專(zhuān)利名稱(chēng)：：三唑衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為藥物，特別是糖尿病、胰島素抗性等與lie-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型相關(guān)的疾病的治療或預(yù)防藥物有用的新的三唑衍生物或其制藥學(xué)所容許的鹽。
背景技術(shù)：
：糖皮質(zhì)激素是引起高血糖、胰島素抗性、肥胖、高脂血癥、高血壓等代謝異常的激素，不僅從腎上腺產(chǎn)生，而且以組織水平從非活性型轉(zhuǎn)變成活性型，通過(guò)其受體產(chǎn)生作用。11e-羥基類(lèi)固醇脫氫酶(lle-HSD)是催化該轉(zhuǎn)變的酶，己知存在兩類(lèi)。11e-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型(lle-HSDl)是將非活性型轉(zhuǎn)變成活性型的酶，在肝臟中高度表達(dá)；113-羥基類(lèi)固醇脫氫酶2型(llP-HSD2)是將活性型轉(zhuǎn)變成非活性型的酶，在腎臟中高度表達(dá)。作為lie-HSDl和代謝疾病的關(guān)系，已知肥胖者的脂肪組織中的11P-HSD1的活性亢進(jìn)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)，有報(bào)告稱(chēng)11P-HSD1活性與作為肥胖度的指標(biāo)的BMI、作為胰島素抗性的指標(biāo)的HOMA-IR、空腹時(shí)血糖值顯現(xiàn)出高相關(guān)性(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。此外，還有報(bào)告稱(chēng)在脂肪組織選擇性地使11P-HSD1過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠(TransgenicMouse)的脂肪組織內(nèi)的糖皮質(zhì)激素上升，呈現(xiàn)胰島素抗性、內(nèi)臟脂肪型肥胖、高脂血癥、高血壓(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3及4);IIP-HSD1滅活鼠(knockoutmouse)呈現(xiàn)出耐糖能力改善、血中甘油三酸酯減少、HDL-膽固醇上升(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)。由上述可知，11P-HSD1選擇性抑制藥物通過(guò)抑制向活性型糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)變來(lái)抑制組織內(nèi)糖皮質(zhì)激素作用，從而有望糾正由糖皮質(zhì)激素引起的高血糖、胰島素抗性、肥胖、高脂血癥、高血壓等代謝異常。還有報(bào)告顯示非選擇性11P-HSD抑制藥物生胃酮(carbenoxolone)可改善由在鼠胰3-細(xì)胞添加非活性糖皮質(zhì)激素所引起的胰島素分泌低下(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)，11P-HSD1抑制藥物不僅可以改善胰島素抗性，還有可能促進(jìn)胰島素分泌，改善高血糖。除此之外，作為llP-HSDl所相關(guān)的疾病，已知的還有骨質(zhì)疏松癥(非專(zhuān)利文獻(xiàn)7)、青光眼(非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)、認(rèn)知機(jī)能下降(非專(zhuān)利文獻(xiàn)9)，期待lie-HSD1抑制藥物對(duì)這些疾病有改善效果。作為具有110-HSD1抑制作用的化合物，已知有以下專(zhuān)利文獻(xiàn)19所述的化合物。在專(zhuān)利文獻(xiàn)1中揭示了式(A)所示的三唑衍生物。但是，與本發(fā)明化合物的不同之處是沒(méi)有相當(dāng)于本發(fā)明化合物的A和B的部分。(式中，Ri表示可被取代的金剛浣基，X表示CH2或單鍵，Z表示S或單鍵。其它符號(hào)參見(jiàn)該公報(bào)。)在專(zhuān)利文獻(xiàn)2中揭示了式(B)所示的三唑衍生物。但是，與本發(fā)明化合物的不同之處是不具有相當(dāng)于本發(fā)明化合物的A和B的結(jié)構(gòu)。(式中，W表示選自芳基羰基、-(CH2)n-芳基及-(CH2V雜芳基的基團(tuán)。其它符號(hào)參見(jiàn)該公報(bào)。)在專(zhuān)利文獻(xiàn)3和專(zhuān)利文獻(xiàn)4中揭示了式(C)所示的三唑衍生物。但是，與本發(fā)明化合物的不同之處是可被取代的苯環(huán)通過(guò)1個(gè)碳原子與三唑環(huán)結(jié)合。(式中，Pe和R分離時(shí)，RS表示選自Cw4烷基、C2.H)鏈烯基、Sd-6烷基、Cwo芳基、雜環(huán)及雜芳基的基團(tuán)，這些基團(tuán)均可被取代。A和B分離時(shí)，A表示鹵素，均可被取代的Cl6院基、Od-6烷基或苯基，B表示H，鹵素，均可被取代的Cl6院基、Od-6烷基、SCl6院基、Cw鏈烯基、苯基或萘基。其它符號(hào)參見(jiàn)公報(bào)。)在專(zhuān)利文獻(xiàn)5中揭示了式(D)所示的三唑衍生物。但是，與本發(fā)明化合物的不同之處是三唑環(huán)的3位或5位以氧原子或硫原子結(jié)合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(D)(式中，x表示o或s。其它符號(hào)參見(jiàn)該公報(bào)。)在專(zhuān)利文獻(xiàn)6中揭示了式(E)所示的三唑衍生物。但是，與本發(fā)明化合物的不同之處是三唑環(huán)進(jìn)行了縮環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(式中符號(hào)參見(jiàn)該公報(bào)。)在專(zhuān)利文獻(xiàn)7中揭示了式(F)所示的三唑衍生物。但是，相當(dāng)于本發(fā)明化合物的R1的Ar1為雜芳基時(shí)，僅Z-A—為苯基的化合物作為實(shí)施例被公開(kāi)。(F)(式中符號(hào)參見(jiàn)該公報(bào)。)在專(zhuān)利文獻(xiàn)8中揭示了含有較廣范圍的化合物的式(G)所示的化合物。但是，關(guān)于具有相當(dāng)于本發(fā)明化合物的A和B的取代基的化合物，僅相當(dāng)于本發(fā)明化合物的R1的部分為芳基的化合物作為實(shí)施例被公開(kāi)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(G)(式中，Ri表示氫原子或可被取代的環(huán)狀基，112表示可被取代的環(huán)狀基，Ar表示可被取代的5或6元芳雜環(huán)，1^和I^可相同或不同，表示(1)化合鍵(2)可被取代的2價(jià)烴基等。)在本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)日后公開(kāi)的專(zhuān)利文獻(xiàn)9中揭示了式(H)所示的三唑衍生物。但是，未揭示式(H)的R3為本發(fā)明化合物的R3中記載的基團(tuán)的具體化合物。(式中符號(hào)參見(jiàn)該公報(bào)。)此外，專(zhuān)利文獻(xiàn)10中報(bào)道了式(J)所示的三唑衍生物作為抗精神病藥、鎮(zhèn)痛藥有用，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基-l-(5-甲基-4-苯基-4H-l,2,4-三唑-3-基)環(huán)己-2-烯-l-胺作為實(shí)施例被記載。但是，對(duì)于lie-HSDl抑制作用和對(duì)糖尿病治療的有效性無(wú)記載。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(式中符號(hào)參見(jiàn)該公報(bào)。)專(zhuān)利文獻(xiàn)11中報(bào)道了式(K)所示的三唑衍生物作為鎮(zhèn)靜藥、安定藥、抗焦慮藥有用，(5-氯-2-(Hl-(二甲基氨基)環(huán)丙基]-5-甲基-4H-l,2,4-三唑-4-基〉苯基)(2-氯苯基)甲酮作為實(shí)施例被記載。但是，對(duì)于lie-HSDl抑制作用和對(duì)糖尿病治療的有效性無(wú)記載。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(式中符號(hào)參見(jiàn)該公報(bào)。)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1:RaskE.等、《TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism》(《臨床內(nèi)分泌學(xué)與新陳代謝雜志》)、(美國(guó))、2001年、第86巻、p.1418-1421非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:LindsayR.S.等、《TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism》(《臨床內(nèi)分泌學(xué)與新陳代謝雜志》)、2003年、第88巻、p.2738-2744非專(zhuān)利文獻(xiàn)3:MasuzakiH,等、《Science》(《科學(xué)》)、(美國(guó))、2001年、第294巻、p.2166-2170非專(zhuān)利文獻(xiàn)4:MasuzakiH.等、《TheJournalofClinicalInvestigation》(《臨床調(diào)査雜志》)、(美國(guó))、2003年、第112巻、p.83-90非專(zhuān)利文獻(xiàn)5:MortonN.M.等、《TheJournalofBiologicalChemistry》(《生物化學(xué)雜志》)、(美國(guó))、2001年、第276巻、p.41293-41300非專(zhuān)利文獻(xiàn)6:Davani.B.等、《TheJournalofBiologicalChemistry》(《生物化學(xué)雜志》)、(美國(guó))、2000年、第275巻、p.34841-34844非專(zhuān)利文獻(xiàn)7:Co叩erM.S.等、《Bone》(《骨科》)、(美國(guó))、2000年、第27巻、p.375-381非專(zhuān)利文獻(xiàn)8:RauzS.等、《InvestigativeOpthalmology&VisualScience》(《眼科學(xué)研究與視力學(xué)》)、(美國(guó))、2001年、第42巻、p.2037-2042非專(zhuān)禾U文獻(xiàn)9:SandeepT.C.等、《ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences》(《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》)、(美國(guó))、2004年、第101巻、p.6734-6739專(zhuān)利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開(kāi)第03/65983號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)2:美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第2004/133011號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開(kāi)第03/104207號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)4:國(guó)際公開(kāi)第03/104208號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)5:國(guó)際公開(kāi)第04/089367號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)6:國(guó)際公開(kāi)第04/089380號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)7:國(guó)際公開(kāi)第05/044192號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)8:日本專(zhuān)利特開(kāi)2005-170939號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)9:國(guó)際公開(kāi)第06/030805號(hào)文本專(zhuān)利文獻(xiàn)10:美國(guó)專(zhuān)利第4577020號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)11:美國(guó)專(zhuān)利第3907821號(hào)說(shuō)明書(shū)發(fā)明的揭示上述文獻(xiàn)所記載的11e-HSDl抑制劑在效力、選擇性、安全性、成本方面均不能令人滿(mǎn)意，亟待提供優(yōu)良的選擇性11e-HSD1抑制劑。在這樣的狀況下，本發(fā)明者對(duì)有望改善糖尿病、胰島素抗性的具有iie-HSD1抑制作用的化合物進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新的三唑衍生物或其鹽對(duì)lie-HSDl具有優(yōu)良的選擇性抑制作用，并據(jù)此完成了本發(fā)明。此外，這些化合物與以往已知的11P-HSD1抑制劑相比，例如在體內(nèi)藥效(降血糖作用及/或降甘油三酯作用等)、口服吸收性或代謝穩(wěn)定性等體內(nèi)動(dòng)態(tài)或?qū)赡軙?huì)引起藥物互相作用的細(xì)胞色素p450(CYP)的抑制作用的選擇性等效力、選擇性、安全性、成本方面均更好，因此有用。艮口，本發(fā)明涉及作為11e-HSDl抑制劑有用的下式(I)所示的三唑衍生物或其制藥學(xué)所容許的鹽，式中符號(hào)的含義如下所述，R1:雜環(huán)基或-N(R,-R4，Ri的雜環(huán)基可被取代，R-H或低級(jí)垸基，R4:Cl7院基、鹵代低級(jí)垸基、被環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基、環(huán)垸基、芳基、低級(jí)亞浣基-芳基、低級(jí)亞垸基-芳雜環(huán)基、-S(0)2-低級(jí)烷基、-S(0)2-芳基或-S(0)2-芳雜環(huán)基，W的環(huán)烷基、芳基及芳雜環(huán)基可分別被取代，A和B:相同或互不相同，低級(jí)烷基，或者A和B形成為一體，可與它們所結(jié)合的碳原子一起形成可被取代的環(huán)烷基環(huán)，R2:低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)垸基、芳基、低級(jí)亞垸基-C02RG、低級(jí)亞垸基-環(huán)垸基、低級(jí)亞垸基-芳基或低級(jí)亞烷基-芳雜環(huán)基，W的環(huán)垸基、芳基及芳雜環(huán)基可分別被取代，R3:-H、鹵素、低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)垸基、-ORQ、-C02Re、環(huán)垸基、低級(jí)亞烷基-環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基，R3的環(huán)垸基及飽和雜環(huán)基可分別被取代，但是，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基-l-(5-甲基-4-苯基-4H-l,2,4-三唑-3-基)環(huán)己-2-烯-l-胺及(5-氯-2-(3-[l-(二甲基氨基)環(huán)丙基]-5-甲基-4H-l,2,4-三唑-4-基〉苯基)(2-氯苯基)甲酮除外。以下相同。另外，本申請(qǐng)還涉及由通式(I)所示的三唑衍生物或其制藥學(xué)所容許的鹽和制藥學(xué)所容許的載體形成的醫(yī)藥組合物，特別涉及作為llP-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型抑制劑、胰島素抗性改善藥物或糖尿病的預(yù)防或治療藥物的醫(yī)藥組合物。本申請(qǐng)還涉及式(i)所示的化合物或其制藥學(xué)所容許的鹽在iie-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型抑制劑、胰島素抗性改善藥物或糖尿病的預(yù)防或治療藥物的制備中的應(yīng)用，以及給予患者以有效量的式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)所容許的鹽的糖尿病的預(yù)防或治療方法。即，(1)由式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)所容許的鹽和制藥學(xué)所容許的載體形成的醫(yī)藥組合物。(2)如(1)記載的醫(yī)藥組合物，它是11P-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型抑制劑。(3)如(1)記載的醫(yī)藥組合物，它是胰島素抗性改善藥物。(4)如(1)記載的醫(yī)藥組合物，它是糖尿病的預(yù)防或治療藥物。(5)式(I)所示化合物或其制藥學(xué)所容許的鹽在11e-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型抑制劑、胰島素抗性改善藥物或糖尿病的預(yù)防或治療藥物的制備中的應(yīng)用。(6)糖尿病的預(yù)防或治療方法，包括給予患者以有效量的式(I)所示的化合物或其鹽。本發(fā)明化合物的優(yōu)良的lie-HSDl選擇性抑制作用通過(guò)以下所示的試驗(yàn)方法得到了確認(rèn)。(l)人11P-HSD1113-HSD2抑制活性測(cè)定試驗(yàn)11P-HSD1抑制活性測(cè)定的順序如下所述。酶反應(yīng)及測(cè)定使用384孔板進(jìn)行。酶按照文獻(xiàn)(WalkerE.A等，JournalofBiologicalChemistry(生物化學(xué)雜志)，2001年，第276巻，p.21343-21350)調(diào)制。向由10mM磷酸緩沖液(pH6.6)、200nM可的松、40uM還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、人重組體11P-HSD1形成的反應(yīng)液中加入各種濃度的被測(cè)化合物后，于室溫培育1小時(shí)，藉此進(jìn)行反應(yīng)(10ul/L)。被測(cè)化合物溶于二甲亞砜(DMSO)，按反應(yīng)液中DMSO濃度達(dá)到1%來(lái)調(diào)制。酶反應(yīng)后，通過(guò)使用均相時(shí)間分辨熒光測(cè)定法(HomogeneousTime-ResolvedFluorescence(HTRF))檢測(cè)氫化可的松，藉此測(cè)得酶抑制活性。分別加入5u1/孔的含400uM生胃酮的XL-665標(biāo)記氫化可的松及穴狀化合物(Cryptate)標(biāo)記氫化可的松抗體(CIS生物國(guó)際(biointernational)公司)，于室溫培育2小時(shí)后，使用熒光光度計(jì)(商品名Discovery,珀金埃爾默(PerkinElmer)公司)測(cè)定熒光強(qiáng)度，由2波長(zhǎng)的熒光強(qiáng)度比(665nm/620nm)算出酶抑制活性。11P-HSD2抑制活性測(cè)定除了酶反應(yīng)條件外按與11P-HSD1抑制活性測(cè)定相同的方法進(jìn)行。向由40mMTris-HCl緩沖液(pH8.0)、200nM氫化可的松、200uM煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、人重組體110-HSD2形成的反應(yīng)液中加入各種濃度的被測(cè)物質(zhì)后，于37"C培育2小時(shí)，藉此進(jìn)行酶反應(yīng)(10ul/孔)。測(cè)定結(jié)果為相同條件的3孔的值的平均值。將不添加被測(cè)化合物而添加DMSO時(shí)的比值設(shè)為0%，將不添加11P-HSD1或11P-HSD2時(shí)的比值設(shè)為100%，算出被測(cè)化合物50%抑制的濃度，將該值作為化合物抑制活性的IC50。本發(fā)明的代表性化合物的ICso值示于下述表1。Ex表示實(shí)施例編號(hào)。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上結(jié)果確認(rèn)本發(fā)明化合物可強(qiáng)力地抑制lie-HSDl，并且本發(fā)明化合物的11P-HSD1抑制活性對(duì)113-HSD2具有選擇性。(2)ob/ob小鼠降血糖試驗(yàn)使用6%2-羥丙基-e-環(huán)糊精為溶劑，調(diào)制化合物液。使用9周齡雄性ob/ob小鼠(血糖值300mg/dL以上)，在非絕食狀態(tài)下測(cè)定血糖值后，隨機(jī)地分組使血糖值為均等。1天2次口服被測(cè)化合物(10mg/kg，bid)，共9天，測(cè)定最后給藥12小時(shí)后的血糖值(11=6)。用肝素涂層的玻璃毛細(xì)管采血并進(jìn)行離心分離，通過(guò)比色定量肝素血漿中的葡萄糖量(mg/dL)，測(cè)定血糖值。其結(jié)果是，實(shí)施例化合物3、實(shí)施例化合物154、實(shí)施例化合物167、實(shí)施例化合物172、實(shí)施例化合物280分別使血糖值下降27%、21%、24%、27%、35%，確認(rèn)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的降血糖作用。(3)ob/ob小鼠降甘油三酯試驗(yàn)使用6%2-羥丙基-P-環(huán)糊精為溶劑，調(diào)制化合物液。使用9周齡雄性ob/ob小鼠在非絕食狀態(tài)下測(cè)定甘油三酯值后，隨機(jī)地分組使甘油三酯值為均等。1天2次口服被測(cè)化合物(10mg/kg，bid)，共9天，測(cè)定最后給藥12小時(shí)后的甘油三酯值(11=6)。用肝素涂層的玻璃毛細(xì)管采血并進(jìn)行離心分離，通過(guò)比色定量肝素血漿中的甘油三酯量(mg/dL)，測(cè)定甘油三酯值。其結(jié)果是，實(shí)施例化合物3、實(shí)施例化合物280分別使甘油三酯值下降50%和42%，確認(rèn)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的降甘油三酯作用。從上述各試驗(yàn)的結(jié)果可確認(rèn)，本發(fā)明化合物具有11P-HSD1抑制作用。因此，確認(rèn)作為與lie-HSDl有關(guān)的高血糖、胰島素抗性、肥胖、高脂血癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、青光眼、認(rèn)知機(jī)能下降等疾病，特別是糖尿病、胰島素抗性等的預(yù)防治療藥等疾病的治療劑有用。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本說(shuō)明書(shū)中，"低級(jí)垸基"、"低級(jí)鏈烯基"、"低級(jí)l,l-亞垸基(alkylidene)"及"低級(jí)亞烷基(alkylene)"—詞只要無(wú)特別說(shuō)明，分別是指碳數(shù)1至6個(gè)的直鏈或支鏈狀的烴鏈因此，"低級(jí)烷基"是指Cl6的院基，具體例如是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或異丙基或叔丁基等它們的異構(gòu)體，優(yōu)選Cw垸基，更好為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基。"低級(jí)鏈烯基"是指C2-6的鏈烯基，可以有多個(gè)雙鍵。具體可例舉乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基等，優(yōu)選C2.3的鏈烯基，更好為乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基。"低級(jí)l,l-亞烷基"是指從低級(jí)垸基的具有化學(xué)鍵的碳原子除去了1個(gè)氫而形成的自由原子價(jià)變?yōu)殡p鍵的基團(tuán)。具體為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。較好為d.3的亞垸基，更好為亞甲基。"亞烷基"是指除去了烷基的任意位置的1個(gè)氫而形成的2價(jià)基團(tuán)。"低級(jí)亞烷基"是指CL6的亞垸基。具體為亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。較好為Q.3的亞烷基，更好為亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、亞丙基。"環(huán)烷基"是指<:3.1()的非芳香族烴環(huán)基，也可形成為橋環(huán)或螺環(huán)基。此外，可部分具有不飽和鍵，具體可例舉例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)己烯基、環(huán)丁烯基、金剛垸基、降冰片垸基等，較好是<:3.6環(huán)垸基，更好是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基或環(huán)己基。A和B形成為一體，可與它們所結(jié)合的碳原子一起形成的"環(huán)烷基環(huán)"是指A和B與同一碳原子結(jié)合的C3.1Q的非芳香族烴環(huán)的2價(jià)基團(tuán)，可形成為橋環(huán)或螺環(huán)，此外，可部分具有不飽和鍵。具體可例舉例如環(huán)丙基環(huán)(環(huán)丙烷-l，l-二基)、環(huán)丁基環(huán)(環(huán)丁烷-l,l-二基)、環(huán)戊基環(huán)(環(huán)戊烷-l,l-二基)、環(huán)己基環(huán)(環(huán)己烷-l,l-二基)、環(huán)丁烯基環(huán)(環(huán)丁-2-烯-l,l-二基)等，較好為<:3.5環(huán)烷基環(huán)，更好為環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)丁烯基環(huán)。"鹵素"是指鹵素原子，具體可例舉例如氟、氯、溴、碘等，優(yōu)選氟、氯。"鹵代低級(jí)烷基"是指上述"低級(jí)垸基"的1個(gè)以上的任意的氫原子被相同或不同的上述"鹵素"取代而形成的基團(tuán)。具體可例舉三氟甲基、五氟乙基等。優(yōu)選三氟甲基。"芳基"是指單環(huán)至3環(huán)的(:6.14的芳烴環(huán)，具體可例舉苯基、萘基等，優(yōu)選苯基。"雜環(huán)"基是指選自i)含有l(wèi)4個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的單環(huán)38元(優(yōu)選57元)雜環(huán)，ii)該單雜環(huán)和選自單雜環(huán)、苯環(huán)、<:5.8環(huán)烷基的1或2個(gè)環(huán)縮環(huán)而形成的含有15個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的二環(huán)式814元(優(yōu)選911元)雜環(huán)及三環(huán)式1120元(優(yōu)選1215元)雜環(huán)的環(huán)基。作為雜原子的S或N可以被氧化形成氧化物或二氧化物。作為"雜環(huán)"基較好為氮雜環(huán)丙垸基、氮雜環(huán)丁垸基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、環(huán)氧乙垸基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、高嗎啉基、四氫噻喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、n引哚基、二氫異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、奎寧環(huán)基，更好的是哌啶基、四氫呋喃基、二氫異吲哚基"飽和雜環(huán)"基是指上述"雜環(huán)"基中的飽和雜環(huán)基，可例舉例如氮雜環(huán)丙垸基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、環(huán)氧乙垸基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、高嗎啉基、四氫噻喃基等。較好的是吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基，更好的是哌啶基、四氫吡喃基。"芳雜環(huán)"是指上述"雜環(huán)"基中含有14個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的單環(huán)38元、優(yōu)選57元的單環(huán)芳雜環(huán)及該芳雜環(huán)之間或該芳雜環(huán)與苯環(huán)縮環(huán)而得的二或三環(huán)式雜環(huán)。作為雜原子的S或N可以被氧化形成氧化物或二氧化物?？衫e吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嚼唑基、異嗎唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。優(yōu)選吡啶基、嘧錠基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、喹啉基，更好為吡啶基、噻吩基。"可被取代"是指"不取代"或"被相同或不同的15個(gè)取代基取代"。本說(shuō)明書(shū)中，關(guān)于"可被取代"一詞所容許的取代基，作為各個(gè)基團(tuán)的取代基，只要是在該
技術(shù)領(lǐng)域：
中常用的取代基均可以。R1的可被取代的"雜環(huán)基"所允許的取代基較好為選自下述G1組的基團(tuán)，更好為選自鹵素、低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)垸基、氰基、-O-低級(jí)烷基及-O-齒代低級(jí)烷基的基團(tuán)，進(jìn)一步更好為選自鹵素、低級(jí)垸基及鹵代低級(jí)院基的基團(tuán)，再進(jìn)一步更好為選自鹵素及鹵代低級(jí)烷基的基團(tuán)。G1組鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、鹵代低級(jí)烷基、氰基、-ORQ、-O-鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)亞垸基-OR。、低級(jí)亞垸基-O-低級(jí)亞垸基-環(huán)垸基、-C(0)RG、《02^及氧代基。W中的可分別被取代的"環(huán)垸基"、"芳基"及"芳雜環(huán)基"所允許的取代基較好為選自鹵素及低級(jí)垸基的基團(tuán)，更好為鹵素。A和B形成為一體，可與它們所結(jié)合的碳原子一起形成的可被取代的"環(huán)垸基環(huán)"所允許的取代基較好為選自鹵素及-OH的基團(tuán)。^中的可被取代的"芳基"及"芳雜環(huán)基"所允許的取代基較好為選自鹵素、低級(jí)烷基、-01^-及-0-鹵代低級(jí)烷基的基團(tuán)，更好為鹵素。f中的可被取代的"環(huán)烷基"所允許的取代基較好為選自鹵素、低級(jí)烷基及芳基的基團(tuán)，更好為鹵素。RS中的可分別被取代的"環(huán)垸基"及"飽和雜環(huán)基"所允許的取代基較好為選自鹵素、低級(jí)烷基、、-ORG-、-O-鹵代低級(jí)垸基、-C02RQ、低級(jí)亞垸基及氧代基的基團(tuán)，更好為低級(jí)垸基。通式(I)表示的本發(fā)明化合物的優(yōu)選基團(tuán)如下所述。Ri較好為可被取代的芳雜環(huán)基，更好為可分別被取代的吡啶基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、嘧啶基或吡嗪基，進(jìn)一步更好為可分別被選自低級(jí)烷基、鹵素及鹵代低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的吡啶基或噻吩基，特好為可被選自低級(jí)垸基、鹵素及鹵代低級(jí)烷基的基團(tuán)取代的噻吩基。A和B較好為甲基，或者作為A和B形成為一體、與它們所結(jié)合的碳原子一起形成的環(huán)，較好為可分別被取代的環(huán)丁基環(huán)或環(huán)丁烯基環(huán)，更好為可分別被鹵素或-OH取代的環(huán)丁基環(huán)或環(huán)丁烯基環(huán)，進(jìn)一步更好為可被卣素或-OH取代的環(huán)丁基環(huán)。W較好為低級(jí)烷基、環(huán)垸基、低級(jí)亞垸基-(可被取代的芳基)或低級(jí)亞烷基-芳雜環(huán)基，更好為低級(jí)烷基、環(huán)垸基或低級(jí)亞烷基-(可被取代的芳基)，進(jìn)一步更好為甲基、環(huán)丙基、-(0112)2-(可被鹵素取代的苯基)或-((:112)2-吡啶基，再進(jìn)一步更好為環(huán)丙基或-(CH2)2-(可被鹵素取代的苯基)，特好為環(huán)丙基。R3較好為低級(jí)烷基或可被取代的環(huán)烷基，更好為可被低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基，進(jìn)一步更好為可被低級(jí)垸基取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基，再進(jìn)一步更好為可被甲基取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基，特好為環(huán)丙基。由上述優(yōu)選基團(tuán)組合而成的化合物更為理想。此外，通式(I)所示的本發(fā)明化合物中的其它優(yōu)選化合物如下所示。(1)RS為低級(jí)垸基或可被取代的環(huán)烷基的式(I)記載的化合物。(2)A及B都為甲基或A及B形成為一體、與它們所結(jié)合的碳原子形成的環(huán)為分別可被取代的環(huán)丁基環(huán)或環(huán)丁烯基環(huán)的上述(l)記載的化合物。(3)R1為可被取代的芳雜環(huán)基的上述(2)記載的化合物。(4)R2為低級(jí)烷基、環(huán)垸基或低級(jí)亞烷基-(可被取代的芳基)的上述(3)記載的化合物。(5)R3為可被低級(jí)烷基分別取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基的上述(4)記載的化合物。(6)A及B都為甲基的上述(5)記載的化合物。(7)R1為可被選自鹵素、低級(jí)垸基及鹵代低級(jí)垸基的基團(tuán)分別取代的吡啶基或噻吩基的上述(6)記載的化合物。(8)Pe為環(huán)丙基或-(CH2)2-(可被鹵素取代的苯基)的上述(7)記載的化合物。(9)選自3-[l-(5-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑、2-(l-(5-環(huán)丙基-4-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-4H-l，2,4-三唑-3-基卜l-甲基乙基)口比啶、3,4-二環(huán)丙基-5-(l-甲基-l-[5-(三氟甲基)2-噻吩基]乙基〉-4H-l，2，4-三唑及3,4-二環(huán)丙基-5-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-1-甲基乙基}-411-1,2,4-三唑的式(I)記載的化合物或其制藥學(xué)所允許的鹽。式(I)所示的三唑衍生物形成鹽時(shí)，該鹽只要是制藥學(xué)所容許的鹽即包含于本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)。具體可例舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸形成的酸加成鹽，與含鈉、鉀、鈣、鎂等金屬的無(wú)機(jī)堿，與甲胺、乙胺、乙醇胺、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等有機(jī)堿形成的加成鹽及銨鹽等。此外，本發(fā)明化合物根據(jù)取代基的種類(lèi)有時(shí)含有不對(duì)稱(chēng)碳原子，基于此會(huì)存在光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些光學(xué)異構(gòu)體的混合物及分離體。另外，本發(fā)明化合物有時(shí)存在互變異構(gòu)體，本發(fā)明包括這些異構(gòu)體的分離體或者混合物。此外，標(biāo)記體，即，將本發(fā)明化合物的l個(gè)以上的原子用放射性同位素或非放射性同位素取代后所形成的化合物也包含在本發(fā)明中。本發(fā)明還包含本發(fā)明化合物的各種水合物或溶劑合物及具有多晶形的物質(zhì)。此外，本發(fā)明化合物當(dāng)然不限于后述實(shí)施例中的化合物，包括所有式(I)所示的衍生物及其制藥學(xué)所容許的鹽。本發(fā)明化合物也包括在生物體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物的化合物，即所謂的前體藥物。作為形成本發(fā)明化合物的前體藥物的基團(tuán)，可例舉《醫(yī)學(xué)進(jìn)展(ProgressinMedicine)》、生命科學(xué)'麥迪克(LIFESCIENCE'MEDICA)公司、1985年、5巻、p.2157-2161中記載的基團(tuán)，或廣川書(shū)店1990年刊《醫(yī)藥品的開(kāi)發(fā)》第7巻分子設(shè)計(jì)163-198頁(yè)中記載的基團(tuán)。(制造方法)本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)所容許的鹽可以利用基于其基本骨架或取代基的種類(lèi)的特征，通過(guò)各種公知的合成法制得。以下例示具有代表性的制造方法。另外，根據(jù)官能團(tuán)的種類(lèi)，在原料至中間體的階段先將該官能團(tuán)置換成適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基、即易轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán)的做法在制造技術(shù)上是有效的。然后，根據(jù)需要除去保護(hù)基，可以得到所需的化合物。作為這樣的官能團(tuán)可例舉在Greene和Wuts著《有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(美國(guó))、第3版、約翰威利父子公司(JohnWiley&Sons)、1999年中記載的保護(hù)基，可以根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)?shù)剡x用。制法l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(式中，Li表示離去基團(tuán)。)該制法是利用化合物(II)和化合物(III)的環(huán)化反應(yīng)制造本發(fā)明化合物(I)的方法。這里，1^表示的離去基團(tuán)可例舉例如氯、溴、甲氧基、甲硫基等。反應(yīng)可以在四氫呋喃(THF)、1,4-二嗯垸、二甘醇二甲醚等醚類(lèi)，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類(lèi)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、DMSO等非質(zhì)子性極性溶劑等溶劑中，于室溫或加熱條件下進(jìn)行。根據(jù)不同的化合物，有時(shí)在乙酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸，硫酸、鹽酸等無(wú)機(jī)酸等酸存在下進(jìn)行反應(yīng)較為有利。制法2R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(I)該制法是由化合物(IV)通過(guò)烷基化反應(yīng)制造本發(fā)明化合物(I)的方法。該工序的烷基化反應(yīng)中，作為堿可以使用氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、二異丙基胺基鋰等，作為親電子試劑可以使用與之對(duì)應(yīng)的烷基鹵化物、二鹵代垸烴等。反應(yīng)可以在醚類(lèi)或非質(zhì)子性極性溶劑等溶劑中，于冷卻下、室溫下或加熱條件下進(jìn)行。根據(jù)不同的化合物，有時(shí)在四正丁基碘化銨等相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)較為有利。制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R2(I)(式中，I表示離去基團(tuán)。下同。)該制法是利用已被活化的作為羧酸衍生物的化合物(V)和化合物(VI)的環(huán)化反應(yīng)制造本發(fā)明化合物(I)的方法。這里，I表示的離去基團(tuán)可例舉氯、溴、氟、酰氧基等。反應(yīng)可以在醚類(lèi)、醇類(lèi)或非質(zhì)子性極性溶劑等溶劑中，于室溫下或加熱條件下進(jìn)行。根據(jù)不同的化合物，有時(shí)在乙酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸，硫酸、鹽酸等無(wú)機(jī)酸等酸存在下進(jìn)行反應(yīng)較為有利。制法4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(VII)(I)該制法是使化合物(vn)和化合物(viii)反應(yīng)而制得本發(fā)明化合物oo的方反應(yīng)可使用等量或一方過(guò)量的化合物(VII)和化合物(VIII)，在醇類(lèi)，苯、甲苯、二甲苯等芳烴類(lèi)，乙酸等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中或不存在溶劑的條件下,于室溫下或加熱下，優(yōu)選加熱下進(jìn)行。根據(jù)不同的化合物，有時(shí)在乙酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸，硫酸、鹽酸等無(wú)機(jī)酸等酸存在下進(jìn)行反應(yīng)較為有利。此外，有時(shí)利用微波進(jìn)行反應(yīng)較為有利。制法5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(式中，R^表示d.7垸基、鹵代低級(jí)烷基、被環(huán)垸基取代的低級(jí)垸基、環(huán)烷基、芳基、低級(jí)亞垸基-芳基或低級(jí)亞烷基-芳雜環(huán)基。下同。)該制法是將化合物(IX)還原垸基化而制得本發(fā)明化合物(I-a)的方法。還原烷基化反應(yīng)可使用等量或一方過(guò)量的化合物(IX)及與R^對(duì)應(yīng)的醛或酮，在還原劑存在下，在醇類(lèi)、醚類(lèi)等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，于冷卻下至加熱回流下進(jìn)行。作為還原劑，可例舉氰化硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。優(yōu)選在分子篩等脫水劑或乙酸、鹽酸、異丙醇鈦(IV)絡(luò)合物等酸存在下進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)反應(yīng)可將作為中間體在反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)生成的亞胺體穩(wěn)定地分離時(shí)，也可在獲得該亞胺體后另外進(jìn)行還原反應(yīng)。制法6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(式中，1^表示離去基團(tuán)，R"表示低級(jí)垸基、芳基或芳雜環(huán)基。下同。)該制法是使化合物(IX)和化合物(X)反應(yīng)，獲得本發(fā)明化合物(I-b)的方法。這里，作為I^的離去基團(tuán)，可例舉例如氯、溴、氟等。反應(yīng)可使用等量或一方過(guò)量的化合物(IX)和化合物(X)，在醚類(lèi)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等鹵代烴類(lèi)，非質(zhì)子性極性溶劑等對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的溶劑中，于冷卻下至加熱下進(jìn)行。根據(jù)不同的化合物，有時(shí)在三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉等有機(jī)堿或碳酸鉀或碳酸鈉等無(wú)機(jī)堿的存在下可使反應(yīng)順利進(jìn)行，較為有利。此外，式(I)所示的若干化合物也可以由以上得到的本發(fā)明化合物通過(guò)任意組合公知的垸基化、酰基化、取代反應(yīng)、氧化、還原、水解等本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的工序來(lái)制備。本發(fā)明化合物的制備中所使用的原料可以采用例如下述方法、后述參考例記載的方法、公知的方法或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所掌握的方法或者基于這些方法進(jìn)行變化所形成的方法制得。(原料合成1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(VII)(式中，1/表示離去基團(tuán)。下同。)化合物(VII)可通過(guò)化合物(II)和化合物(XI)的環(huán)化反應(yīng)制得。這里，作為離去基團(tuán)L4，可例舉例如氯、溴、氟、羥基等。通過(guò)在卣代烴類(lèi)等非質(zhì)子性極性溶劑等溶劑中，于室溫下或加熱條件下使(II)和(XI)縮合，再使磷酰氯、三氟甲磺酸酐等脫水劑與所得二?；w反應(yīng)，可制得化合物(VII)。根據(jù)不同的化合物，有時(shí)在三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶等有機(jī)堿或碳酸鉀或碳酸鈉等無(wú)機(jī)堿的存在下可使反應(yīng)順利進(jìn)行，較為有利。(原料合成2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(XIII)(式中，Boc表示叔丁氧基羰基。下同。)化合物(ix)可通過(guò)將化合物(xni)脫保護(hù)而制得。Boc基的脫保護(hù)可采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的方法完成。例如，可按照上述《有機(jī)合成中的保護(hù)基》中記載的方法進(jìn)行?；衔?xm)可由化合物(xii)和化合物(m)，與制法i同樣制得。這樣制得的本發(fā)明化合物直接以游離的狀態(tài)或者實(shí)施常規(guī)的成鹽處理后以其鹽的狀態(tài)進(jìn)行分離*精制。分離*精制采用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶化、過(guò)濾、重結(jié)晶、各種色譜法等常用的化學(xué)操作來(lái)進(jìn)行。各種異構(gòu)體可以利用異構(gòu)體間的物理化學(xué)性質(zhì)的差異通過(guò)常規(guī)方法分離。例如，外消旋混合物可以利用一般的外消旋拆分法導(dǎo)出光學(xué)純的異構(gòu)體，所述外消旋拆分法例如有與酒石酸等常用的光學(xué)活性酸形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽后進(jìn)行光學(xué)拆分的方法等。另外，非對(duì)映異構(gòu)體的混合物例如可通過(guò)分步結(jié)晶化或各種色譜法等實(shí)施分離。另外，具有光學(xué)活性的化合物也可通過(guò)采用合適的光學(xué)活性原料來(lái)制得。含有1種以上的本發(fā)明化合物或其制藥學(xué)所容許的鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物使用常用的制劑用載體或賦形劑及其它添加劑，調(diào)制成片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏、貼劑等，口服給藥或非口服給藥。本發(fā)明化合物對(duì)人的臨床給藥量應(yīng)根據(jù)用藥患者的癥狀、體重、年齡及性別等確定適宜的量，通?？诜r(shí)，l天的服用量按體重較好約為0.000150mg/kg，優(yōu)選約為0.00110mg/kg，更好為0.010.1mg/kg，可以1次服用或分24次服用。靜脈輸入時(shí)，1天的給藥量按體重較好約為0.0001lmg/kg，優(yōu)選約為0.00010.1mg/kg，l天l次或分?jǐn)?shù)次給藥。給藥量根據(jù)各種條件而變化，因此有時(shí)即使是少于上述給藥量范圍也能夠獲得充分的效果。本發(fā)明的口服固體組合物采用片劑、散劑、顆粒劑等。在該固體組合物中，l種以上的活性物質(zhì)與至少l種非活性稀釋劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯垸酮、偏硅酸鋁酸鎂等混合。組合物可以按照常法含有非活性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑、纖維素乙醇酸鈣等崩解劑、穩(wěn)定化劑、溶解助劑等。片劑或丸劑可以根據(jù)需要用糖衣或者胃溶性或腸溶性的薄膜包覆，所述糖衣例如有蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等?？诜后w組合物包括藥劑學(xué)所容許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，含有常用的非活性稀釋劑，例如精制水、乙醇(EtOH)。該組合物除了非活性稀釋劑以外還可以含有潤(rùn)濕劑、懸浮劑等助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑。非口服注射劑包括無(wú)菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑、乳濁劑。作為水性的溶液劑、懸浮劑例如包含注射用蒸餾水和生理食鹽水。作為非水性的溶液劑、懸浮劑例如包含丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、EtOH等醇類(lèi)、聚山梨醇酯80等。該組合物還可以含有防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑等助劑。上述注射劑例如用細(xì)菌保留過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，通過(guò)摻入殺菌劑或者進(jìn)行照射被無(wú)菌化。也可以被制成無(wú)菌的固體組合物，在使用前溶解于無(wú)菌水或無(wú)菌的注射用溶劑后使用。實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說(shuō)明，但本發(fā)明完全不受這些實(shí)施例限制。此外，在實(shí)施例所使用的原料化合物中也包含新的物質(zhì)，將該原料化合物的制造方法作為參考例進(jìn)行說(shuō)明。實(shí)施例中的符號(hào)的含義如下(下同)。Rf:制造例編號(hào)；Ex:實(shí)施例編號(hào)；No:化合物編號(hào)；Structure:結(jié)構(gòu)式；Data:物理參數(shù)(EI:EI-MS(Pos);ESP:ESI-MS(Pos);ESN:ESI-MS(Neg);FP:FAB-MS(Pos);FN:FAB-MS(Neg);CI:CI-MS(Pos);NMR1:DMS0-d6中的^-NMR的特征峰的5(ppm);NMR2:CDC13中的'HNMR的特征峰的S(ppm);Sal:鹽(未記載表示是游離形態(tài)，鹽前面的數(shù)字表示成分比。例如記載著2HC1時(shí)，表示該化合物是二鹽酸鹽。))；Me:甲基；Et:乙基；iPr:異丙基；cPr:環(huán)丙基；氾U:異丁基；tBu:叔丁基；cBu:環(huán)丁基；iPen:異戊基；cPen:環(huán)戊基；cHex:環(huán)己基；Ph:苯基；Bn:節(jié)基；Bz:苯甲?；籑OM:甲氧基甲基；BOC:叔丁氧基羰基；HOBt:l-羥基苯并三唑；WSC:l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。取代基前的數(shù)字表示取代位置，因此，例如4-Cl-5-F表示4-氯-5-氟。Syn:制造方法(這里的數(shù)字表示與實(shí)施例編號(hào)為該數(shù)字的實(shí)施例化合物同樣，使用對(duì)應(yīng)的原料進(jìn)行制備。)；RSyn:制造方法(表示與制造例編號(hào)為該數(shù)字的制造例化合物同樣，使用對(duì)應(yīng)的原料進(jìn)行制備。)。制造例1在THF中，于冰冷下使3-氯-2-噻吩-羧酸和l,l'-羰基雙-lH-咪唑反應(yīng)后，在該混合液中加入硼氫化鈉和水，于室溫下反應(yīng)，藉此獲得(3-氯-2-噻吩基)甲醇。制造例2室溫下，在二氯甲垸中加入催化劑量的吡啶，使(3-氯-2-噻吩基)甲醇和亞硫酰氯反應(yīng)，獲得3-氯-2-(氯甲基)-噻吩。在DMSO中使3-氯-2-(氯甲基)-噻吩與氰化鈉反應(yīng)，獲得(3-氯-2-噻吩基)乙腈。制造例3在氫化鈉的DMF溶液中加入(3-氯-2-噻吩基)乙腈及碘甲垸的DMF溶液，室溫下使反應(yīng)進(jìn)行，獲得2-(3-氯-2-噻吩基)-2-甲基丙腈。制造例4加熱下使2-(3-氯-2-噻吩基)-2-甲基丙腈及氫氧化鉀在乙二醇中反應(yīng)，獲得2-(3-氯-2-噻吩基)-2-甲基丙酸。制造例5室溫下，使2-(3-氯-2-噻吩基)-2-甲基丙酸在肼1水合物、HOBt1水合物及WSC*1鹽酸鹽和二氯甲烷中反應(yīng)，獲得2-(3-氯-2-噻吩基)-2-甲基丙酰肼。制造例6加熱下，使2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酸乙酯和肼l水合物在乙醇中反應(yīng)，獲得2-甲基-2-(2-噻吩基兩酰肼。制造例7室溫下，使吡啶-4-基乙酸乙酯和對(duì)氯過(guò)苯甲酸在二氯甲垸、飽和碳酸氫鈉水溶液中反應(yīng)，獲得(l-氧化吡啶-4-基)乙酸乙酯。制造例8室溫下，使1,3-二溴-2-丙醇、二甲氧基甲垸及三氟化硼乙醚絡(luò)合物在二氯甲垸中反應(yīng)，獲得1,3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)丙烷。制造例9在氫化鈉的DMF溶液中加入噻吩-2-乙腈及1,3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)丙烷，室溫下進(jìn)行反應(yīng)，獲得3-(甲氧基甲氧基)-l-(2-噻吩基)環(huán)丁腈。制造例10在氫化鈉的DMF溶液中加入(l-氧化吡啶-4-基)乙酸乙酯、碘甲烷的DMF溶液，冰冷下使反應(yīng)進(jìn)行，獲得2-甲基-2-(l-氧化吡啶-4-基)丙酸乙酯。制造例11在乙酸-乙酸乙酯溶液中，在3氣壓的氫加壓下使2-甲基-2-(1-氧化吡啶-4-基)丙酸乙酯及10%披鈀碳反應(yīng)，獲得2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸乙酯。制造例12加熱下，使3-(甲氧基甲氧基)-l-(2-噻吩基)環(huán)丁腈及氫氧化鉀在乙二醇中反應(yīng)，獲得3-(甲氧基甲氧基)-l-(2-噻吩基)環(huán)丁酸。制造例13、14于60'C對(duì)N-環(huán)丙基環(huán)丙酰胺及三氟甲磺酸甲酯的混合物加熱后，加入甲苯、三乙胺及3-(甲氧基甲氧基)-l-(2-噻吩基)環(huán)丁烷碳酰肼，加熱至6(TC,進(jìn)一步加熱至ll(TC，使反應(yīng)進(jìn)行，用硅膠柱色譜法精制，獲得3,4-二環(huán)丙基-5-[順-3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)環(huán)丁基]-411-1，2,4-三唑(制造例13)及3,4-二環(huán)丙基-5-[反-3-(甲氧基甲氧基)-l-(2-噻吩基)環(huán)丁基]-4H-l，2，4-三唑(制造例14)。制造例15在乙酸中于80。C使3,4-二環(huán)丙基-5-[順-3-(甲氧基甲氧基)-1-(2-噻吩基)環(huán)丁基]-4H-l，2,4-三唑和N-氯琥珀酰亞胺反應(yīng)，獲得3-[順-1-(5-氯-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑。制造例16在乙酸中于室溫使3,4-二環(huán)丙基-5-[順-3-(甲氧基甲氧萄-l-(2-噻吩基)環(huán)丁基]-4H-l,2,4-三唑和N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，獲得3-[順-1-(5-溴-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2，4-三唑。制造例17對(duì)N-(2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰基)環(huán)丙烷碳酰肼和磷酰氯加熱，獲得2-[1-(5-環(huán)丙基-l,3,4-噁二唑-2-基)-l-甲基乙基]吡啶。制造例18室溫下，在N,N-二異丙基乙胺的存在下，使三甲基乙酰氯和環(huán)丙胺在二氯甲烷中反應(yīng)，獲得N-環(huán)丙基-2,2-二甲基丙酰胺。制造例19于60。C加熱N-環(huán)丙基-2,2-二甲基丙酰胺和三氟甲磺酸甲酯的混合物后，加入甲苯、三乙胺及3-(甲氧基甲氧基)-l-(2-噻吩萄環(huán)丁垸甲酰肼，加熱至60°C，進(jìn)一步加熱至110。C，使反應(yīng)進(jìn)行，獲得3-叔丁基-4-環(huán)丙基-5-[3-(甲氧基甲氧基)-l-(2-噻吩基)環(huán)丁基]-4H-l，2，4-三唑。制造例20室溫下在THF中使3-叔丁基-4-環(huán)丙基-5-[3-(甲氧基甲氧基)-l-(2-噻吩基)環(huán)丁基]-4H-l,2,4-三唑與6M鹽酸水溶液反應(yīng)，獲得3-(5-叔丁基-4-環(huán)丙基-411-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-噻吩基)環(huán)丁醇。室溫下，使3-(5-叔丁基-4-環(huán)丙基-411-1，2，4-三唑-3-基)-3-(2-噻吩基)環(huán)丁醇與吡啶、苯甲酰氯在二氯甲垸中反應(yīng)，獲得反-3-(5-叔丁基-4-環(huán)丙基-411-1,2,4-三唑-3-基)-3-(2-噻吩基)苯甲酸環(huán)丁酯。制造例21于6(TC加熱N,2-二甲基丙酰胺及三氟甲磺酸甲酯的混合物后，加入甲苯及2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰肼，于6(TC加熱，再加入三乙胺，加熱至60。C，使反應(yīng)進(jìn)行，獲得2-[l-(5-異丙基-l,3,4-噁二唑-2-基)-l-甲基乙蜀吡啶。制造例22于9(TC在DMF中使苯胺和2-溴異丁酸乙酯及碳酸鉀反應(yīng)，獲得2-苯胺基-2-甲基丙酸乙酯。制造例23室溫下，在DMF中使l-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)丁烷羧酸與碳酸鉀及碘甲垸反應(yīng)，獲得l-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)丁烷羧酸甲酯。制造例24在甲醇中于加熱下使l-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)丁烷羧酸甲酯及肼1水合物反應(yīng)，獲得l-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)丁垸丙酰肼。制造例25于6(TC加熱N-環(huán)丙基環(huán)丙酰胺和三氟甲磺酸甲酯的混合物后，加入甲苯、三乙胺及l(fā)-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)丁烷丙酰肼，加熱至60。C，進(jìn)一步加熱至100°C，使反應(yīng)進(jìn)行，獲得[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l，2，4-三唑-3-基)環(huán)丁基]氨基甲酸叔丁酯。制造例26在4M氯化氫-乙酸乙酯溶液和乙醇中加熱[l-(4，5-二環(huán)丙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)環(huán)丁基]氨基甲酸叔丁酯，獲得l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-萄環(huán)丁胺。制造例27在甲醇的氯化氫飽和溶液中，于氮?dú)饬鳌⒓訜峄亓鳁l件下使(6-氯吡啶-2-基)乙腈反應(yīng)，獲得(6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯。制造例28室溫下，在DMF中使(6-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯和氫化鈉及碘甲垸反應(yīng)，獲得(6-氯吡啶-2-萄-2-甲基丙酸甲酯。制造例29在乙醇中于加熱下使2-甲基-2-吡啶-2-基丙酸甲酯和肼1水合物反應(yīng)，獲得2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰肼。制造例30在三乙胺存在下，于室溫下在二氯甲烷中使2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰肼與環(huán)丙酰氯反應(yīng)，獲得N-(2-甲基-2-吡啶-2-基丙?；?環(huán)丙垸甲酰肼。制造例31室溫下，在二氯甲烷中使2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰肼與環(huán)丙酰氯和三乙胺反應(yīng)，獲得N'-[2-甲基-2-(2-噻吩基)丙?；鵠環(huán)丙垸碳酰肼。制造例32室溫下，在二氯甲垸中使N，-[2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰蜀環(huán)丙垸碳酰肼與吡啶及三氟甲磺酸酐反應(yīng)，獲得2-環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(2-噻吩基)乙基]l,3,4-噁二唑。制造例33在THF中，于加熱回流下使5-氟噻吩-2-羧酸與氫化鋁鋰反應(yīng)，獲得(5-氟-2-噻吩基)甲醇。制造例34在DMF中使3-噻吩基乙腈和氫化鈉及1,3-二溴-2-(甲氧基甲氧基)丙烷反應(yīng)，獲得3-(甲氧基甲氧基)-l-(3-噻吩基)環(huán)丁烷甲腈。在乙二醇中，于190。C使所得3-(甲氧基甲氧基)-l-(3-噻吩基)環(huán)丁烷甲腈與氫氧化鉀反應(yīng)，獲得3-(甲氧基甲氧基)-l-(3-噻吩基)環(huán)丁烷羧酸。制造例35室溫下，在THF中使3,4-二環(huán)丙基-5-[順-3-(甲氧基甲氧基)-l-(3-噻吩基)環(huán)丁基]-4H,l,2,4-三唑和6M鹽酸水溶液反應(yīng)，獲得順-3-(4,5-二環(huán)丙基-411-1,2，4-三唑-3-基)-3-(3-噻吩基)環(huán)丁醇。制造例36室溫下，使由二環(huán)己胺的THF溶液和1.6M正丁基鋰/己烷溶液獲得的胺基鋰與環(huán)丁烷羧酸乙酯的甲苯溶液、雙(二亞卞基丙酮)鈀、2-溴吡啶及10%叔丁基膦/己垸溶液的混合物反應(yīng)，獲得l-吡啶-2-基-環(huán)丁垸羧酸乙酯。制造例37室溫下，在乙酸-氯仿混合溶液中使2-甲基-(2-噻吩基)丙酸乙酯和N-碘琥珀酰亞胺反應(yīng)，獲得2-(5-碘-2-噻吩基)-2-甲基丙酸乙酯。制造例38于95°C，在DMF中加熱攪拌2-(5-碘-2-噻吩基)-2-甲基丙酸乙酯、二氟(氟磺?；?乙酸甲酯和碘化銅，獲得2-甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基兩酸乙酯。制造例39在2-甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基兩酸乙酯的乙醇溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液，室溫下進(jìn)行反應(yīng)，獲得2-甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]丙酸。制造例40在2-甲基-2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]丙酸的THF溶液中加入正丁基鋰的正己垸溶液，使其與N-氟苯磺酰亞胺反應(yīng)，獲得2-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙酸。制造例41室溫下，在DMF中使2-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙酸、碳酸鉀和碘甲烷反應(yīng)，獲得2-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙酸甲酯。制造例42室溫下，在二氯甲烷中使環(huán)丙基乙酸與環(huán)丙胺、HOBt*1水合物及WSC*1鹽酸鹽反應(yīng)，獲得N,2-二環(huán)丙基乙酰胺。制造例43室溫下，使3-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-5-[反-(甲氧基甲氧基)-l-(2-噻吩基)環(huán)丁基]-411-1,2，4-三唑與N-碘琥珀酰亞胺反應(yīng)，獲得3-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-5-[反-l-(5-碘-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-411-1，2,4-三唑。在吡啶中，使所得3-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-5-[反-l-(5-碘-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-4H-l，2,4-三唑與氰化銅在加熱回流下進(jìn)行反應(yīng)，獲得5-[反小(5-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-很-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-噻吩-2-甲腈。與上述制造例143的方法同樣，使用分別對(duì)應(yīng)的原料制備后述的表221所示的參考例44163。表221示出了制造例化合物的結(jié)構(gòu)及物理化學(xué)數(shù)據(jù)。實(shí)施例1在N-環(huán)丙基環(huán)丙酰胺(1.67g)中加入三氟甲磺酸甲酯(1.61ml)，于6(TC加熱30分鐘。在所得混合物中加入甲苯(25ml)、三乙胺(3.97ml)及2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰肼(1.64g)，于6(TC攪拌10小時(shí)，再于IO(TC攪拌12小時(shí)。反應(yīng)溶液用氯仿(100ml)稀釋?zhuān)僖来斡蔑柡吞妓釟溻c水溶液(100ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，干燥有機(jī)層后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿甲醇)精制所得殘?jiān)?。用乙醚洗滌所得固體，獲得813mg的3,4-二環(huán)丙基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-411-1,2,4-三唑(無(wú)色固體)。實(shí)施例2將3,4-二環(huán)丙基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-411-1,2,4-三唑(1.0g)溶于乙酸(25ml),加入N-氯琥珀酰亞胺(513mg)，于80。C攪拌2小時(shí)。減壓蒸除反應(yīng)液后用氯仿稀釋?zhuān)僖来斡蔑柡吞妓釟溻c水溶液和飽和食鹽水洗滌。干燥有機(jī)層后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，用二異丙醇洗滌所得固體，獲得968mg的3-[l-(5-氯-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4,5-二環(huán)丙基-4H,-l,2,4-三唑(白色固體)。實(shí)施例3將3,4-二環(huán)丙基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-411-1,2,4-三唑(1.0g)溶于乙酸(25ml)，加入N-溴琥珀酰亞胺(684mg)，于8(TC攪拌2小時(shí)。減壓蒸除反應(yīng)液后用氯仿稀釋?zhuān)僖来斡蔑柡吞妓釟溻c水溶液和飽和食鹽水洗滌。干燥有機(jī)層后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，用二異丙醇洗滌所得固體，獲得1.13g的3-[l-(5-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4,5-二環(huán)丙基-4H,-l,2,4-三唑(白色固體)。實(shí)施例4將3,4-二環(huán)丙基-5-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-411-1,2,4-三唑(331mg)溶于乙酸(5ml)，加入N-碘琥珀酰亞胺(286mg)，室溫下徹夜攪拌。減壓蒸除反應(yīng)液后用氯仿稀釋?zhuān)僖来斡蔑柡吞妓釟溻c水溶液和飽和食鹽水洗滌。干燥有機(jī)層后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制后，獲得437mg的3-[1-(5-碘-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4,5-二環(huán)丙基-4H,-l,2,4-三唑(白色固體)。將3-[1-(5-碘-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4,5-二環(huán)丙基-4H，-l,2,4-三唑(437mg)溶于吡啶(10ml)，加入氰化銅(196mg)，于115。C攪拌。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制。用乙醚洗滌所得固體，用甲苯重結(jié)晶，獲得170mg的5-[l-(4，5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑_3-基)-1-甲基乙基]噻吩-2-甲腈(淡黃色結(jié)晶)。實(shí)施例5使2-[l-(5-環(huán)丙基-l,3，4-噁二唑-2-基)-l-甲基乙基]卩比啶(300mg)溶于乙酸(3ml)，于0。C慢慢地加入環(huán)丙胺(0.9ml)。通過(guò)微波于175。C使其反應(yīng)40分鐘后用1M氫氧化鈉水溶液中和，再用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(甲醇/乙酸乙酯=10%，之后是甲醇/氯仿=10%)精制，獲得呈淡黃色油狀物的2-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]卩比啶。于(TC在2-[1-(4,5-二環(huán)丙基-411-1,2,4-三唑_3_基)_1_甲基乙基]批啶的乙酸乙酯(2.71111)溶液中加入4M氯化氫-二噁烷(0.24ml)，再于室溫下攪拌l小時(shí)，然后濾取析出的結(jié)晶，用乙酸乙酯(2ml)洗滌，減壓干燥，獲得22411^呈白色結(jié)晶的2-[1-(4,5-二環(huán)丙基-411-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]吡啶一鹽酸鹽。實(shí)施例6在2-氯-6-[l-(4，5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]卩比啶(135mg)的甲醇(2.7ml)溶液中加入甲醇鈉(240mg)，用微波反應(yīng)裝置(寶泰技(Biotage)公司)于120。C使其反應(yīng)7小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸除溶劑。于0'C在殘?jiān)?88mg)的乙酸乙酯(0.88ml)溶液中加入4M氯化氫-二嗎垸(0.074ml)，再于室溫下攪拌1小時(shí)，然后濾取析出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，獲得99mg呈白色結(jié)晶的2-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-6-甲氧基吡啶一鹽酸鹽。實(shí)施例7用微波反應(yīng)裝置(寶太技(Biotage)公司)于IO(TC對(duì)2-(4,5-二環(huán)丙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)丙烷-2-胺(1.02g)、2,5-二甲氧基四氫呋喃(0.78g)、氯仿(5ml)及乙酸(5ml)的混合物攪拌2小時(shí)后，加入氯仿、1M氫氧化鈉水溶液和水進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓蒸除。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，所得固體用己垸洗滌，獲得1.08g的3,4-二環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(lH-吡咯-l-基)乙基]-4H-l,2,4-三唑。實(shí)施例8于0。C在3,4-二環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(lH-吡咯-l-基)乙基]-4H-l,2,4-三唑(200mg)及THF(10ml)的混合物中加入N-溴琥珀酰亞胺(139mg)，于Ot:攪拌3小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入亞硫酸鈉(200mg)，減壓蒸除。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，用己烷重結(jié)晶，獲得21mg呈無(wú)色固體的3-[l-(3-溴-lH-吡咯-l-萄-l-甲基乙基]-4,5-二環(huán)丙基-4H-1,2,4-三唑。實(shí)施例9室溫下，在3,4-二環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(lH-吡咯-l-基)乙基]-4H-l,2,4-三唑(864mg)及THF(40ml)的混合物中加入N-氯琥珀酰亞胺(473mg)，于60。C攪拌1小時(shí)后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，所得固形物用己烷洗滌，獲得398mg呈無(wú)色固體的3-[1-(2-氯-111-吡咯-1-基)-1-甲基乙基]-4，5-二環(huán)丙基-411-1,2,4-三唑。實(shí)施例10室溫下，在2-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)丙垸-2-胺(300mg)、37%福爾馬林(0.59ml)、乙腈(20ml)的混合溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.54g)，室溫下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入氯仿和1M氫氧化鈉水溶液、水進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗漆后用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制。在該生成物的乙醚溶液中加入4M氯化氫-乙酸乙酯，攪拌30分鐘后濾取析出的固體，獲得316mg呈無(wú)色固體的2-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-N,N-二甲基丙烷-2-胺鹽酸鹽。實(shí)施例11于50。C，對(duì)2-(4，5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-胺(600mg)、氯仿(20ml)、丙酮(2.14ml)及三乙酰氧基硼氫化鈉(0.92g)的混合物攪拌16小時(shí)后，加入氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液及水進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓蒸除。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿甲醇=50:l)精帝U，獲得生成物(360mg)。在該生成物的乙醚(24ml)溶液中加入4M氯化氫-乙酸乙酯(0.36ml)，攪拌30分鐘后濾取析出的固體，獲得331mg呈無(wú)色固體的2-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-N-異丙基丙垸-2-胺鹽酸鹽。實(shí)施例12通過(guò)分液操作使2-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-N-異丙基丙垸-2-胺鹽酸鹽形成為游離的胺后，加入37%福爾馬林(0.261111)、乙腈(15ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.67g)，室溫下攪拌7小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入氯仿和1M氫氧化鈉水溶液及水進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌后用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿甲醇=50;l)精制。在該生成物的醚(17ml)溶液中加入4M氯化氫-乙酸乙酯(0.24ml)，攪拌30分鐘后濾取析出的固體，獲得248mg呈無(wú)色固體的2-(4,5-二環(huán)丙基-4^1,2,4-三唑-3-基)->^異丙基-N-甲基丙烷-2-胺鹽酸鹽。實(shí)施例13在2-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)丙垸-2-胺(300mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入吡啶(0.59ml)和2-噻吩磺酰氯(398mg)，室溫下攪拌3天后，于0°C加入N,N-二甲基丙垸二胺(0.14ml)。室溫下攪拌30分鐘后用乙酸乙酯稀釋?zhuān)僖来斡?.1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。干燥濃縮有機(jī)層，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得275mg呈固體的N-[l-(4,5-二環(huán)丙基-很-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]噻吩-2-磺酰胺。實(shí)施例14將經(jīng)過(guò)己垸洗滌的氫化鈉(31mg)懸浮于DMF(5.5ml)，加入N-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]噻吩-2-磺酰胺(275mg)的DMF溶液(22ml)及碘甲烷(0.049ml)。室溫下攪拌2天后加入乙酸乙酯和0.5M鹽酸水溶液，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得104mg呈白色固體的N-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)小甲基乙基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺。實(shí)施例15將3-[順-l-(5-氯-2-噻吩基)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-5-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-411-1，2，4-三唑(34811^)溶于THF(4ml)，加入6M鹽酸水溶液(2ml)，室溫下攪拌15小時(shí)。用lM氫氧化鈉水溶液(12ml)稀釋反應(yīng)液，用氯仿(10mlX3)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，所得固體用己垸-乙酸乙酯(l:l)溶液洗滌，獲得242mg呈白色固體的順-3-(5-氯-2-噻吩基)-3-(5-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-411-1,2,4-三唑_3_基)環(huán)丁醇。實(shí)施例16、17將反-3-(5-氯-2-噻吩基)-3-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)環(huán)丁醇(700mg)溶于二氯甲垸(20ml)，冰冷下加入吡啶(0.51ml)及三氟甲磺酸酐(420lU)，冰冷下攪拌l小時(shí)。用二氯甲烷(30ml)稀釋反應(yīng)液，依次用飽和硫酸銅水溶液(30mlX2)、飽和食鹽水(30ml)洗漆。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制。將所得殘?jiān)苡诙燃淄?20ml)，加入三(二甲基氨基)(三甲基甲硅烷基)二氟化硫(861mg)，室溫下攪拌15小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)稀釋反應(yīng)液，用氯仿(20mlX2)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制。分別用乙醚洗滌所得固體，獲得423mg呈白色固體的3-[順-l-(5-氯-2-噻吩基)-3-氟環(huán)丁基]-4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2，4-三唑(實(shí)施例16)及8011^3-[1-(5-氯-2-噻吩基)環(huán)丁基-2-烯-1-基]-4，5-二環(huán)丙基-411-1，2，4-三唑(實(shí)施例17)。實(shí)施例18將苯甲酸反-3-(5-叔丁基-4-環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氯-2-噻吩基)環(huán)丁酯(785mg)溶于甲醇(20ml)，加入l.OM甲醇鈉-甲醇溶液(0.86ml)，于40°C攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)液中加入77卜(注冊(cè)商標(biāo))A-26，過(guò)濾樹(shù)脂，用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=50:l)精制，獲得440mg呈白色固體的反-3-(5-叔丁基-4-環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-3-(5-氯-2-噻吩基)環(huán)丁醇。實(shí)施例19于80。C對(duì)3-[l-(4-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4，5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑(300mg)、氰化鋅(100mg)、鋅粉(33mg)、1，1，-雙(二苯膦基)二茂鐵(94mg)、三(二亞卞基丙酮)二鈀(0)(82mg)及N,N-二甲基乙酰胺(3ml)的混合物攪拌80小時(shí)后，冷卻至室溫，加入氯仿及氨水溶液進(jìn)行分液操作。干燥有機(jī)層后濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿=30:7070:30)精制，所得固體用乙醚洗滌，獲得40mg呈白色固體的5-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]噻吩-3-甲月青。實(shí)施例20室溫下，在3,4-二環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(lH-吡咯-l-基)乙基]-4H-l，2,4-三唑(210mg)及THF(20ml)的混合物中加入N-氯琥珀酰亞胺(230mg)，于60'C攪拌3小時(shí)后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=200:1)精制，在所得殘?jiān)囊颐讶芤褐屑尤?M氯化氫-二嗯烷，攪拌30分鐘后，濾取析出的固體，獲得47mg呈無(wú)色固體的3,4-二環(huán)丙基-5-[l-(2,5-二氯-lH-吡咯-l-基)-l-甲基乙基]4H-l,2，4-三唑。實(shí)施例21室溫下，在3,4-二環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(lH-吡咯-l-基)乙基]-4H-l,2，4-三唑(500mg)及THF(20ml)的混合物中加入N-氯琥珀酰亞胺(820mg)，于6(TC攪拌3小時(shí)后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=200:1)精制，在所得殘?jiān)囊颐讶芤褐屑尤?M氯化氫-二嗎烷，攪拌20分鐘后濾取析出的固體，獲得18mg呈無(wú)色固體的3，4-二環(huán)丙基-5-[1-甲基-1-(2，3,5-三氯-舊-吡咯-1-基)乙基]-411-1,2，4-三唑鹽酸鹽。實(shí)施例22氮?dú)夥障?，?-[l-(5-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4，5-二環(huán)丙基-4H-l，2，4-三唑(1.0g)的正丙醇溶液(20ml)中加入三乙胺(0.59ml)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(456mg)及[U，-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲垸絡(luò)合物(116mg)，于110r攪拌15小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后減壓下蒸除溶劑，加水用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制(氯仿-甲醇=100:095:5)，用二異丙醚洗滌，獲得呈淡黃色固體的3,4-二環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(5-乙烯基-2-噻吩基)乙基]-4H-l，2,4-三唑(591mg)。實(shí)施例23氮?dú)夥障?，?,4-二環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(2-噻吩基)乙基]-4H-l，2,4-三唑(2.82g)的THF溶液(30ml)中加入N,N,N，,N，-四甲基乙二胺(2.4ml)，于一78。C滴加正丁基鋰—正己烷溶液(1.6M，7.5ml)，隨即攪拌l小時(shí)。在反應(yīng)溶液中滴加DMF(1.86ml)的THF溶液，隨即攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾入水中，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制(氯仿-甲醇=100:095:5)，用二異丙醚洗滌，獲得呈無(wú)色固體的5-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]噻吩-2-甲腈(1.61g)。實(shí)施例24將3-[l-(5-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4-環(huán)丙基-5-(3-亞甲基環(huán)丁基)-4H-l，2，4-三唑(101mg)溶于二氯甲垸(20ml)，于一78。C用臭氧發(fā)生器吹入臭氧5分鐘。反應(yīng)溶液變?yōu)榈{(lán)色后吹入氧氣5分鐘，吹入氮?dú)?0分鐘，再加入二甲硫(60ul)，室溫下攪拌30分鐘。用飽和食鹽水洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿=2:98)精制。所得固體用二異丙醚洗滌，獲得呈淡黃色固體的3-{5-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙蜀-4-環(huán)丙基-411-1,2,4-三唑-3-基}環(huán)丁酮(43.4mg)。實(shí)施例25將二甲氧基乙基氨基三氟化硫絡(luò)合物(175iU)溶于二氯甲垸(10ml)，冰冷下加入3-(5-[l-(5-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4-環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基〉環(huán)丁酮(150.5mg)，于室溫?cái)嚢?天。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇二99:l)精制。將所得固體溶于乙酸乙酯(3ml)，加入4M氯化氫-乙酸乙酯(0.1ml)，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，所得固體用乙酸乙酯洗凈，獲得呈白色固體的3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-環(huán)丙基-5-(3,3-二氟環(huán)丁基)-411-1,2，4-三唑(43.5mg)。實(shí)施例26氮?dú)夥障?，?,4-二環(huán)丙基-5-[1-甲基-1-(5-乙烯基-2-噻吩基)乙基]-411-1,2,4-三唑(278mg)的乙醇溶液(5ml)中加入10。/。鈀-碳粉末(30mg)，氫氣氛下劇烈攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，減壓下蒸除溶劑。用異丙醚對(duì)殘?jiān)亟Y(jié)晶，獲得呈淡黃色結(jié)晶的3,4-二環(huán)丙基-5-[1-(5-乙基-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-411-1,2，4-三唑(207mg)。實(shí)施例27于(TC，在DMF(0.13ml)的二氯乙垸溶液(10ml)中加入亞硫酰氯(0.125ml)，室溫下攪拌15分鐘后于0。C加入3,4-二環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(lH-吡咯-l-基)乙基:-411-1,2,4-三唑(4001^)的二氯乙垸溶液(51111)，于70。C攪拌3小時(shí)。加入氯仿、1M氫氧化鈉水溶液及水進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=100:1)精制，在乙醚中將其粉末化，獲得呈無(wú)色固體的l-[l-(4，5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-111-吡咯-2-甲醛(225mg)。實(shí)施例28在l-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-lH-吡咯-2-甲醛(220mg)的三氟乙酸(4ml)溶液中加入三乙基硅烷(0.37ml)，室溫下攪拌16小時(shí)。在氯仿、1M氫氧化鈉水溶液及水的混合物中注入反應(yīng)液進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=100:1)精制，在乙醚中將其粉末化，獲得呈無(wú)色固體的{1-[1-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-lH-吡咯-2-基〉甲醇(38mg)。實(shí)施例29于13(TC對(duì)l-[l-(4，5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-lH-吡咯-2-甲醛(200mg)、二甘醇(10ml)及肼一水合物(0.1ml)的混合物攪拌1小時(shí)30分鐘后加入氫氧化鉀(118mg)，于17(TC攪拌2小時(shí)。在氯仿、水中加入反應(yīng)溶液進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=100:1)精制，在正己烷中將其粉末化，洗滌，獲得呈無(wú)色固體的3,4-二環(huán)丙基-5-[1-甲基-1-(2-甲基-出-吡咯-1-基)乙基]-4H-l,2,4-三唑(80mg)。實(shí)施例30于120。C對(duì)l-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-lH-吡咯-2-甲醛(900mg)、羥胺鹽酸鹽(242mg)、碳酸鉀(481mg)及DMF(20ml)的混合物攪拌20小時(shí)后加入乙酸酐(1.31ml)，于120。C攪拌5小時(shí)。在氯仿、1M氫氧化鈉水溶液及水的混合物中注入反應(yīng)液進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗漆，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=IOO:I)精制，在正己烷中將其粉末化，洗滌，獲得呈淡黃色固體的l-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三哇-3-基)-l-甲基乙基]-lH-吡咯-2-甲腈(476mg)。實(shí)施例31及32冰冷下，在5-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]噻吩-2-甲醛(250mg)的二氯甲垸溶液中加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-"-磺?；?乙胺，隨即于室溫?cái)嚢?5小時(shí)，加入二氯乙垸(5ml)，于80。C攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=100:095:5)精制，再用二異丙醚洗滌。將所得固體(189mg)溶于甲醇(5ml)，冰冷下加入硼氫化鈉(20mg)，于0'C攪拌45分鐘。確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后加入1M鹽酸水溶液(5ml)減壓下蒸除溶劑。在殘?jiān)屑尤?M氫氧化鈉水溶液(5ml)，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇=100:095:5)精制殘?jiān)?，獲得低極性和高極性的生成物。用二異丙醚洗滌各生成物，由低極性的生成物獲得3,4-二環(huán)丙基-5-U-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-l-甲基乙基)-4H-l,2,4-三唑(87mg)(實(shí)施例31)，由高極性的生成物獲得(5-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2，4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-2-噻吩基〉甲醇(23mg)(實(shí)施例32)。實(shí)施例33'在l-[l-(5-環(huán)庚基-4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-lH-吡咯-3-甲醛(370mg)和甲醇(5ml)的混合溶液中加入硼氫化鈉(45mg)，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入1M鹽酸水溶液(2ml)，攪拌10分鐘后加入1M氫氧化鈉水溶液(2ml)和氯仿、水進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=50:1)精制，獲得油狀的生成物。在該生成物的乙酸乙酯溶液中加入4M氯化氫一乙酸乙酯，攪拌30分鐘后濾取析出的固體，獲得呈無(wú)色固體的{1-[1-(5-環(huán)庚基-4-甲基-411-1,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-lH-吡咯-3-基〉甲醇鹽酸鹽(301mg)實(shí)施例34在(l-[l-(5-環(huán)庚基-4-甲基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-lH-吡咯-3-基〉甲醇鹽酸鹽(100mg)、氫化鈉(27mg)及DMF(6.7ml)的混合物中加入碘甲垸(16ul)，室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液注入氯仿和水的混合物中進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氛化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=50.'1)精制，獲得油狀生成物(60mg)。在該生成物的乙酸乙酯溶液中加入4M氯化氫一乙酸乙酯，攪拌30分鐘后濾取析出的固體，獲得呈無(wú)色固體的3-環(huán)庚基-5-(l-[3-(甲氧基甲基)-lH-吡咯-l-基]-l-甲基乙基V4-甲基-4H-l,2,4-三唑鹽酸鹽(37mg)。實(shí)施例35將3-[l-(5-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-5-環(huán)丙基-4-(2-苯基乙基)-4H-l，2,4-三唑(88mg)和氰化銅(I)(95mg)懸浮于N-甲基吡咯垸酮(0.5ml)，用微波反應(yīng)裝置(寶泰技)于20(TC攪拌60分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水及1M氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=98:2)精制，所得油狀物再次用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)精制，獲得油狀物。將所得油狀物溶于乙酸乙酯，加入4M氯化氫一乙酸乙酯(lml)，減壓蒸除溶劑。用二異丙醚洗滌所得固體，獲得呈白色固體的5-{1-[環(huán)丙基-4-(2-苯基乙基)-4H-l，2，4-三唑-3-基]-l-甲基乙基〉噻吩-2-甲腈鹽酸鹽(15mg)。實(shí)施例36于100。C在微波反應(yīng)裝置(寶泰技)中攪拌2-(4，5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-胺(30011^)、3-溴鄰苯二甲酸酐(363mg)、氯仿(3ml)和乙酸(3ml)的混合物2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入氯仿、1M氫氧化鈉水溶液和水進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇=100:1)精制，獲得生成物。用己垸洗滌該生成物，獲得呈無(wú)色固體的5-溴-2-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-lH-異吲哚-1,3(2H)-二酮(362mg)。實(shí)施例37將3,4-二環(huán)丙基-5-(l-甲基-l-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙基卜4H-l,2,4-三唑(231mg)溶于THF(5ml)，于—78'C加入1.42M叔丁基鋰—正戊烷溶液(0.57ml)，于一78。C攪拌30分鐘。在反應(yīng)溶液中加入DMF(80iU)，自然升溫至室溫，攪拌15小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯萃取。殘?jiān)弥苽銱PLC(柱名MightysilRP-18GP250-20(5mm);洗脫液0.08Q%甲酸-乙腈-水=0.08:50:50)精制后用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋?zhuān)儆靡宜嵋阴ポ腿 Ｓ袡C(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，獲得呈無(wú)色糖漿狀的5-[1-(4，5-二環(huán)丙基-411-1,2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲醛(40.9mg)。將5-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲醛(40.911^)溶于乙醇(31111)，加入羥胺鹽酸鹽(31.5mg)和三乙胺(62nl)，加熱回流下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋?zhuān)儆寐确螺腿?次。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。所得殘?jiān)苡诙燃综?3ml)，于一78。C加入三乙胺(62iU)和三氟甲磺酸酐(36iU)，自然升溫至室溫，攪拌5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿一甲醇二98:2)精制。用乙酸乙酯稀釋所得固體，加入4M氯化氫一乙酸乙酯(0.2ml)，減壓濃縮。用二異丙醚洗滌所得固體，獲得呈白色固體的5-[1-(4,5-二環(huán)丙基-很-1,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-2-(三氟甲基)噻吩-3-甲腈鹽酸鹽(35.4mg)。實(shí)施例38將2-(5-氯-2-噻吩基)-N-環(huán)丙基-2-甲基丙酰胺(1.33g)溶于氯仿(20ml)，加入亞硫酰氯(2.00ml)及DMF(50iU)，于6(TC攪拌1小時(shí)后與甲苯共沸。將殘?jiān)苡诩妆?20ml)，加入l-羥基環(huán)丙烷甲酰肼(575mg)，于80。C攪拌一晚，加入DMF(3ml)，于11(TC攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡盟?M氫氧化鈉水溶液、檸檬樹(shù)水溶液、飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮溶劑，用二異丙醚洗滌所得殘?jiān)?，獲得呈白色固體的1-{5-[1-(5-氯-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4-環(huán)丙基-4H-l,2，4-三唑-3-基〉環(huán)丙醇(532mg)。實(shí)施例39將l-(5-[l-(5-氯-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4-環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基〉環(huán)丙醇(495mg)溶于二氯乙垸(10ml)，冰冷下，加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-A氣磺?；?乙胺(0.845ml)，室溫下攪拌3天。在反應(yīng)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮溶液，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷一乙酸乙酯=2:1)精帝"所得固體用己垸洗滌，獲得呈白色固體的3-[1-(5-氯-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-4-環(huán)丙基-5-(1-氟環(huán)丙基)-州-1,2，4-三唑(42mg)。實(shí)施例40將3-[l-(4-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑(1.00g)、三氟乙酸鈉鹽(3.86g)和碘化銅(I)(2.70g)溶于l-甲基-2-吡咯垸酮(40ml)，氮?dú)夥障掠?8(TC攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水，用乙酸乙酯萃取。所得油狀物用硅膠柱色譜法精制，所得固體用己垸洗滌，再用己垸一乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得呈白色固體的3,4-二環(huán)丙基-5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙基}-411-1,2，4-三唑(130mg)。實(shí)施例41室溫下，在N-環(huán)丙基-2-甲基-2-(2-噻吩基)丙酰胺(2g)的氯仿溶液(30ml沖加入亞硫酰氯(3.5ml)和DMF(74ul)，于60"C攪拌1小時(shí)。減壓蒸除反應(yīng)液后，在殘?jiān)屑尤爰妆?40ml)和甲酰肼(630mg)。于7(TC對(duì)反應(yīng)液攪拌20小時(shí)后加入氯仿和1M氫氧化鈉水溶液進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓蒸除。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿一甲醇=100:1)精制，獲得生成物。用己烷洗滌該生成物，獲得565mg呈無(wú)色固體的4-環(huán)丙基-3-[1-甲基-1-(2-噻吩基)乙基]-411-1,2,4-三唑。實(shí)施例42于一70。C在3,4-二環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(3-噻吩基)乙基]-4H-l,2，4-三唑(100mg)的THF溶液中滴加1.42M叔丁基鋰—正戊垸溶液(0.31ml)，相同溫度下攪拌30分鐘后加入DMF(42ul)，慢慢升溫至室溫。用冰浴冷卻反應(yīng)液，加水使反應(yīng)停止，加入乙醚進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)帽由V法精制，獲得5-[1-(4,5-二環(huán)丙基-411-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]-噻吩-2-甲醛(33mg)。在5-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l，2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]-噻吩-2-甲醛(33mg)的二氯乙烷溶液中加入2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-"-磺酰基)乙胺(O.lml)，于6(TC攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。殘?jiān)帽由V法精制(氯仿一甲醇=95:5)，將所得固體(llmg)溶于乙酸乙酯(0.2ml)，加入4M氯化氫_乙酸乙酯(IO"l)和二異丙醚，濾取析出的結(jié)晶，用二異丙醚洗滌，獲得4.9mg呈無(wú)色固體的3，4-二環(huán)丙基-5-U-[5-(二氟甲基)-3-噻吩基]-l-甲基乙基卜4H-l,2,4-三唑鹽酸鹽。實(shí)施例43將3-溴-5-[l-(5-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4-環(huán)丙基-4H-l，2,4-三唑(60mg)及乙醇鈉(52mg)溶于乙醇(2ml),于15(TC在微波反應(yīng)裝置(寶泰技公司制)反應(yīng)30分鐘(內(nèi)壓7巴)。用乙醇(10ml)稀釋反應(yīng)溶液，用7II》卜(注冊(cè)商標(biāo))A-26進(jìn)行中和，過(guò)濾。減壓濃縮濾液，用氯仿稀釋殘?jiān)?，再用飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)弥苽浔由V法(氯仿一甲醇=19:1)精制，獲得呈白色固體的3-[l-(5-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4-環(huán)丙基-5-乙氧基-4H-l,2,4-三唑(30.6mg)。實(shí)施例44于60。C對(duì)3,4-二環(huán)丙基-5-[l-甲基-l-(lH-吡咯-l-基)乙基]-4H-l,2，4-三唑(600mg)、DMF(10ml)、碳酸鉀(1.21g)及1，2-雙(溴甲基)苯(768mg)的混合物攪拌2小時(shí)，再于IOO'C攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入氯仿和水進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿一甲醇=100:1)精制，獲得生成物。用己垸洗滌所得生成物，獲得2-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]異吲哚滿(mǎn)-l-酮(205mg)。實(shí)施例45將3-(3-[l-(5-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-5-環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-4-基〉丙酸乙酯鹽酸鹽(150mg)懸浮于乙醇(3ml)，加入1M氫氧化鈉(0.84ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用1M鹽酸水溶液中和，用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。所得固體用二異丙醚洗滌，懸浮于乙酸乙酯，加入4M氯化氫一乙酸乙酯(2ml)，減壓濃縮。所得固體依次用乙酸乙酯、乙醚洗滌，獲得呈白色固體的3-{3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-1-甲基乙基]-5-環(huán)丙基-411-1,2,4-三唑-4-基}丙酸鹽酸鹽(60mg)。實(shí)施例46在5-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑-3-基)-l-甲基乙基]噻吩-2-甲醛(200mg)的叔丁醇一水(2:l,7.5ml)混合溶液中依次加入2-甲基-2-丁烯(282u1)、磷酸二氫鈉(103mg)、亞氯酸鈉(98mg)，室溫下攪拌2天。然后，加入2-甲基-2-丁烯(141ul)、磷酸二氫鈉(56mg)、亞氯酸鈉(60mg),室溫下攪拌1天。減壓下蒸除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚洗滌。在水層中加入1M鹽酸水溶液及氯化鈉使pH二5，用氯仿萃取。從水層萃取4次直至羧酸消失。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓下蒸除溶劑。所得固體用二異丙醚洗滌后加入乙酸乙酯(5ml)，再加入4M氯化氫一乙酸乙酯(250ul)，濾取析出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗漆，獲得呈無(wú)色結(jié)晶的5-[l-(4,5-二環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基乙基]噻吩-2-羧酸鹽酸鹽(186mg)。實(shí)施例47將4-(4-甲基-5-{1-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙基}-411-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(402mg)溶于乙醇(10ml)，加入4M氯化氫一乙酸乙酯溶液(1.0ml)，室溫下攪拌15小時(shí)。再于60'C攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，所得固體用乙酸乙酯洗漆，獲得呈白色固體的4-(4-甲基-5-{1-甲基-1-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙基卜4H-l,2,4-三唑-3-基)哌啶二鹽酸鹽(377.5mg)。與上述實(shí)施例147的方法同樣，使用與之分別對(duì)應(yīng)的原料制備后述的表2259所示的實(shí)施例48284。表2274所示為實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)及物理化學(xué)數(shù)據(jù)。此外，后述的表7582所示為本發(fā)明的其它的化合物的結(jié)構(gòu)。這些化合物可常用上述制造方法或?qū)嵤├涊d的方法或本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的方法或這些方法的變形例容易地制得。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>[表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>[表18]<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>[表19]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>[表20]<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>[表22]<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>[表24]<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>[表30]^^^^^<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表31]<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>[表32]<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>[表33]<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>[表36]<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>[表37]<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>[表39]<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>[表40]<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>[表42]<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>[表43]<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>[表44]<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>[表46]<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>[表48]<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>[表50]<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>[表54]<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>[表56]<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>[表57]<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>表60〕<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表62]784ESP:"7;NMR1:(2H.m).0.86-1.08(611.m).1.88(6H.s),1鄰-2,，0(m.m),3,00-3(1H,m),7.28s)，919tSP:299:NMR1:0恭0"S4(2H,m),0.85-1.05(6H，m),1.87(6!is)，1鄰-2,07(1H,m),2.98-3.06(1H,m),7.29(1H's),8,43(1H,s)791ESP:308;NMR1:m),0.%-l,05(211n41,12-1,20(2H.m),U5-l力7(1H,mX1.93(6H,s),2,49-2,58(1H'm),6J5(1H,802ESP:342;,RI:0.82-1.04(6H，m),，.1〗-，*20(2H'm),1,77-，.97(1H,m),L89(6H，s》，2.SS-2.67(1H'm),6,70(1H,s)ESP:388:NMRI:0.88-1.!1(6H,iti).1J2-1J0(2Hm).1,88*103(1H,m)'〗鄰(6H,s)>2,S6-2J0(1H,tn),6.84(1H，s)82ESP:292;NMR2:0,78-].08(6H,m).U4-，.24(2H.m),1.86-1.99(1H,m),固(6H,s)，2,68-2.糾(111,m),6,72(IH.d>,7,03(肌dd)83ESP:339845ESP:35385:5ESP:M7;NMR2:1.00-1.07(2H,m),1.17-1.23(2H.m),1.60-1.70(III.m).1.87(611,s>,2.47-2.53(2H,m)，"6-182(2H.m),6.94(2H'bnl),7.08《1H，d)，7,21-7.32(4H,m),7.59(W)865ESP:，875ESP:345885ESP:3i7895ESP:30590$ESP:401;NMR2:1.0(M.08(2H'm),1,18-.24(2H,m),1.72-1.83(IU,m),1J8(6Rs、，2,70-2.77(2H,m).3.77-3.84(2H,m),6,82-6.85(Ul，tn),7.06(iadd),7,17-7.35(4H,m),7,60《1H，dd)915F,SP:33392ESP:401;NMR2:1,00-1,07(2H,m〗，U4-l,25(2H,m),1,60匿"5(！H,m》，1J7(6H,s),2.43-2,50(2H'm),3.74-3.80(2H，m)，6,8Sd〗，7.09(1H,d),7.22-7.28(3H，m>，7.59(1H,dd>935ESP:34794"1~~ESP:36895965BSP:333;NMR2:l,a3-l,07(2H.m》，！(2H,m)J.6i-l-71(1H,m)，l'約(6H，s),2.40-2,47(2H,m),3,72-3,79(2H.m)，6,84-6.91(2H,m),(5M,m),7.65(1H,ddd)，8-65(111.崎ESP:385;NMR2:1-02-1.09(2H,ra>,Ll-，.23(2il,m)，1,6-〗.80(IH,m),l'87(6H,s},2.54-2*(2H,m),3,76-3,83(2H,m),6,86〖！H,t),6,97-7.10(3H,m)，7.19-7,27〖211,ra),7.60<1H,t>(";f;SP:385;NMR2:1.00-1J7(2H,m》，1,17-1,23(2H,m)，〗-57-1.69(IH,m>,，.87(6H,s),2.44-2,50(2H,m),3.74-3.80(2H,ra》，(4H,m)，，(IH,d).7,24(川，d>,7.60(IH,t)98ESP:351;NMR2:1,0卜〗,08(2H，m>，1,18-1,23(2H，m).(ill,m)，固(ffl,s)，147-2.54(2H'm》,3,72-3,78(2H，m》,6.76C，H,ddd),6.95-7-OS(2H,m)，(3H,m)'7,66(IH,ddd),8.64〔iH,ddd)<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>表64]<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>[表66]1444FP:313;NMR1:0-62-0,65(2H，ni),0.76-{X78(2H,m〗，Q,9(W),92(2U'm),U2-1,M(2H,m),1.41(3H,s),l.鄰(6H,s)，3.05-3,09(1H,m)，7.02(J線d),7J4(1H,d)1454FP:3，3;NMR1:0.34-(OS(2H，m),0.82力J7<2H,m)，1,82-L89(8H,m),1.99-2,06(2H,mK230-2,39(2H，m)'(1H，m),3.66-172{1H,m>.7.00(1H,d》，7,84(1H，d)146ESP:367;NMR2:J.CM-l,0g(2H,in),U8-124(2H，m),1.60-1,66(1Rm)，〗.粘湖,s),2.31-2*60(2H,m>,3,7-3.78(2H,m),6,歸.94(2H,m),7.12(1H,dd),7,20-7,31(3H.m).7.60(UI.dd)'8.54(1H,的;475ESP:303;顧R2:037-0.43(2H,m),0,72-0.80(2H'm)*0.97-1屑(2H,m),1.15,21(2H,m)',88(6H.s>,J9U5(1仏m〗，2,727觀(，H.dd)，7,55(1H,柳,8,53(1H,dd)148ESP:333;NMR1:0.62力'紹(2H，m),0.91-1,06<6H.m)，1,87(6Rs)'2.00"2掘(1M,m),3.04-3.12(1H，mK7.32(1H，s)3030FP:282l的3ESP:377;畫(huà)R，:0.59-0,69(2H'm)'O,鄰-l.06(6H,m)'1.M(6H,s)，1鄰-2,，1肌m>，312(〗H,m),7,29(1H,s)150FP:299;NMR1:0,62-0.訴(2H，m),0.82-1.02《6H,m)，1,92(6H,s)，1.98-2.09(1H.itO,2,80-2.88(iH,m),"7(IH,d),7,67(1H，d)2929FP:271;NMR1:0.40-0,45(2H,m).0.75-0.80(2H,m),a卯-l.O！(4H，m),1.56(3H.s),l.M(6H,s)曙(IH,m),167-2,73(IH,m)，5.77-5,79(1H,m)，5"2(3H,t)'禱-固《1H,m)ESP:333;NMR1:0,74-0'80(2H,m)'0H,04《6H,m),1,95,,s),(IH,m>,2.81-2—90(1H，m).8.38(，F(xiàn)T,s>29卜P:271;NMR1:0,25-0,29(2H,m>.0,820,87(2H.ra)，.01{4H,肌)，1,92(6H.s),1.96(3H,s),2.00>2,07(1H'm),193-2.97m).5J4-5J5(頂,m),6,34-6,36(111，m),6jll)ESP:369;NMR2:L01-1,09(2H，m》，1.18-123(2H,m〗，1,66-L74(1H,m》，1,88(6H，s),2,48-2-54(2H,m),3-73-3.79(2H,m)，6,48-6.54(1H,m)，6.92-7.04(2H,m),7.18-7,24(2H，m).7.65(IH.dt》,S,62(lRddd)154ESP:369;則R2:1力J-1,08(2H,m),J5W.24《2H,m),,75OH,tt)t1.89《6H,s),(2H,m)'3.66-3,72(2H,m)6J3(2H,t),110-7,3H,m》,7.61(IH'dt),8.58(lH,ddd)155ESP:385;NMR2:l.]O<2!，dt),1,28-1,34(2!-1，m),1.S(亂m，1.87s),2.61-2.66(2tlm),3.75-3.80(2H,m),6-83(iM，dt)，7.01(1H,!),加(JH,由)，7,15(凰d),7.21-7-25("I,m),(1H,dd),156ESP:345;國(guó)R2:謂(211,dt),1-21(2H,dt),1,56(1H，tt),2.08(2Hquint),2,24-2,29(2H,m),3.0(411，t),3J4-3,的(211,m)，6,98(211，dK7.17-7,30(5H，m>，7,64(1H,dt),(1H,ddd)40禱FP:M2;NMK2:U.W在69《2H,m),0.85-0,93(2H,m)，0,99-(2H,m>,U6,1.22(2H,m),l,粉-l.訴(7H,m)2.75-2JI(1H,m),6.95(1H'd),7'56-7.S8(1H,m)<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>[表68]<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>[表70]<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>[表72]<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>[表73]<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>[表78]<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>[表79]<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>表80<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物由于具有優(yōu)良的lie-HSDl抑制作用，因此作為與IIP-HSDl有關(guān)的高血糖、胰島素抗性、肥胖、高脂血癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、青光眼、認(rèn)知機(jī)能低下等疾病，特別是糖尿病、胰島素抗性等的預(yù)防*治療藥有用。權(quán)利要求1.式(I)所示的三唑衍生物或其制藥學(xué)所容許的鹽，式中符號(hào)的含義如下所述，R1雜環(huán)基或-N(R0)-R4，R1的雜環(huán)基可被取代，R0-H或低級(jí)烷基，R4C1-7烷基、鹵代低級(jí)烷基、被環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、低級(jí)亞烷基-芳基、低級(jí)亞烷基-芳雜環(huán)基、-S(O)2-低級(jí)烷基、-S(O)2-芳基或-S(O)2-芳雜環(huán)基，R4的環(huán)烷基、芳基及芳雜環(huán)基可分別被取代，A和B相同或互不相同，低級(jí)烷基，或者A和B形成為一體，可與它們所結(jié)合的碳原子一起形成可被取代的環(huán)烷基環(huán)，R2低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、低級(jí)亞烷基-CO2R0、低級(jí)亞烷基-環(huán)烷基、低級(jí)亞烷基-芳基或低級(jí)亞烷基-芳雜環(huán)基，R2的環(huán)烷基、芳基及芳雜環(huán)基可分別被取代，R3-H、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-OR0、-CO2R0、環(huán)烷基、低級(jí)亞烷基-環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基，R3的環(huán)烷基及飽和雜環(huán)基可分別被取代，但是，N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)環(huán)己-2-烯-1-胺及(5-氯-2-{3-[1-(二甲基氨基)環(huán)丙基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}苯基)(2-氯苯基)甲酮除外。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，RS為低級(jí)垸基或可被取代的環(huán)烷基。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，A和B都為甲基，或A和B形成為一體、與它們所結(jié)合的碳原子形成的環(huán)為分別可被取代的環(huán)丁基環(huán)或環(huán)丁烯基環(huán)。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，W為可被取代的芳雜環(huán)基。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，W為低級(jí)烷基、環(huán)烷基或低級(jí)亞垸基-(可被取代的芳基)。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，113為可被低級(jí)垸基分別取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，A和B都為甲基。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于，W為可被選自鹵素、低級(jí)垸基及鹵代低級(jí)烷基的基團(tuán)分別取代的吡啶基或噻吩基。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，W為環(huán)丙基或-(CH2)2-(可被鹵素取代的苯基)。10.如權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)所允許的鹽，其特征在于，選自3-[l-(5-溴-2-噻吩基)-l-甲基乙基]-4,5-二環(huán)丙基-4H-l,2,4-三唑、2-(1-{5-環(huán)丙基-4-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-4H-l，2，4-三唑-3-基〉-l-甲基乙基)卩比啶、3，4-二環(huán)丙基-5-(l-甲基-l-[5-(三氟甲基)2-噻吩基]乙基〉-4H-l,2,4-三唑及3,4-二環(huán)丙基-5-(l-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-l-甲基乙基〉-4H-l,2,4-三唑。11.醫(yī)藥組合物，其特征在于，由權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)所容許的鹽和制藥學(xué)所容許的載體形成。12.如權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述組合物為IIP-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型抑制劑。13.如權(quán)利要求11所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述組合物為胰島素抗性改善藥物。14.如權(quán)利要求ll所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述組合物為糖尿病的預(yù)防或治療藥物。15.權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)所容許的鹽在iie-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型抑制劑、胰島素抗性改善藥物、糖尿病的預(yù)防或治療藥物的制備中的應(yīng)用。16.糖尿病的預(yù)防或治療方法，其特征在于，包括給予患者以有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。全文摘要本發(fā)明提供可用于與11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)有關(guān)的疾病，特別是糖尿病、胰島素抗性的治療的化合物。發(fā)現(xiàn)三唑環(huán)的3位被3取代的甲基取代、5位被低級(jí)烷基、環(huán)烷基等取代的三唑衍生物或其制藥學(xué)所允許的鹽具有強(qiáng)力的11β-HSD1抑制活性。此外，本發(fā)明的三唑衍生物顯現(xiàn)出優(yōu)良的降血糖作用，因此可用于糖尿病、胰島素抗性的治療。文檔編號(hào)A61P3/04GK101400660SQ20078000913公開(kāi)日2009年4月1日申請(qǐng)日期2007年3月14日優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日發(fā)明者保坂充,吉村誠(chéng)司,小池貴德,河野友昭,流石大輔,白木良太,石井啟文,福留裕樹(shù),黑澤一雄申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥有限公司