專利名稱：取代的脯氨酰胺、其制備及其作為藥物的用途的制作方法
專利說(shuō)明取代的脯氨酰胺、其制備及其作為藥物的用途 本發(fā)明涉及具有價(jià)值特性的新穎被取代的通式(I)的脯氨酰胺
其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物及鹽，尤其為其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理上可接受的鹽。
上述通式(I)的化合物以及其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物及鹽，尤其其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理上可接受的鹽，及其立體異構(gòu)體，具有有價(jià)值的藥理特性，尤其具有抗血栓形成的活性及因子X(jué)a-抑制活性。
本申請(qǐng)涉及上述通式(I)的新穎的化合物，其制備，含有藥理學(xué)上有效的化合物的藥物組合物，其制備及其用途。
本發(fā)明的第一實(shí)施方案包括通式(I)的化合物，其中D表示被取代的式(II)的雙環(huán)系統(tǒng)，
其中 K1及K4 各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(＝CH2)或-C(O)基團(tuán)，且其中 R7a/R7b/R7c 各自彼此獨(dú)立地表示氟原子、羥基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C3-5-環(huán)亞烷基亞氨基或C1-5-烷基羰基氨基， C3-5-環(huán)烷基、可被1-3個(gè)氟原子取代的C1-5-烷基、羥基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基或者C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基-C0-5-烷基-基團(tuán)， 其中，除非-C(R7bR7c)-對(duì)應(yīng)于-CF2基團(tuán)，否則兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c不能同時(shí)均通過(guò)雜原子與環(huán)碳原子連接，或 R7a表示氟-、氯-、溴-、甲基-、甲氧基-、氨基-或者硝基-取代的苯基或者單環(huán)雜芳基，或者， 兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c連同環(huán)碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元飽和碳環(huán)基團(tuán)或環(huán)戊烯、環(huán)己烯、氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、吡咯烷、四氫噻吩、四氫吡喃、哌啶、硫雜己環(huán)、六亞甲基亞胺、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二噁烷、六氫噠嗪、哌嗪、硫代嗎啉、嗎啉、2-咪唑烷酮、2-噁唑烷酮、四氫-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]噁嗪烷-2-酮環(huán)， 其中其亞甲基可被1-2個(gè)C1-3-烷基或CF3基團(tuán)取代，和/或 亞甲基若不與雜原子連接，則可被1-2個(gè)氟原子取代，和/或 其中與N原子相鄰的-CH2基團(tuán)可被-CO基團(tuán)置換，和/或 在各種狀況下，其亞氨基可各被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代， 和/或 其中硫原子可被氧化以形成亞砜或砜基團(tuán)， K2及K3 各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)基團(tuán)，其中R8a/R8b/R8c 各自彼此獨(dú)立地表示C3-5-環(huán)烷基、可被1-3個(gè)氟原子取代的C1-5-烷基、羥基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基-C0-5-烷基基團(tuán)， 或兩個(gè)基團(tuán)R8b/R8c連同環(huán)碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元飽和的碳環(huán)基團(tuán)或環(huán)戊烯、環(huán)己烯、氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、吡咯烷、四氫噻吩、四氫吡喃、哌啶、硫雜環(huán)己烷、六亞甲基亞胺、六氫噠嗪、四氫-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]噁嗪烷-2-酮環(huán)， 其中亞甲基可被1-2個(gè)C1-3-烷基或CF3基團(tuán)取代，和/或 亞甲基若不與雜原子連接，則可被1-2個(gè)氟原子取代，和/或 其中與氮原子相鄰的-CH2基團(tuán)可被-CO基團(tuán)置換，和/或 在各種狀況下，其亞氨基可被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代， 和/或 其中硫原子可被氧化以形成亞砜或砜基團(tuán)， 條件為式(I)中經(jīng)R8b或R8c引入的雜原子不可僅通過(guò)一個(gè)碳原子而與X分開(kāi)，且 式(II)中總共存在最多四個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及R8c中的基團(tuán)，且X 表示氧或硫原子、CF2、亞砜、砜或NR1基團(tuán)，其中 R1表示氫原子或羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2、C3-6-環(huán)烷基、C4-6-環(huán)烯基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、芐基、C1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C3-6-環(huán)烷基-羰基、C1-5-烷基-磺酰基、C3-6-環(huán)烷基-磺酰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基， 其中在上述基團(tuán)中所存在的亞甲基及甲基可另外地被C1-3-烷基、羧基或者C1-5-烷氧基羰基取代，或被羥基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、C1-5-二烷基氨基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基取代，條件是該亞甲基或甲基不直接與選自O(shè)、N或S中的雜原子連接，和/或 1至3個(gè)氫原子可被氟原子置換，條件是該亞甲基或甲基不直接與選自O(shè)、N或S中的雜原子連接， 且其中 A1表示N或CR10， A2表示N或CR11， A3表示N或CR12， 其中R10、R11及R12各自彼此獨(dú)立地表示 氫、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、C2-5-烯基、C2-5-炔基、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羥基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基，或 D 代表四組(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)中之一

其中基團(tuán)A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4如上所定義，并且 (II-4)中的陰離子表示氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、六氟磷酸根、磷酸氫根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根或酒石酸根， R3 表示氫原子或C1-3-烷基，以及 -L-E-G-J-表示-C-C-C-C-或-C-C＝C-C-基團(tuán)，其可被R4和R5取代，以及 R4 表示氫原子或 直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基， 其中直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子可任選全部或部分被氟原子代替，和/或 其中直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子可任選各自彼此獨(dú)立地被一至兩個(gè)選自下組的取代基取代C3-5-環(huán)烷基、腈、羥基或C1-5-烷氧基，其中C1-5-烷氧基的氫原子可任選全部或部分被氟原子代替，烯丙基氧、炔丙基氧、芐基氧、C1-5-烷基羰基氧基、C1-5-烷氧基羰基氧基、羧基-C1-5-烷氧基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷氧基、巰基、C1-5-烷硫基-、C1-5-烷基亞磺?；?、C1-5-烷基磺?；?、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基、氨基磺?；?、C1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C1-5-烷基)-氨基磺酰基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基磺?；?、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C1-5-烷基磺?；被?、N-(C1-5-烷基磺酰基)-C1-5-烷基氨基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基，或嗎琳基、硫代嗎琳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，其中前面提到的環(huán)中的碳環(huán)和雜環(huán)可各自被1-4個(gè)C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代或各自被1-2個(gè)氧代基團(tuán)取代，和/或 其中直鏈或支鏈C2-6-烯基的sp2-雜化的碳原子上的氫原子可任選全部或部分地被氟原子代替，或 腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-環(huán)烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基，其中亞甲基可任選被氧、硫或C0-3-烷基取代的氮原子代替， 或 苯基、單或雙環(huán)雜芳基、苯基-C1-5-烷基或單或雙環(huán)雜芳基-C1-5-烷基， 其在苯基或雜芳基部分可任選被相同的或不同的取代基單至三取代，所述取代基選自由氟、氯、溴和碘原子，以及C1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C1-5-烷基-氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、羥基、C1-5-烷氧基、單、二或三氟甲氧基、羧基和C1-5-烷氧基羰基，并且 如果-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基團(tuán)，E或G上的R4也可表示氟原子或羥基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-炔基-氧基、C1-5-烷基-氧基、C3-6-環(huán)烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基氧基、苯基-C0-3-烷氧基、雜芳基-C0-3-烷基-氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基、C1-3-酰基氨基、(C1-3-酰基)C1-3-烷基氨基、C1-5-烷氧基羰基氨基、C1-5-烷基氨基羰基氨基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氨基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基氨基， 其中所述存在于前面所提到的烷基或環(huán)烷基中的甲基或亞甲基可各自彼此獨(dú)立地被選自下組的取代基取代嗎琳基、硫代嗎琳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二甲基氨基羰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、甲基、羥基、甲氧基或氨基， 條件是，下述情形除外所述兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的-CH2-基團(tuán)彼此分開(kāi)，和/或所述兩個(gè)原子形成-O-O-或-S-O-鍵，以及 R5表示氫原子或C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基，或者如果R5與E或G連接，其也可表示羥基或甲氧基，或 R4和R5如果它們與同一碳原子連接，其可形成-C(O)-基團(tuán)或-C(F2)-基團(tuán)，或 R4和R5如果它們與同一碳原子或與兩個(gè)相鄰的碳原子連接，可形成C3-7-環(huán)烷基-或C5-7-環(huán)烯基， 其中所述C4-7-環(huán)烷基中的一個(gè)亞甲基可被氧或硫原子或 -NH-、-N(C1-5-烷基)-、-N(C1-4-烷基羰基)-或羰基-、亞磺酰基或磺?；?，和/或 其中C4-7-環(huán)烷基的兩個(gè)直接相鄰的亞甲基可一起被-C(O)NH-、-C(O)N(C1-5-烷基)-、-S(O)2NH-或-S(O)2N(C1-5-烷基)-基團(tuán)代替，和/或 其中C3-7-環(huán)烷基的1至3個(gè)碳原子可各自任選彼此獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)氟原子或一個(gè)或兩個(gè)C1-5-烷基或羥基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷基羰基氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基、腈、羧基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基取代， 條件是下述情形除外由R4和R5共同形成的這種C3-7-環(huán)烷基， 其中環(huán)中的兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的-CH2-基團(tuán)彼此分開(kāi)，和/或 其中環(huán)中的兩個(gè)原子形成-O-O-或-S-O-鍵， R13 表示氫原子或C1-5烷基， M 表示任選被R2和R6取代的苯基、噻吩基或吡啶基環(huán)，其中 R2表示氟、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、甲氧基、乙炔基、氰基或-C(O)NH2-基團(tuán)，并且 R6表示氫、氟、氯、溴或碘原子或羥基、甲氧基、三氟甲氧基、任選被氟原子取代的C1-3-烷基、氰基、氨基或NH2C(O)-基團(tuán)， 其中，除非另外規(guī)定，在前述定義中所提及的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示單環(huán)5-或6-元雜芳基，其中 該6-元雜芳基含有1、2或3個(gè)氮原子，且 該5-元雜芳基含有任選地被C1-3-烷基取代的亞氨基、氧或硫原子，或 任選地被C1-3-烷基取代的亞氨基或氧或硫原子及另外地1或2個(gè)氮原子，或 任選地被C1-3-烷基取代的亞氨基及3個(gè)氮原子， 且另外地任選地被氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基或C3-6-環(huán)亞烷基亞胺基取代的苯環(huán)環(huán)可通過(guò)兩個(gè)相鄰的碳原子與上述單環(huán)雜芳基稠合， 且連接是通過(guò)雜環(huán)部分或稠合的苯環(huán)的氮原子或碳原子形成， 且其中，除非另外規(guī)定，在前文定義中所提及的術(shù)語(yǔ)“鹵原子”為選自氟、氯、溴及碘中的原子， 且其中除非另外規(guī)定，前述定義中所含的具有兩個(gè)以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可為直鏈或支鏈，且前述的例如二烷基氨基的二烷基化基團(tuán)中的烷基可相同或不同， 且除非另外規(guī)定，前述定義中所含的甲基或乙基的氫原子可完全或部分被氟原子置換， 其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、混合物及鹽。
單環(huán)雜芳基的實(shí)例為吡啶基、N-氧基-吡啶基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、[1，2，3]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、[1，2，4]三嗪基、吡咯基、咪唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，3]三唑基、四唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、[1，2，3]噁二唑基、[1，2，4]噁二唑基、呋咱基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、[1，2，3]噻二唑基、[1，2，4]噻二唑基或[1，2，5]噻二唑基。
雙環(huán)雜芳基的實(shí)例為苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[c]呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并噻唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并噁唑基、苯并[c]異噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、苯并[d][1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、苯并三唑基、噌啉基、喹啉基、N-氧基-喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、N-氧基-喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、吲哚基、異吲哚基或1-氧雜-2，3-二氮雜-茚基。
在前文定義中所提及的C1-6-烷基的實(shí)例為甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，2-二甲基-3-丁基或2，3-二甲基-2-丁基。
在前文定義中所提及的C1-5-烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或新戊氧基。
在前文定義中所提及的C2-5-烯基的實(shí)例為乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-己烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、4-己烯-1-基、5-己烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-2-烯-2-基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-2-烯-3-基、2-甲基-丁-1-烯-1-基、2-甲基-丁-2-烯-1-基、2-甲基-丁-3-烯-1-基或2-乙基-丙-2-烯-1-基。
在前文定義中所提及的C2-5-炔基的實(shí)例為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、1-戊炔-4-基、2-戊炔-1-基、2-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、2-甲基-1-丁炔-4-基、3-甲基-1-丁炔-1-基或3-甲基-1-丁炔-3-基。
本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方式包含通式(I)化合物，其中E、G、J、L、M、R3-R5和R13如實(shí)施方式1中所描述的加以定義，并且 D 表示式(II)的取代的雙環(huán)體系，
其中 K1及K4 各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(＝CH2)或-C(O)基團(tuán)，且其中 R7a/R7b/R7c 各自彼此獨(dú)立地表示氟原子、羥基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷基，并且除非-C(R7bR7c)-對(duì)應(yīng)于-CF2基團(tuán)，否則兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c不能同時(shí)均通過(guò)雜原子與環(huán)碳原子連接， 或兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c連同環(huán)碳原子可形成環(huán)丙基環(huán)，K2及K3 各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)-基團(tuán)，且 R8a/R8b/R8c各自彼此獨(dú)立地表示C1-5-烷基，或兩個(gè)基團(tuán)R8b/R8c連同環(huán)碳原子可形成環(huán)丙基環(huán)，以及 式(II)中總共存在最多四個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及R8c中的基團(tuán)，且X 表示氧或硫原子、亞砜、砜或NR1基團(tuán)，其中 R1表示氫原子或羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2或C3-6-環(huán)烷基，且其中 A1 表示N或CR10， A2 表示N或CR11， A3 表示N或CR12， 其中R10、R11及R12各自彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羥基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基。
本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方式包含實(shí)施方式1或2的化合物，其中 X表示NR1基團(tuán)，其中 R1 表示氫原子或C1-5-烷基、烯丙基或環(huán)丙基，并且 A1 表示CR10， A2 表示CR11， A3 表示CR12， 而R10、R11和R12各自彼此獨(dú)立地表示氫、氟或氯原子，或甲基、CF3、羥基、甲氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO基團(tuán)。
本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方式包含通式(I)化合物，其中D、E、G、J、L、M、R3和R13如實(shí)施方式1、2或3中描述的所定義，并且其中 R4 表示氫原子或 直鏈或支鏈C1-6-烷基， 其中直鏈或支鏈C1-6-烷基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子可任選全部或部分被氟原子代替，和/或 其中直鏈或支鏈C1-6-烷基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子可任選各自彼此獨(dú)立地被選自下組的取代基取代羥基、C1-5-烷氧基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C1-5-烷基磺?；被?、N-(C1-5-烷基磺酰基)-C1-5-烷基氨基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基，或 腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-環(huán)烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基，其中亞甲基任選可被氧、硫或C0-3-烷基取代的氮原子代替，以及 如果-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基團(tuán)，E或G上的R4也表示氟原子或羥基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-炔基-氧基、C1-5-烷基-氧基、C3-6-環(huán)烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基氧基、苯基-C0-3-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基、C1-3-?；被?、(C1-3-?；?C1-3-烷基氨基、C1-5-烷氧基羰基氨基、C1-5-烷基氨基羰基氨基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氨基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基氨基， 其中所述存在于前面所提到的烷基或環(huán)烷基中的甲基或亞甲基可各自彼此獨(dú)立地被選自下組的取代基取代二甲基氨基羰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、甲基、羥基、甲氧基或氨基， 條件是下述情形除外所述兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的-CH2-基團(tuán)彼此分開(kāi)，和/或 所述兩個(gè)原子形成-O-O-或-S-O-鍵，以及 R5 表示氫原子、烯丙基或C1-5烷基，或者如果R5與E或G連接，其也可表示羥基或甲氧基，或 R4和R5 如果它們與同一碳原子連接，可形成-C(O)-基團(tuán)或-C(F2)-基團(tuán)，或 R4和R5 如果它們與同一碳原子或與兩個(gè)相鄰的碳原子連接， 可形成C3-7-環(huán)烷基-， 其中所述C4-7-環(huán)烷基中的一個(gè)亞甲基可被氧或硫原子或 -NH-、-N(C1-5-烷基)、-N(C1-4-烷基羰基)或羰基、亞磺?；蚧酋；?，和/或 其中C4-7-環(huán)烷基的兩個(gè)直接相鄰的亞甲基可一起被-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-烷基)、-S(O)2NH或-S(O)2N(C1-5-烷基)基團(tuán)代替。
本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方式包含實(shí)施方式1、2、3或4的化合物，其中 -L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基團(tuán)，其可被如上面在實(shí)施方式1、2、3或4中定義的R4和R5取代。
本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方式包含實(shí)施方式1、2、3、4或5的化合物，其中 D表示式(IIa)的取代的苯并氮雜

基，
其中 K1和K4 各自彼此獨(dú)立地表示-CH2-、-CHR7a-、-CR7bR7c-或-C(O)-基團(tuán)，其中 R7a表示C1-5-烷基、羥基或C1-3-烷氧基，并且 R7b/R7c各自彼此獨(dú)立地表示羥基、C1-5-烷氧基或C1-5-烷基， 而兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c不能同時(shí)經(jīng)由氧原子與環(huán)碳原子連接， 或者兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c可與環(huán)碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)， 并且 K2和K3 各自彼此獨(dú)立地表示-CH2-、-CHR8a-或-CR8bR8c-基團(tuán)，其中 R8a/R8b/R8c各自彼此獨(dú)立地表示C1-3-烷基， 并且 總共在式(II)中最多可以存在四個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b和R8c的基團(tuán)，并且 R1 表示氫原子或C1-5-烷基、烯丙基或環(huán)丙基，并且其中 A1 表示CR10， A2 表示CR11， A3 表示CR12， 而R10、R11和R12各自彼此獨(dú)立地表示 氫、氟或氯原子，或甲基、CF3、羥基、甲氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO基團(tuán)，并且 -L-E-G-J- 表示可被R4和R5取代的-C-C-C-C-基團(tuán)，并且 R3 表示氫原子，并且 R4 表示氫原子或 直鏈或支鏈C1-3-烷基， 其中直鏈或支鏈C1-6-烷基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子可任選各自彼此獨(dú)立地被選自下組的取代基取代羥基、C1-5-烷氧基、羧基、C1-5-烷氧基羰基，或 CF3、腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-環(huán)烷基氨基-羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基，或 如果R4與E或G連接，其也可表示氟原子或羥基、甲氧基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-烷基-氧基、甲氧基乙氧基、HOCH2CH(OH)CH2氧基、C3-6-環(huán)烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基氧基， R5 表示氫原子或C1-5烷基，或如果R5與E或G連接，也可表示羥基或甲氧基基團(tuán)，或 R4和R5 如果它們與同一碳原子連接，可表示C＝O-或-CF2-基團(tuán)，并且 R13 表示氫原子， M 表示取代的苯基環(huán)
或取代的吡啶基環(huán)
其中 R2 表示氟、氯、溴原子、甲氧基或乙炔基，并且 R6a 表示氫或氟原子，并且 R6b 表示氫原子。
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)本身已知方法得到通式(I)化合物，例如通過(guò)如下方法 (a)通式(III)化合物的制備將在實(shí)施例中描述，或可例如根據(jù)下面的結(jié)構(gòu)式方案1和2中的一個(gè)或類似于在WO2004/87695、WO2004/87646或在WO2003/45912中所描述的合成方法來(lái)進(jìn)行，
其中A1至A3、K1至K4、M和R1至R6如實(shí)施方式1中定義，并且其可任選在所存在的氨基、羥基、羧基或硫醇基團(tuán)上用常用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，所述保護(hù)基團(tuán)例如那些由T.W.Greene，P.G.M.Wuts在Protective Groups inOrganic Synthesis“，Wiley，1991和1999中所描述的，并且所述保護(hù)基團(tuán)可用文獻(xiàn)中的已知方法裂解。
方案1
方案2
其中 Q/Q1 表示離去基團(tuán)或可原位轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)的基團(tuán)，例如鹵素原子、羥基、C1-4-烷氧基、烷氧基羰基氧基、4-硝基苯基氧、三氯甲基或?；趸鶊F(tuán)，并且 PG 表示在文獻(xiàn)中已知的氨基功能的保護(hù)基團(tuán)，例如叔-丁氧羰基、芐基氧羰基或三氟乙?；?br> 在方案1和2中描述的反應(yīng)步驟i)-iv)可按照實(shí)施例中所描述的方式，或依照文獻(xiàn)中已知的條件例如如下進(jìn)行 i)將胺(IV)與任選活化的羧酸(V)或(VI)?；? 所述?；瘜⑦m當(dāng)?shù)赜孟鄳?yīng)鹵化物或酸酐、任選在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下、在-20至200℃的溫度下、然而優(yōu)選在-10至100℃的溫度下在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氫氧化鈉溶液或環(huán)丁砜。
然而所述酰化也可用游離酸、任選在酸活化試劑或脫水劑存在下進(jìn)行。例如在乙基-1-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-羧酸酯、氯甲酸異丁基酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氫、硫酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/樟腦磺酸、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基-苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓四氟硼酸鹽/N-甲基嗎啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓四氟硼酸鹽/N-乙基二異丙胺、O-五氟苯基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽/三乙基胺、N，N′-亞硫酰二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，任選地添加輔助堿例如氫氧化鈉溶液、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫銫、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，或胺堿如吡啶、三乙基胺、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺，在溫度-20至200℃下，然而優(yōu)選在溫度-10至160℃下進(jìn)行。
酰胺偶聯(lián)的其它方法例如由P.D.Bailey，I.D.Collier，K.M.Morgan在＂Comprehensive Functional Group Interconversions＂，Vol.5，Seite257ff.，Pergamon1995中，或者也在Houben-Weyl

22，ThiemeVerlag，2003以及其中所引用的文獻(xiàn)中描述。
ii)或iii)保護(hù)基團(tuán)的裂解 所使用的保護(hù)基團(tuán)可任選隨后通過(guò)在水溶劑中(例如在水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中)水解而裂解，在酸(如三氟醋酸、鹽酸或硫酸)存在下，或在堿金屬堿(如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下，或借助醚裂解，例如在碘三甲基硅烷存在下，在0至100℃溫度下，優(yōu)選在10至50℃溫度下進(jìn)行。
然而芐基、甲氧基芐基或芐基氧羰基的裂解氫解地進(jìn)行，例如用氫在催化劑(如鈀/碳)存在下，在溶劑(如四氫呋喃、甲醇、乙醇、醋酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸)中，任選地添加酸(如鹽酸)，在0至50℃溫度下，然而優(yōu)選在室溫下，并且在1至7巴的氫氣壓下，然而優(yōu)選在1至5巴的氫氣壓下進(jìn)行。
保護(hù)基團(tuán)也可按照T.W.Greene，P.G.M.Wuts在“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Wiley，1991和1999中所描述的方法裂解。
iv)脲的合成 衍生物VII與異氰酸酯VIII或任選活化的氨基甲酸IX的反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑如水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或環(huán)丁砜或上面提到的溶劑的混合物，任選添加輔助堿，例如氫氧化鈉溶液、碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉，或碳酸氫銫、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，或胺堿如吡啶、三乙基胺、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺，在溫度-20至200℃下，然而優(yōu)選在溫度-10至160℃下進(jìn)行。
(b)通式的組成部分是文獻(xiàn)中已知的，或者其合成將在實(shí)施例中描述，或者其能例如按照文獻(xiàn)中已知的合成方法，或類似于文獻(xiàn)中已知的合成方法，例如在WO2007/003536、DE4429079、US4490369、DE3515864、US5175157、DE1921861、WO85/00808或在G.Bobowski等，J.HeterocyclicChem.16，1525，1979或在P.D.Johnson等，Bioorg.Med.Chem.Lett2003，4197中所描述的方法制備
其中A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4、X和R3如實(shí)施方式1中定義，并且 其任選在存在的氨基、羥基、羧基或硫醇基團(tuán)上可被常見(jiàn)的保護(hù)基 團(tuán)保護(hù)，例如那些由T.W.Greene，P.G.M.Wuts在“Protective Groupsin Organic Synthesis”，Wiley，1991和1999中描述的保護(hù)基團(tuán)，并且所述保護(hù)基團(tuán)可按照文獻(xiàn)中已知方法在合成順序過(guò)程中裂解以形成式(I)化合物。
例如，通式(IV)化合物(其中R3表示氫原子，A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4和X如實(shí)施方式1中定義)可通過(guò)還原通式(X)化合物的硝基而如下制備，
其中A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4和X如實(shí)施方式1中定義。
硝基的還原例如適當(dāng)?shù)卦谌軇┗蛉軇┗旌衔?如水、氯化銨水溶液、鹽酸、硫酸、磷酸、蟻酸、醋酸、乙酸酐)中、用金屬(如鐵、鋅、錫)或含硫化合物(如硫化銨、硫化鈉或連二亞硫酸鈉)來(lái)進(jìn)行，或通過(guò)用氫催化加氫來(lái)進(jìn)行，例如在0.5至100巴的壓力下，然而優(yōu)選在1至50巴，或用肼作為還原劑，適當(dāng)?shù)卦诖呋瘎┐嬖谙?，所述催化劑例如Raney-鎳、鈀-碳、氧化鉑、礦物質(zhì)纖維上的鉑或銠，或用復(fù)合氫化物如氫化鋁鋰、氫化硼鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁，適當(dāng)?shù)卦谌軇┗蛉軇┗旌衔镏?，如水、甲醇、乙醇、異丙醇、戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲基丙酸鹽/酯、甘油、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二噁烷、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基-二異丙基胺、N-C1-5-烷基嗎啉、N-C1-5-烷基哌啶、N-C1-5-烷基吡咯烷、三乙基胺、吡啶，例如在溫度-30至250℃下進(jìn)行，然而優(yōu)選在0至150℃進(jìn)行。
(c)通式的組成部分在文獻(xiàn)中已知，或者其合成在實(shí)施例中描述了，或者其可例如根據(jù)文獻(xiàn)已知的合成方法或類似于文獻(xiàn)中已知的合成方法，例如在WO2005/92849、WO2004/87646或WO2003/45912中描述的方法加以制備
其中R4、R5、R6和R2如實(shí)施方式1中定義，并且其中 Q/Q1例如表示羥基或C1-4-烷氧基、鹵原子、烷氧基羰基氧基或?；趸鶊F(tuán)， 其可任選地在所存在的氨基、羥基、羧基或硫醇基團(tuán)上用常用的保護(hù)基團(tuán)加以保護(hù)，例如那些由T.W.Greene，P.G.M.Wuts在，，Protective Groups in Organic Synthesis“，Wiley，1991和1999中所描述的，并且所述保護(hù)基團(tuán)可以文獻(xiàn)已知的方式在合成順序過(guò)程中裂解以形成式(I)化合物。
在前文所述的反應(yīng)中，存在的例如羥基、羧基、氨基、烷基氨基或亞氨基的任何反應(yīng)性基團(tuán)可在反應(yīng)期間經(jīng)常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)，該保護(hù)基在反應(yīng)后再裂解。
舉例而言，羥基的保護(hù)基可為甲氧基、芐氧基、三甲基甲硅烷基、乙?；⒈郊柞；⑹宥』?、三苯甲基、芐基或四氫吡喃基。
羧基的保護(hù)基團(tuán)可為三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基。
氨基、烷基氨基或亞氨基的保護(hù)基團(tuán)可為乙?；⑷阴；?、苯甲?；?、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基及對(duì)氨基可以有鄰苯二甲?；?。
舉例而言，乙炔基的保護(hù)基可為三甲基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或1-羥基-1-甲基-乙基。
可使用其他保護(hù)基及其裂解描述于T.W.Greene、P.G.M.Wuts于“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley，1991及1999中。
任選地所用保護(hù)基的緊接的裂解例如可在0與100℃之間的溫度下，優(yōu)選在10與50℃之間的溫度下，在例如水、異丙醇/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水的含水溶劑中，在有例如三氟乙酸、鹽酸或硫酸的酸的存在下或在有例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿金屬堿的存在下進(jìn)行水解，或借助于例如在碘三甲基甲硅烷存在下的醚裂解而進(jìn)行裂解。
然而，芐基、甲氧基芐基或芐氧基羰基例如可在0與50℃之間的溫度下，但優(yōu)選在室溫下，且在1至7巴(bar)但優(yōu)選1至5巴的氫壓下，在例如鈀/炭的催化劑存在下，在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸的溶劑中，任選地被添加例如鹽酸的酸例如用氫氫解而裂解。
甲氧基芐基也可在0與50℃之間的溫度下，但優(yōu)選在室溫下，于例如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水的溶劑中，在例如硝酸鈰(IV)銨的氧化劑存在下進(jìn)行裂解。
甲氧基適宜在-35與-25℃之間的溫度下，于例如二氯甲烷的溶劑中，在三溴化硼存在下進(jìn)行裂解。
然而，2，4-二甲氧基芐基優(yōu)選于三氟乙酸中，在苯甲醚存在下進(jìn)行裂解。
叔丁基或叔丁氧基羰基優(yōu)選通過(guò)以例如三氟乙酸或鹽酸的酸處理，任選地使用例如二氯甲烷、二噁烷或醚的溶劑進(jìn)行裂解。
鄰苯二甲酰基優(yōu)選在20與50℃之間的溫度下，于例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷的溶劑中，在有肼或例如甲胺、乙胺或正丁胺的伯胺存在下裂解。
烯丙氧基羰基在0與100℃之間的溫度下，優(yōu)選在室溫下且在惰性氣體下，優(yōu)選于例如四氫呋喃的溶劑中，且優(yōu)選在有過(guò)量例如嗎啉的堿或1，3-雙甲酮(1，3-dimedone)存在下，用催化量的四-(三苯膦)-鈀(0)處理，或在20與70℃之間的溫度下，于例如含水乙醇的溶劑中且任選地在例如1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷的堿存在下，通過(guò)用催化量的氯化三-(三苯膦)-銠(I)處理而裂解。
此外，所獲得的通式I的化合物可拆分為其對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體。
因此，舉例而言，所獲得的呈外消旋體的通式I化合物可按本身已知的方法(參見(jiàn)Allinger N.L.及Eliel E.L于“Topics in Stereochemistry”，第6卷，Wiley Interscience，1971中)分離成其光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體且具有至少2個(gè)不對(duì)稱碳原子的通式I化合物可基于其物理-化學(xué)的差異按本身已知的方法(例如通過(guò)層析和/或分步結(jié)晶)拆分為其非對(duì)映異構(gòu)體，且若這些化合物以外消旋形式獲得，則其繼而可如上述方法拆分為對(duì)映異構(gòu)體。
對(duì)映異構(gòu)體優(yōu)選通過(guò)在手性相上的色譜柱分離或通過(guò)由光學(xué)活性溶劑重結(jié)晶或通過(guò)與光學(xué)活性物質(zhì)(尤其為其酸及活化衍生物或醇)反應(yīng)，外消旋化合物形成鹽或例如酯或酰胺的衍生物，及例如基于其溶解度差異而分離因此獲得的鹽或衍生物的非對(duì)映異構(gòu)混合物而分離，同時(shí)游離對(duì)映體可通過(guò)合適制劑的作用由純非對(duì)映異構(gòu)鹽或衍生物釋出。常用的光學(xué)活性酸例如為D-及L-形式的酒石酸或二苯甲?；剖?、二-鄰甲苯基酒石酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。光學(xué)活性醇例如可為(+)或(-)-薄荷醇且酰胺中的光學(xué)活性酰基例如可為(+)-或(-)-薄荷基氧羰基。
此外，所獲得的式(I)化合物可與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化成其鹽，尤其對(duì)醫(yī)藥用途而言，轉(zhuǎn)化成生理上可接受的鹽。可用于此目的的酸例如包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來(lái)酸。
此外，若式(I)的新穎化合物含有羧基，則若需要，其可接著與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿轉(zhuǎn)化成其鹽，尤其對(duì)于醫(yī)藥用途而言，轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的鹽。適于此目的的堿包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
如前文已提及的，通式(I)的化合物及其互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及生理上可接受的鹽具有有價(jià)值的藥理特性，尤其為抗血栓形成的活性，其優(yōu)選基于對(duì)凝血酶或因子X(jué)a的影響作用，例如基于抑制凝血酶或抑制因子X(jué)a的作用，基于對(duì)aPPT時(shí)間的延長(zhǎng)作用及基于對(duì)例如尿激酶、因子VIIa、因子IX、因子X(jué)I及因子X(jué)II的相關(guān)絲氨酸蛋白酶的抑制作用。
在實(shí)驗(yàn)部分中列舉的化合物對(duì)因子X(jué)a的抑制作用可如下進(jìn)行研究 方法 用產(chǎn)色底物進(jìn)行酶動(dòng)力學(xué)測(cè)量。在405nm用分光光度法測(cè)定無(wú)色產(chǎn)色底物經(jīng)人因子X(jué)a作用而釋放出的對(duì)硝基苯胺(pNA)量。該量與所用酶的活性成正比。用不同濃度的測(cè)試物質(zhì)檢測(cè)測(cè)試物質(zhì)對(duì)酶活性的抑制(相對(duì)于溶劑對(duì)照)，并由此計(jì)算IC50，其為所加入的因子X(jué)a被抑制50％時(shí)的濃度。
材料 三(羥基甲基)-氨基甲烷-緩沖液(100mMol)和氯化鈉(150mMol)，pH8.0加上1mg/ml無(wú)蛋白酶的人清蛋白級(jí)分V。
因子X(jué)a(Calbiochem)，比活217IU/mg，終濃度每個(gè)反應(yīng)混合物7IU/ml 底物S2765(Chromogenix)，終濃度每個(gè)反應(yīng)混合物0.3mM/l(1KM) 測(cè)試物質(zhì)終濃度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l。
操作 10μl的23.5倍濃縮的測(cè)試物質(zhì)或溶劑(對(duì)照)的起始溶液，175μl的TRIS/HSA緩沖液和25μl的65.8U/L的因子X(jué)a工作溶液于37℃溫育10分鐘。添加25μl的S 2765工作溶液(2.82mMol/L)后，在37℃下用分光光度儀(SpectraMax 250)于405nm測(cè)量樣品600秒。
評(píng)價(jià) 1.確定21個(gè)測(cè)量點(diǎn)上的最大升高(ΔOD/分鐘)。
2.確定相對(duì)于溶劑對(duì)照的％抑制。
3.作出劑效曲線(％抑制相對(duì)于物質(zhì)濃度)。
4.通過(guò)對(duì)劑效曲線內(nèi)插在Y＝50％抑制時(shí)的X-值(物質(zhì)濃度)確定IC50。
所有被測(cè)化合物顯示小于100μmol/L的IC50值。
根據(jù)本發(fā)明制備的化合物總體上具有良好可接受性。
根據(jù)其藥理學(xué)特性，該新化合物和其生理上可接受的鹽適于用于預(yù)防和治療靜脈和動(dòng)脈血栓形成性疾病，例如預(yù)防和治療深部的腿靜脈血栓癥\血栓性靜脈炎，防止分流術(shù)(bypass)手術(shù)或血管成形術(shù)(PT(C)A)后再閉塞以及外周動(dòng)脈疾病造成的閉塞，和預(yù)防并治療肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血和嚴(yán)重膿毒癥，在患有COPD惡化的病人中防止和預(yù)防DVT，潰瘍性結(jié)腸炎的治療，預(yù)防和治療冠狀動(dòng)脈血栓形成，預(yù)防中風(fēng)，以及防止旁路閉塞。
此外本發(fā)明的化合物適合于在溶栓治療(例如用組織纖維蛋白溶原酶激活劑、瑞替普酶(Reteplase)、替奈替普酶(Tenecteplase)、葡萄球菌激酶或鏈激酶進(jìn)行的溶栓治療)中的抗血栓形成性支持療法，用于防止PT(C)A后的長(zhǎng)時(shí)間再狹窄，用于預(yù)防和治療患有所有形式的冠心病的患者中的缺血事件，用于防止腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)和炎癥過(guò)程，例如在治療肺纖維化的過(guò)程中，用于預(yù)防和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，用于預(yù)防或防止血纖蛋白依賴性組織粘連和/或瘢痕組織形成，以及用于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合過(guò)程。
所提及的化合物也可作為抗凝劑與全血的制備、貯存、分級(jí)分離或使用相組合，或在侵入性治療方法中使用，例如用于涂覆支架、人工心臟瓣膜和導(dǎo)管，以減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。
基于其藥理學(xué)性質(zhì)，所述新化合物和其生理上可接受的鹽還適用于治療阿爾茨海默病和帕金森病。對(duì)此的一個(gè)解釋可以例如從如下發(fā)現(xiàn)中看出來(lái)，由此結(jié)果中可以得出結(jié)論說(shuō)，凝血酶抑制劑或因子X(jué)a抑制劑通過(guò)抑制凝血酶形成或凝血酶活性能成為治療阿爾茨海默病和帕金森病的有價(jià)值的藥物。臨床和實(shí)驗(yàn)研究顯示，神經(jīng)毒性機(jī)制(例如伴隨凝血級(jí)聯(lián)蛋白酶激活而來(lái)的炎癥)與腦創(chuàng)傷導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡有關(guān)。各種研究顯示凝血酶參與神經(jīng)退化過(guò)程，例如由于中風(fēng)、反復(fù)的分流術(shù)手術(shù)或創(chuàng)傷性腦損傷導(dǎo)致的神經(jīng)退化過(guò)程。凝血酶活性的升高可在外周神經(jīng)損傷后數(shù)天才顯現(xiàn)。繼而還顯示，凝血酶導(dǎo)致神經(jīng)突回縮，以及神經(jīng)膠質(zhì)增殖，和神經(jīng)元及成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞原代培養(yǎng)物凋亡。(綜述參見(jiàn)Neurobiol.Aging，2004，25(6)，783-793)此外，對(duì)阿爾茨海默病患者腦的各種體外研究顯示，凝血酶在該病發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用(Neurosci.Lett.，1992，146，152-54)。阿爾茨海默病患者腦的神經(jīng)突斑塊中可檢測(cè)到免疫反應(yīng)性凝血酶的富集。在體外可顯示，凝血酶同樣在調(diào)節(jié)和刺激＂淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)＂的產(chǎn)生、以及在APP裂解成片段中發(fā)揮作用，所述片段可在阿爾茨海默病患者腦的淀粉狀蛋白斑塊中被檢測(cè)到。此外可顯示，凝血酶誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化在體內(nèi)導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的退化。這一結(jié)果得出結(jié)論說(shuō)，一種或多種內(nèi)源性物質(zhì)如例如凝血酶引發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化參與例如在帕金森病患者中所顯示的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞死亡的神經(jīng)病理學(xué)過(guò)程(J.Neurosci.，2003，23，5877-86)。
所述新化合物及其生理上可接受的鹽也可在與降脂活性物質(zhì)如HMG-CoA還原酶抑制劑和血管舒張劑，特別是ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、腎素抑制劑、β受體拮抗劑、α受體拮抗劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑或可溶性尿苷酸環(huán)化酶的激活劑的組合治療中用于預(yù)防和治療動(dòng)脈血管性疾病。
通過(guò)提高抗血栓形成作用，所述新化合物和其生理上可接受的鹽也可用于和其它抗凝血?jiǎng)?如未分級(jí)分離的肝素、低分子量肝素、磺達(dá)肝癸(Fondaparinux))或直接凝血酶抑制劑(例如重組蛭素或活性位點(diǎn)凝血酶抑制劑)的組合療法中。
所述新化合物和其生理上可接受的鹽可治療性地與乙酰水楊酸、與血小板凝集抑制劑如血纖蛋白原受體拮抗劑(例如阿昔單抗(Abciximab)、埃替非巴肽(Eptifibatide)、替羅非班(Tirofiban)、羅昔非班(Roxifiban))、與凝血系統(tǒng)的生理激活劑和抑制劑和其重組類似物(如蛋白C、TFPI、抗凝血酶)、與ADP誘導(dǎo)的凝集的抑制劑(例如氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、噻氯匹啶(Ticlopidin))、與P2T-受體拮抗劑(例如坎格雷諾(Cangrelor))或與重組血栓烷受體拮抗劑/合成酶抑制劑(例如特波格雷(Terbogrel))組合使用。
為達(dá)到相應(yīng)效果所需的劑量適當(dāng)?shù)貫殪o脈給藥0.01-3mg/kg，優(yōu)選0.03-1.0mg/kg，口服給藥0.03-30mg/kg，優(yōu)選0.1-10mg/kg，各自為每天1-4次。
為此，所述根據(jù)本發(fā)明制備的式(I)化合物，任選地與其它活性物質(zhì)組合，與一種或多種惰性常用載體和/或稀釋劑一起，例如與玉米淀粉、乳糖、粗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂?；?、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)如硬脂肪或其合適的混合物一起，制成常規(guī)的蓋倫制劑，如普通或帶糖衣的片劑、膠囊劑、粉劑、懸浮劑或栓劑。
實(shí)驗(yàn)部分 以下實(shí)例意欲說(shuō)明本發(fā)明而非限制其范圍。
對(duì)所制備的化合物列出其熔點(diǎn)和/或IR、UV、1H-NMR和/或質(zhì)譜。除非另外規(guī)定，Rf值使用現(xiàn)成硅膠60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，貨號(hào)1.05714)而無(wú)需室飽和進(jìn)行測(cè)定。標(biāo)題氧化鋁項(xiàng)下所給出的Rf值使用現(xiàn)成氧化鋁60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，貨號(hào)1.05713)而無(wú)需室飽和而測(cè)定。標(biāo)題反相-8(RP-8)項(xiàng)下所給出的Rf值是使用現(xiàn)成RP-8F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，貨號(hào)1.15684)而無(wú)需室飽和而測(cè)定。給出的洗脫劑的比率是指按有關(guān)溶劑的體積計(jì)的數(shù)值。對(duì)于色譜純化，使用由FirmaMillipore(MATREXTM，35-70μm)制備的硅膠。除非提供關(guān)于構(gòu)型的更詳細(xì)資訊，否則并不清楚產(chǎn)物是否為純立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
在如下條件下獲得HPLC-MS數(shù)據(jù) Waters Alliance2690，帶有二極管陣列檢測(cè)儀996的Waters ZQ2000質(zhì)譜儀。
作為流動(dòng)相可使用 A含0.10％TFA的水 B含0.8％TFA的乙腈 時(shí)間(分鐘) ％A ％B 流速(ml/分鐘) 0.00 95 51.00 0.10 95 51.00 3.10 298 1.00 4.50 298 1.00 5.00 95 51.00 X-Terra MS C18柱，2.5μm，4.6mm x 30mm作為固定相。
二極管陣列檢測(cè)在210-500nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行。
在測(cè)試描述中使用下列縮寫(xiě) DCM 二氯甲烷 DIPEA N-乙基-二異丙基胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 EtOH 乙醇 Sat. 飽和的 h 小時(shí)(h) HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽 i.vac.在真空中 Conc. 濃縮的 min 分鐘 NMM N-甲基-嗎啉 Rf保留因子 Rt保留時(shí)間 TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TEA 三乙基胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 實(shí)施例1 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基)酰胺
(a)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基)-酰胺 將0.170g(0.693mmol)的(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯溶于5.0ml THF，加入0.19ml(1.7mmol)NMM和0.234g(0.728mmol)TBTU，并攪拌15分鐘。然后添加0.122g(0.693mmol)7-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

，并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，加入20ml乙酸乙酯，然后相繼用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液和水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮至干。
產(chǎn)率0.210g(75％) Rf-值0.8(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2) C22H33N3O4(403.515) 質(zhì)譜(M+H)+＝404 (b)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基)-酰胺 在2小時(shí)內(nèi)，向溶于2.0ml THF的0.210g(0.520mmol)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基)-酰胺溶液中加入1.5ml6M HCl，總共攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，數(shù)次添加甲醇，并重新濃縮。
粗產(chǎn)率0.230g(定量的) Rf-值0.25(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2) C17H25N3O2(303.515) x 2HCl 質(zhì)譜(M+H)+＝304 (c)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基)酰胺 向溶于2.0ml二噁烷和2.0ml DMF的0.100g(0.266mmol)的(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基)-酰胺的溶液中加入40.8mg(0.266mmol)4-氯苯基異氰酸鹽/酯，并攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并用制備性HPLC純化(方法A)。
產(chǎn)率15mg(11％) Rf-值0.4(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2) C24H29ClN4O3(456.974)x HCOOH 質(zhì)譜(M+H)+＝457/459(氯同位素) 類似地制備如下化合物


實(shí)施例11 2，5-二氫-吡咯-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-[(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基)酰胺
(a)1-(4-氯-苯基氨基甲?；?-2，5-二氫-1H-吡咯-2-羧酸 將0.250g(2.21mmol)3，4-脫氫-DL-脯氨酸溶于15ml的5％NaHCO3溶液中，加入0.678ml(4.42mmol)的4-氯-苯基異氰酸酯，于80℃攪拌16小時(shí)。隨后冷卻，過(guò)濾，殘余物用水洗滌。濾液用半濃的HCl調(diào)至pH1，用乙酸乙酯萃取兩次，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。
產(chǎn)率0.640g(定量的，稍微不純) C12H11N2O3(266.680) 質(zhì)譜(M+H)+＝265/267氯同位素 (b)2，5-二氫-吡咯-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基)酰胺 將0.200g(0.750mmol)的1-(4-氯-苯基氨基甲?；?-2，5-二氫-1H-吡咯-2-羧酸類似于實(shí)施例1a與0.132g(0.750mmol)7-氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

、NMM和TBTU反應(yīng)，以得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率50mg(14％) Rf-值0.6(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2) C23H25ClN4O2(424.923) 質(zhì)譜(M+H)+＝425/427(氯同位素) 類似地制備如下化合物
實(shí)施例13 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-8-基)酰胺和(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-8-基)酰胺
(a)1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
將8.0g(37mmol)2-氯-N-(2-苯基乙基)-丙胺和15g(112mmol)三氯化鋁于90℃小心地混合，加熱到150℃并加熱6小時(shí)?；旌衔镉盟图状枷♂?，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥，真空濃縮并色譜純化。
(b)1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d][氮雜
將2.7g(15mmol)1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

加入到46ml 1M BH3-THF復(fù)合物溶液中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。小心加入50ml甲醇，隨后是30ml的2M HCl?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，并色譜純化。
(c)1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
將溶于4.5ml甲酸的2.5g(12mmol)1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d][氮雜

于室溫?cái)嚢柘录尤?.6ml福爾馬林水溶液(37％)，于70℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰浴冷卻下用NaOH溶液(50％)調(diào)成堿性，用叔丁基甲基醚萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。
d)1，3-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

和1，3-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
將1.79g(10mmol)的1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

與3.7ml濃H2SO4和0.71ml65％HNO3在-5℃混合，于-5℃-0℃攪拌1小時(shí)。將混合物加到100ml冰水中，添加10ml NaOH。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并濃縮，色譜純化。(洗脫劑二氯甲烷95％乙醇/5％氨99:1至95:5)。得到標(biāo)題化合物的混合物。
(d)1，3-二甲基-7-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

和1，3-二甲基-8-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
將1.4g(6.3mmol)1，3-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

和1，3-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

的混合物、20ml甲醇和0.20g10％鈀-碳在氫氣氣氛(50psi)下氫化5.5小時(shí)。過(guò)濾，濃縮，混合物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷95％乙醇/5％氨99:1至80:20)。得到0.45g的1，3-二甲基-7-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
Rf-值0.75(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2) C12H18N2(190.28) 質(zhì)譜(M+H)+＝191 以及0.55g1，3-二甲基-8-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜
Rf-值0.70(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2) C12H18N2(190.28) 質(zhì)譜(M+H)+＝191。
(e)(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-8-基)酰胺和(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-8-基)酰胺 將5.0ml DMF、0.157g(0.53mmol)(2R，4R)-1-(4-氯-苯基氨基甲?；?-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸、0.20mlNMM、0.21g(0.55mmol)HATU和0.10g(0.53mmol)1，3-二甲基-8-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

的混合物在70℃加熱過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，溶解在乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3-溶液和水及飽和NaCl溶液洗滌。有機(jī)相用NaSO4干燥，濃縮，并HPLC-MS純化。得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
Rf-值0.8(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2) C25H31ClN4O3(470.99) 質(zhì)譜(M+H)+＝471/473(氯同位素) 實(shí)施例14 (2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基)酰胺和(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-(4-氯-苯基)酰胺-2-((S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

-7-基)酰胺
兩種標(biāo)題化合物的混合物用類似于實(shí)施例13的方法由(2R，4R)-1-(4-氯-苯基氨基甲?；?-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸和1，3-二甲基-7-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜

制備。
Rf-值0.8(硅膠；二氯甲烷/乙醇/氨＝80:20:2) C25H31ClN4O3(470.99) 質(zhì)譜(M+H)+＝471/473(氯同位素) 類似于上述方法，或類似于例如文獻(xiàn)WO2007/3536、WO2004/87646或WO2005/92849中描述的已知方法，制備如下化合物



可類似地制備如下化合物
以下實(shí)施例描述含有通式I的任何一種化合物作為活性物質(zhì)的藥物制劑的制備。
實(shí)施例A 每10ml含有75mg活性物質(zhì)的干燥的安瓿 組份 活性物質(zhì)75.0mg 甘露醇 50.0mg 注射用水 加至10.0ml 制備 將活性物質(zhì)及甘露醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。將產(chǎn)物溶解于水中以產(chǎn)生備用于注射的溶液。
實(shí)施例B 每2ml含有35mg活性物質(zhì)的干燥的安瓿 組份 活性物質(zhì)35.0mg 甘露醇 100.0mg 注射用水加至2.0ml 制備 將活性物質(zhì)及甘露醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。
將產(chǎn)物溶解于水中以產(chǎn)生備用于注射的溶液。
實(shí)例C 含50mg活性物質(zhì)的片劑 組份 (1)活性物質(zhì) 50.0mg (2)乳糖 98.0mg (3)玉米淀粉 50.0mg (4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg (5)硬脂酸鎂 2.0mg215.0mg 制備 將(1)、(2)及(3)混合且以(4)的水溶液造粒。將(5)混合干燥的粒料。自此混合物壓制成雙平面片劑，兩面上均經(jīng)刻面且在一個(gè)面上具有分界刻痕。
片劑直徑9mm。
實(shí)例D 含350mg活性物質(zhì)的片劑 組份 (1)活性物質(zhì)350.0mg (2)乳糖136.0mg (3)玉米淀粉80.0mg (4)聚乙烯吡咯烷酮 3.0mg (5)硬脂酸鎂4.0mg 600.0mg 制備 將(1)、(2)及(3)混合在一起且以(4)的水溶液造粒。將(5)混入干燥的粒料。自此混合物壓制成雙平面片劑，兩面上均經(jīng)刻面且在一個(gè)面上具有分界刻痕。
片劑直徑12mm。
實(shí)例E 含50mg活性物質(zhì)的膠囊劑 組份 (1)活性物質(zhì)50.0mg (2)干燥玉米淀粉58.0mg (3)粉末乳糖50.0mg (4)硬脂酸鎂2.0mg 160.0mg 制備 以(3)研制(1)。在劇烈混合下，將此研制物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊充填機(jī)中，將此粉末混合物裝填至3號(hào)硬明膠膠囊中。
實(shí)例F 含350mg活性物質(zhì)的膠囊 組份 (1)活性物質(zhì) 350.0mg (2)干燥玉米淀粉 46.0mg (3)粉末乳糖 30.0mg (4)硬脂酸鎂 4.0mg 430.0mg 制備 以(3)研制(1)。在劇烈混合下，將此研制物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊充填機(jī)中，將此粉末混合物裝填至0號(hào)硬明膠膠囊中。
實(shí)例G 含100mg活性物質(zhì)的栓劑 1栓劑含有 活性物質(zhì)100.0mg 聚乙二醇(M.W.1500) 600.0mg 聚乙二醇(M.W.6000) 460.0mg 聚乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯840.0mg 2,000.0mg 制備 將聚乙二醇與單硬脂酸聚乙烯脫水山梨糖醇酯一起熔融。在40℃下，將經(jīng)研磨的活性物質(zhì)均勻分散于熔融物中。將其冷卻至38℃且倒入略經(jīng)冷卻的栓劑模中。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，其互變異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其混合物和其鹽，
其中
D表示式(II)的取代的雙環(huán)體系
其中
K1及K4
各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(＝CH2)或-C(O)基團(tuán)，且其中
R7a/R7b/R7c
各自彼此獨(dú)立地表示氟原子、羥基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C3-5-環(huán)亞烷基亞氨基、C1-5-烷基羰基氨基，
C3-5-環(huán)烷基、可被1-3個(gè)氟原子取代的C1-5-烷基、羥基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基-C0-5-烷基基團(tuán)，
其中，除非-C(R7bR7c)-對(duì)應(yīng)于-CF2基團(tuán)，否則兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c不能同時(shí)均通過(guò)雜原子與環(huán)碳原子連接，或
R7a表示氟-、氯-、溴-、甲基-、甲氧基-、氨基-或者硝基-取代的苯基或者單環(huán)雜芳基，或者，
兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c連同環(huán)碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元飽和碳環(huán)基團(tuán)或環(huán)戊烯、環(huán)己烯、氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、吡咯烷、四氫噻吩、四氫吡喃、哌啶、硫雜己環(huán)、六亞甲基亞胺、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二噁烷、六氫噠嗪、哌嗪、硫代嗎啉、嗎啉、2-咪唑烷酮、2-噁唑烷酮、四氫-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]噁嗪烷-2-酮環(huán)，
其中其亞甲基可被1-2個(gè)C1-3-烷基或CF3-基團(tuán)取代，和/或亞甲基若不與雜原子連接，則可被1-2個(gè)氟原子取代，和/或其中與N原子相鄰的CH2基團(tuán)可被CO基團(tuán)置換，和/或在各種狀況下，其亞氨基可各被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，和/或
其中硫原子可被氧化以形成亞砜或砜基團(tuán)，
K2及K3
各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)基團(tuán)，其中R8a/R8b/R8c
各自彼此獨(dú)立地表示C3-5-環(huán)烷基、可被1-3個(gè)氟原子取代的C1-5-烷基、羥基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基-C1-5-烷基、氨基-C1-5-烷基、C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基-C1-5-烷基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基-C1-5-烷基、羧基-C0-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C0-5-烷基、氨基羰基-C0-5-烷基、C1-5-烷基氨基羰基-C0-5-烷基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基-C0-5-烷基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基-C0-5-烷基-基團(tuán)，
或兩個(gè)基團(tuán)R8b/R8c連同環(huán)碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元飽和碳環(huán)基團(tuán)或環(huán)戊烯、環(huán)己烯、氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、吡咯烷、四氫噻吩、四氫吡喃、哌啶、硫雜環(huán)己烷、六亞甲基亞胺、六氫噠嗪、四氫-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]噁嗪烷-2-酮環(huán)，
其中亞甲基可被1-2個(gè)C1-3-烷基或CF3-基團(tuán)取代，和/或
亞甲基若不與雜原子連接，則可被1-2個(gè)氟原子取代，和/或
其中與氮原子相鄰的-CH2基團(tuán)可被-CO基團(tuán)置換，和/或
在各種狀況下，其亞氨基可被C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代，和/或
其中硫原子可被氧化以形成亞砜或砜基團(tuán)，
條件為式(I)中經(jīng)R8b或R8c引入的雜原子不可僅通過(guò)一個(gè)碳原子而與X分開(kāi)，且
式(II)中總共應(yīng)存在不多于四個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及R8c中的基團(tuán)，且
X表示氧或硫原子、CF2、亞砜、砜或NR1基團(tuán)，其中
R1表示氫原子或羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2、C3-6-環(huán)烷基、C4-6-環(huán)烯基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、芐基、C1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C3-6-環(huán)烷基-羰基、C1-5-烷基-磺?；?、C3-6-環(huán)烷基-磺?；被驶?、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基，
其中在上述基團(tuán)中所存在的亞甲基及甲基可另外地被C1-3-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基取代或被羥基、C1-5-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、C1-5-二烷基氨基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基取代，條件是該亞甲基或甲基不直接與選自O(shè)、N或S中的雜原子連接，和/或
1至3個(gè)氫原子可被氟原子置換，條件是該亞甲基或甲基不直接與選自O(shè)、N或S中的雜原子連接，
且其中
A1表示N或CR10，
A2表示N或CR11，
A3表示N或CR12，
其中R10、R11及R12各自彼此獨(dú)立地表示
氫、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、C2-5-烯基、C2-5-炔基、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羥基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基，或
D代表(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)中之一
其中基團(tuán)A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4如上所定義，并且
(II-4)中的陰離子表示氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、六氟磷酸根、磷酸氫根、苯甲酸根、水楊酸根、琥珀酸根、檸檬酸根或酒石酸根，
R3表示氫原子或C1-3-烷基，以及
-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-或-C-C＝C-C-基團(tuán)，和
R4表示氫原子或
直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，
其中直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子可任選全部或部分被氟原子代替，和/或
其中直鏈或支鏈C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子可任選各自彼此獨(dú)立地被一至兩個(gè)選自下組的取代基取代C3-5-環(huán)烷基、腈、羥基或C1-5-烷氧基，其中C1-5-烷氧基的氫原子可任選全部或部分被氟原子代替，烯丙基氧、炔丙基氧、芐基氧、C1-5-烷基羰基氧、C1-5-烷氧基羰基氧、羧基-C1-5-烷氧基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷氧基、巰基、C1-5-烷硫基-、C1-5-烷基亞磺?；?、C1-5-烷基磺?；?、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基、氨基磺?；?、C1-5-烷基氨基磺?；?、二-(C1-5-烷基)-氨基磺?；?、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基磺?；?、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C1-5-烷基磺?；?-C1-5-烷基氨基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基，或嗎琳基、硫代嗎琳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，其中前面提到的環(huán)中的碳環(huán)和雜環(huán)可各自被1-4個(gè)C1-3-烷基或C1-3-烷基羰基取代或各自被1-2個(gè)氧代基團(tuán)取代，和/或
其中直鏈或支鏈C2-6-烯基的sp2-雜化的碳原子上的氫原子可任選全部或部分用氟原子代替，或
腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-環(huán)烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基，其中亞甲基任選可被氧、硫或C0-3-烷基取代的氮原子代替，或
苯基、單或雙環(huán)雜芳基、苯基-C1-5-烷基或單或雙環(huán)雜芳基-C1-5-烷基，
其在苯基或雜芳基部分可任選被相同的或不同的取代基單至三取代，所述取代基選自由氟、氯、溴和碘原子，以及C1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C1-5-烷基-氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、羥基、C1-5-烷氧基、單、二或三氟甲氧基、羧基和C1-5-烷氧基羰基，并且
如果-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基團(tuán)，E或G上的R4也可表示氟原子或羥基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-炔基-氧基、C1-5-烷基-氧基、C3-6-環(huán)烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基氧、苯基-C0-3-烷氧基、雜芳基-C0-3-烷基-氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基、C1-3-酰基氨基、(C1-3-?；?C1-3-烷基氨基、C1-5-烷氧基羰基氨基、C1-5-烷基氨基羰基氨基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氨基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基氨基，
其中所述存在于前面所提到的烷基或環(huán)烷基中的甲基或亞甲基可各自彼此獨(dú)立地被選自下組的取代基取代嗎琳基、硫代嗎琳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二甲基氨基羰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、甲基、羥基、甲氧基或氨基，
條件是，下述情形除外所述兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的-CH2-基團(tuán)彼此分開(kāi)，和/或
所述兩個(gè)原子形成-O-O或-S-O-鍵，并且
R5表示氫原子或C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基，或者如果R5與E或G連接，其也可表示羥基或甲氧基，或
R4和R5如果它們與同一碳原子連接，其可形成-C(O)-基團(tuán)或-C(F2)-基團(tuán)，或
R4和R5如果它們與同一碳原子或與兩個(gè)相鄰的碳原子連接，可形成C3-7-環(huán)烷基-或C5-7-環(huán)烯基，
其中所述C4-7-環(huán)烷基中的一個(gè)亞甲基可被氧或硫原子或-NH、-N(C1-5-烷基)、-N(C1-4-烷基羰基)或羰基、亞磺?；蚧酋；?，和/或
其中C4-7-環(huán)烷基的兩個(gè)直接相鄰的亞甲基可一起被-C(O)NH-、-C(O)N(C1-5-烷基)、-S(O)2NH-或-S(O)2N(C1-5-烷基)-基團(tuán)代替，和/或
其中C3-7-環(huán)烷基的1至3個(gè)碳原子可各自任選彼此獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)氟原子或一個(gè)或兩個(gè)C1-5-烷基或羥基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷基羰基氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基、腈、羧基-C1-5-烷基、C1-5-烷氧基羰基-C1-5-烷基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基取代，條件是，下述情形除外由R4和R5共同形成的這種C3-7-環(huán)烷基，
其中環(huán)中的兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的-CH2-基團(tuán)彼此分開(kāi)，和/或
其中環(huán)中的兩個(gè)原子形成-O-O-或-S-O-鍵，
R13表示氫原子或C1-5烷基，
M表示任選被R2和R6取代的苯基、噻吩基或吡啶基環(huán)，其中
R2表示氟、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、甲氧基、乙炔基、氰基或-C(O)NH2基團(tuán)，并且
R6表示氫、氟、氯、溴或碘原子或羥基、甲氧基、三氟甲氧基、任選被氟原子取代的C1-3-烷基、氰基、氨基或NH2C(O)基團(tuán)，
其中，除非另外規(guī)定，在前述定義中所提及的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示單環(huán)5-或6-元雜芳基，其中
該6-元雜芳基含有1、2或3個(gè)氮原子，且
該5-元雜芳基含有任選地被C1-3-烷基取代的亞氨基或氧或硫原子，或
任選地被C1-3-烷基取代的亞氨基或氧或硫原子及另外1或2個(gè)氮原子，或
任選地被C1-3-烷基取代的亞氨基及3個(gè)氮原子，
且另外地任選地被氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基或C3-6-環(huán)亞烷基亞胺基取代的苯環(huán)可通過(guò)兩個(gè)相鄰的碳原子與上述單環(huán)雜芳基稠合，
且連接是通過(guò)雜環(huán)部分或稠合的苯環(huán)的氮原子或碳原子形成，
且其中，除非另外規(guī)定，在前文定義中所提及的術(shù)語(yǔ)“鹵原子”為選自氟、氯、溴及碘中的原子，
且其中除非另外規(guī)定，前述定義中所含的具有兩個(gè)以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可為直鏈或支鏈，且前述的例如二烷基氨基的二烷基化基團(tuán)中的烷基可相同或不同，
且除非另外規(guī)定，前述定義中所含的甲基或乙基的氫原子可完全或部分被氟原子置換。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，其中
D表示式(II)的取代的雙環(huán)體系，
其中
K1及K4
各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c、-C(＝CH2)或-C(O)基團(tuán)，且其中
R7a/R7b/R7c
各自彼此獨(dú)立地表示氟原子、羥基、C1-5-烷氧基、C1-5-烷基，
其中，除非-C(R7bR7c)-對(duì)應(yīng)于-CF2基團(tuán)，否則兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c不能同時(shí)均通過(guò)雜原子與環(huán)碳原子連接，或
兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c連同環(huán)碳原子可形成環(huán)丙基環(huán)，
K2及K3
各自彼此獨(dú)立地表示-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c或-C(O)-基團(tuán)，且
R8a/R8b/R8c各自彼此獨(dú)立地表示C1-5-烷基，或兩個(gè)基團(tuán)R8b/R8c連同環(huán)碳原子可形成環(huán)丙基環(huán)，以及
式(II)中總共應(yīng)存在不多于四個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及R8c中的基團(tuán)，且
X表示氧或硫原子、亞砜、砜或NR1基團(tuán)，其中
R1表示氫原子或羥基、C1-3-烷氧基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、C1-5-烷基、C2-5-烯基-CH2、C2-5-炔基-CH2、C3-6-環(huán)烷基，
且其中
A1表示N或CR10，
A2表示N或CR11，
A3表示N或CR12，
其中R10、R11及R12各自彼此獨(dú)立地表示
氫、氟、氯、溴或碘原子，或C1-5-烷基、CF3、氰基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、羥基、C1-3-烷氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(I)化合物，其中
X表示NR1基團(tuán)，其中
R1表示氫原子或C1-5-烷基、烯丙基或環(huán)丙基，并且
A1表示CR10，
A2表示CR11，
A3表示CR12，
而R10、R11和R12各自彼此獨(dú)立地表示氫、氟或氯原子，或甲基、CF3-、羥基、甲氧基、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，其中
R4表示氫原子或
直鏈或支鏈C1-6-烷基，
其中直鏈或支鏈C1-6-烷基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子可任選全部或部分被氟原子代替，和/或
其中直鏈或支鏈C1-6-烷基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子可任選各自彼此獨(dú)立地被選自下組的取代基取代羥基、C1-5-烷氧基、羧基、C1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C1-5-烷基羰基氨基、C1-5-烷基磺?；被?、N-(C1-5-烷基磺?；?-C1-5-烷基氨基、C3-6-環(huán)烷基羰基氨基，或
腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-環(huán)烷基氨基羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基，其中亞甲基任選可被氧、硫或C0-3-烷基取代的氮原子代替，以及
如果-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基團(tuán)，E或G上的R4也表示氟原子或羥基、甲氧基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-炔基-氧基、C1-5-烷基-氧基、C3-6-環(huán)烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基氧基、苯基-C0-3-烷氧基、氨基、C1-5-烷基氨基、二-(C1-5-烷基)-氨基、C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基、C1-3-?；被?C1-3-?；?C1-3-烷基氨基、C1-5-烷氧基羰基氨基、C1-5-烷基氨基羰基氨基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氨基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基氨基，
其中所述存在于前面所提到的烷基或環(huán)烷基中的甲基或亞甲基可各自彼此獨(dú)立地被選自下組的取代基取代二甲基氨基羰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、甲基、羥基、甲氧基或氨基，條件是下述情形除外所述兩個(gè)選自氧和氮的雜原子剛好被一個(gè)任選取代的-CH2-基團(tuán)彼此分開(kāi)，和/或所述兩個(gè)原子形成-O-O-或-S-O-鍵，并且
R5表示氫原子、烯丙基或C1-5烷基，或者如果R5與E或G連接，其也可表示羥基或甲氧基，或
R4和R5如果它們與同一碳原子連接，其可形成-C(O)-基團(tuán)或-C(F2)-基團(tuán)，或
R4和R5如果它們與同一碳原子或與兩個(gè)相鄰的碳原子連接，可形成C3-7-環(huán)烷基-，
其中所述C4-7-環(huán)烷基中的一個(gè)亞甲基可被氧或硫原子或-NH-、-N(C1-5-烷基)-、-N(C1-4-烷基羰基)-或羰基-、亞磺?；蚧酋；?，和/或
其中C4-7-環(huán)烷基的兩個(gè)直接相鄰的亞甲基可一起被-C(O)NH、-C(O)N(C1-5-烷基)-、-S(O)2NH-或-S(O)2N(C1-5-烷基)-基團(tuán)代替。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其中
-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5中任一項(xiàng)的通式(I)化合物，其中D表示式(IIa)的取代的苯并氮雜
基，
其中
K1和K4
各自彼此獨(dú)立地表示-CH2-、-CHR7a-、-CR7bR7c-或-C(O)-基團(tuán)，其中
R7a表示C1-5-烷基、羥基或C1-3-烷氧基，并且
R7b/R7c各自彼此獨(dú)立地表示羥基、C1-5-烷氧基或C1-5-烷基，而兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c不能同時(shí)經(jīng)由氧原子與環(huán)碳原子連接，或者兩個(gè)基團(tuán)R7b/R7c可與環(huán)碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)，并且
K2和K3
各自彼此獨(dú)立地表示-CH2-、-CHR8a-或-CR8bR8c-基團(tuán)，其中R8a/R8b/R8c各自彼此獨(dú)立地表示C1-3-烷基，
并且
總共在式(II)中最多可以存在四個(gè)選自R7a、R7b、R7c、R8a、R8b和R8c的基團(tuán)，并且
R1表示氫原子或C1-5-烷基、烯丙基或環(huán)丙基，并且
A1表示CR10，
A2表示CR11，
A3表示CR12，
而R10、R11和R12各自彼此獨(dú)立地
表示氫、氟或氯原子，或甲基、CF3、羥基、甲氧基、CF3O、CHF2O、CH2FO基團(tuán)，并且
-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基團(tuán)，并且
R3表示氫原子，并且
R4表示氫原子或
直鏈或支鏈C1-3-烷基，
其中直鏈或支鏈C1-6-烷基的亞甲基和/或甲基片段的氫原子可任選各自彼此獨(dú)立地被選自下組的取代基取代羥基、C1-5-烷氧基、羧基、C1-5-烷氧基羰基，或
CF3、腈、羧基、氨基羰基、C1-5-烷基氨基羰基、C3-6-環(huán)烷基氨基-羰基、二-(C1-5-烷基)-氨基羰基、C1-5-烷氧基羰基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基，或
如果R4與E或G連接，其也表示氟原子或羥基、甲氧基、C2-5-烯基-氧基、C2-5-烷基-氧基、甲氧基乙氧基、HOCH2CH(OH)CH2氧基、C3-6-環(huán)烷基-氧基、C1-5-烷基氨基羰基氧基、二(C1-5-烷基)氨基羰基氧基或C4-7-環(huán)亞烷基亞氨基羰基氧基，
R5表示氫原子或C1-5烷基，或如果R5與E或G連接，也可表示羥基或甲氧基基團(tuán)，或
R4和R5如果它們與同一碳原子連接，可表示C＝O或-CF2-基團(tuán)，并且
R13表示氫原子，
M表示取代的苯基環(huán)
或取代的吡啶基環(huán)
其中
R2表示氟、氯、溴原子、甲氧基或乙炔基，并且
R6a表示氫或氟原子，并且
R6b表示氫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物的生理上可接受的鹽。
8.藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至6中至少一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求7的生理上可接受的鹽，此外任選含有一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中至少一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求7的生理上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物對(duì)因子X(jué)a具有抑制作用，和/或?qū)ο嚓P(guān)的絲氨酸蛋白酶具有抑制作用。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物的方法，其特征在于，用非化學(xué)方法將根據(jù)權(quán)利要求1-6中至少一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求7的生理上可接受的鹽摻入到一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新的取代的脯氨酰胺，其互變異構(gòu)體，其對(duì)映異構(gòu)體，其非對(duì)映異構(gòu)體，其混合物和其鹽，特別是其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的生理上可接受的鹽，其中D、L、E、G、J、M、R3、R4、R5和R13如權(quán)利要求1中所定義；所述的化合物具有有價(jià)值的特性。
文檔編號(hào)A61P7/02GK101400671SQ200780008992
公開(kāi)日2009年4月1日 申請(qǐng)日期2007年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月14日
發(fā)明者亨寧·普里普克, 喬格·達(dá)曼, 卡伊·格拉克, 赫伯特·納, 羅蘭·普福, 安妮特·舒勒-梅茨, 沃爾夫?qū)ね?申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司