原子。在有些實(shí)施方式中，雜芳基具有1個(gè)雜原子。本文所用的詞語(yǔ)"保護(hù)基團(tuán)"或"保護(hù)基團(tuán)"表示臨時(shí)的取代基，它們保護(hù)潛在反應(yīng)性官能團(tuán)發(fā)生不需要的化學(xué)轉(zhuǎn)化。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、醛的縮醛和酮的縮酮。保護(hù)基團(tuán)的子基是保護(hù)親核性羥基不烷基化的那些，從而允許同一分子中的氨基在堿性條件下N-烷基化。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基、烷氧基曱基和叔丁基二曱基曱硅烷基。本文所用的"可藥用鹽"表示所公開的化合物的衍生物，其中通過制備其酸或堿鹽來修飾母體化合物?？伤幱名}的實(shí)例包括但不限于堿性殘基、例如胺的礦質(zhì)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基、例如羧酸的堿性或有^/L鹽；等等?？伤幱名}包括母體化合物的常規(guī)無毒性鹽或季銨鹽，例如從無毒的無機(jī)或有機(jī)酸生成。例如，這類常規(guī)無毒的鹽包括從無^L酸衍生的那些，例如鹽酸、磷酸等；和從有機(jī)酸制備的鹽，例如乳酸、馬來酸、檸檬酸、苯曱酸、曱磺酸等。本發(fā)明的可藥用鹽可以借助常規(guī)化學(xué)方法從含有堿性或酸性片段的母體化合物合成。一般而言，這類鹽可以如下制備，使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)堿或酸在水或有機(jī)溶劑或者二者的混合物中反應(yīng)；一般而言，使用非水性介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。本文所用的"體內(nèi)可水解的前體"表示含有羧基或羥基的式I化合物的體內(nèi)可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、C^烷氧基曱基S旨(象曱氧基曱基)、CL6烷酰氧基曱基酯(象新戊酰氧基曱基)、C3-s環(huán)烷氧基碳酰氧基C,-6烷基酯(象l-環(huán)己基碳酰氧基乙基)、乙酰氧基曱氧基或者氨基磷酸環(huán)狀酯。本文所用的"互變體，，表示因氫原子的移行而平衡存在的其它結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，例如酮-烯醇互變，其中所得化合物具有酮和不飽和醇的性質(zhì)。本文所用的"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"意味著化合物在分離后的穩(wěn)定程度足以從反應(yīng)混合物中純化和生成有效的治療或診斷劑。本發(fā)明化合物進(jìn)一步包括水合物和溶劑化物。本發(fā)明包括同位素-標(biāo)記的本發(fā)明化合物。"同位素標(biāo)記"、"放射性標(biāo)記"、"標(biāo)記"、"可檢測(cè)"或"可檢測(cè)的淀粉樣物結(jié)合性"化合物或者"放射性配體"是這樣一種本發(fā)明化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的(即天然存在的)原子所代替或取代。可以結(jié)合在本發(fā)明化合物中的適合的放射性核素(即"可檢測(cè)的同位素")包括但不限于2H(也寫作D表示氘)、3H(也寫作T表示氚)、"C、13C、14C、13N、15N、150、nO、180、18F、35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、mI、1251和1311。不言而喻，同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物僅需要富集可檢測(cè)標(biāo)記的可檢測(cè)的本發(fā)明化合物中，所標(biāo)記的化合物的所標(biāo)記的基團(tuán)的碳原子可以由分子片段中的"C或者其它碳同位素所構(gòu)成。結(jié)合在這些放射性標(biāo)例如，就體外斑塊或受體標(biāo)記和竟?fàn)帨y(cè)定而言，結(jié)合有"H、"C或'"I的化合物一般將是最有用的。就體內(nèi)造影應(yīng)用而言，"C、13C、18F、19F、l2()I、l23I、131I、75Br或76Br—般將是最有用的。在發(fā)明的一種實(shí)施方式中，放射性核素是由3H、18F、19F、"C、13C、14C、75Br、76Br、12GI、123I、1251或1311所代表的。"有效量，，的實(shí)例包括能夠體內(nèi)對(duì)淀粉樣沉積物造影、產(chǎn)生就藥物用途而言可接受的毒性與生物利用度水平和/或防止與原纖維生成有關(guān)的細(xì)胞變性與毒性的量。和制備它們的合成前體化合物。相信本發(fā)明的化合物可以用于治療阿爾茨海默病。因此，本發(fā)明化合物和它們的鹽被預(yù)期有對(duì)抗年齡-相關(guān)疾病、例如阿爾茨海默病、以及其它A卩相關(guān)病變、例如唐氏綜合征和P-淀粉樣血管病的活性。預(yù)期本發(fā)明化合物將最有可能用作單一成分，但是也能夠與廣泛的認(rèn)知缺陷增強(qiáng)劑聯(lián)合使用。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，提供式(I)化合物或者其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解的酯，或者包含式(i)化合物的藥物組合物或制劑，并行、同時(shí)、先后或單獨(dú)給予另一種用在阿爾茨海默病療法中的藥學(xué)活性化合物，例如包括多奈佩齊、美金剛(memantine)、他克林和其等價(jià)物和藥學(xué)活性異構(gòu)體與代謝產(chǎn)物。使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明化合物可以用于測(cè)定動(dòng)物器官或機(jī)體區(qū)域、包括腦中一個(gè)或多個(gè)淀粉樣沉積物的存在、位置和/或數(shù)量。淀粉樣沉積物非限制性地包括AP的沉積物。在跟蹤淀粉樣沉積的暫時(shí)順序時(shí)，本發(fā)明化合物可以進(jìn)一步用于建立淀粉樣沉積物和與疾病、疾患或病癥有關(guān)的臨床癥狀發(fā)作之間的聯(lián)系。本發(fā)明化合物最終可以用于治療和診斷以淀;盼樣沉積物為特征的疾病、疾患或病癥，例如ad、家族性ad、唐氏綜合征、淀粉樣變性和載脂蛋白e4等位基因中的純合體。本發(fā)明的方法測(cè)定患者器官或機(jī)體區(qū)域、優(yōu)選腦中淀粉樣沉積物的存在和位置。該方法包含對(duì)患者給予可檢測(cè)量的藥物組合物，其含有被稱為"可檢測(cè)化合物"的本發(fā)明的淀粉樣物結(jié)合性化合物或者其可藥用的水溶性鹽。"可檢測(cè)量，，意味著可檢測(cè)化合物的給藥量足以能夠檢測(cè)化合物與淀粉樣物的結(jié)合。"造影有效量"意味著可檢測(cè)化合物的給藥量足以能夠?qū)衔锱c淀粉樣物的結(jié)合造影。本發(fā)明采用淀粉樣物探針，其與非侵入性神經(jīng)造影技術(shù)相結(jié)合，例如磁共振光譜(mrs)或造影(mini),或者y造影，例如正電子發(fā)射斷層掃描(pet)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(spect)，用于體外量化淀粉樣沉積物。術(shù)語(yǔ)"體內(nèi)造影"表示任意允許檢測(cè)本文所述所標(biāo)記的雜芳基取代的苯并蓬唑衍生物的方法。就y造影而言，測(cè)量從被檢查的器官或區(qū)域發(fā)出的射線，表達(dá)為總結(jié)合或者在同一體內(nèi)造影工藝期間一種組織中的總結(jié)合被正態(tài)化為(例如除以)同一受治療者另一組織中的總結(jié)合的比例。體內(nèi)總結(jié)合被定義為借助體內(nèi)造影技術(shù)檢測(cè)組織中的全部信號(hào)，無需二次注射等量所標(biāo)記的化合物以及大為過量的未標(biāo)記、但是化學(xué)上相同的化合物進(jìn)行校正。"受治療者，，是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人，最優(yōu)選被懷疑患有癡呆的人。出于體內(nèi)造影的目的，可用的檢測(cè)儀器的類型是選擇既定標(biāo)記時(shí)的主要因素。例如，放射性同位素和"f特別適合于本發(fā)明方法中的體內(nèi)造影。所用儀器的類型將指導(dǎo)放射性核素或穩(wěn)定同位素的選擇。例如，所選擇的放射性核素必須具有可被既定儀器類型檢測(cè)的衰變類型。另一項(xiàng)考慮涉及放射性核素的半衰期。半衰期應(yīng)當(dāng)是足夠長(zhǎng)的，以便它在被靶最大攝取時(shí)仍然是可檢測(cè)的，但是又是足夠短的，以便宿主不會(huì)承受有害的輻射。本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物能夠利用y造影檢測(cè)，其中檢測(cè)所發(fā)射的適當(dāng)波長(zhǎng)的y輻射。y造影的方法包括但不限于SPECT和PET。優(yōu)選地，就SPECT檢測(cè)而言，所選擇的放射性標(biāo)記將缺乏粒子發(fā)射，但是將在140-200keV范圍內(nèi)產(chǎn)生大量的光子。就PET檢測(cè)而言，放射性標(biāo)記將是一種正電子發(fā)射性放射性核素，例如18F，它將湮滅生成兩種511keV丫射線，將^皮PET照相積4全測(cè)到。本發(fā)明中，制備了淀粉樣物結(jié)合性化合物/探針，它們可用于淀粉樣沉積物的體內(nèi)造影和量化。這些化合物與非侵入性神經(jīng)造影技術(shù)結(jié)合使用，例如磁共振光譜(MRS)或造影(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)。按照本發(fā)明，雜芳基取代的苯并噻唑衍生物可以按照本領(lǐng)域已知的通用有機(jī)化學(xué)技術(shù)用19F或13C標(biāo)記，用于MRS/MRI?；衔镆部梢越柚绢I(lǐng)域熟知的技術(shù)用18F、nC、75Br、76Br或12QI放射性標(biāo)記，用于PET,參見Fowler,J.andWolf,A.inPOSITRONEMISSIONTOMOGRAPHYANDAUTORADIOGRAPHY391-450(RavenPress,1986)?；衔镆部梢越柚绢I(lǐng)域已知的任意若干技術(shù)用1231和1311放射性標(biāo)記，用于SPECT。例如參見Kulkarni,Int.J.Rad.Appl.&Inst.(PartB)18:647(1991)?；衔镆部梢杂靡阎慕饘俜派湫詷?biāo)記加以放射性標(biāo)記，例如锝-99m(99mTc)。放射性標(biāo)記領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠?yàn)橐虢Y(jié)合這類金屬離子的配體而修飾取代基，無需過度的實(shí)驗(yàn)。金屬放射性標(biāo)記的化合物然后能夠用于檢測(cè)淀粉樣沉積物。制備Tc-99m的放射性標(biāo)記衍生物是本領(lǐng)域熟知的。例如參見Zhuang"a/.NuclearMedicine&Biology26(2):217-24,(1999);Oya"a/.NuclearMedicine&Biology25(2):135-40,(1998),andHorndo/.NuclearMedicine&Biology24(6):485-98,(1997)。另外，化合物可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法用3H、14(:和1251標(biāo)記，用于體外和死后樣本中的淀粉樣斑塊^r測(cè)。出于體內(nèi)造影和光譜的目的，本發(fā)明方法可以使用可被核磁共振光語(yǔ)檢測(cè)的同位素。特別可用于核磁共振光譜的元素包括"F和'3C。適合于本發(fā)明目的的放射性同位素包括P-發(fā)射體、y-發(fā)射體、正電子-發(fā)射體和x-射線發(fā)射體。這些放射性同位素包括1201、123I、131I、125I、18F、"C、"Br和"Br。按照本發(fā)明，適合用在磁共振成像(MRI)或光譜(MRS)中的穩(wěn)定同位素包括19F和13C。適合于體外量化活檢或死后組織勻漿產(chǎn)物中的淀粉樣物的放射性同位素包括1251、"C和311。優(yōu)選用于PET體內(nèi)造影的放射性標(biāo)記是nC或'8F，用于SPECT造影的l23I，用于MRS/MRI的l9F，和用于體外研究的3H或14C。不過，按照本發(fā)明，可以利用任意使診斷探針可視化的常規(guī)方法。本發(fā)明化合物可以借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意手段給藥。例如，對(duì)動(dòng)物給藥可以是局部或全身的，是口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻腔、口腔、陰道或者經(jīng)由植入儲(chǔ)庫(kù)來完成的。本文所用的術(shù)語(yǔ)"腸胃外，，包括皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)和骨內(nèi)注射和輸注技術(shù)。具體的給藥方案將因各種因素而異，包括患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；具體給藥工藝的確定將是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的慣例。本發(fā)明化合物在約0.001嗎/kg/天至約10,000mg/kg/天級(jí)別上的劑量水平可用于本發(fā)明方法。在一種實(shí)施方式中，劑量水平為約0.001(ig/kg/天至約10g/kg/天。在另一種實(shí)施方式中，劑量水平為約0.01峰/kg/天至約1.0g/kg/天。在另一種實(shí)施方式中，劑量水平為約O.lmg/kg/天至約100mg/kg/天。用于任意特定患者的具體劑量水平將因各種因素而異，包括所采用的具體化合物的活性和可能的毒性；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時(shí)間；排泄的速率；藥物組合；和給藥的方式。通常，體外劑量-效果結(jié)果為患者給藥的恰當(dāng)劑量提供有用的指導(dǎo)。動(dòng)物模型研究也是有幫助的。確定恰當(dāng)劑量水平的考慮因素是本領(lǐng)域熟知的，在普通醫(yī)師的技能范圍內(nèi)。在本發(fā)明方法中可以使用任意已知的調(diào)節(jié)藥物遞送時(shí)間和順序的給藥制度，并且根據(jù)需要反復(fù)，以實(shí)現(xiàn)治療。制度可以包括附加治療劑的預(yù)治療和/或共同給藥。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物對(duì)被懷疑患有或者面臨形成以淀粉樣沉積物為特征的疾病、疾患或病癥的哺乳動(dòng)物，包括人給藥。例如，動(dòng)物可以是老年人。在另一種實(shí)施方式中，提供可用作前體的化合物和它們的制備方法。這類前體可以用作合成起始物質(zhì)，用于結(jié)合所標(biāo)記的分子片段，得到作為淀粉樣造影劑的放射性標(biāo)記的雜芳基取代的苯并噻唑。體外^T測(cè)淀粉樣沉積物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明進(jìn)一步提供體外檢測(cè)淀粉樣沉積物的方法，包含(i)使機(jī)體組織與有效量的本發(fā)明化合物接觸，其中該化合物將結(jié)合組織中的任意淀粉樣沉積物；和(ii)4企測(cè)該化合物與組織中淀粉樣沉積物的結(jié)合?？梢越柚绢I(lǐng)域已知的任意手段檢測(cè)結(jié)合。檢測(cè)手段的實(shí)例非限制性地包括顯微鏡技術(shù)，例如亮視野、熒光、激光同焦和交叉極化顯微鏡檢查。藥物組合物本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，包含(i)有效量的至少一種本發(fā)明化合物；和(ii)可藥用載體。組合物可以包含一種或多種附加的可藥用成分，非限制性地包括一種或多種濕潤(rùn)劑、緩沖劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑、甜味劑和治療劑。組合物可以被配制成固體、液體、凝膠或懸液形式，用于(l)口服給藥，例如頓服劑(水性或非水性溶液或懸液)、片劑(例如靶向于口腔、舌下或全身吸收)、藥團(tuán)、粉劑、顆粒劑、舌用糊劑、硬明膠膠嚢、軟明膠膠嚢、口噴霧劑、乳劑和微乳；(2)皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或硬膜外注射的腸胃外給藥，例如無菌溶液、懸液或持續(xù)釋放制劑；(3)局部應(yīng)用，例如霜?jiǎng)?、軟膏、控制釋放貼劑或皮膚用噴霧劑；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給藥，例如栓劑、霜?jiǎng)┗蚺菽瓌?5)舌下給藥；(6)眼部給藥；("透皮給藥；或者(8)鼻腔給藥。在一種實(shí)施方式中，組合物被配制成靜脈內(nèi)給藥，載體包括流體和/或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。在另一種實(shí)施方式中，組合物能夠體內(nèi)特異性地結(jié)合淀粉樣物，能夠跨越血-腦屏障，在適當(dāng)?shù)膭┝克较率菬o毒的，和/或具有令人滿意的持續(xù)效果。在另一種實(shí)施方式中，組合物包含約10mg人血清白蛋白和約0.0005至500mg本發(fā)明化合物每mL含有NaCl的磷酸鹽緩沖液。本發(fā)明進(jìn)一步提供組合物，包含式I化合物和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療或預(yù)防患者AP-相關(guān)病變的方法，包含對(duì)該患者給予治療有效量的式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供用作藥品的式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于藥品制造的式I化合物。有些式I化合物可能具有立體中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，不言而喻，本發(fā)明涵蓋所有這類光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物及其鹽的用途。用在藥物組合物中的鹽將是可藥用鹽，但是其它鹽也可以用于式I化合物的生產(chǎn)。本發(fā)明化合物可以用作藥品。在有些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用作藥品的式I化合物或者其可藥用鹽、互變體或體內(nèi)可水解的前體。在有些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用作藥品的本文所述化合物，用于洽療或預(yù)防A(3-相關(guān)病變。在有些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，Ap-相關(guān)病變是唐氏綜合征、P-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知減退有關(guān)的疾患、MCI("輕微認(rèn)知減退")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病有關(guān)的注意渙散癥狀、與阿爾茨海默病有關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森氏病有關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上性麻痹或者皮質(zhì)基底變性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療神經(jīng)變性疾患的療法，包括但不限于癡呆、精神分裂癥中的認(rèn)知缺損(CDS)、輕微認(rèn)知減退(MCI)、年齡-有關(guān)的記憶減退(AAMI)、年齡-相關(guān)的認(rèn)知衰退(ARCD)、無癡呆的認(rèn)知減退(CIND)、多發(fā)性硬化、帕金森氏病(PD)、腦炎后震顫麻痹、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(MND)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)、皮質(zhì)基底變性、進(jìn)行性核上性麻痹、格-巴二氏綜合征(GBS)和慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病(CIDP)。癡呆包括但不限于唐氏綜合征、血管性癡呆、帶有利維小體的癡呆、HIV癡呆、額顳性癡呆帕金森型(FTDP)、皮克氏病、尼-皮二氏病、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、拳擊性癡呆、克-雅二氏病和朊病毒疾病。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明還涉及制備游離堿形式的式I化合物或其酸或其可藥用鹽的方法。在下文對(duì)這些方法的描述全文中，應(yīng)當(dāng)理解的是，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的方式，向各種反應(yīng)物質(zhì)和中間體添加合適的保護(hù)基團(tuán)，以及隨后除去這些保護(hù)基團(tuán)。使用這些保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)操作以及適合4呆護(hù)基團(tuán)的實(shí)例，可參見例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience，NewYork,(1999)。也應(yīng)當(dāng)理解的是，可對(duì)終產(chǎn)物或生成終產(chǎn)物的合成路徑上的任意中間體上，通過化學(xué)操作將基團(tuán)或取代基轉(zhuǎn)化為其它的基團(tuán)或取代基，其中可能的轉(zhuǎn)化類型僅僅受限于分子在該階段所攜帶的其它官能團(tuán)對(duì)轉(zhuǎn)化所使用的條件或試劑的內(nèi)在不相容性(inherentincompatibility)。這種內(nèi)在不相容性以及以適合的順序進(jìn)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化和合成步驟來規(guī)避這些內(nèi)在不相容性的方式對(duì)有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是容易理解的。下面給出了轉(zhuǎn)化的實(shí)例，并且應(yīng)當(dāng)理解的是，所描述的轉(zhuǎn)化不僅僅限于用于示例這些轉(zhuǎn)化作用的一般基團(tuán)或取代基。關(guān)于其它適合的轉(zhuǎn)化的參考和說明，參見"ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupPreparations"R.C.Larock,VHCPublishers,Inc.(1989)。其它適合的反應(yīng)的參考和說明，參見有機(jī)化學(xué)教材，例如"AdvancedOrganicChemistry",March4thed.McGrawHill(1992)或者"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHill,(1994)。中間體和終產(chǎn)物的純化技術(shù)包括例如，在柱或旋轉(zhuǎn)板上進(jìn)行的正相色譜與反相色譜、重結(jié)晶、蒸餾和液-液或固-液萃取，這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易理解的。取代基和基團(tuán)的定義如式I所示，有不同定義的除外。除非另有指定，術(shù)語(yǔ)"室溫，，和"環(huán)境溫度，，表示16與25。C之間的溫度。除非另有規(guī)定，當(dāng)提及所采用的溶劑時(shí)，術(shù)語(yǔ)"回流"表示使用在所述溶劑的熔點(diǎn)或略高于所述溶劑的熔點(diǎn)的溫度進(jìn)行回流。應(yīng)當(dāng)理解的是，可以使用微波對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行力o熱。術(shù)i吾"快速色i普(flashchromatography)"或"快速柱色i普(flashcolumnchromatography)"表示使用有機(jī)溶劑或其混合物作為移動(dòng)相的制備型硅膠色譜。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>；<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>中/《伴的*備式II、III、IV、V和VI化合物是可用于式I化合物制備的中間體。Rl、R2、R3和X1至X4如式I中所定義。式II-VI化合物是可商購(gòu)的或者能夠從可商購(gòu)的化合物或文獻(xiàn)描述過的化合物制備。例如，通過轉(zhuǎn)化或引入取代基或基團(tuán)，Yl、Y2、Y3、Y4、Rl、R2和R3中的一個(gè)或多個(gè)不對(duì)應(yīng)于式II-VI的定義的化合物可以用于制備式II-VI化合物。下面給出了這些實(shí)例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>Y產(chǎn)H、F、Cl、Br、I、OTf、SMe、B(OH)2、(烷氧基)2B-、Sn("-Bu)3、MgX、ZnX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>Y2=H、F、Cl、Br、I、氧基)2B-、Sn(rt-Bu)3、OTf、SMe、B(OH)2、(烷MgX、ZnX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(V)Y3=I、CHO、COOH、C0C1、CN、烷氧基羰基(-COOalkyl)、-C()NH2、-CSNH2、卩-氯肉桂醛基或等同的羧酸衍生基團(tuán)Y4=H、Br1)制備式II或III化合物，其中Yl和Y2各自為(烷氧基)必-、-B(OH)2、MgX或ZnX:a)從相應(yīng)的氯化物、溴化物、碘化物或三氟曱磺酸酯或鹽開始，用例如雙(頻哪醇)二硼烷(bis(pinacolato)diboran)進(jìn)行鈀催化的硼基化，例如使用PdCl2(dppf)或Pd(dba)2與加入的三環(huán)己基膦作為催化劑，連同化學(xué)計(jì)量量的堿(例如KOAc和NEt3),在溶劑(例如DMSO、DMF、DMA或二噁烷)中，47在r.t.至80°C的溫度進(jìn)行反應(yīng)，可選擇地隨后進(jìn)行酸性水解(Ishiyama"a/.Tetrahedron2001，57,9813;Murata"J.Org.Chem.2000，65,164)。b)從相應(yīng)的氯化物、溴化物或硤化物開始，最初用例如"BuLi、"Bu3MgLi或Mg處理轉(zhuǎn)化為芳基鎂(Y,或Y2=MgX)或鋰試劑，接著用例如硼酸三異丙基酯等進(jìn)行捕集，以及可選擇地隨后進(jìn)行酸性水解，得到相應(yīng)的硼基化的化合物；或者用鋅粉進(jìn)行捕集，得到相應(yīng)的有機(jī)鋅化合物。2)制備式II化合物，其中Y,是卣化物a)從相應(yīng)的未取代的苯并噻唑(Y產(chǎn)H)開始，經(jīng)由鋰試劑(例如"BuLi)的金屬化作用，接著使用鹵素源(例如CC14、CBr4或12)進(jìn)行金屬-鹵素置換(Boga"a/.J.OrganometallicChem2000,601，233)。b)從相應(yīng)的胺開始，經(jīng)由散得麥爾反應(yīng)(Sandmeyerreaction)進(jìn)行制備，所述散得麥爾反應(yīng)開始將所述胺轉(zhuǎn)化為重氮鹽，然后用氯化亞銅或溴化亞銅進(jìn)行處理(Das^a/.Bioorg.&Med.Chem.Lett.2003，13,2587)。3)制備式II或m化合物，其中Y,和Y2各自為三氟曱磺酸酯基從相應(yīng)的醇開始，利用0(S02CF3)2和堿(例如三乙胺和吡啶)，將所述醇轉(zhuǎn)化為三氟曱磺酸酯。4)制備式II或III化合物，其中Y,和丫2各自為硫醚基團(tuán)，例如曱硫基從相應(yīng)的硫醇開始，在溶劑(例如DMF、MeCN或DCM)中，在石咸性條件下，用甲基碘進(jìn)行處理(Karlsson"a/.Bioorg.&Med.Chem.2004，12，2369)。5)制備式II或m化合物，其中Y,和Y2各自為Sn("Bu)3或Sn(Me)3、Sn(Ph)3或ZnX:從相應(yīng)的未取代的苯并噻唑(Y產(chǎn)H)開始，經(jīng)由采用鋰試劑(例如MeLi或nBuLi)進(jìn)行的金屬化作用，接著使用有機(jī)氯化錫(例如Me3SnCl或"Bu3SnCl)，或者鋅鹽進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移作用(transmetallation)(Molloyda/.J.OrganometallicChem1989，365,61)。6)制備中間體IVa)從相應(yīng)的2-氨基-苯并p塞唑開始，使用堿(例如KOH、NaOH水溶液)，在溶劑(例如乙二醇、乙醇和水)，在高溫進(jìn)行堿性水解(Mathis"a/.J.Med.Chem.2003，46,2740;Inoue"a/.Chem.Pharm.Bull.1997,45，1008)。b)從相應(yīng)的苯并p塞唑開始，使用肼，在溶劑(例如乙醇)中，在高溫進(jìn)行肼解(hydrazinolysis)(Ts畫okae/o/.Chem.Pharm.Bull.1998,46，623)。7)制備中間體VI將適當(dāng)取代的苯胺與適當(dāng)?shù)孽Ｂ扰悸?lián)，由此將所述苯胺轉(zhuǎn)化為苯甲酰胺(benzoylamide)。隨后利用Lawesson試劑，在溶劑(例如HMPA或氯苯)中將苯曱酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯曱硫代酰胺(benzoylthioamide)(Shida/.J.Med.Chem.1996，39,3375;MathisWa/.J.Med.Chem.2003,46,2740;Hutchinsonda/.J.Med.Chem.2001,44,1446)。制備未標(biāo)記的式I化合物的方法下面給出制備式I化合物的方法的非限制性實(shí)例"遞《/W4'M/*化Wit叉錄^C^^"賴備哞河#//a)使式II和III中間體的芳基卣化物或芳基擬卣化物(pseudo-halides)(例如Y,、Y尸氯、溴、碘或三氟曱磺酸酯基)分別與式ni或II硼酸或酯(Y,、Y2=-B(OH)2、(烷氧基)2B-)進(jìn)行鈀催化的鈴木偶聯(lián)(Suzukireaction)反應(yīng)。使用鈀催化劑，例如Pd(dppf)Cl2*DCM、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3連同化學(xué)計(jì)量量的^5威，例如K2C03(水溶液)、K3P04、NaOH(水溶液)或NaHC03(水溶液)，在溶劑(例如DME、DMF、THF、曱苯或二噁烷)中，在r.t.至120°C的溫度進(jìn)行反應(yīng)(KumarWa/.J.LabelCompd.Radiopharm.2003，46,1055;Majo"a/.TetrahedronLett.2003,44,8535;Arterb腿"a/.Chem.Commim.2003，1890)。b)使式II和III中間體的硫醚化物(例如Y,、Y2=SMe)分別與式III或II硼酸或酯或錫烷(例如Y,、Y2=-B(OH)2、(烷氧基)2B-、Sn("-Bu)3)進(jìn)行鈀催化和亞銅(I)介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在偶聯(lián)硼酸或酯的情況下，可以使用鈀催化劑(例如Pd(dba)2)連同添加劑(例如三(2-呋喃基)膦)和ZnOAc,在溶劑(例如THF)中進(jìn)行反應(yīng)(Liebeskind"a/.Org.Lett.2002，4,979)。在偶聯(lián)錫烷的情況下，可以使用鈀催化劑，例如Pd(PPh3)4或PdCl(PPh3)2(CH2Ph),在溶劑(例如THF)中進(jìn)行反應(yīng)(LiebeskindOrg.Lett.2003，5，801)。c)使式II和III中間體的芳基卣化物或芳基擬卣化物(例如Y,、Y2:氯、溴、碘或三氟曱磺酸酯基)分別與式III或II的芳基錫烷(例如Y,、Y2=Sn("-Bu)3)進(jìn)行鈀催化的斯蒂爾偶聯(lián)(Stillecoupling)。可以使用鈀催化劑(例如Pd(PPh3)Cl2、Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3)，連同添加劑(例如CuI、三笨基胂、三-2-呋喃基膦)，在溶劑(例如DMF、THF、曱苯或二甲苯)中，在r丄至120°C的溫度進(jìn)行反應(yīng)(Benhida"a/.TetrahedronLett.1999,40,5701)。d)分別使式II和III中間體的卣化物(例如Y卜Y2=Cl、Br、I)分別與式m或II格麗雅試劑(例如Y,、Y2=MgBr)進(jìn)行鎳催化的交叉偶聯(lián)?？梢允褂面嚧呋瘎?例如NiCl2(PEt3)2、NiCl2(PPh3)2或NiCl2(Ph2PCH2CH2CH2PPh2)),在溶劑(例如THF)中，在高溫進(jìn)行反應(yīng)(BabudriWa/.Tetrahedron1983,39，1515)。e)使苯并噻唑II(Y,=H)與式III的溴化物(Y2=Br)進(jìn)行把催化和亞銅(I)介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)。可以使用鈀催化劑(例如Pd(OAc)2)連同助催化劑(例如CuBr)，以及添加劑(例如配體P0-Bu)3)和石威Cs2C03，在溶劑(例如DMF)中，在高溫進(jìn)行反應(yīng)(Yokoojia/.Tetrahedron2003，59,5685andAlagillea/.TetrahedronLett.2005,46，1349)。"^^化合#斧力名始*,遽/尹賴備.-(a)使鄰氨基苯硫酚IV與中間體V進(jìn)行縮合反應(yīng)，其中丫3是醛基、羧酸基團(tuán)、酰氯基團(tuán)、氰基(nitrile)、酚酯基團(tuán)、酸酐基團(tuán)、酰胺基團(tuán)、硫代酰胺基團(tuán)或等價(jià)的羧酸衍生基團(tuán)，反應(yīng)在溶劑(例如DMSO、EtOH、曱苯、CHC13、吡啶或離子液體)中，在r丄至220。C的溫度(借助常規(guī)加熱或者利用微波照射)進(jìn)行。使用添加劑(例如聚磷酸、三氟曱磺酸鈧、硝酸鈰銨或二氧化硅)來促進(jìn)反應(yīng)(MathisWa/.J.Med.Chem.2003，46,2740;Kodomarida/.Synth.Commun.2004,34,3029;Heinda/.J.Am.Chem.Soc.1957,79，427;Karlssonda/.Bioorg.&Med.Chem.2004，12，2369;TaleOrg.Lett.2002,4，1641;Chakrabortia/.Synlett2004，1533;Matsushitaa/.TetrahedronLett.2004,45,313;DyesandPigments1990，12，243-8;ArchivderPha腿zie1991，324,185)。(b)使鄰氨基苯硫酚IV與中間體V通過鈀催化的羰基化進(jìn)行反應(yīng)，其中Y3是卣素，反應(yīng)在高壓，在2,6-二曱基吡啶的存在下，在溶劑(例如二曱基乙酰胺)中進(jìn)行(Perrya/.Organometallics1994,13,3346)。(c)使鄰氨基苯硫酚IV與中間體V進(jìn)行微波介導(dǎo)的反應(yīng)，其中Y3是(3-氯肉桂醛基，反應(yīng)在p-TsOH(對(duì)甲苯磺酸)的存在下進(jìn)行(Paul"a/.Synth.Commun2002,32,3541)。3.7"/;/真^途徑了"^f^式'W^河傳矛必^S^《/W/么合一》,a)借助雅各布森法(Jacobsonmethod),通過用過量的鐵氰化鉀在高溫和〃喊性條件，對(duì)^5危代酰基苯胺VI(Y^H)進(jìn)行氧化性自由基環(huán)化作用(oxidativeradicalcyclization)來制備(Mathisefa/.J.Med.Chem.2003,46,2740;Hutchinsona/.J.Med.Chem.2001,44,1446;ShiWa/.J.Med.Chem.1996,39,3375;ZeitschriftftierChemie1985,25,23)。b)通過在石咸性條件(例如以NaH作為石成)，以NMP作為溶劑，對(duì)鄰-溴取代的硫代?；桨稸I(Y^Br)進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化作用來制備(Hutchinson"a/.TetrahedronLett2000，41，425;Hutchinson"a/.J.Med.Chem.2001，44，1446),或者經(jīng)由釔催化進(jìn)行制備(Benedia/.TetrahedronLett2003，44，6073)。H下面給出了制備式VII前體的方法的非限制性實(shí)例。式VII化合物是可用于制備[1C]甲基標(biāo)記的式I化合物的前體。式vm、ix、x、xi、xn和xm化合物是可用于制備式vn前體的中間體。R4、R5和x,至乂4如式vn所定義。式vni-xm化合物是可商購(gòu)的，或者能夠從可商購(gòu)的樣品制備，或者它們的非限制性制備方法如本文或文獻(xiàn)所述。例如，通過轉(zhuǎn)化或引入取代基或基團(tuán)，Y3、Y4、Y5、Y6、R4或R5中的一個(gè)或多個(gè)不對(duì)應(yīng)于式VIII-xm定義的化合物能夠用于制備式vni-xni化合物。下面給出了這些實(shí)例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>Y5=C1、Br、I、OTf、-B(OH)2、(烷氧基)2B-Sn(n-Bu)3、MgX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>Y6=C1、Br、I、OTf、-B(OH)2、(烷氧基)2B.Sn(n-Bu)3、MgX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>a)按照制備化合物I所述的操作，使式II(Rl或R2=OH)和X(例如Y5、Y6=氯、溴、碘或三氟曱磺酸酯基)的中間體的芳基鹵化物或芳基擬鹵化物分別與式X或II的硼酸或酯(R1或R2=OH;Y5、Y^-B(OH)2或(烷氧基)2B-)進(jìn)行鈀催化的鈴木偶聯(lián)。當(dāng)式II中的Rl或R2是受保護(hù)的羥基，并且所使用的保護(hù)基團(tuán)在標(biāo)準(zhǔn)含水堿性鈴木(Suzuki)條件下不穩(wěn)定時(shí)，如同例如叔丁基二甲基曱硅烷基保護(hù)的羥基的情況一樣，受保護(hù)的基團(tuán)通常在反應(yīng)期間斷裂，生成產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)在該產(chǎn)物中先前被保護(hù)的羥基變?yōu)橛坞x羥基。b)按照制備化合物I所述的操作，使式II(Rl或R2=OH)和X(例如Y5、Y^氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯基)的中間體的芳基鹵化物或芳基擬鹵52Y3=I、CHO、COOH、C0C1、CN、烷氧基羰基(-COOalkyl)、-CONH2、-CSNH2、P-氯肉桂醛基或等同的羧酸衍生基團(tuán)Y4=H、Br化物分別與式X或II的芳基錫烷(Rl或R2=OH;Y5、Y^Sn(n-Bu)3)進(jìn)行鈀催化的斯蒂爾偶聯(lián)。c)以類似于由化合物IV和V開始制備化合物I的方法，利用化合物XI和XII作為起始物質(zhì)進(jìn)行制備。d)以類似于由化合物vi開始的合成方法，由中間體xm開始進(jìn)行制備。2)IX和X(其中Ys和Y6是卣素、三氟曱磺酸酯基、(烷氧基)2B-、-B(OH)2、Sn(n-Bu)3或MgX)的制備可以采用對(duì)制備相應(yīng)化合物II(其中Rl或R2是0-R4，其中R4是與所采用的各反應(yīng)條件相容的適合保護(hù)基團(tuán)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的)所述的相同操作來完成。3)可以按照合成中間體IV和VI的方法制備化合物XI和XIII。對(duì)備4F//#沐的才法在合成前體VII時(shí)，可在所生成的中間體IX與中間體X偶聯(lián)之前在笨并逸唑衍生物上引入保護(hù)基團(tuán)R4,或者在苯并噻唑衍生物與雜環(huán)X稠合之后(即在VIII結(jié)構(gòu)上)在苯并p塞唑衍生物上引入保護(hù)基團(tuán)R4?？梢越柚Ｒ?guī)操作引入所有代表R4的保護(hù)基團(tuán)。下面給出了制備式VII前體的方法的非限制性實(shí)例。1)使中間體VIII與曱硅烷基化劑(silylatingagent)(例如叔丁基二甲基曱硅烷基氯)反應(yīng)，反應(yīng)在堿(例如咪唑或三乙胺)的存在下，在溶劑(例如DMF或DCM)中，在0°C至rt的溫度進(jìn)行。2)中間體VIII可用2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基氯和堿(例如(/-Pr)2NEt、NaH或EtsN)處理，所述處理操作在DMAP的存在下，在溶劑(例如DCM、DMF或苯)中，在rt或高溫進(jìn)行。3)將中間體VIII用對(duì)曱氧基千基溴和堿(例如(Z-Pr)2Net)處理，所述處理在DCM中和在環(huán)境溫度進(jìn)行。4)中間體IX和X的過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)前體VII可如下由中間體IX和X制備通過如對(duì)制備化合物I所述的金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，將化合物II(Rl或R2=OH)和化合物III偶聯(lián)，條件是R4部分在所采用的條件下是穩(wěn)定的。5)式VII前體的制備可以如下完成如對(duì)VIII的合成所描述的，分別根據(jù)方法lc和ld，通過中間體XI與XII之間的分子間反應(yīng)，或者可選擇地通過化合物XIII的分子內(nèi)反應(yīng)進(jìn)行制備。*備^尹記的式/化合#的才法一4殳而言，用于從未標(biāo)記的試劑或中間體合成未標(biāo)記的式I化合物的相同合成反應(yīng)也可用于通過使用相應(yīng)的標(biāo)記試劑或中間體，類似地弓1入可檢測(cè)的同位素。優(yōu)選在合成式I化合物的后期引入所述標(biāo)記，當(dāng)所述標(biāo)記是半衰期相對(duì)短的同位素，例如"C時(shí)，更是如此。最優(yōu)選的是將這種引入作為反應(yīng)的最后合成步驟。標(biāo)記有長(zhǎng)效或非放射性同位素的若干有用試劑、合成子(synthons)或中間體(例如[2"H]H2、[2/3H]CH3I、[13/14C]CH3I、[13/14C]CN-、[13/140](:02是可商購(gòu)的，而且如果需要的話，可以借助常規(guī)合成方法進(jìn)一步合成轉(zhuǎn)化。借助回旋加速器產(chǎn)生標(biāo)記有短效同位素(例如"C和"F)的試劑，然后進(jìn)行適合的捕集，并且任選地進(jìn)一步合成處理，以提供所需的試劑。所標(biāo)記的試劑和中間體的生成和合成處理以及這些前體在更復(fù)雜標(biāo)記的分子的合成中的用途和化學(xué)是放射合成與標(biāo)記領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，在文獻(xiàn)中亦有論述(L&ngstr6mda/.ActaChem.Scand.1999，53,651)。關(guān)于其它參考文獻(xiàn)，例如參見Alida/.Synthesis1996，423涉及用鹵素標(biāo)記；AntoniG.，KihlbergT.，andLangstr6mB.(2003)Handbookofnuclearchemistry,editedbyVertesA.，NagyS.,andKlenscarZ.,Vol.4，119-165涉及PET應(yīng)用的標(biāo)記；Sgljoughian"a/.Synthesis2002，1781涉及用&標(biāo)記；McCarthyaa/.Curr.Pharm.Des.2000，6,1057涉及用14C標(biāo)記?？捎糜跇?biāo)記本發(fā)明定義的式I化合物的可檢測(cè)同位素包括用在PET中的"C、18F、75Br、76Br和120I;用在SPECT中的123I和l31I;用于MRI應(yīng)用的19F和13C，用于體外和死后樣本檢測(cè)的3H、14C和125I。用于標(biāo)記的最有用同位素是"C、18F、123I、19F、3H和"C。下面是關(guān)于制備標(biāo)記的式I化合物的方法的非限制性描述式I化合物(其中Rl、R2或R3是羥基、氨基或氨基烷基)對(duì)O-和N-烷基化而言分別是有用的前體，烷基化使用標(biāo)記的烷基化劑，例如["C]曱基碘或三氟甲磺酸["C]曱基酯(如SolbachWa/.AppliedRadiationandIsotopes2005,62,591andMathis"fl/.J.Med.Chem.2003,46，2740中所述的)、[3H]-曱基碘或["C]-曱基碘進(jìn)行。例如，式I化合物(其中Rl或R2是羥基，另一個(gè)是氫；X1或X2是氮，另一個(gè)是碳；X3和X4是碳，R3是氨基或氨基曱基)構(gòu)成了用于標(biāo)記的穩(wěn)定前體。在沒有添加堿的溶劑(例如丙酮)中，用三氟曱磺酸"C-曱基酯處理過量的這些前體，將產(chǎn)生了選擇性的N-烷基化，因而生成相應(yīng)的"C標(biāo)記的式I化合物(其中R3分別由氨基轉(zhuǎn)化為NH["C]CH3和由氨基曱基轉(zhuǎn)化為NCH3["C]CH3。但是，當(dāng)在44性條件，例如在存在碳酸鉀的情況時(shí)，在溶劑(例如DMSO)中，將相同的前體用["C]曱基碘處理時(shí)，發(fā)生選擇性的0-烷基化，這是因?yàn)檠踉釉谌ベ|(zhì)子化后具有相對(duì)高的反應(yīng)性，因而生成以下的式I化合物，其中OH-基團(tuán)(Rl或R2)被轉(zhuǎn)化為0["C]CH3-基團(tuán)。對(duì)于借助N-烷基化作用選擇性引入"C-曱基而進(jìn)行的標(biāo)記而言，最適合和優(yōu)選的前體是這樣的化合物，其中所存在的竟?fàn)幮杂H核官能團(tuán)(例如羥;護(hù)基^"的功能就是保護(hù)親核官能團(tuán)不i烷基化，;且優(yōu)選的是，應(yīng)當(dāng)在有利于所需N-烷基化的非水性堿性條件下是穩(wěn)定的，但是在進(jìn)行了所需的烷基化后，容易由其它方式或手段除去。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些保護(hù)基團(tuán)本身以及引入和除去它們的方法是熟知的?？捎糜诒Ｗo(hù)芳族羥基不進(jìn)行竟?fàn)幫榛谋Ｗo(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于曱基、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基、烷氧基曱基和叔丁基二曱基曱硅烷基。在烷基化作用之后除去這些保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且包括在基于曱硅烷基保護(hù)基團(tuán)(例如叔丁基二曱基曱硅烷基)的情況下，例如用氟離子源(例如TBAF)進(jìn)行處理，或者在堿性條件，在適合的溶劑(例如DMSO)中用水進(jìn)行處理，處理?xiàng)l件為在KOH的存在下以及在室溫。Rl、R2或R3為氨基的式I化合物是用于標(biāo)記的有用前體，標(biāo)記如下進(jìn)行首先進(jìn)行重氮化，接著在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候?qū)⑸傻奈镔|(zhì)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三。秦衍生物，隨后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件用所標(biāo)記的親核試劑進(jìn)行處理?？梢园凑者@種方式引入的可檢測(cè)同位素包括但不限于18F、75Br、1231、1251和1311,例如參見Zhu"J.Org.Chem.2002，67，943;Maedada/.J.LabelCompdRadiopharm1985，22,487;Berridgeetal.J.LabelCompdRadiopharm1985,22:687;Suehiro"a/.J.LabelCompdRadiopharm1987,24，1143;Strouphauera/.Int.J.Appl.Radiat.Isot.1984,35，787;Kortyleviczda/.J.LabelCompdRadiopharm1994，34,1129;Khalaja/,J.LabelCompdRadiopharm2001,44,235andRzeczotarskiaa/.J.Med.Chem.1984,27,156。在R1、R2或R3是三烷基錫烷基的式I化合物中，用所標(biāo)記的試劑進(jìn)行鹵化，導(dǎo)致了三烷基錫烷基的置換，例如參見StadensWa/.J.LabelCompdRadiopharm2005，48，101;Hocke"a/.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14，3963;Zh聽ga/.J.Med.Chem.2003,46,237;Fiichtner"a/.Appl.Rad.Isot.2003,58,575andKaoWa/.J.LabelCompdRadiopharm2001，44,889。相同的前體也可用于鈀催化轉(zhuǎn)化，形成相應(yīng)的"C-標(biāo)記的酮和甲基衍生物，例如參見Lidstr6ma/.J.Chem.Soc.PerkinTrans..11997,2701禾口Tarkiainena/.J.LabelCompdRadiopharm2001,44,1013。三烷基錫取代的化合物又優(yōu)選如下制備借助公知的方法，以鈀作為催化劑，使相應(yīng)的卣化物或擬卣化物(例如三氟曱磺酸酯)與相應(yīng)的二錫烷反應(yīng)而進(jìn)行制備。在采用這種方法時(shí)，三烷基錫烷基優(yōu)選為三曱基錫基團(tuán)或三丁基錫基團(tuán)。當(dāng)式I化合物中的Rl、R2或R3是適合于親核芳族取代的離去基團(tuán)時(shí)，可以利用置換，引入標(biāo)記的親核試劑，例如卣化物或氰化物，由此生成標(biāo)i己的式I4匕合物，例如參見ZhangdAppl.Rad.Isot.2002，57,145。發(fā)生置換的芳族環(huán)優(yōu)選地就溫和反應(yīng)(facilereaction)而言是相對(duì)電子-貧乏的，因此可能需要用吸電子的活化基團(tuán)(例如氰基、醛基或硝基)取代。與親核芳族取代密切相關(guān)的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的有用反應(yīng)包括采用化學(xué)計(jì)量量的銅鹽引入標(biāo)記的橫原子，以及利用鈀催化引入"C-標(biāo)記的氰基，分別例如參見Musacioa/.J.LabelCompdRadiopharm1997,34,39和Anderssona/.J.LabelCompdRadiopharm1998,41,567。如果置有離去基團(tuán)的芳族環(huán)比苯相比是更加電子-缺乏的，例如本申請(qǐng)所定義的式I中的Q，通常不需要采用活化基團(tuán)發(fā)生親電芳族取代。式I化合物(其中R3是離去基團(tuán)，氟、氯、溴、捵或磺酸酯基，X2和X4之一是氮)是用于經(jīng)由R3的親核芳族取代而進(jìn)行標(biāo)記的合適前體。此外，通常優(yōu)選的是，所使用的離去基團(tuán)在化學(xué)性能和作用上不同于由于與標(biāo)記的親核試劑反應(yīng)而引入的基團(tuán)，從而有利于將標(biāo)記的反應(yīng)產(chǎn)物與未消耗的前體分離。對(duì)于通過對(duì)合適的前體進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化而制備標(biāo)記的式I化合物而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它有用方法包括，使胺與["C]、["C]或卩H]?；冗M(jìn)行N-?；饔茫环甲迓然?、溴化物或碘化物的鈀催化的["C]或["C]氰化作用；在pH]H2存在下對(duì)合適的卣化物進(jìn)行SH的過渡金屬催化取代；以及用['""C]CO進(jìn)行釔催化的羰基化(Perry"Organometallics1994,13，3346)。圖1.竟?fàn)幗Y(jié)合測(cè)定法中，剩余["C]PIB的活性(％活性)相對(duì)于遞增濃度的未標(biāo)記的本發(fā)明化合物(化合物對(duì)數(shù)值(logcompound))(方塊2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l，3-苯并噻唑-6-醇[實(shí)施例27];三角5-(6-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺[實(shí)施例25])。圖2.竟?fàn)幗Y(jié)合測(cè)定法中，剩余[1曱基-3化]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-化合物(化合物對(duì)數(shù)值)(三角2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇[實(shí)施例27〗;方塊PIB)。圖3.離解實(shí)驗(yàn)的實(shí)例隨時(shí)間推移[^-曱基-3^13]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(實(shí)施例32)從A卩1-40原纖維上離解。圖4.PIB(上圖A)和2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇(下圖B)、即本發(fā)明化合物(實(shí)施例27)對(duì)大鼠i.v.給藥后2和30分鐘時(shí)的腦和血漿濃度。圖5.淀粉樣結(jié)合死后人腦組織切片(上)和APP/PS1小鼠腦切片(下)的實(shí)例，使用卩H]PIB(左)和[A/"曱基」H3]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(右)、即新穎的本發(fā)明化合物染色。所插入的嵌板顯示在l(iMPIB存在下的結(jié)合。圖6.放射自造影圖，闡明卩H]PIB(左圖)和fH]AZAD(右圖)體內(nèi)給藥后APP/PS1小鼠腦切片中的標(biāo)記。腦切片是未沖洗(上圖)或經(jīng)過沖洗的(下圖)。圖7.卩H]PIB與卩H]AZAD之間非特異性結(jié)合的定量比較，A為白質(zhì)區(qū)(胼胝體)，B為灰質(zhì)區(qū)(紋狀體)。圖8.皮質(zhì)斑塊負(fù)載分析。數(shù)據(jù)以皮質(zhì)卩H]AZAD斑塊標(biāo)記除以所測(cè)量的皮質(zhì)面積之比表示。圖9.^:射自造影圖，闡明體內(nèi)卩H]AZAD給藥后在不同的暴露間隔經(jīng)過沖洗和未沖洗的切片中的結(jié)合。圖10.體外經(jīng)過沖洗的切片中在不同的暴露間隔后用卩H]AZAD標(biāo)記皮質(zhì)斑塊的比專交。圖11.從體內(nèi)暴露于卩H]AZAD達(dá)20、40或80分鐘的動(dòng)物中收集的經(jīng)過沖洗和未沖洗的切片中的總放射性水平分析。圖12.["C]AZAD和["C]PIB給藥后猴腦攝取的時(shí)間過程(MX表示猴子X,其中X是指定給每只猴子的整數(shù))。圖13.顏色編碼的PET影像(總和影像，9-93分鐘)，顯示["C]AZAD和["C]PIB給藥后猴腦中的放射性分布。圖14.顏色編碼的PET影像，顯示a:["C]PIB和b:["C]AZAD注射后猴子全機(jī)體中的放射性暴露量(冠狀最大強(qiáng)度投影，衰退未校正數(shù)據(jù))。圖15.猴子全機(jī)體中["C]PIB和["C]AZAD的生物分布(百萬(wàn)分之份數(shù)所注射的劑量影像的三維左斜前視圖，衰退未校正數(shù)據(jù))。"ppmID/voxel"表示每voxel(衰退未校正數(shù)據(jù))所注射的劑量(放射性)的百萬(wàn)分之份數(shù)。化合物實(shí)施例下面是本發(fā)明化合物的一些非限制性實(shí)例。在"化合物實(shí)施例"部分示例的所有化合物或者它們相應(yīng)的未標(biāo)記類似物，在本申請(qǐng)所述的竟?fàn)幗Y(jié)合測(cè)定法中顯示出了小于20(iM的IC50。所有所用溶劑都是分析級(jí)的，按照慣例反應(yīng)使用可商購(gòu)的無水溶劑。反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥障逻M(jìn)行。光i普在Bmkerav400NMR光譜儀上記錄，該光"i普儀就質(zhì)子而言在400MHz操作，且裝配有帶有Z梯度的3mm流動(dòng)注射SEI'H/D-"C探針頭，使用BEST215液體處理器進(jìn)行樣品注射，或者在BrukerDPX400NMR光語(yǔ)儀上記錄，該光譜儀就質(zhì)子而言在400MHz操作，且裝配有帶有Z梯度的5mm4^亥^笨4十頭。除非實(shí)施例中有具體注解，'H光譜在400MHz記錄，并且以DMSO-d6作為溶劑。使用殘留的溶劑信號(hào)作為參照。使用下列參照信號(hào)DMSO-d6的中線52.50;CD30D的中線53.31;CDC1357.26。當(dāng)光譜在CDCl3與CD3OD的混合物中運(yùn)行情形時(shí)，將參照設(shè)置為3.31ppm。所有化學(xué)位移的單位為ppm,5規(guī)模，且在記錄結(jié)果中出現(xiàn)微細(xì)的信號(hào)分裂(s:單峰，br.s:寬單峰，d:雙峰，t:三重峰，q:四重峰，m:多重峰)。3H光鐠在BrukerDRX600NMR光譜儀上記錄，該光譜儀就氖而言在640MHz操作，就質(zhì)子而言在600MHz操作，裝有帶有Z梯度的5mm3H/"HSEX探針頭。將樣品溶于CD3OD中，記錄去偶3H光譜。就3HNMR光譜參照而言，使用重影參照頻率(ghostrerferencefrequency),所述重影參照頻率是按照Al-Rawi"a/.J.Chem.Soc.PerkinTrans.II1974,1635的說明，將'H光譜中內(nèi)部TMS的頻率乘以^與'H之間的拉莫爾頻率比(1.06663975)計(jì)算而得到的。質(zhì)譜在WatersLCMS上記錄，WatersLCMS由Alliance2795(LC)、WatersPDA2996、ELS檢測(cè)器(Sedex75)和ZMD單四極質(zhì)鐠計(jì)組成。質(zhì)譜計(jì)裝有以正離子或負(fù)離子模式操作的電噴射離子源(ES)。毛細(xì)管電壓為3kV，錐電壓(conevoltage)為30V。質(zhì)譜掃描在m/z100-600之間進(jìn)行，掃描時(shí)間0.7s。柱溫設(shè)置為40。C。應(yīng)用線性梯度，由100%A(A:含10mMNH40Ac/5%MeCN)開始，結(jié)束時(shí)為100。/。B(B:MeCN)。所用柱為X-TerraMSC8，3.0x50;3.5,(Waters)，流速1.0mL/min。在帶有二極管矩陣檢測(cè)器的Waters自動(dòng)純化HPLC上運(yùn)行制備型色譜(制備型HPLC)。柱XTerraMSC8,19x300mm,10|um。i吏用窄梯度MeCN/(95:50.1MNH4OAc:MeCN),流速20ml/min。在Creator、Initiator或SmithSynthesizer單模式微波腔中進(jìn)行微波加熱，在2450MHz下產(chǎn)生連續(xù)的輻射。實(shí)施例12-(6-哌。秦-l-基吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(a)2-[6-[4-[(1，1-二曱基乙氧基)羰基]-哌溱-1-基]-吡啶-3-基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將2-溴-l,3-苯并噻唑-6-羧酸乙酉旨(參見WO95/25108)(0.74g,2.57mmol)、4-[5-(4,4,5，5-四曱基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基-哌。秦-1-羧酸叔丁酯(l.Og，2.57mmol)、碳酸鈉(0.820g，7.71mmol)與Pd(dppf)Cl2*DCM(0.094g，0.13mmol)在THF/水(9:l，15mL)中的混合物回流攪拌過夜。加入另外的Pd(dppf)Cl2*DCM(20mg)，使反應(yīng)再回流一天。在室溫真空濃縮，向殘余物中加入DCM和水。水層用DCM萃取三次，干燥(MgS04)，過濾，真空蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜純化(35。/。乙酸乙酯的己烷溶液)，得到副標(biāo)題化合物(0.85g),為固體。'H畫R58.83(d，1H)8.73(s,1H)8.19(dd,1H)8.04(s,2H)7.00(d,1H)4.36(q，2H)3.65-3.72(m,4H)3.42-3.50(m,4H)1.43(s,9H)1.36(t,3H);MSm/z(M+H)469。W2-^-^參7-差^定-3-差」-J，3-多并遽^-6-^^乙游三瘋乙^i^標(biāo)題將2-[6-[4-[(1,1-二曱基乙氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(0,42g，0.90mmol)溶于DCM(35mL)中，加入TFA(2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。向混合物中加入飽和碳酸氬鈉。收集沉淀，接著用DCM和水洗滌，然后真空干燥(P205),得到標(biāo)題化合物(0.34g)，為黃色固體。'HNMR58.82-8,93(m,3H)8.76(s,1H)8.27(dd,1H)8.07(d，2H)7.11(d,1H)4.37(q，2H)3.84-3.95(m,4H)3.23(br.s.,4H)1.36(t，3H);MSm/z(M+H)369。實(shí)施例22-6-(4-甲基哌溱-l-基)吡啶-3-基H，3-苯并逸唑-6-羧酸乙酯將曱醛(37%aq.，0.212mL,2.61mmol)加至2-(6-哌。秦-1-基吡。定-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(0.315g,0.65mmol)的曱醇(10mL)懸液中。加入氰基硼氬化鈉(74mg,1.17mmol),將所得混合物在室溫?cái)嚢鑜h。然后使反應(yīng)混合物在-10。C保持過夜。收集所生成的固體，用冷曱醇洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物。對(duì)母液進(jìn)行真空蒸發(fā)，使殘余物在DCM與飽和碳酸氫鈉之間分配。水層用DCM萃取兩次，干燥(Na2S04)，過濾，真空蒸發(fā)，與過濾出的固體一起得到標(biāo)題化合物(0.20g)，為黃色固體。'HNMR5ppm8.83(d，1H)8.73(s，1H)8.17(dd,1H)8.05(s,2H)7.01(d，1H)4.36(q，2H)3.70(br.s.，4H)3.32(s，4H)2.29(s，3H)1.36(t，3H);MSm/z(M+H)383。實(shí)施例32-[6-(4-曱基哌溱-l-基)吡咬-3-基H，3-苯并噢唑-6-曱酰胺乙酸鹽」尸差^#^-差，^定-3-差>/，3-,#^^-6-將2-[6-(4-曱基哌。秦-1-基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(46mg，0.12mmol)在6MHC1(2mL)中于ll(TC加熱3h。真空蒸發(fā)溶劑，然后與曱苯共蒸發(fā)三次，得到副標(biāo)題化合物(46mg),為黃色固體。'HNMRS10.90(br.s.，1H)8.88(d,1H)8.73(s,1H)8.28(dd,1H)8.05(s，2H)6.97-7.40(m，2H)4.59(d,2H)3.51(d,2H)3.33-3.45(m,2H)3.02-3.16(m,2H)2.80(d，3H);MSm/z(M+H)355,(M鄰353。(b)2-[6_(4-曱基哌。秦-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-曱酰胺乙酸鹽(標(biāo)題化合物)將2-[6-(4-曱基哌溱-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酸鹽酸鹽(46mg，0.12mmol)加至亞硫酰氯(3mL)中，接著添加3滴DMF，然后在70。C加熱過夜。其后真空蒸發(fā)溶劑，與曱苯共蒸發(fā)一次，得到粗制的2-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)p比啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-碳酰氯。向該粗產(chǎn)物中滴加濃氫氧化銨(3mL),之后將混合物在室溫?cái)嚢鑜h。反應(yīng)混合物用DCM萃取兩次，干燥(Na2S04)，真空蒸發(fā)。所得殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(7mg),為淺黃色固體。'HNMR58.81(d，1H)8.58(s，1H)8.16(dd,1H)8.07(br.s.，1H)7.99(s,2H)7.45(br.s.,1H)7.00(d，1H)3.61-3.71(m,4H)2.37-2.46(m,4H)2.23(s,3H)1.89(s,3H););MSm/z(M+H)354。實(shí)施例46-曱氧基-2-(6-哌嗪-l-基吡咬-3-基)-l，3-苯并噻唑l丄/>~N/NH(a)4-[5-(6-曱氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]哌。秦-1-羧酸叔丁酯/0"^^^^S./==/~v,0》按照制備2-[6-[4-[(l,l-二曱基乙氧基)羰基]-哌嗪-l-基]-吡啶-3-基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯的方法，從2-溴-6-曱氧基苯并噻唑制備4-[5-(6-曱氧基-1,3-苯并遙唑-2-基)p比啶-2-基]哌噪-l-羧酸叔丁酯(Yangaa/.J.BiologicalChem.1989,2,891-898)(0.20g)，得到固體(0.23g)。'HNMR58.74(s，1H)8.12(d，1H)7.87(d，1H)7.67(s，1H)7.09(dd,1H)6.98(d,1H)3.84(s,3H)3.64(br.s.,4H)3.45(br.s,,4H)1.43(s,9H);MSm/zM+H427。W6-f真差(^-^參7-差^定-3-差>7，3-哀#^^丫顛題化合辨)按照制備2-(6-哌溱-l-基吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯三氟乙酸鹽的方法，從4-[5-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]哌溱-l-羧酸叔丁酯(0.22g)制備6-甲氧基-2-(6-哌嗪-l-基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑，不同的是在反應(yīng)完成后使用氫氧化鈉代替飽和碳酸氫鈉，以及然后將產(chǎn)物吸收至DCM中。干燥和濃縮后，得到標(biāo)題化合物，為固體(0.15g)。'HNMR58.71(d，1H)8.07(dd,1H)7.85(d，1H)7.66(d,1H)7.09(dd,1H)6.93(d，1H)3.84(s,3H)3.47-3.64(m,4H)2.65-2.89(m，4H);MSm/z(M+H)327。實(shí)施例56-曱氧基-2-I6-(4-甲基派噪-l-基)吡啶-3-基-l，3-苯并噻唑刀、按照制備2-[6-(4-曱基哌漆-1-基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯的方法，從6-曱氧基-2-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑(0.13g)制備，得到標(biāo)題化合物，為固體(70mg),不同的是向反應(yīng)混合物加入三滴乙酸，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。過濾產(chǎn)物，用曱醇洗滌。^NMR58.72(d,1H)8.08(dd,1H)7.86(d，1H)7.67(d,1H)7.09(dd,1H)6.97(d，1H)3.84(s，3H)3.53-3.69(m,4H)2.36-2.45(m，4H)2.22(s,3H);MSm/z(M+H)341。實(shí)施例62-[6-(4-甲基哌噢-l-基)吡啶-3-基卜l，3-苯并逸唑-6-醇乙酸鹽HO、將6-曱氧基-2-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)他啶-3-基]-1，3-苯并噻唑(0.050g，0.15mmol)溶于DCM(20mL)中。加入HC1的乙醚溶液，將混合物調(diào)節(jié)為酸性。真空濃縮除去溶劑，將殘余物懸浮在DCM(5mL)中。之后在0。C滴加三溴化硼(0.05mL,0.54mmol)的DCM(1mL)溶液，接著在室溫?cái)嚢柽^夜。加入另外的DCM(5mL)和三溴化硼(0.05mL)，將反應(yīng)混合物繼續(xù)在室溫?cái)嚢?天。然后使反應(yīng)混合物在DCM與飽和碳酸氬鈉之間分配。水層用DCM萃取兩次，合并有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過濾，真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(llmg)，為白色固體。'HNMR59.94(br.s.,1H)8.69(d,1H)8.06(dd,1H)7.76(d,1H)7.37(d,1H)6.84-7.06(m,2H)3.50-3.73(m,4H)2.35-2.45(m,4H)2.22(s,3H)1.90(s,3H);MSm/z(M+H)327，(M-H)325。實(shí)施例72-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯0按照制備2-[6-[4-[(1，1-二曱基乙氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基]-苯并漆唑-6-羧酸乙酯的方法，從2-曱氧基-5-吡啶硼酸(0.48g,3.14mmol)制備標(biāo)題化合物，使用15。/。乙酸乙S旨/己烷經(jīng)快速柱色譜純化后，得到固體(0.29g)。'HNMR58.94(d，1H)8.81(s,1H)8.40(dd，1H)8.00-8.19(m，2H)7.04(d,1H)4.37(q,2H)3.97(s,3H)1.36(t,3H);MSm/z(M+H)315。實(shí)施例82-(6-曱氧基吡咬-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-羧酸將2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(0.28g，0.89mmol)懸浮在乙醇(6mL)與THF(2mL)的混合物中。之后加入2MNaOH(1.3mL),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h,然后用加熱槍加熱5分鐘，得到澄清的溶液。對(duì)溶液進(jìn)行真空蒸發(fā)，加入水，過濾混合物。用3MHC1將濾液調(diào)節(jié)為酸性。收集所沉淀的固體，用水洗滌，干燥(真空，P20s),得到標(biāo)題化合物(0.23g),為白色固體。'H畫R513.13(s，1H)8.93(d,1H)8.77(s，1H)8.40(dd，1H)7.95-8.21(m,2H)7.04(d，1H)3.97(s,3H);MSm/z(M+H)287,(M-H)285。實(shí)施例92-(6-曱氧基吡咬-3-基)-l，3-苯并蓉唑-6-甲酰胺H。N將2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(30mg，0.10mmol)與亞硫酰氯(0.8mL)混合，在室溫?cái)嚢?h，然后加熱至50。C，保持lh。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物中間體2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-碳酰氯。將該酰氯溶于DCM(:3mL)中，加至濃氫氧化銨(2mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫不密封地?cái)嚢柽^夜。過濾收集所生成的固體，用水洗滌，干燥(真空,P205),得到標(biāo)題化合物(23mg)，為黃色固體。"HNMR58.93(d，1H)8.64(s，1H)8.39(dd，1H)7.95-8.19(m，3H)7.50(s,1H)7,04(d，1H)3.97(s，3H);MSm/z(M+H)286,(M-H)284。實(shí)施例102-(6-曱氧基吡咬-3-基)-7V"曱基-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺將2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(40mg,0.14mmol)與亞硫酰氯(lmL)混合，在室溫?cái)嚢?h,然后加熱至50。C，保持lh。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物中間體2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-碳酰氯。將該酰氯溶于DCM(3mL)中，加至?xí)趸?40。/。曱醇溶液，2mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫不密封地?cái)嚢柽^夜。過濾收集所生成的固體，用水洗滌，干燥(真空，P20s),得到標(biāo)題化合物(35mg),為淺黃色固體。'HNMRS8.92(d，1H)8.51-8.68(m,2H)8.39(dd,1H)8.09(d，1H)7.98(d，1H)7.04(d，1H)3.97(s,3H)2.83(d，3H);MSm/z(M+H)300,(M-H)298。實(shí)施例112-(6-曱氧基吡咬-3-基)-6-(吡咯烷-l-基羰基)-l，3-苯并噻唑?qū)?-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(40mg,0.14mmol)與亞石克酰氯(lmL)混合，在室溫?cái)嚢?h，然后加熱至50。C,保持lh。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物中間體2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑-6-碳酰氯。將該酰氯溶于DCM(3mL)中，然后加至吡咯烷(0.5mL)的CH2C12(1.5mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑜h。加入水，反應(yīng)混合物用DCM萃取兩次，干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)溶劑。千燥固體(真空，P205)，得到標(biāo)題化合物(45mg)，為灰白色固體。薩R58.92(d，1H)8.39(dd,1H)8.35(s,1H)8.07(d，1H)7.67(d,1H)7.04(d,1H)3.97(s,3H)3.51(t,2H)3.45(t,2H)1.78-1.95(m，4H);MSm/z(M+H)340。實(shí)施例122-(6-哌噢-l-基吡咬-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-胺4-/"5-f^-^C^-/，3-^#遽#-2-差」7"游<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>按照制備2-[6-[4-[(1,1-二曱基乙氧基)羰基]-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基]-苯并漆唑-6-羧酸乙酯的方法，從2-溴-6-硝基苯并瘞唑(0.55g,2.14mmol)制備化合物4-[5-(6-硝基-l,3-苯并漆唑-2-基)吡啶-2-基]哌。秦-l-羧酸叔丁酯，并作如下修改在操作中，濾出固體，先后用THF/水(9:1)和水洗滌。干燥固體產(chǎn)物(真空，P205)。濾液用DCM萃取三次。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌,干燥(Na2S04),過濾，真空蒸發(fā)。合并粗制的固體，經(jīng)快速柱色譜純化(庚烷:乙酸乙酯；80:20至60:40)，得到標(biāo)題化合物(0.47g)，為固體。MSm/z(M+H)442。(b)4-[5-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將4-[5-(6-硝基-l，3-苯并噻唑-2-基)p比啶-2-基]哌。秦-l-羧酸叔丁酯(90mg,0.2mmol)溶于甲醇(8mL)。加入7M腿3的曱醇溶液(2mL)后，加入4巴/碳(10%,10mg)，排空燒瓶，填充氫氣。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下振蕩過夜。之后通過硅藻土過濾混合物，真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜純化(庚烷乙酸乙酯；70:30至35:65),得到副標(biāo)題化合物(38mg),為固體。MSm/z(M+H)412。fb」2-0-喊差p尼3-《#^>i!-6-應(yīng)f標(biāo)題化合參」將4-[5-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-哌溱-1-羧酸叔丁酯(13mg,0.032mmol)溶于DCM(1mL)，接著加入TFA(70pL)。之后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?hr。加入HC1(1M;lmL)后，分離兩層。有機(jī)層用HC1(1M)萃取。合并水層，用NaOH(2M)調(diào)節(jié)為堿性(pH9-10)，用DCM萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(10mg),為不透明的有色固體。'H畫R58.70(d,1H)8.07(dd，1H)7.67(d，1H)7.13(d,1H)6.97(d,1H)6.81(dd,1H)5.45(s,2H)3.53-3.66(m,4H)2.77-2.92(m,4H);MSm/z(M+H)311。實(shí)施例137V-[2-(6-哌漆-l-基吡咬-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-基曱磺酰胺向4-[5-(6-氨基-苯并p塞唑-2-基)-吡啶-2-基]-哌喚-l-羧酸叔丁酯(12.7mg,0.031mmol)的DCM(1mL)溶液中加入曱磺酰氯(3pL，0.034mmol)，接著加入吡口定(30.034mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。粗混合物經(jīng)快速柱色譜純化(庚烷乙酸乙酯；50:50至40:60),得到中間體4-(5-{6-[(曱磺酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.4mg)，為固體。MSm/z(M+H)4卯,(M-H)488。將該中間體溶于DCM(1mL)中，加入TFA(300|iL)。之后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢枞r(shí)。在氮?dú)饬髦谐ト軇?，將殘余物溶于DMF(400)iL)中，經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(3mg),為白色固體。'H畫R58.71(d，1H)8.09(dd,1H)7.72-7.86(m，2H)7.27(dd,1H)6.88(d,1H)3.63-3.77(m,4H)2.95-3.08(m，4H)2.90(s，3H);MSm/zM+H390，M-H388。實(shí)施例142-[6-(4-曱基哌。秦-l-基)吡咬-3-基卜l，3-苯并噻唑-6-胺三氟乙酸鹽w\iap嚇FA向4-[5-(6-硝基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]哌。秦-1-羧酸叔丁酯(0.29g)的DCM(15mL)溶液中加入TFA(1.5mL),然后在室溫?cái)嚢柽^夜。之后吹入氮以除去溶劑，殘余物、即粗制的6-硝基-2-(6-哌嗪-l-基吡啶-3-基)-l,3-笨并遂唑(MSm/z[M+H]342.)直接用于下一步。向該殘余物的曱醇溶液(3mL)加入曱醛(37%aq.，025mL)和氰基硼氬化鈉(74mg)，接著在70。C加熱5分鐘。生成渾濁的固體，加入另外的曱醇(3mL)。將混合物在室溫?cái)嚢鑜h，然后過濾。將固體用冰冷曱醇洗滌，然后經(jīng)P205真空干燥，得到中間體2-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)吡啶-3-基]-6-硝基-1,3-苯并噻唑三氟乙酸鹽(0.26g)，為固體。MSm/z(M+H)356。將該中間體(0.26g)溶于曱醇(8mL)中，加入氨(7M曱醇溶液，2mL)。排空燒瓶，用氬沖洗。加入鈀(10。/。鈀/碳，30mg)，排空燒瓶，填充氫氣。將反應(yīng)混合物在室溫和氫氣氣氛下振蕩過夜。之后通過硅藻土過濾混合物，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.22g),為白色固體。'HNMR(氯仿-力58.67(d,1H)8.05(dd，1H)7.70(d，1H)7.04(d,1H)6.74(dd,1H)6.63(d，1H)3.33-4.01(m,6H)2.42-2.55(m,4H)2.30(s,3H);MSm/z(M+H)326。實(shí)施例157\^{2-[6-(4-曱基哌溱-1-基)吡啶-3-基-1,3-苯并噻唑-6-基}乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>使2-[6-(4-曱基哌。秦-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-胺三氟乙酸鹽(40mg，0.09mmol)在DCM與飽和碳酸氫鈉之間分配，水層用DCM萃取兩次。合并有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過濾，真空蒸發(fā)，得到游離胺。向游離胺的DCM溶液(2mL)中加入乙酰氯(O.OlmL)和吡啶(O.OlmL),將混合物在室溫?cái)嚢鑜h。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(20mg)，為淡黃色固體。'HNMR(氯仿-力58.72(d，1H)8.34(s,1H)S.07(dd,1H)7.82(d，1H)7.27(s,1H)7.13-7.23(m,1H)6.63(d,1H)3.57-3.71(m,4H)2.43-2.54(m,4H)2.30(s,3H)2.16(s,3H);MSm/z(M+H)368,(M-H)366。實(shí)施例162-[6-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-3-基-A42，2，2-三氟乙基)-l，3-苯并噻唑-6-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將2-[6-(4-曱基哌。秦-1-墓)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-胺三氟乙酸鹽(0.12g，0.27mmol)、氯曱酸乙酯(36|iL,0.38mmol)與二異丙基乙基胺(0.238mL,1.44mmol)在DCM/THF(1:1,7mL)中的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入另外的DCM,然后用飽和碳酸氫鈉、再用鹽水洗滌溶液。然后將溶液千燥(Na2S04)，過濾，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到中間體2，2,2-三氟-N-{2_[6-(4-曱基哌溱-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}乙酰胺(43mg)。MSm/z(M+H)422，(M-H)420。向該中間體(43mg)的THF(5mL)溶液加入氫化鋁鋰(12mg，0.3mmol)。使反應(yīng)混合物回流1.5h，然后使其至室溫。加入兩滴飽和Na2S04，接著加入乙酸乙酯，將混合物攪拌幾分鐘。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(25mg),為淡黃色固體。HNMR(MeOH-D4)S8.59(d,1H)7.97(dd,1H)7.60(d,1H)7.11(d,1H)6.75-6.87(m,2H)3.80(q,2H)3.55-3.70(m,4H)2.50-2.61(m,4H)2.33(s,3H);MSm/z(M+H)408,(M-H)406。實(shí)施例17(2—[6-(4-曱基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}氨基甲酸乙酯使2-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-胺三氟乙酸鹽(40mg,0.09mmol)在DCM與飽和碳酸氫鈉之間分配，水層用DCM萃取兩次。合并有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過濾，真空蒸發(fā)，得到游離胺。向游離胺的CH2C12/THF(1:1，4mL)溶液加入氯曱酸乙酯(150.15mmol)和二異丙基乙基胺(97iiL,0.59mmo1)，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后加入另外的DCM，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04),過濾，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(37mg)，為灰白色固體。'HNMR59.81(s,1H)8.67(d,1H)8.15(d，1H)8.02(dd，1H)7.80(d,1H)7.42(dd,1H)6.91(d,1H)4.09(q,2H)3.50-3.64(m，4H)2.30-2.38(m,4H)2.16(s,3H)1.20(t3H);MSm/z(M+H)398，(M鄰396。實(shí)施例18TV-曱基-2-[6-(4-甲基哌溱-l-基)吡啶-3-基-l，3-苯并噻唑-6-胺HN按照制備2-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)吡啶-3-基]-7V-(2,2，2-三氟乙基)-l,3-苯并噻唑-6-胺的方法來還原制備標(biāo)題化合物(11mg,38%),使用{2-[6-(4-曱基哌嗪—1_基"比啶_3-基]-1,3-苯并噻唑-6-基}氨基曱酸乙酯(37mg,0.088mmol)作為起始物質(zhì)，氫化鋁鋰(10mg,0.26mmol)作為試劑，并作如下修改將反應(yīng)混合物回流攪拌lh，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(llmg),為淡黃色固體。'HNMR(MeOH-D4)58.59(d，1H)7.98(dd,1H)7.56(d，1H)6.93(d,1H)6.82(d，1H)6.73(dd,1H)3.55-3.69(m,4H)2.74(s,3H)2.48-2.60(m,4H)2.32(s，3H);MSm/z(M+H)340。實(shí)施例192-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-胺在室溫，將鐵(0.53g，9.45mmol)加至2-溴-6-硝基苯并噻唑(0.5g,1.93mmol)的乙酸(IOmL)溶液中。劇烈攪拌1.5h后，加入另外的鐵(0.3g)和乙酸(6mL)。5h后，過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜純化(20至50°/。乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(0.12g),為淡粉紅色固體。'HNMR(氯仿-J)S7.74(d,1H)7.02(d,1H)6.80(dd,1H)3.85(s,2H);MSm/z(M+H)229,231。2-f^差必定-3-差」-/，3-苯#^^-6-凝卩標(biāo)邀化合#勿在微波反應(yīng)器中，在氬氣氛下，將2-溴-1，3-苯并噻唑-6-胺(53mg,0.23mmol)、2-甲氧基-5-p比啶硼酸(50mg,0.327mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(8mg,0.01mmol)與碳酸鈉(O.lg,1mmol)在THF/水(9:1，3mL)中的混合物在140°CW2-il'-人3-苯#^>丑-6-發(fā)加熱10分鐘。過濾混合物，用THF/水(9:1)洗滌。向?yàn)V液加入DCM后，將有機(jī)層用鹽水洗滌，千燥(Na2S04)，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色語(yǔ)純化(20至70%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(57mg)，為灰白色固體。'H固R(氯仿-力S8.68(d，1H)8.16(dd,1H)7.74(d，1H)7.06(d,1H)6.70-6.81(m,2H)3.94(s,3H)3.77(s，2H);MSm/z(M+H)258。實(shí)施例20A/_[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-基乙酰胺將乙酰氯(30.037mmol)和吡啶(30.037mmol)加至2-(6-曱氧基吡咬-3-基)-l,3-苯并p塞唑-6-胺(9mg，0.034mmol)的DCM(1mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。真空蒸餾除去一半溶劑，加入幾滴己烷。收集所沉淀的固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(4mg),為白色固體。'HNMR510.30(s，1H)8.91(d，1H)8.57(d，1H)8.39(dd,1H)8.03(d,1H)7.63(dd,1H)7.08(d，1H)4.02(s,3H)2.16(s,3H);MSm/z(M+H)300,(M隱H)298。實(shí)施例21N-[2-(6-甲氧基吡咬-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-基l甲磺酰胺將曱磺酰氯(3)iL,0.037mmol)和吡啶(3jliL,0.037mmol)力口至2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-胺(9mg,0.034mmol)的DCM(1mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。加入幾滴己烷，收集所沉淀的固體，真空干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色語(yǔ)純化(20至100%乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(8mg)，為灰白色固體。'HNMRS9.84(s，1H)8.63(d，1H)8.11(dd，1H)7.77(d,1H)7.71(d,1H)7.14(dd,1H)6.79(d,1H)3.73(s,3H)2.82(s，3H);MSm/z(M+H)336，(M鄰334。實(shí)施例222-(6-曱氧基吡咬-3-基)-N-曱基-l，3-苯并噻唑-6-胺HN向2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-胺(57mg，0.22mmol)的DCM/THF(1:1,5mL)溶液中加入氯曱酸乙酯(22.5|iL,0.24mmol)和二異丙基乙基胺(0.147mL,0.89mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后加入另外的DCM，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04),過濾，真空蒸發(fā)，得到中間體[2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l，3-苯并p塞唑-6-基]氨基曱酸乙酯(70mg)，為固體。MSm/z(M+H)330，(M-H)328。使該中間體(70mg)與氫化鋁鋰(24mg，0.63mmol)按照制備2-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)吡啶-3-基]-iV-(2,2，2-三氟乙基)-1,3-苯并噻唑-6-胺的方法進(jìn)行反應(yīng)。所得粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(2mg)，為淡黃色固體。'H函R(氯仿畫力58.60(d，1H)8.08(dd，1H)7.66(d,1H)6.85(d，1H)6.69(d,1H)6.63(dd，1H)3.86(s,3H)2.77(s,3H);MSm/z(M+H)272。實(shí)施例236-溴-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑在微波反應(yīng)器中，將2，6-二溴-苯并噻唑(0.29g,l.Ommol)、2-曱氧基-5-吡口定硼酸(0.17g,1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(41mg,0.05mmol)與碳酸鈉(0.382g,3.6mmol)在THF/水(9:1，4mL)中的混合物在140。C加熱10分鐘。之后通過硅膠墊過濾反應(yīng)混合物，使用DCM作為洗脫劑。濃縮濾液，粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜純化(10。/。乙酸乙酯的庚烷溶液)，接著從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(61mg),為固體。！HNMR(氯仿-力S8.83(d,2H)8.27(dd,1H)8.03(d,1H)7.90(d,1H)7.60(dd,1H)6.87(d,1H)4.03(s,3H);MSm/z(M+H)321。實(shí)施例242-(6-氟吡啶-3-基)-6-曱氧基-1，3-苯并噻唑按照制備6-溴-2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l,3-笨并噻唑的方法，使2-渙-6-甲氧基-苯并p塞唑(1.09g，4.46mmol)與2-氟吡啶-5-硼酸(0.692g,4.9mmol)反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜純化(O至2%曱醇的DCM溶液)，得到標(biāo)題化合物(0.57g).'HNMRS8.88(d，1H)8.58(td,1H)7.98(d，1H)7.76(d，1H)7.38(dd，1H)7.16(dd，1H)3.86(s，3H);MSm/z(M+H)261。實(shí)施例255—(6-曱氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-7\^曱基吡咬-2-胺在微波反應(yīng)器中，將2-(6-氟吡啶-3-基)-6-曱氧基-1，3-苯并噻唑(0.20g,0.77mmol)在曱基胺(8M乙醇溶液，5mL)中的混合物在100。C加熱5分鐘。將混合物用水稀釋，過濾收集固體產(chǎn)物，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.17g)，為固體。'HNMRS8.64(d，1H)7.97(dd，1H)7.83(d,1H)7,64(d,1H)7.21(d,1H)7.07(dd,1H)6.58(d，1H)3.83(s，3H)2.85(d，3H);MSm/z(M+H)271.9。實(shí)施例265-(6-甲氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)-AK吡啶-3-基曱基)吡啶-2-胺在微波反應(yīng)器中，將2-(6-氟吡啶-3-基)-6-曱氧基-l,3-苯并噻唑(0.10g，0.38mmol)與3-(氨基曱基)吡啶(1.0mL,9.5mmol)在乙醇(4mL)中的混合物在100。C加熱9分鐘。將混合物用水稀釋，然后冷卻至室溫，過濾收集所生成的沉淀，干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(71mg),為固體。！HNMR(氯仿-^)58.75(d,1H)8.66(d,1H)8.56(dd，1H)8,11(dd，1H)7,89(d,1H)7.66-7.76(m，1H)7.34(d,1H)7.26-7.31(m,2H)7.07(dd,1H)6.50(d,1H)5.18(t，1H)4.67(d，2H)3.90(s,3H);MSm/z(M+H)348.9。實(shí)施例272-[6-(曱基^jL)吡啶-3-基l-l，3-苯并噻唑-6-醇在微波反應(yīng)器中，將5-(6-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)-iV-甲基吡咬-2-胺(50mg,0.18mmol)與四丁基溴化銨(催化量)在溴化氫(48。/。aq.,2mL)中的混合物在120。C加熱IO分鐘。將溶液用碳酸氫鈉中和，水層用氯仿萃取兩次。合并有機(jī)層，真空蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(22mg)，為固體。'H畫R59.78(s,1H)8.60(d,1H)7.94(dd,1H)7.73(d，1H)7.35(d,1H)7.17(q，1H)6,93(dd,1H)6.57(d，1H)2.85(d,3H);MSm/z(M+H)357.9。實(shí)施例285-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)吡咬-2-胺將2-溴-6-曱氧基-苯并噻唑(1.14g),5-(4,4，5，5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.23g,1.2eq.)、Pd(dppf)Cl2*DCM(170mg,0.05eq.)與2.0Maq.K2C03(10ml,4eq.)在DMF(20ml)中的混合物在80。C和氬氣氛下加熱2h,同時(shí)攪拌。隨后加入乙酸乙酯(200ml),然后在硅藻土上對(duì)溶液進(jìn)行真空濃縮。經(jīng)快速色譜純化(DCM:曱醇，99:1至95:5),得到標(biāo)題化合物(730mg),為黃色固體。'HNMR58.56(d,1H)7,96(dd，1H)7.82(d,1H)7.64(d,1H)7.07(dd,1H)6.67(br.s，2H)6.55(d，1H)3.83(s，3H);MSm/z(M+H)258.1。實(shí)施例29甲基石典(100mCi,1.2jLimol)混合在DMF(0.4mL)中，以氫化鈉(4mg)作為石成，加熱至50°C，保持lh。反應(yīng)混合物經(jīng)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(8.4mCi,8%)。MSm/z(M+H)298。實(shí)施例30-[5-(6-曱氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-二曱胺(5mCi,0.06)amol)與苯硫酚鈉(4mg)混合在7V-曱基吡咯烷酮(0.4mL)中，借助微波反應(yīng)器加熱至250。C，保持10min。反應(yīng)混合物經(jīng)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(4.6mCi,92%)。MSm/zM+H284;3HNMR(在CD3OD中質(zhì)子去偶)S2.90(s,CHD2,88(s,C工》，相對(duì)強(qiáng)度為1:9,1。實(shí)施例31-曱基-胺將5-(6-曱氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基胺(3.6mg,14iamol)與[3H]曱基石典(30mCi,0.35pmol)混合在二甲基甲酰胺(0.4mL)中，以氫化鈉(24mg)作為堿，加熱至6(TC,保持30min。反應(yīng)混合物經(jīng)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(17mCi,57%)。MSm/zM+H278。實(shí)施例32曱基-3:3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>將[iV-甲基-31"13]-[5-(6-曱氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(12.7mCi，0.15pmol)與苯硫酚鈉(4.4mg)混合在7V-曱基吡咯烷酮(0.4mL)中，借助微波反應(yīng)器加熱至250。C，保持20min。反應(yīng)混合物經(jīng)反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(l1mCi，87%)。MSm/zM+H264;3HNMR(在CD3OD中質(zhì)子去偶)53.14(s,CHJ2)3.11(s，CI￡),相對(duì)強(qiáng)度1:9.6。實(shí)施例335-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)-AVV-二甲基吡啶-2-胺將2-(6-氟吡啶-3-基)-6-曱氧基-1，3-苯并噻唑(0.201g)和2M二曱胺的THF溶液(5mL)在100。C微波爐中加熱5min。加入水，濾出所沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，在干燥器中經(jīng)P20s干燥，得到0.193g產(chǎn)物，為淡米色固體。'H畫R5ppm8.71(d,1H)8.07(dd，1H)7,84(d，1H)7.65(d,1H)7.08(dd，1H)6.77(d，1H)3.84(s,3H)3.12(s，6H);MSm/z(M+H)286。實(shí)施例342-[6-(二曱基氨基)吡咬-3-基l-l，3-苯并噻唑-6-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>對(duì)5-(6-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)-7V，7V-二曱基吡啶-2-胺(131mg)進(jìn)行制備2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l，3-苯并噻唑-6-醇所使用的搡作。中和后，水相用二氯曱烷萃取(3x),干燥(MgS04),過濾，真空除去溶劑。從曱醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(75mg)，為淡米色固體。NMRSppm9.75(s,1H)8.68(d,1H)8.04(dd，1H)7.75(d,1H)7.36(d，1H)6.93(dd，1H)6.77(d，1H)3.12(s,6H);MSm/z(M+H)272。實(shí)施例352-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，3-苯并噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>向1，3-苯并p塞唑(0.100g,0.74mmol)的無水DMF(3.5mL)溶液加入5-溴-2-甲氧基嘧啶(0.168g，0.89mmol)、Cu(I)Br(23mg,0.16mmol)、碳酸銫(0.242g,0.74mmol)和雙(三-叔丁基膦)4巴(0)(38mg,0.075mmol),在密封的試管中將反應(yīng)混合物在150。C和氬氣氛下加熱lh。加入水和二氯曱烷，分離各層。水層用二氯曱烷萃取(3x)。合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(庚烷/EtOAc1:1)，得到標(biāo)題化合物(71mg)，為淡褐色固體。'HNMR5ppm9.26(s，2H)8.20(d,1H)8.09(d,1H)7.55-7.61(m,1H)7.46-7.53(m,1H)4.04(s,3H);MSm/z(M+H)244。實(shí)施例365-(5-曱氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-#-曱基吡啶-2-胺在0°C氮?dú)夥障拢?-曱氧基苯胺(3.00g,24.4mmo1)、6-氟煙酸(4.41g,31.3mmol)與4-二曱基氨基吡啶(DMAP)(0.298g,2.44mmol)的二氯曱烷(210mL)溶液滴加AA，iV'-二環(huán)己基碳二亞胺(6.48g,31.4mmol)的DCM(60mL)溶液。然后使溶液升溫至r.t.,攪拌lh。過濾反應(yīng)混合物，有纟幾相用飽和aq.NaHC03、水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgS04),過濾，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(定量)，為橙色固體，沒有進(jìn)一步純化即可用于下一步。MSm/z(M+H)247。6-處-iV-口-f歲差笨差"A定-W(5-處-7V-(3-^歲差《差」，凝麼將6-氟-AK3-曱氧基苯基)煙酰胺(1.00g，4.07mmol)分散在曱苯(20mL)中，在氬氣氛下加入六曱基二硅氧烷(1.65mL,7.73mmo1)，同時(shí)攪拌。將反應(yīng)混合物加熱至60。C，加入五硫化磷(2.23g)和更多的曱苯(7mL)，將反應(yīng)混合物在IO(TC加熱3.5h。冷卻至室溫后，真空除去曱苯，加入水和DCM，分離各層。水相用DCM萃取(3x)。合并有機(jī)相，用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(庚烷/EtOAc60:40),得到標(biāo)題化合物(0.337g)，為黃色油狀物。'HNMR5ppm11.98(s，1H)8.64(d，1H)8.31-8.46(m,1H)7.58(t，1H)7.23-7.49(m,3H)6.89(dd,1H)3.78(s,3H);MSm/z(M+H)263。將6-氟-AK3-曱氧基苯基)p比啶-3-硫代酰胺(0.317g,1.21mmol)先用乙醇濕潤(rùn)，加入NaOH(30。/。aq,0.30mL)。將混合物用水稀釋，得到最終10%的NaOH懸液。在85。C將該混合物的等分試樣按lmin間隔加至攪拌的六氰基高鐵(III)酸鉀(1.59g，4.84mmol)的水(3.2mL)溶液中。然后將反應(yīng)混合物在85。C加熱另外45分鐘。冷卻至室溫后，加入水和DCM,分離各層。水相用'DCM萃取(3x)。合并有機(jī)相，干燥(MgS04)，過濾，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(DCM),得到標(biāo)題化合物(61mg)，為淡黃色固體。'HNMR(400MHz,氯仿-J)Sppm8.89(d,1H)8.44-8.52(m,1H)7.77(d,1H)7.57(d,1H)7.04—7.12(m，2H)3.92(s,3H);MSm/z(M+H)261。問f歲差-入3-苯并^^:差」-7V-曱基^定-厶展卩標(biāo)題化合一勿向2-(6-氟吡啶-3-基)-5-曱氧基-1，3-苯并噻唑(59.2mg,0.227mmol)加入曱基胺的乙醇溶液(8M，2mL)，將反應(yīng)混合物在100。C孩i波爐中加熱5min。加入水和二氯甲烷，分離各層。水相用二氯曱烷萃取(3x)。合并有機(jī)相，用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(庚烷/EtOAc60:40至50:50),得到標(biāo)題化合物(39mg),為淡黃色固體。'HNMR5ppm8.68(d,1H)7.98(dd，1H)7.91(d,1H)7.50(d,1H)7.27(q,1H)7.01(dd,1H)6.59(d,1H)3.85(s,3H)2.86(d,3H);MSm/z(M+H)272。實(shí)施例372-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基-l，3-苯并噻唑-5-醇對(duì)5-(5-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)-iV-甲基吡啶-2-胺(29.6mg,0.109mmol)進(jìn)行制備2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l，3-苯并噻唑-6-醇所使用的搡作。中和后，濾出所沉淀的產(chǎn)物，用水和EtOAc洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(23mg)，為黃色固體。'H畫R5ppm9.57(brs，1H)8.45(d,1H)7.78(dd,1H)7.59(d,1H)6.98-7.16(m,2H)6.67(dd,1H)6.38(d，1H)2.66(d,3H);MSm/z(M+H)258。實(shí)施例382-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基-，3-苯并噻唑-5-胺按照制備2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-l，3-苯并噻唑的方法，從1,3-苯并瘞唑-5-胺(50mg,0.33mmol)和5-溴-1曱基吡咬-2-胺(75mg,0.40mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(12mg)，為淡米色固體。'HNMR5ppm8.62(d,1H)7.95(dd，1印7.61(d,1H)7.19(q，1H)7.07(d,1H)6.69(dd,1H)6.56(d，1H)5.24(s，2H)2,85(d，3H);MSm/z(M+H)257。實(shí)施例39乙基-5-(6-甲氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)吡咬-2-胺在微波小瓶中加入2-(6-氟吡啶-3-基)-6-曱氧基-1,3-苯并噻唑(75mg,0.289mmol)、水(1.2mL)和乙基胺的水溶液(70%,1.2mL)，將反應(yīng)混合物在100。C微波爐中加熱5min。濾出所沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，在干燥器中經(jīng)205干燥，得到產(chǎn)物(67mg),為白色固體。'H雇R5ppm8.62(d，1H)7.95(dd,1H)7.82(d，1H)7.64(d，1H)7.23(t,1H)7.07(dd,1H)6.57(d,1H)3.83(s，3H)3.33-3.40(m,2H)1.16(t，3H);MSm/z(M+H)286。實(shí)施例402-[6-(乙基氨基)吡咬-3-基-l，3-苯并噻唑-6-醇在0。C和氬氣氛下，向,乙基-5-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)p比啶-2-胺(52.8mg,0.185mmol)的二氯曱烷(2mL)溶液加入BBr3的二氯曱烷溶液(lM,925nL)。然后將反應(yīng)混合物在0。C攪拌3h,然后用NaHC03(sataq)中和。濾出所沉淀的產(chǎn)物，用水和DCM洗滌，干燥。從MeOH/曱苯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(llmg),為白色固體。'HNMR5ppm9.75(brs,1H)8.58(d，1H)7.93(dd，1H)7.73(d，1H)7.34(d，1H)7.19(t，1H)6.92(dd,1H)6.56(d1H)3.32-3.38(m,2H)U6(t,3H);MSm/z(M+H)272。實(shí)施例41TV-乙基-5-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)-A^甲基吡啶-2-胺在微波小瓶中加入2-(6-氟吡啶-3-基)-6-曱氧基-1,3-苯并噻唑(75mg，0.289mmol)、水(2.0mL)和乙基曱基胺(0.50mL),將反應(yīng)混合物在100。C微波爐中加熱5min。濾出所沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，在干燥器中經(jīng)P205干燥，得到產(chǎn)物(70mg)，為米色固體。'H麗R5ppm8.71(d,1H)8.06(dd，2.53Hz,1H)7.85(d,1H)7.66(d，1H)7.08(dd,1H)6.76(d,1H)3.84(s,3H)3.64(q,2H)3.08(s，3H)1.12(t，3H);MSm/z(M+H)300。實(shí)施例422-(6-[乙基(曱基)M吡咬-3-基H，3-苯并噻唑-6-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>按照制備2-[6-(乙基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇的方法，對(duì),乙基_5-(6-曱氧基-1，3-苯并遂唑-2-基)-,曱基吡啶-2-胺(55.4mg,0.185mmol)進(jìn)行處理。從曱醇中重結(jié)晶，得到23.7mg標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。'H畫R5ppm9.75(s,1H)8.67(d,1H)8.03(dd，1H)7.75(d，1H)7.35(d，1H)6.93(dd，1H)6.75(d,1H)3.63(q，2H)3.07(s，3H)1.11(t,3H);MSm/z(M+H)286。實(shí)施例436-甲氧基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基H，3-苯并噻唑?qū)?-曱氧基-1,3-苯并噻唑(35mg,0.21mmol)和2-溴-5-(三氟曱基)吡啶(1.1當(dāng)量)溶于無水的、經(jīng)過脫氣的DMF(1.5mL)。加入碳酸銫(72.5mg,0.22mmol)和雙(三-叔丁基膦)把(O)(5.5mg,0.011mmol)，將反應(yīng)混合物在150°C和氬氣氛下加熱3h。冷卻至約40。C后，過濾反應(yīng)混合物，用DMF洗滌濾器。在離心機(jī)中濃縮濾液，將殘余物溶于DMSO中，經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(llmg),為黃色固體。NMR(400MHz,氯仿_力5ppm8.88-8.95(m，1H)8.44(d,1H)8.06(dd,1H)8.00(d，1H)7.42(d,1H)7.15(dd,1H)3.93(s，3H);MSm/z(M+H)311。實(shí)施例442-(5-氟吡咬-2-基)-6-曱氧基-1，3-苯并噻唑按照制備6-甲氧基-2-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-l，3-苯并噻唑所使用操作，對(duì)6-曱氧基-1,3-苯并噻唑(35mg,0.21mmol)和2-溴-5-氟吡啶(U當(dāng)量)進(jìn)行反應(yīng)。得到標(biāo)題化合物(6mg),為黃色固體。'HNMR(400MHz,氯仿-力5ppm8.52(d,1H)8.35(dd,1H)7.96(d,1H)7.51—7.59(m,1H)7.40(d,1H)7.12(dd,1H)3.92(s,3H);MSm/z(M+H)261。實(shí)施例456-甲氧基-2-[5-(曱磺酰基)吡啶-2-基l-l，3-苯并噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>o按照制備6-曱氧基-2-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-l，3-苯并噻唑所使用的搡作，對(duì)6-曱氧基-1，3-苯并噻唑(35mg,0.21mmol)和2-溴-5-(曱磺?；?p比啶(1.1當(dāng)量)進(jìn)行反應(yīng)。得到標(biāo)題化合物(3mg),為褐色固體。NMR(400MHz,MeOH)5ppm9.11(d，1H)8.46(d,1H)8.34(dd,1H)7.96(d，1H)7.41(d,1H)7.13(dd,1H)3.89(s，3H)3.17(s，3H);MSm/z(M+H)321。實(shí)施例462-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-曱氧基-1，3-苯并噢唑按照制備6-曱氧基-2-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-l，3-苯并噻唑所使用的操作，對(duì)6-曱氧基-1,3-苯并噻唑(35mg，0.21mmol)和2-溴-5-乙氧基吡啶(l.l當(dāng)量)進(jìn)行反應(yīng)。得到標(biāo)題化合物(17mg)，為淡米色固體。NMR5ppm8.81(d,1H)8.30(dd,1H)7.93(d,1H)7.72(d,1H)7.13(dd,1H)6.97(d,1H)4.40(q，2H)3.85(s,3H)1.36(t,3H);MSm/z(M+H)287。實(shí)施例476-曱氧基-2-(2-哌嗪-l-基嘧啶-5-基)-l，3-苯并噻唑按照制備6-曱氧基-2-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-l,3-苯并噻唑所使用的操作，對(duì)6-曱氧基-1,3-苯并噻唑(35mg,0.21mmol)和5-溴-2-哌。秦-1-基嘧啶(1.1當(dāng)量)進(jìn)行反應(yīng)。得到標(biāo)題化合物(3mg)，為黃色固體。]HNMR(400MHz，MeOH)5ppm8.84(s，2H)7.83(d，1H)7.30(d，1H)7.04(dd，1H)3.87-3.94(m,4H)3.84(s，3H)2.90—2.99(m,4H);MSm/z(M+H)328。實(shí)施例485-(6-甲氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)-A^V-二甲基嘧咬-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>按照制備2-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，3-苯并噻唑所使用的操作，對(duì)6-曱氧基-1,3-苯并噻唑(0.165g，1.00mmol)和5-溴-A^iV-二曱基嘧啶-2-胺(0.242g,1.20mmol)進(jìn)行反應(yīng)，不同的是將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于170°C加熱3h。經(jīng)快速色譜純化(庚烷/EtOAc梯度)，接著從乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(10mg),為無色針晶。'HNMR(氯仿-^S8.92(s,2H)7.90(d,1H)7.34(d,1H)7.08(dd,1H)3.90(s,3H)3.29(s，6H);MSm/z(M+H)287。實(shí)施例492-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基H，3-苯并噻唑-6-醇在0。C和氬氣氛下，向攪拌的5-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-A^V-二曱基嘧咬-2-胺(0.196mg,0.68mmol)的DCM(2mL)漿液用注射器加入BBr3(1MDCM溶液，4.1mL)。攪拌5min后，使反應(yīng)混合物歷經(jīng)6.5h溫?zé)嶂潦覝?，同時(shí)在干燥試管(CaCl2)下攪拌。然后小心地加入飽和aq.NaHC03，將混合物在室溫劇烈攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘余物溶于MeOH中，濃縮和經(jīng)二氧化硅過濾(EtOAc/MeOH10:1)。經(jīng)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(12mg)，為黃色固體。'H薩RS8.89(s，2H)7.79(d,1H)7.39(d,1H)6.96(dd,1H)3.22(s，6H);MSm/z(M+H)273。實(shí)施例505-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)-7v-曱基嘧啶-2-胺按照制備2-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑所使用的操作，對(duì)6-曱氧基-1，3-苯并噻唑(0.100g,0.61mmol)和5-溴-AT-曱基嘧啶-2-胺(0.171g，0.91mmol)進(jìn)行反應(yīng)，不同的是將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于170°C加熱1.5h。將反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋，過濾混合物。分離各相，水層用EtOAc萃取(3x)。將有機(jī)相用鹽水洗滌(2x)，干燥(MgS04)，真空濃縮。經(jīng)快速色語(yǔ)處理(庚烷/EtOAc梯度)，得到標(biāo)題化合物(54mg)，為黃色固體。]H畫R(氯仿-力S8.93(s,2H)7.91(d,1H)7.35(d，1H)7.10(dd,1H)5.53(brs，1H)3.90(s,3H)3.11(d,3H);MSm/z(M+H)273。實(shí)施例512-[2-(曱基氨基)嘧啶-5-基l-l，3-苯并噻唑-6-醇按照制備2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-l，3-苯并噻唑-6-醇所使用的操作，對(duì)5-(6-曱氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-,曱基嘧啶-2-胺(0.146g，0.54mmol)進(jìn)行反應(yīng)。蒸發(fā)后所得殘余物經(jīng)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(llmg)。'H畫R58.96(brs，1H)8.86(s,1H)8.82(s,1H)7.81-7.76(m,2H)7.39(d,1H)6.95(dd,1H)2.88(d,3H);MSm/z(M+H)259。實(shí)施例525-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺將2-溴-6-曱氧基-1，3-苯并噻唑(0.300g,1.23mmol)、5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(0.326g,1.47mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(50mg,0.061謹(jǐn)ol)與2Maq.K2C03(3mL)在DMF(7mL)中的混合物在80。C和氬氣氣氛攪拌lh。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，?jīng)二氧化硅過濾。濾餅用DCM和DMF洗滌。真空濃縮濾液。殘余物經(jīng)快速色譜處理(庚烷/EtOAc梯度)，得到標(biāo)題化合物(0.171g)，為黃色固體。'HNMRSppm8,83(s,2H)7.87(d,1H)7.70(d，1H)7.35(brs,2H)7.11(dd，1H)3.84(s，3H);MSm/z(M+H)259。實(shí)施例536-曱|L&-2-(2-曱氧基嘧咬-5-基)-l，3-苯并噻唑按照制備2-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l，3-苯并噻唑所使用的操作，對(duì)6-曱氧基-1，3-苯并噻唑(30mg,0.18mmol)和5-溴-2-曱氧基嘧啶(41mg，0.22mmol)進(jìn)行反應(yīng)，不同的是將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于150。C加熱15min。經(jīng)快速色譜純化(庚烷/EtOAc3:l),得到標(biāo)題化合物(13mg)，為白色固體。、HNMR(氯仿-力S9.13(s,2H)7.97(d，1H)7.38(d，1H)7.13(dd,1H)4.12(s,3H)3,92(s，3H);MSm/z(M+H)274。實(shí)施例546-(6-甲氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-胺按照制備2-(2-曱氧基嘧啶-5-基)_1,3-苯并噻唑所使用的操作，對(duì)6-曱氧基-l;3-苯并p塞唑(60mg,0.36mmol)和6-溴吡咬-3-胺(76mg，0.44mmol)進(jìn)行反應(yīng)，不同的是將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于170。C加熱1.5h。加入水和EtOAc,過濾混合物。分離濾液各相，水層用EtOAc萃取(3x)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，真空濃縮。經(jīng)快速色譜純化(庚烷/EtOAc),接著經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(22mg)，為灰白色固體。]HNMR(氯仿-力S8.16—8.11(m，2H)7.91(d,1H)7.38(d，1H)7.11—7.05(m，2H)4.01(brs，2H)3.91(s，3H);MSm/z(M+H)258。實(shí)施例556-(6-甲氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)-AVV-二甲基吡咬-3-胺按照制備6-曱氧基-2-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-l，3-笨并噻唑所使用的搡作，對(duì)6-曱氧基-l,3-苯并p塞唑(0，136g，0.82mmol;M,A.Matulenkoetal.歷ow"g.MedC7zew.2005,W,3705.)和6-溴陽(yáng)AgV畫二曱基吡啶-3-胺(0.199g，0.99mmol)進(jìn)行反應(yīng)，不同的是使用10molQ/。雙(三-叔丁基膦)把(0),減少DMF的量(2mL),將反應(yīng)混合物在150。C加熱4.5h,然后通過硅膠短墊過濾，用DCM和DMF沖洗。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜處理(庚烷/EtOAc梯度)。分離標(biāo)題化合物(0.100g),為黃色固體。'HNMR(氯仿-^)58.19-8.15(m，2H)7.90(d，1H)7.38(d,1H)7.09—7.04(m，2H)3.90(s，3H)3.10(s,6H);MSm/z(M+H)286。實(shí)施例52-[5-(二曱基氨基)吡咬-2-基-l，3-苯并噻唑-6-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>在0。C和氬氣氛下，向攪拌的6-(6-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)-W，A^二甲基吡咬-3-胺(61mg，0.21mmol)的DCM(1mL)溶液用注射器加入BBr3(1MDCM溶液，1.1mL)。攪拌5min后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜，同時(shí)在干燥試管(CaCl2)下攪拌。然后小心地加入飽和aq.NaHC03,將混合物在室溫再劇烈攪拌4h。減壓蒸發(fā)DCM,水相連續(xù)用EtOAc萃取o.n.。濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物(15mg),為黃色固體。'HNMR5ppm9.74(s，1H)8.16(d,1H)8.01(d，1H)7.76(d,1H)7.33(d,1H)7.21(dd,1H)6.93(dd，1H)3.04(s,6H);MSm/z(M+H)272。實(shí)施例576-曱氧基-2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑按照制備5-(6-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，對(duì)2-溴-6-曱氧基-1,3-苯并噻唑(49mg，0.20mmol)、4-[5-(4,4，5，5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基]嗎啉(70mg，0.24mmol)進(jìn)行反應(yīng)，不同的是將反應(yīng)混合物加熱4h,然后減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于MeOH/DCM1:1，經(jīng)二氧化硅過濾。濃縮濾液，粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.6mg)。'HNMR(氯仿-力58.79(d,1H)8,18(dd，1H)7.90(d,1H)7.35(d,1H)7.08(dd,1H)6.71(d,1H)3.90(s，3H)3.87—3.83(m，4H)3.67—3.63(m，4H);MSm/z(M+H)328。實(shí)施例582-(6-氨基吡咬-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-醇對(duì)5-(6-曱氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺(190mg,0.74mmol)進(jìn)行制備2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l，3-苯并噻唑-6-醇所用的方法。中和后，濾出沉淀，用水洗滌。將粗制的固體懸浮在熱的EtOAc/MeOH95:5中，過濾。減壓濃縮濾液，使殘余物經(jīng)快速色譜處理(EtOAc/MeOH95:5),得到產(chǎn)物，再次色譜處理(DCM/MeOH95:5),得到標(biāo)題化合物(65mg)。NMR59.74(s1H)8.53(d,1H)7.93(dd,1H)7.73(d,1H)7.35(d,1H)6.93(dd，1H)6.61(brs,2H)6.55(d，1H);MSm/z(M+H)244。實(shí)施例592-(6-(嗎啉-4-基)吡咬-3-基)-l，3-苯并噻唑按照制備5-(6-曱氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，對(duì)2-溴-1，3-笨并噻唑(100mg，0.47mmol)和4-[5-(4,4,5，5-四曱基-l,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基]嗎啉(163mg,0.56mmol)進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)快速色譜處理(庚烷/EtOAcl:l)得到標(biāo)題化合物(73mg)，為灰白色固體。'HNMRS8.81(d,1H)8.18(dd,1H)8.10(d,1H)7.98(d，1H)7.54-7.48(m,1H)7.44-7.38(m,1H)7.00(d，1H)3.74—3.70(m,4H)3.65-3.60(m,4H);MSm/z(M+H)298。實(shí)施例606-氟-2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑按照制備5-(6-甲氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，對(duì)2-溴-6-氟-1,3-苯并噻唑(100mg,0.43mmol)和4-[5-(4，4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)p比啶-2-基]嗎啉(150mg，0.52mmol)進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)快速色譜處理(庚烷/EtOAc1:1)得到標(biāo)題化合物(126mg)，為灰白色固體。NMR58.79(d,1H)8.15(dd,1H)8.05-7.97(m,2H)7.40—7.34(m,1H)6,99(d,1H)3.73—3.69(m,4H)3.64—3.60(m，4H);MSm/z(M+H)316。實(shí)施例615-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)吡咬-2-甲酰胺按照制備6-甲氧基-2-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-l,3-苯并噻唑所使用的操作，對(duì)6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(0.100g，0.61mmol)和5-溴吡啶-2-曱酰胺(0.146g，0.73mmol)進(jìn)行反應(yīng)，不同的是使用10molo/。雙(三-叔丁基膦)4巴(0)，減少DMF的量(3mL)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)快速色譜處理，得到標(biāo)題化合物(10mg)，為灰白色固體。'H畫R59.25(dd,1H)8.56(dd，1H)8.23(brs，1H)8.19(dd,1H)8.04(d,1H)7.81(d,1H)7.78(brs,1H)7.20(dd,1H)3.88(s,3H);MSm/z(M+H)286。實(shí)施例622-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-醇按照制備2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇的方法，對(duì)2-溴-6-曱氧基-l,3-苯并噻唑(0.832g,3.41mmol)進(jìn)行處理，不同的是使用4.4當(dāng)量BBi"3-溶液，攪拌過夜后，將混合物倒入MeOH中，然后減壓濃縮。經(jīng)二氧化硅過濾該殘余物的EtOAc漿液，用EtOAc/DCM/MeOH10:10:1和DCM/MeOH9:1洗脫。使粗產(chǎn)物從EtOAc中重結(jié)晶，得到2-溴-l,3-苯并噻唑-6-醇(0.602g)。'HNMR510.00(brs,1H)7.77(d，1H)7.39(d，1H)6.97(dd,1H)。W^定-3-差入/,j-^:并遽^-6-辱卩標(biāo)題化合辨)按照制備5-(6-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，對(duì)2-溴-1,3-苯并噻唑-6-醇(40mg,0.17mmol)和4-[5-(4，4，5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-基]嗎啉(61mg,0.21mmol)進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。經(jīng)快速色譜處理(庚烷/EtOAc1:1)，得到標(biāo)題化合物(21mg),為灰白色固體。HNMR59.80(brs，1H)8.71(d,1H)8.09(dd,1H)7.77(d,1H)7.37(d，1H)6.98—6.93(m,2H)3.73-3.69(m,4H)3.61-3,56(m，4H);MSm/z(M+H)314。實(shí)施例635-(6-氟-1，3-苯并遙唑-2-基)-A^曱基吡咬-2-胺\_《\將5-溴-7V-曱基吡啶-2-胺(50mg,0.27mmol)、二(頻哪醇)二硼(75mg,0.30mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(6.5mg，0.008mmol)與KOAc(79mg,0.80mmol)在DMF(2mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中于150。C加熱10分鐘。然后加入2-溴-6-氟-1，3-苯并漆唑(93mg,0.40mmol)、另一批Pd(dppf)Cl2*DCM(6.5mg,0.008mmol)和2Maq.K2C03(0.5mL)，將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中于100°C加熱5分鐘。使混合物冷卻，在EtOAc與H20之間分配。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)。真空濃縮，經(jīng)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(8mg)。畫R(氯仿-ACD3OD)58.61(d,1H)8.02(dd,1H)7.87(dd,1H)7.57(dd,1H)7.22-7.15(m,1H)6.55(d,1H)2.94(s,3H);MSm/z(M+H)260，(M-H)258。實(shí)施例645-(1，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將5-溴-2-吡啶酰胺(0.100g,0.50mmol)、六曱基二錫(0.21mL,1.0mmol)與四(三苯基膦)釔(O)(57mg,0.05mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在300W微波反應(yīng)器中加熱10min。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮。經(jīng)快速色譜處理(庚烷/EtOAc梯度)，得到5-(三曱基錫烷基)吡啶-2-曱酰胺(98mg),為白色固體。MSm/z(M+H)287。0」5-"，J-2-J^始定-2-f魔廢(^力綴化合幾)在微波反應(yīng)器中，將2-氯-1,3-苯并噻唑(38pL,0.31mmol)、5-(三曱基錫烷基)吡咬-2-曱酰胺(97mg,0.34mmol)與Pd(PPh3)4(35mg，0.03薩o)在無水二噁烷(2mL)中的混合物在氬氣氛下加熱至160°C,保持30min。濾出沉淀。經(jīng)快速色語(yǔ)處理(DCM/MeOH99:1—DCM/丙酮1:1)，得到標(biāo)題化合物(23mg)，為白色固體。'HNMR59,31(dd,1H)8.63(dd，lH)8.27(brs，lH)8.26-8.19(m,2H)8.16(d,1H)7.83(brs,1H)7.64—7.59(m,1H)7.57—7.52(m,1H);MSm/z(M+H)256。實(shí)施例655-(l，3-苯并噻唑-2-基)-A^曱基吡啶-2-胺在0°C,將NaHMDS(88mL，1MinTHF)滴加到5-溴-iV-甲基吡啶-2-胺(15.0g,80.2mmol)與一縮二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(21.0g，96.2mmol)的THF(50mL)溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?h，然后減壓濃縮。使殘余物在EtOAc與飽和aq.NaHC03之間分配。分離各層，水相用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2S04),濃縮。經(jīng)二氧化硅過濾，用庚烷/EtOAc9:l洗脫，得到(S-溴吡啶J-基)曱基氨基甲酸叔丁酯(217g)，為淡黃色油。H窗R58.48(d，1H)7.%(dd，1H)7.64(d,1H)3.27(s，3H)1.460,9H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>在-78。C和氬氣氛下，將"-BuLi(27mL，2.5M)緩慢加至攪拌的(5-溴吡啶-2-基)曱基氨基曱酸叔丁酯(17.7g，61.6mmol)的THF(280mL)溶液中。在-78。C5min后，加入硼酸三異丙基酯(28.5mL,123mmol),將混合物在-78。C攪拌lh。加入新戊二醇(6.4g,61.4mmo1),使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?.5天。用水(300mL)淬滅反應(yīng)。分離各相，水相用DCM萃取。濃縮有機(jī)DCM/MeOH24:l)，得到產(chǎn)物(2.23g),為白色固體。'HNMR58.57(dd，1H)7.94(dd,1H)7.65(dd，1H)3.76(s,4H)3.30(s,3H)1.47(s，9H)0.96(s,6H)。按照制備5-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，對(duì)2-氯苯并噻唑(31^L,0.25mmol)和[5-(5,5-二曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)吡啶-2-基]曱基氨基曱酸叔丁酯(80mg，0.25mmol)進(jìn)行反應(yīng)。在80°Clh后，減壓濃縮混合物，使殘余物在DCM與HzO之間分配。濃縮有機(jī)相。經(jīng)快速色譜處理(庚烷/EtOAc梯度)，得到產(chǎn)物(53mg),為白色固體。MSm/z(M+H)342。問5-",3-多#遽^-2-差入7V-曱基裙定-孓^T標(biāo)邀^合務(wù)乂將[5-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]曱基氨基曱酸叔丁酯(40mg,0.12mmol)溶于DCM(5mL)。加入TFA(0.5mL)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。濃縮混合物，使殘余物在EtOAc與飽和aq.NaHC03之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，減壓濃縮。經(jīng)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(18mg)，為白色固體。'HNMR58.70(d，1H)8.06(m,1H)8.02(dd,1H)7.94(dd，1H)7.46-7.51(m，1H)7.40—7.35(m,1H)7.29(brq，1H)6.59(d，1H)2.86(d,3H);MSm/z(M+H)242,(M-H)240。實(shí)施例662-(6-乙氧基吡咬-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-醇按照制備2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇所使用的操作，對(duì)2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-曱氧基-1,3-苯并噻唑(23mg,80iimol)進(jìn)行反應(yīng)，不同的是使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。加入飽和aq.NaHC03,混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)相干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(4mg)。NMR(氯仿-d:CD3OD)58.69(d,1H)8.20(dd1H)7.79(d,1H)7.29(d,1H)6.99(dd，1H)6.86(d，1H)4.39(q，2H)1.41(t,3H);MSm/z(M+H)273。實(shí)施例672-(6-溴吡啶-3-基)-6-甲氧基-l，3-苯并噻唑按照制備5-(6-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺所使用的操作，對(duì)2-溴-6-曱氧基-1,3-苯并噻唑(49mg,0,20mmol)和2-溴-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)他啶(68mg,0.24mmol)進(jìn)行反應(yīng)，不同的是將反應(yīng)混合物攪拌2h，然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。通過硅膠墊和Na2S04過濾混合物，用DCM洗脫。在離心機(jī)中減少濾液的體積，剩余物經(jīng)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(4.2mg)。'H畫R(氯仿-ACD3OD)S8.93(d,1H)8.21(dd,1H)7.92(d,1H)7.68(d，1H)7.43(d,1H)7.12(dd，1H)3.89(s,3H)。實(shí)施例682-(5-氟-6-曱氧基-吡咬-3-基)-6-甲氧基-苯并噻唑按照制備2-(6-溴吡啶-3-基)-6-曱氧基-l,3-苯并噻唑所使用的操作，對(duì)2-溴-6-曱氧基-1,3-苯并噻唑(49mg,0.20mmol)和(5-氯-6-曱氧基吡啶-3-基)硼酸(45mg,0.24mmol)進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.2mg)。NMR(氯仿CD3OD)58.51(d,1H)8.03(dd，1H)7.87(d,1H)7.43(d，1H)7.10(dd,1H)4.08(s，3H)3.88(s，3H);MSm/z(M+H)291。實(shí)施例695-[l，3二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-yi[l，3I苯并噻唑-6-基-7V-曱基吡咬-2-胺按照制備2-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑的方法，對(duì)[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5:/][l，3]苯并噻唑(98mg，0.55mmol)和5-溴-l甲基吡啶-2-胺(112mg,0.60mmol)進(jìn)行處理，不同的是使用5moP/。雙(三-叔丁基膦)釔(0)，在微波爐中將反應(yīng)混合物在170。C和氬氣氛下加熱30min。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色語(yǔ)純化(庚烷/EtOAc1:1)，得到標(biāo)題化合物(56mg),為黃色固體。'HNMR58.62(d,1H)7.94(dd,1H)7.61(s,1H)7.47(s，1H)7.19(q,1H)6.57(d,1H)6.13(s，2H)2.85(d,3H);MSm/z(M+H)286。實(shí)施例706-曱氧基-2-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]-l，3-苯并噻唑按照制備6-曱氧基-2-[5-(三氟曱基)吡啶-2-基]-l，3-苯并噻唑所使用的操作，對(duì)6-甲氧基-1，3-苯并噻唑(35mg，0.21mmol)和2-溴-5-(曱硫基)吡啶(U當(dāng)量)進(jìn)行反應(yīng)。得到標(biāo)題化合物(lmg)，為淡黃色固體。HNMR(氯仿-力58.52(d,1H)8.22(d,1H)7.95(d，1H)7.67(dd，1H)7.40(d,1H)7.11(dd,1H)3.92(s,3H)2.58(s，3H);MSm/z(M+H)289。實(shí)施例716-曱氧基-2-[6-(吡咯烷-l-基)吡咬-3-基]-l，3-苯并噻唑在微波小瓶中加入2-(6-氟吡啶-3-基)-6-曱氧基-l，3-苯并噻唑(75mg，0.29mmol)、水(2.5mL)和吡咯烷(0.50mL)，將反應(yīng)混合物在100。C微波爐中加熱5min。濾出所沉淀的固體，用水和曱醇洗滌，在干燥器中經(jīng)P20s干燥，得到標(biāo)題化合物(76mg),為白色固體。'HNMR(氯仿-J)58.77(d,1H)8.13(dd,1H)7.87(d，1H)7.33(d，1H)7.05(dd,1H)6.44(d,1H)3.89(s,3H)3.63-3.46(m,4H)2.11-1.98(m,4H);MSm/z(M+H)312。實(shí)施例722-(6-甲基氨基吡咬-3-基)苯并噻唑-6-曱酰胺混合2-溴-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(100mg，0.39mmol)和亞硫酰氯(2mL)，在室溫?cái)嚢鑜h，然后在60。C攪拌30min。減壓濃縮混合物，將殘余物溶于CHC13(3mL)。在0。C將這種溶液滴加到NH3(約7NMeOH溶液，5mL)中。將混合物在室溫?cái)嚢鑜h，然后減壓濃縮。使粗產(chǎn)物在EtOAc與H20之間分配。將水層用EtOAc萃取，有機(jī)相干燥(Na2S04)，濃縮，得到產(chǎn)物(77mg)，為白色固體。MSm/z(M+H)213,(M-H)211。W0-扇f(wàn)教差-7,3-來;f^^-2-差)^定-2-4/f差^差^凝農(nóng)T^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>將2-氯-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺(77mg，0.36mmo1)、[5-(5，5-二曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)吡啶_2-基]曱基氨基曱酸叔丁酯(0.174g,0.54mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(30mg，0,036mmol)與2Maq.K2CO3(0,8mL)在DMF(2mL)中的混合物在80°C和氬氣氣氛攪拌2h。過濾反應(yīng)混合物，使濾液在EtOAc與H20之間分配。分離各層，水相用EtOAc萃取。合并有才幾相，干燥(MgS04),濃縮。經(jīng)快速色譜處理(庚烷/EtOAc梯度)，得到產(chǎn)物(66mg)，為白色固體。MSm/z(M-H)383。^^差我差^定-3-4^哀#§|:^-(5-f^發(fā)r標(biāo)趟化合辨)^2-瘋-7，3_苯#遽^-6-f教應(yīng)在0°C,向攪拌的[5-(6-氨曱?；?1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]曱基氨基曱酸叔丁酯(IOmg，0.026mmol)的DCM(1mL)漿液滴加TFA(1mL)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(6mg),為白色固體。'H畫R58.74(d,1H)8.56(s,1H)8.11—7.94(m,4H)7.50-7.36(m，2H)6.60(d，1H)2.87(d,3H);MSm/z(M+H)285。實(shí)施例732-(6-曱基氨基吡咬-3-基)苯并噻唑-6-胺將三乙胺(1.94mL,13.9mmol)和二苯基疊氮化磷酰(2.76mL,12.8mmol)加至2-溴-1，3-苯并噻唑-6-羧酸(3.0g，11.6mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在80。C攪拌4h。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜處理(庚烷/EtOAc梯度)，得到(2-溴-l，3-苯并噻唑-6-基)氨基曱酸叔丁酯(Ug)，為白色固體。MSm/z(M+H)329,331。6」卩-^-/Y炎T氧羰基9^差7-7,3-^并^^-2-差"^;定-2-^)f差^差^^農(nóng)T^1按照制備[5-(6-氨曱?；?l，3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-基]曱基氨基曱酸叔丁酯的方法，使(2-溴-1,3-苯并噻唑-6-基)氨基曱酸叔丁酯(100mg,0.30mmol)和[5-(5,5-二曱基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)p比啶-2-基]曱基氨基曱酸叔丁酯(0.146g，0.46mmol)發(fā)生反應(yīng)。得到產(chǎn)物(110mg)，為白色固體。MSm/z(M-H)455。^2-&曱基氨基裙定-3-差」6-展「標(biāo)題化合#」在0°C，將TFA(1.511^)力口至(5-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基}吡啶-2-基)曱基氨基曱酸叔丁酯(40mg，0.088mmol)的DCM(1.5mL)溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(12mg)，為白色固體。'HNMRS8.55(d，1H)7.90(dd,1H)7.59(d，1H)7.12(brq，1H)7.05(s，1H)6.74(dd,1H)6.55(d，1H)5.37(brs，2H)2.83(d,3H);MSm/z(M+H)257,(M-H)255。實(shí)施例74iV-曱基-2-(6-曱基氨基吡吱-3-基)苯并噻唑-6-胺W"農(nóng)7"真蔬差丌f差」^差7-W-苯并^^-2-差j^定-2-差，f差賓差f^農(nóng)T游將NaH(95%,4.5mg，0.18mmol)加至(5-{6-[(叔丁氧羰基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基}吡啶-2-基)甲基氨基曱酸叔丁酯(66mg,0.14mmol)的DMF(2mL)溶液中。將混合物冷卻至0。C,加入Mel(10fiL,0,16mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水，混合物用EtOAc萃取(3x)。合并有才幾相，干燥(MgS04)，濃縮。經(jīng)快速色譜處理(庚烷/EtOAc梯度)，得到產(chǎn)物(60mg),為白色固體。MSm/z(M+H)471。f差-2-^-f差l差^定-3-差)苯并^^-6-展r標(biāo)趕化合錢)按照制備2-(6-甲基氨基吡啶-3-基)苯并噻唑-6-胺所使用的操作，對(duì)(5-{6-[(叔丁氧羰基)(曱基)氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基}他啶-2_基)曱基氨基曱酸叔丁酯(53mg，0.11mmol)進(jìn)行反應(yīng)。得到標(biāo)題化合物(20mg),為黃色固體。'H麗R58.56(d，1H)7.91(dd,1H)7.63(d,1H)7.12(brq,1H)7.00(d,1H)6.75(dd,1H)6.55(d，1H)5.99(brq，1H)2.84(d,3H)2.73(d,3H);MSm/z(M+H)271。前體買施例下面是本發(fā)明化合物的一些非限制性實(shí)例。下面示例的化合物是可用于制備["C]曱基標(biāo)記的本發(fā)明化合物的前體。用于制備這些前體的通用方法與用于本文化合物實(shí)施例的那些相同。前體實(shí)施例15-(6-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)吡咬-2-胺^6-/y炎T差卩二f差」f磁處47我差7-7，3-將2-氨基-6-羥基苯并噻唑(5.00g,30.1mmol)、TBDMSC1(5.40g,1.2當(dāng)量)與咪唑(2.46g，1.2當(dāng)量)的DMF(160ml)溶液在環(huán)境溫度下攪拌16h。然后使反應(yīng)混合物在水與乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥(MgS04),真空濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，梯度洗脫(jE^處:乙酸乙酯)，得到3.0g副標(biāo)題化合物，為微黃色固體。'HNMR57.23(brs，2H)7.18(d,1H)7.16(d,1H)6.70(dd,1H)0.95(s,9H)0.16(s，6H);MSm/z(M+H)281。W2-^-6-^^7"差卩二f差」f在潔差J歲差,/，3-苯并^^向冷的(0。C)6-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1,3-苯并噻唑-2-胺(2.00g,7.13mmol)與溴化銅(II)(2.40g，1.5當(dāng)量)的乙腈(70ml)懸液一次性加入叔丁基腈(1.27ml，1.5當(dāng)量)。然后使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，再攪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>拌5h,然后在水與乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，連續(xù)用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)，真空濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色語(yǔ)純化，梯度洗脫(正庚烷乙酸乙酯)，得到1.95g副標(biāo)題化合物，為紅色的油。'H麗R57.85(d,1H)7.62(d，1H)7.03(dd，1H)0.96(s,9H)0.22(s，6H);MSm/z(M+H)344,346。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>將2-溴-6-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1,3-苯并噻唑(500mg，1.45mmol)、5-(4,4，5，5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-胺(383mg，1.2當(dāng)量)、含水碳酸鉀(2.0M，2.9ml，4.0當(dāng)量)與Pd(dppf)Cl2(119mg，0.10當(dāng)量)在DMF(6.0ml)中的混合物在80。C和氬氣氣氛攪拌2h。然后將混合物加至DCM(100ml)中，干燥(Na2S04),真空濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，梯度洗脫(j2^處:乙酸乙酷)，得到237mg副標(biāo)題化合物。'HNMR59.74(s,1H)8.53(d，1H)7,94(dd，1H)7.73(d，1H)7.35(d,1H)6.93(dd，1H)6.61(s,2H)6.55(d，1H);MSm/z(M+H)244。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>將2-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3-苯并漆唑-6-醇(177mg,0.73mmol)、TBDMSC1(121mg,1.1當(dāng)量)與咪唑(124mg，2.5當(dāng)量)的DMF(2.0ml)溶液在環(huán)境溫度下攪拌2h。然后使反應(yīng)混合物在水與乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥(MgS04)，真空濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅月交色譜純化，使用DCM與曱醇的混合物(95:5)作為洗脫劑，得到200mg標(biāo)題化合物，為白色固體。'H麗R58.56(d,1H)7.96(dd，1H)7.80(d,1H)7.54(d，1H)6.98(dd,1H)6,67(s,2H)6.56(d,1H)0.97(s,9H)0.22(s，6H);MSm/z(M+H)358。前體實(shí)施例25-[6-(乙氧基曱氧基)-l，3-苯并噻唑-2-基吡咬-2-胺在0°C，將氯曱基乙基醚(0.24mL)—次性加至經(jīng)過迅速攪拌的2-(6-氨基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇(0.319g,1.31mmol)與K2C03(0.543g)的DMF(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮混合物，使殘余物經(jīng)快速色語(yǔ)處理(DCM/MeOH99:l—95:5),得到標(biāo)題化合物(31mg)。雨R58.57(d,1H)7.97(dd，1H)7.84(d,1H)7.71(d，1H)7.16(dd,1H)6.66(brs,2H)6.56(d,1H)5.30(s,2H)3.69(q,2H)1.15(t,3H);MSm/z(M+H)302,(M-H)300。，'C-標(biāo)記的化合物實(shí)施例下面是本發(fā)明化合物的非限制性實(shí)例。相應(yīng)的未標(biāo)記類似物在本文所述竟?fàn)幗Y(jié)合測(cè)定法中顯示小于20nM的IC50。"C-實(shí)施例1-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇[AL甲基—Uc]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇甲基碘、KOH于DMSO中，125"C>5分鐘H2025TC,2分鐘-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-笨并噢唑-6-醇使用如本文所述制備的未標(biāo)記2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇作為分析參照和標(biāo)準(zhǔn)。其它所用化學(xué)品和試劑從商業(yè)來源獲得，為分析級(jí)。利用GEMSPET追蹤回旋加速器，經(jīng)由氮與10%氫、18MeV質(zhì)子的"N(p,oc)Uc反應(yīng)得到["C]曱烷。使[UC]曱烷通過經(jīng)過加熱的含有12的柱，生成["C]曱基石輿(Larsenda/.Appl.Radiat.Isot.1997,48，153andSandell"a/J.LabelledCompdRadiopharm.2000,43，331)。在室溫，在含有5-(6-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基卜l,3-苯并噻唑-2-基)p比啶-2-胺(2.5mg)、DMSO(300^1)和KOH(10mg)的容器中捕集所生成的「C]MeL然后將反應(yīng)混合物在125°C加熱5min,接著在室溫用水(200^il)處理2min，除去TBDMS基團(tuán)。所得粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化，使用Waters|a-BondapakC-18柱(300x7.8mm,10mm)，裝有UV-檢測(cè)器(^254nm)和GM試管用于放射檢測(cè)，采用CH3CN-aq.HC02NH4(0.1M)30:70v/v作為移動(dòng)相，流速6ml/min。所得標(biāo)題化合物的分析揭示，["C]Mel的結(jié)合率為約50%,放射化學(xué)純度>99%，比放射性為3861Ci/mmo1。在下文中本發(fā)明的兩個(gè)化合物，即[iV-曱基-3113]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(實(shí)施例32)和[7V-曱基-"C]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并p塞唑-6-醇("C-實(shí)施例l)用這些名稱或者分別用'fH]AZAD"和"[1'C]AZAD，，表示。使用下列化合物作為對(duì)比化合物，在下文中用它們所示相應(yīng)的名稱表示。在一種或若干下列測(cè)定法/實(shí)驗(yàn)/研究中測(cè)試本發(fā)明化合物老爭(zhēng)趁合縱法如下進(jìn)行竟?fàn)幗Y(jié)合，在384孔FB濾板中，使用合成的Api-40，在2.7nM卩H]PIB(或另一種3H-標(biāo)記的放射性配體，當(dāng)如此提到時(shí))的磷酸鹽緩沖溶液pH7.5中，加入最初溶于DMSO的各種濃度的無放射性化合物。將結(jié)合混合物在室溫溫育30min,接著進(jìn)行真空過濾，隨后用1%Triton-X100洗滌兩次。之后在濾板上向所收集的A(31-40加入閃爍流體，利用來自PerkinElmer的1450Microbeta測(cè)量所結(jié)合的剩余放射性配體(卩H]PIB或另一種3H-標(biāo)記的放射性配體)的活性。離解實(shí)驗(yàn)在96孔聚丙烯深孔平板中進(jìn)行離解實(shí)驗(yàn)。將2pM人合成A(31-40原纖維的磷酸鹽緩沖溶液pH7.5或者作為對(duì)照的單獨(dú)緩沖液與9nM311-標(biāo)記的本發(fā)明放射性配體在室溫溫育4h。在不同的時(shí)間點(diǎn)加入等體積的未標(biāo)記的本發(fā)明化合物或參照化合物(10pM)的4%DMSO溶液的磷酸鹽緩沖溶液pH7.5，開始離解。使用含有0.1%Triton-Xl00的洗滌緩沖液在Brandel儀器中過濾后，在FB濾器上檢測(cè)在溫育結(jié)束時(shí)仍與Apl-40原纖維結(jié)合的放射性。雄力義JU^迷入^f^:利用彈夾服藥，在大鼠腦中測(cè)定i.v.給藥后的腦暴露量。服用四種不同的化合物，-接著在服藥后2和30分鐘的血漿和腦取樣。計(jì)算2與30min腦濃度比和2min后腦中總注射劑量的百分比。借助反相液相色譜聯(lián)合電噴射串聯(lián)質(zhì)譜計(jì)分析經(jīng)過蛋白質(zhì)沉淀的血漿樣品，測(cè)定化合物濃度。死^人JD腐和餘差^V、武腐*與/定粉存嫂塊的潛合在側(cè)間隔水平(前自+0.98mm;參見PaxinosandFranklin,2001)收集APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的玻片固定腦切片(10nm)。從德國(guó)組織銀行獲得來自兩名AD患者和一名對(duì)照受試者的人皮質(zhì)切片(7pm)。在有或沒有l(wèi)pMPIB的存在下，在50mMTris-HCl(pH7.4)中將切片在室溫預(yù)溫育30分鐘。將切片轉(zhuǎn)移至含有或不含PIB(liiM)的含有氚-標(biāo)記化合物(lnM)的緩沖液，在室溫溫育30分鐘。溫育終止于3次連續(xù)的IO分鐘緩沖液(1。C)沖洗，接著用迅速的蒸餾水(1。C)沖洗。將切片在風(fēng)扇前風(fēng)干。將經(jīng)過干燥的切片和塑性氚標(biāo)準(zhǔn)(Amershammicroscales^H)并列于光造影平板(phosphoimageplate,Fuji)放在暗盒中，曝光過夜。第二天早上，利用BASReader軟件，用Fuji光造影計(jì)(BAS2500)處理造影平板。利用Aida軟件將所得影像轉(zhuǎn)化為TIF格式，用AdobePhotoshop(v8.0)優(yōu)化，用Image-J(NIH)量化。利用Excel統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)。沐沖^合務(wù)發(fā)秀^^P尸/RS7Vv究^^井的錄合未進(jìn)行過實(shí)驗(yàn)的清醒小鼠，經(jīng)由尾靜脈靜脈內(nèi)輸注氚標(biāo)記的本發(fā)明化合物或氚標(biāo)記的參照化合物。在一種類型的實(shí)施方式中，將動(dòng)物用異氟烷迅速麻醉，化合物給藥(lmCi)后20分鐘斬首。在另一種類型的實(shí)施方式中，向小鼠給予lmCi化合物，麻醉，在給藥后的20、40或80分鐘麻醉和斬首。除去腦，用粉末干水冷凍。利用低溫恒溫器在紋狀體水平制作冠狀平面腦切片(10(im)，融化固定在superfrost顯微鏡玻片上，風(fēng)干。之后采用被設(shè)計(jì)用來優(yōu)化所結(jié)合的配體在體內(nèi)給藥后造影的方法。為了選擇性地減少未結(jié)合的放射性水平，將一半切片在冷的(1。C)Tris緩沖液(50mM，pH7.4)中沖洗(3xIO分鐘)，接著迅速在冷的(1。C)去離子水中沖洗。然后在風(fēng)扇前面風(fēng)干切片。使經(jīng)過沖洗以及未沖洗的切片和氚標(biāo)準(zhǔn)暴露于光造影平板(Fuji)。利用BASReader軟件，用BAS-2500光造影計(jì)處理光造影平板。非人類靈長(zhǎng)動(dòng)物的PET研究針對(duì)評(píng)估和比較["C]-標(biāo)記的本發(fā)明化合物與["C]PIB的猴PET研究涉及腦可利用性測(cè)量、腦中非特異性結(jié)合、全機(jī)體生物分布、攝取的區(qū)域性差異的消除與探查。在三只麻醉的猴子中進(jìn)行五次腦PET測(cè)量。在每次PET測(cè)量時(shí)，歷經(jīng)5秒鐘向腓腸靜脈注射無菌生理性磷酸鹽緩沖溶液(pH=7.4)的藥團(tuán)，其中含有52-55MBq的["C]-標(biāo)記的本發(fā)明化合物或["C]PIB，同時(shí)開始PET數(shù)據(jù)獲取。連續(xù)測(cè)量93分鐘的腦中放射性。在第一只猴子中僅進(jìn)行["C]PIB測(cè)量。在其它兩只猴子中，先測(cè)量[HC]-標(biāo)記的本發(fā)明化合物，在隨后的測(cè)量中給予["C]PIB。放射性配體注射之間的時(shí)間為大約2h。關(guān)于全腦的時(shí)間-活性曲線評(píng)價(jià)PET測(cè)量結(jié)果，以所注射的放射性劑量百分比表示。在一只猴子中進(jìn)行全機(jī)體PET測(cè)量。歷經(jīng)5秒鐘向朋夂腸靜脈注射無菌生理性磷酸鹽緩沖溶液(pH=7.4)的藥團(tuán)，在第一次測(cè)量時(shí)含有51MBq的["C]PIB,在第二次測(cè)量時(shí)含有57MBq的["C]-標(biāo)記的本發(fā)明化合物，同時(shí)開始PET數(shù)據(jù)獲取，持續(xù)87min。放射性配體注射之間的時(shí)間為2h。通過創(chuàng)建衰變未校正數(shù)據(jù)的平面最大強(qiáng)度投影影像和轉(zhuǎn)化衰變校正影像為含有總注射放射性的百萬(wàn)分之份數(shù)(ppm)值的影像，肉眼評(píng)估PET測(cè)量結(jié)果。生物學(xué)實(shí)施例1新穎的雜芳基取代的苯并噻唑衍生物與AP淀粉樣原纖維的特異性結(jié)合的體外鑒別按照本文所述竟?fàn)幗Y(jié)合測(cè)定法測(cè)定特異性結(jié)合。在竟?fàn)幗Y(jié)合測(cè)定法中(使用卩H]PIB作為放射性配體)所測(cè)定的5種本發(fā)明化合物的ICso如表1所示。來自典型竟?fàn)帨y(cè)定實(shí)驗(yàn)的結(jié)果(剩余卩H]PIB的活性相對(duì)于遞增濃度的未標(biāo)記化合物)如圖1所示。按照相似的方式，也用311-標(biāo)記的本發(fā)明的雜芳基取代的苯并p塞唑衍生物進(jìn)行了竟?fàn)幯芯俊＿@類來自典型竟?fàn)幯芯康慕Y(jié)果如圖2所示。PIB和2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇(新穎的本發(fā)明化合物)都置換了[TV-甲基-&3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(力-標(biāo)記的本發(fā)明化合物)。[TV-曱基-力3]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(實(shí)施例32)與Apl-40原纖維的結(jié)合是可逆的，正如圖3所示離解實(shí)驗(yàn)所ii明的。表1.5種所示范的本發(fā)明化合物在竟?fàn)幗Y(jié)合測(cè)定法中所得到的IC<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>生物學(xué)實(shí)施例2體內(nèi)大鼠腦進(jìn)入研究參照?qǐng)D4，可以看到本發(fā)明化合物2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并p塞唑-6-醇(實(shí)施例27)快速進(jìn)入大鼠腦中，2min時(shí)間點(diǎn)時(shí)的攝取值為所注射劑量的15,并且從大鼠腦組織中迅速廓清，2分鐘與30分鐘腦濃度比>15。包括了相應(yīng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果供對(duì)比，其中用PIB代替2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l，3-苯并噻唑-6-醇(圖4)。生物學(xué)實(shí)施例3死后人AD患者和轉(zhuǎn)基因小鼠中與淀粉樣斑塊的結(jié)合將來自AD腦和老年APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的死后腦組織切片用[7V-曱基-3113]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(實(shí)施例32)染色。APP/PS1小鼠是雙轉(zhuǎn)基因模型，合并有兩種已知導(dǎo)致AD的人基因突變。在APP/PS1小鼠腦切片和人皮質(zhì)切片中，[W-曱基JH3]-2-(6-曱基氨基-p比啶-3-基)-笨并噻唑-6-醇和卩H]PIB標(biāo)記的密質(zhì)核斑。在兩種組織中，結(jié)合被l|lMPIB所衰減。在人皮質(zhì)切片的淺表灰質(zhì)區(qū)，在擴(kuò)散標(biāo)記背景中可見到灰質(zhì)中的密質(zhì)核斑標(biāo)記。擴(kuò)散標(biāo)記限于灰質(zhì)區(qū)，而密質(zhì)核斑標(biāo)記在淺表灰質(zhì)區(qū)以外也可能見到。在人皮質(zhì)切片的灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)中量化曱基-3&]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇和[3司？18標(biāo)記。減去共同暴露于lpMPIB的組織中的結(jié)合，測(cè)定特異性結(jié)合。這些數(shù)據(jù)的分析顯示，人皮質(zhì)淺表灰質(zhì)層中的特異性[7V-曱基-力3]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇結(jié)合水平比用卩H]PIB所觀察到的結(jié)合高大約40%(p=0.0033,t=4.13;Student'st-test)。這種差異歸因于在[AA-曱基JH3]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇標(biāo)記的組織中所觀察到的非特異性結(jié)合水平與暴露于卩H]PIB的那些相比有實(shí)質(zhì)性減少。用或未用PIB處理的組織淺表皮質(zhì)層標(biāo)記的進(jìn)一步分析揭示了[ZV-曱基-3H3]-2-(6-曱基氨基-p比啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇與[3H]PIB之間在總結(jié)合與非特異性結(jié)合之比上的巨大差異([^-曱基-3113]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并漆唑—6_醇；10.78:1vsPIB;2.48:1)。人AD患者(上部圖像)和APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦(下部圖像)中淀粉樣斑塊的[TV-曱基-力3]-2-(6-甲基氨基-。比啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇(右手圖像)和卩H]PIB(左手圖像)結(jié)合的代表性實(shí)例如圖5所示。生物學(xué)實(shí)施例4體內(nèi)化合物給藥后APP/PS1小鼠腦中fH]AZAD的結(jié)合在本實(shí)施例中研究本發(fā)明化合物卩H]AZAD的體內(nèi)結(jié)合性質(zhì)，與過度產(chǎn)生人淀粉樣-(3的轉(zhuǎn)基因小鼠模型(APP/PS1)中的PET造影方法特別相關(guān)。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，直接比較卩H]AZAD與卩H]PIB的體內(nèi)性質(zhì)給藥后20分鐘斬首，卩H]AZAD和卩H]PIB標(biāo)記的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)(圖6)基于它們的大小和分布，都呈現(xiàn)相似的用淀粉樣-P抗體免疫組織化學(xué)標(biāo)記的淀粉樣斑塊外觀(Klunk"a/.J.Neurosci.2005,25,10598)。背景標(biāo)記水平(在圖7中量化)、尤其在白質(zhì)束中，例如胼胝體和前接合處，不過也在主要由灰質(zhì)組成的區(qū)域中，例如紋狀體，在經(jīng)過沖洗以及未沖洗的組織中的卩H]PIB標(biāo)記比卩H]AZAD更加濃重。在富集灰質(zhì)的腦區(qū)，例如紋狀體，兩種化合物的非特異性結(jié)合一般都低于白質(zhì)區(qū)，在未沖洗的組織中，在化合物之間沒有顯著不同。不過，盡管非特異性差異在來自被給予卩H]PIB的小鼠經(jīng)過沖洗的富集灰質(zhì)的腦區(qū)(紋狀體)組織中沒有顯著減少，體外沖洗工藝的確減少非特異性卩H]AZAD結(jié)合達(dá)78.5%(酉己體x沖洗相互作用pO.0001;d^=l,6;F=72.72)。在白質(zhì)區(qū)中，以胼胝體為例，非特異性卩H]PIB結(jié)合高于卩H]AZAD,與沖洗條件無關(guān)。此外，盡管體外沖洗在來自被給予^H]PIB的小鼠的胼胝體中僅僅是輕微有效的，它戲劇性地減少辨胝體中的[3H]AZAD水平(配體x沖洗相互作用p<0.0001;df=l，6;F=107.8)。經(jīng)過沖洗的腦切片上皮質(zhì)斑塊標(biāo)記除以^H]PIB和卩H]AZAD的皮質(zhì)面積之比如圖8所示。第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)集中于在與["C]-PET造影有關(guān)的時(shí)間點(diǎn)卩H]AZAD攝取和廓清的時(shí)間過程。闡明給藥后20、40和80分鐘APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦中卩H]AZAD結(jié)合的放射自造影圖如圖9所示。按照不同的暴露間隔，經(jīng)過沖洗的組織中皮質(zhì)斑塊標(biāo)記的單路徑ANOVA(圖IO)顯示，卩H]AZAD結(jié)合在20分鐘時(shí)最高，衰退至80分鐘后幾乎不可檢測(cè)的水平(p二0.0424;df2,5;F=10.84)。除了卩H]AZAD皮質(zhì)斑塊標(biāo)記以外，還比較了無斑塊區(qū)域中的總放射性水平，以提供非特異性標(biāo)記的量度(圖11)。按照不同的暴露間隔，總放射性水平的雙路徑ANOVA顯示隨著暴露的持續(xù)時(shí)間增加，該水平顯著降低(暴露持續(xù)時(shí)間的主要效應(yīng)，p=0.0063;df=2,6;F=13.26)。生物學(xué)實(shí)施例5猴子中的PET研究性配體而言，例如["C]raclopride，在前5-10min期間存在于腦中的總注射放射性的比例通常在1-2%以上。["C]AZAD迅速進(jìn)入腦，暴露量為總注射放射性的約1-3%(圖12)。["C]AZAD的腦攝取在注射后第一分鐘內(nèi)達(dá)到峰值，在這種早期時(shí)間點(diǎn)超過["C]PIB。之后["C]AZAD的腦濃度迅速衰退，在所有時(shí)間點(diǎn)濃度都低于[UC]PIB。由于在本實(shí)施例中所研究的猴子缺乏特異性結(jié)合部位，即淀粉樣斑塊，在卩'C]AZAD與「C]PIB之間關(guān)于它們對(duì)這類斑塊的體內(nèi)結(jié)合特征沒有可能進(jìn)行比較。不過，在這種實(shí)驗(yàn)中的腦攝取是非特異性結(jié)合的說明和反映(圖13)?？傊@些發(fā)現(xiàn)支持了["C]AZAD進(jìn)入靈長(zhǎng)動(dòng)物的腦組織，在與淀粉樣斑塊的PET檢測(cè)相關(guān)的時(shí)間點(diǎn)與["C]PIB相比具有顯著更低的非特異性結(jié)合。進(jìn)行全機(jī)體PET測(cè)量，以研究和比較["C]AZAD和["C]PIB的外周分布和消除途徑。正如在圖14和15中能夠看到的，這兩種配體具有相似的消除途徑，主要為尿排泄和肝膽管分泌。給藥后1小時(shí)，大多數(shù)放射性定位于膀胱和胃腸道。在其它器官、例如肺或骨髓中的蓄積是非常低的。["C]AZAD與["C]PIB相比具有更快的消除和更低的非消除性(例如肺)沉積。這些結(jié)果表明["C]AZAD具有可取的放射安全性。權(quán)利要求1.游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物其中R1選自氫、鹵素、C1-5烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亞烷基OC1-3烷基、-C1-3亞烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基NH2、-C1-3亞烷基NHC1-3烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亞烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-COOH、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、氰基和-SO2NH2；R2選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亞烷基OC1-3烷基、-C1-3亞烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基NH2、-C1-3亞烷基NHC1-3烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亞烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-COOH、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)和氰基；或者R1和R2一起形成環(huán)R3選自氟、溴、碘、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、三氟甲基、-C1-3亞烷基OC1-3烷基、-C1-3亞烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基NH2、-C1-3亞烷基NHC1-3烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亞烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(C0-3亞烷基)G2、-N(C0-1烷基)N(C0-1烷基)2、-N(C0-1烷基)OC0-1烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、-(CO)NHG2、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2NHC1-3氟代烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-SO2N(C1-3氟代烷基)2、-SO2N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、氰基、-SO2C1-6烷基、-SC1-6烷基、-SC1-6氟代烷基、-N(C4-6亞烷基)和G1，其中G1是X5選自O(shè)、NH、-N(C1-3烷基)-和-N(C1-3氟代烷基)-；G2是苯基或者5-或6-元芳族雜環(huán)，所述苯基或芳族雜環(huán)任選地被選自氟、溴、碘、甲基和甲氧基的取代基取代；Q是含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)，其中X1、X2、X3和X4獨(dú)立地選自N或C，以及其中X1、X2、X3和X4中一個(gè)或兩個(gè)是N，且其余的是C，并且如果X4是C，所述C任選地被氟或碘取代；以及式I中的一個(gè)或多個(gè)原子任選地為可檢測(cè)的同位素；條件是當(dāng)R1和R2都是H時(shí)，R3不是甲基、羥基、氨基、氨基苯基、氨基乙?；蚣籽趸?.游離堿形式的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物Rl選自氬、卣素、d.s烷基、d-6氟代烷基、-Cw亞烷基OCw烷基、-Cw亞烷基OCw氟代烷基、亞烷基NH2、-Cw亞烷基NHCw烷基、-Cw亞烷基N(d—3烷基)2、-d.3亞烷基NHCw氟代烷基、-d-3亞烷基N(Cw氟代烷基)2、-Cw亞烷基N(C,.3烷基)Cw氟代烷基、羥基、C,-6烷氧基、C,.6氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-^4((^_3烷基)2、-N(CN3氟代烷基)2、-!^((31.3烷基)(:1.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、->^((30)(:1.3烷氧基、-NH(CO)Cw氟代烷氧基、-NHS02Cw烷基、-NHSCbCw氟代烷基、-(CO)C卜3烷基、-(CCOCw氟代烷基、-COOH、-(CO)C卜3烷氧基、-(CO)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC卜3烷基、-(CO)NHC卜3氟代烷基、-(co)N(c,.3烷基)2、-(co)n(Cw氟代烷基)2、-((:0)>^((:1-3烷基)(:|-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4_6氟代亞烷基)和氰基；R2選自氫、卣素、c,-6烷基、c,-6氟代烷基、-(:,-3亞烷基0(:1-3烷基、-d-3亞烷基OCw氟代烷基、-Cw亞烷基NH2、-d-3亞烷基NHCw烷基、亞烷基N(d.3烷基)2、-Cw亞烷基NHCw氟代烷基、-Cw亞烷基N(Cw氟代烷基)2、-Cw亞烷基N(C,-3烷基)C,.3氟代烷基、羥基、C^烷氧基、C"氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、->^((^3烷基)2、-N(Cw氟代烷基)2、-N(d-3烷基)C,.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)C卜3烷氧基、-NH(CO)Cw氟代烷氧基、-NHS02C,.3烷基、-NHSOzCw氟代烷基、-(CO)C,.3烷基、-(CO)C,.3氟代烷基、-COOH、-(CO)Cw烷氧基、-(<:0)<:1.3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHC"氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(Q-3氟代烷基)2、-((30)^(:1.3烷基)<^-3氟代烷基、-(CO)N(Q-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)和氰基；R3選自氟、溴、不典、C,-4烷基、C,-4氟代烷基、三氟曱基、-Cw亞烷基OC,.3烷基、-Cw亞烷基OC,-3氟代烷基、-Cw亞烷基NH2、-Cw亞烷基NHCw其中:烷基、-Cw亞烷基N(C,.3烷基)2、-d.3亞烷基NHd-3氟代烷基、-d-3亞烷基N(d.3氟代烷基)2、-CL3亞烷基N(C.3烷基)d.3氟代烷基、羥基、Cw烷氧基、Cu4氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-麗(^.3氟代烷基、-N(Cw烷基)2、-n(Cw氟代烷基)2、->^:1.3烷基)(1.3氟代烷基、-麗(0).3亞烷基)02、-N(Qm烷基)N(C(m烷基)2、-N(Cw烷基)oqm烷基、-NH(CO)Cl3烷基、-NH(CO)d.3氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)Cw烷基、-(CO)Cw氟代烷基、-(CO)d.3烷氧基、-(CO)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CCONHCw烷基、-(CO)NHC,.3氟代烷基、-(CO)N(C,—3烷基)2、-(CO)N(C,.3氟代烷基)2、-(CO)N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-((30)1^((:4-6氟代亞烷基)、-(CO)NHG2、-S02NH2、-SC^NHCw烷基、-S02NHC,.3氟代烷基、-so2N(d.3烷基)2、-sc^NCCw氟代烷基)2、-802:^(€:1.3烷基)(1.3氟代烷基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>G1.Xs選自O(shè)、NH、-風(fēng)(^-3烷基)-和->1((^-3氟代烷基)-;G2是苯基或者5-或6-元芳族雜環(huán)，所述苯基或芳族雜環(huán)任選地被選自氟、溴、碘、甲基和曱氧基的取代基取代；Q是含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)，其中X,、X2、乂3和X4獨(dú)立地選自N或C，以及其中X，、X2、乂3和X4中一個(gè)或兩個(gè)是N,且其余的是C;條件是當(dāng)Rl和R2都是H時(shí)，R3不是曱基、羥基、氨基、氨基苯基、氨基乙?；蚣籽趸?。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1選自氫、鹵素、Q.s烷基、羥基、Cw烷氧基、氨基、-NHd.3烷基、-NHC.3氟代烷基、-N(Cw烷基)2、-NH(CO)d.3烷基、-NH(CO)C,-3氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHd.3烷基和-(CO)NHd.3氟代烷基。4,權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2選自氫、鹵素、C,—6烷基、羥基、C^烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-1^((31-3烷基)2、-NH(CO)C,.3烷基、-NHCCCOCw氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHC,.3烷基和-(CCONHCw氟代烷基。5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3選自氟、溴、坱、羥基、C,—4烷氧基、三氟曱基、CM氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(Cw烷基)2、-N(Cw氟代烷基)2、-N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-(CO)NH2、-NH(Co-3亞烷基)G2、-NH(CO)Cw烷基和Gl,其中乂5選自NH、O和NMe;G2是苯基或吡梵基，所述苯基或吡啶基任選地被選自氟、曱基和曱氧基的取代基取代。6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q是吡啶環(huán)，其中X!和XJ蟲立地選自N或C，以及其中X,和X2之一是N，且X,、X2、X3和X4中其余的是C。7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q是嘧啶環(huán)，其中X,和XJ蟲立地選自N或C，以及其中X,和X2之一是N;其中X3和X4獨(dú)立地選自N或C，以及其中X3和X4之一是N。8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自氫、氟、溴、碘、氨基、曱基、羥基、曱氧基、-NHMe和-(C0)NH2。9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自氫、曱氧基和氨基。10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自氫、氟、溴、碘、氨基、曱基、羥基、曱氧基、-NHMe和-(CO)NH2。11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自氟、曱氧基、乙氧基、三氟曱基、-NHMe、氨基、-N(C卜3烷基)2、-(CO)NH2和Gl，其中Xs選自NH、O和NMe。12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中Q是吡啶環(huán)是N,且X,、X3和X4是C。13.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中Q是吡啶環(huán)是N，且X。X2和Xs是C。14.權(quán)利要求至]1中任一項(xiàng)的化合物，其中Q是嘧啶環(huán)和X4是N;且X,和X3是C。15.權(quán)利要求1或2的式I化合物，所述化合物包含一個(gè)"C原子，其中Rl和R2之一是羥基或["C]曱氧基，Rl和R2中的另一個(gè)是H;R3選自氨基、-NHMe、-NH^CHg和-N(Me)"CH3;Q是吡啶環(huán)，其中X,和X2獨(dú)立地選自N或C，以及其中X!和X2之一6，其中x2，其中x4，其中x2是N,且X1、X2、X3和X4中其余的是C。16.權(quán)利要求1或2的化合物，所述化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2-(6-哌嗪-l-基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2-[6-(4-甲基哌。秦-l-基)吡啶-3-基]-l,3-笨并噻唑-6-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2—[6-(4-甲基哌。秦-1-基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>6-甲氧基-2—(6_哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>6-甲氧基-2-[6-(4-甲基哌嗪-l-基)p比啶-3-基]-I，3-苯并噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2-[6-(4-甲基哌嗪-l-基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑-6-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑-6-甲酰胺2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-N-曱基-1,3-笨并噻唑-6-曱酰胺2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-6-(吡咯烷-l-基羰基)-l，3-苯并噻唑2-(6-哌溱-l-基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-胺N-[2-(6-哌嗪-l-基吡啶-3-基)-l，3-笨并噻唑-6-基]曱磺酰胺2-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)。比啶-3-基-l,3-苯并噻唑-6-胺三氟乙酸鹽N-口-[6-(4-曱基哌。秦-l-基)。比啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-基〉乙酰胺2-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)p比啶-3-基]-N-(2,2，2-三氟乙基)-l,3-苯并噻唑-6-胺口-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)p比啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-基〉氨基曱酸乙酯N-曱基-2-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)吡啶-3-基]-l,3-笨并噻唑-6-胺2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑-6-胺N-[2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑-6-基]乙酰胺N-[2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-基}甲磺酰胺2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-N-曱基-1,3-笨并噻唑-6-胺6-溴-2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑2-(6-氟吡啶-3-基)-6-曱氧基-1,3-苯并噻唑5-(6-曱氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺5-(6-曱氧基-l,3-笨并噻唑-2-基)-N-(吡啶-3-基曱基)。比啶-2-胺2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇5-(6-曱氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-2-胺[N-二曱基-3146]-[5-(6-曱氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-二曱胺/々oIo<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>[N-二曱基-3116]-2-(6-二曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>[N-曱基-3113]-[5-(6-曱氧基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>[N-曱基-43]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>5-(6-曱氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N,N-二曱基吡啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>2-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>2-(2-曱氧基嘧啶-5-基)-l,3-苯并噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>5-(5-曱氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>2-[6-(曱基氨基)p比啶-3-基]-l,3-苯并噻唑-5-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>N-乙基-5-(6-曱氧基-l，3-苯并噻唑-2-基)p比啶-2-胺10^T"A廣，2-[6-(乙基氨基)吡啶-3-基]-1,3-笨并噻唑-6-醇/廣N-乙基-5-(6-曱氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-1^-曱基吡啶-2-胺廣\2-{6-[乙基(甲基)氨基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噻唑-6-醇、國(guó)M〃_F6-曱氧基-2-[5-(三氟曱基)。比啶-2-基-1,3-苯并噻唑/~V~F2-(5-氟吡啶-2-基)-6-曱氧基-1，3-笨并噻唑2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-曱氧基-1,3-苯并噻唑s/=n/>~{—/)"/"Ah6-曱氧基-2-(2-哌嗪-l-基嘧啶-5-基)-l,3-苯并。塞唑nL《US\廣//>~N5-(6-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)-N,N-二曱基嘧啶-2-胺N'/^~(^/^~N2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-l,3-笨并噻唑-6-醇-S產(chǎn)N5-(6-曱氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-曱基嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>2-[2-(曱基氨基)嘧啶-5-基]-l,3-苯并噻唑-6-醇/。7-(6-曱氧基-l,3-苯并噻唑-2-基)嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>6-甲氧基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3-苯并噻唑■0、/、\^~N\6-(6-曱氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N,N-二曱基吡啶-3-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>2-[5-(二曱基氨基)吡啶-2-基]-l,3-笨并噻唑-6-醇6-曱氧基-2-(6-(嗎啉-4-基)p比啶-3-基)-l,3-苯并噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>2-(6-氨基吡啶-3-基)-l,3-苯并噻唑-6-醇2-(6-(嗎啉-4-基)。比咬-3-基)-1,3-苯并遂唑6-氟-2-(6-(嗎啉-4-基)p比啶-3-基)-l,3-苯并漆唑5-(6-曱氧基-1,3-笨并噻唑-2-基)吡啶-2-曱酰胺2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-l，3-苯并噻唑-6-醇5-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺5-(1,3-苯并噻唑-2-基)》比啶-2-甲酰胺5-(1,3-笨并噻唑-2-基)->^曱基吡啶-2-胺2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-醇2-(6-溴吡啶-3-基)-6-曱氧基-1,3-笨并噻唑2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噢唑-6-曱酰胺2-[6-(曱基氨基)處啶-3-基]-1,3-笨并噻唑-6-胺N-曱基-2-[6-(曱基氨基)。比啶-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-胺、[N-曱基-"C]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-6-醇17.權(quán)利要求1、3至5和7至13中任一項(xiàng)的化合物，其中式I中的X4是被氟或碘取代的碳原子。18.權(quán)利要求1、3至4、6至10、12至14和17中任一項(xiàng)的化合物，其中式i的R3選自-S02d-6烷基、-sc"6烷基、-8(:1-6氟代烷基和-:^((:4-6亞烷基)。19.權(quán)利要求l、5至7、11至14和17至18中任一項(xiàng)的化合物，其中Rl和R2—起形成環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>。20.權(quán)利要求17至19中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是6-曱氧基-2-[5-(曱磺?；?吡啶-2-基]-1,3-苯并噻口坐2-(5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)-6-曱氧基-1，3-笨并口塞峻5-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4,5-1][1，3]苯并噻唑-6-基-N-曱基吡啶-2-胺6-甲氧基-2-[5-(曱石克基)P比咬-2-基]-1,3-苯并噻唑6-曱氧基-2-[6-(吡咯烷-l-基)吡啶-3-基]-l,3-苯并蓬唑21.權(quán)利要求17至20中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物的一至三個(gè)原子表示選自SH、WF和"C的可檢測(cè)的同位素，或者其中一個(gè)原子是選自18F、"C和14C的可檢測(cè)的同位素。22.權(quán)利要求1至14和16中任一項(xiàng)的化合物，其中Rl中的一個(gè)或多個(gè)原子是放射性標(biāo)記的原子。23.權(quán)利要求1至14和16中任一項(xiàng)的化合物，其中R2中的一個(gè)或多個(gè)原子是放射性標(biāo)記的原子。24.權(quán)利要求1至14和16中任一項(xiàng)的化合物，其中R3中的一個(gè)或多個(gè)原子是放射性標(biāo)記的原子。25.權(quán)利要求22至24中任一項(xiàng)的化合物，其中所述放射性標(biāo)記的原子選自3H、18F、19F、nC、13C、14C、75Br、76Br、12°I、I23I、125I和131I。26.權(quán)利要求22至24中任一項(xiàng)的化合物，其中所述放射性標(biāo)記的原子選自3H、18F、19F、"C、"C和1231。27.權(quán)利要求22至24中任一項(xiàng)的化合物，其中所述放射性標(biāo)記的原子選自"F和"C。28.游離堿形式的式VII化合物或其鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，0-R4基團(tuán)連接于苯并噻唑環(huán)的6位，且氫原子連接于苯并噻唑環(huán)的5位；R4選自Si(G3)3、CH2G4、四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、苯曱酰曱基、4-溴苯曱酰甲基、環(huán)己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙基羰基和三苯基曱基；G3^L此獨(dú)立地選自C,—4烷基和苯基；G4選自2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基、C,.3烷氧基、2-(C,.3烷氧基)乙氧基、C,.3烷硫基、環(huán)丙基、乙烯基、笨基、對(duì)曱氧基苯基、鄰硝基苯基和9-蒽基；Q是含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)，其中X,、X2、X3和X4獨(dú)立地選自N或C，以及其中X,、X2、乂3和X4中一個(gè)或兩個(gè)是N,且其余的是C;R5選自d.3烷基和氬。29.權(quán)利要求28的化合物，其中R4是Si(G3)3。30.權(quán)利要求28的化合物，其中R4選自叔丁基二曱基曱硅烷基、2-(三其中曱基曱硅烷基)乙氧基曱基和乙氧基曱基。31.權(quán)利要求28的化合物，其中R4選自叔丁基二曱基曱硅烷基和乙氧基曱基。32.權(quán)利要求28的化合物，其中R4是叔丁基二曱基曱硅烷基。33.權(quán)利要求28至32中任一項(xiàng)的化合物，其中Q是嘧啶環(huán)，其中X2和X4是N,且X,和X3是C。34.權(quán)利要求28至32中任一項(xiàng)的化合物，其中Q是吡啶環(huán)，其中X2是N,且XpX3和X4是C。35.權(quán)利要求28至32中任一項(xiàng)的化合物，其中Q是吡啶環(huán)，其中X4是N，且X,、X2和X3是C。36.權(quán)利要求28至35中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是氫。37.權(quán)利要求28的化合物，所述化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>5-(6-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1,3-苯并噻；唑_2-基)吡咬_2-胺5-[6-(乙氧基曱氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]吡啶-2-胺。38.權(quán)利要求28至37中任一項(xiàng)的化合物在所標(biāo)記的式XIV化合物的制備過程中作為合成前體的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中OH連接于苯并噻唑環(huán)的6位，且氫原子連接于苯并噻唑環(huán)的5位；Q是含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)，其中X,、X2、&和X4獨(dú)立地選自N或C，以及其中X"X2、X3和X4中一個(gè)或兩個(gè)是N,且其余的是C;R5選自Cw烷基和氫；G5選自C,.3烷基和C,.3氟代烷基，其中G5中的一至三個(gè)原子是選自3H、"F和。C的可檢測(cè)的同位素，或者其中G5中的一個(gè)原子是選自18F、"C和"C的可檢測(cè)的同位素。39.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至14和16至20中任一項(xiàng)的化合物以及可藥用載體。40.用于對(duì)淀粉樣沉積物進(jìn)行體內(nèi)造影的藥物組合物，包含放射性標(biāo)記的權(quán)利要求15和21至27中任一項(xiàng)的化合物以及可藥用載體。41.體內(nèi)測(cè)量受治療者中淀粉樣沉積物的方法，包含下列步驟(a)給予可檢測(cè)量的權(quán)利要求40的藥物組合物，和(b)檢測(cè)該受治療者中該化合物與淀粉樣沉積物的結(jié)合。42.權(quán)利要求41的方法，其中所述檢測(cè)是借助y造影、磁共振造影或磁共振光譜進(jìn)行的。43.權(quán)利要求41或42的方法，其中該受治療者被懷疑患有下述的疾病或綜合征，所述疾病或綜合征選自阿爾茨海默病、家族性阿爾茨海默病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體。44.權(quán)利要求41或42的方法，其中該受治療者被懷疑患有阿爾茨海默病。45.權(quán)利要求1至14和16至20中任一項(xiàng)所定義的化合物，其用于治療。46.權(quán)利要求1至14和16至20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病、家族性阿爾茨海默病、精神分裂癥中的認(rèn)知缺損(CDS)、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體的藥物中的用途。47.權(quán)利要求1至14和16至20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。48.權(quán)利要求1至14和16至20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療精神分裂癥中的認(rèn)知缺損(CDS)的藥物中的用途。49.預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病、家族性阿爾茨海默病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體的方法，包含對(duì)需要所述預(yù)防和/或治療的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1至14和16至20中任一項(xiàng)的化合物。50.預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的方法，包含對(duì)需要所述預(yù)防和/或治療的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1至14和16至20中任一項(xiàng)的化合物。51.預(yù)防和/或治療精神分裂癥中的認(rèn)知缺損(CDS)的方法，包含對(duì)需要所述預(yù)防和/或治療的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1至14和16至20中任一項(xiàng)的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及具有下列結(jié)構(gòu)式(I)的新穎的雜芳基取代的苯并噻唑衍生物、其前體和這類化合物的治療用途，和它們的可藥用鹽、組合物和使用方法。此外，本發(fā)明涉及新穎的雜芳基取代的苯并噻唑衍生物，它們適合于對(duì)有生命的患者中的淀粉樣沉積物造影，還涉及它們的組合物、使用方法和制備這類化合物的過程。更具體而言，本發(fā)明涉及體內(nèi)對(duì)腦中淀粉樣沉積物造影的方法，以便阿爾茨海默病的死前診斷以及測(cè)量阿爾茨海默病治療劑的臨床功效。文檔編號(hào)A61K31/496GK101410393SQ200780011234公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年1月25日優(yōu)先權(quán)日2006年1月27日發(fā)明者丹尼爾·索恩,喬納斯·馬爾姆斯特倫,伊爾瓦·格雷文福斯,岡納·諾德瓦爾,卡特林·喬納森,坎·斯利沃,彼得·斯特羅姆,戴維·派林,戴維·溫斯博申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司