一種n-芐氧羰基-l-脯氨酰胺的制備方法
【專利摘要】一種N-芐氧羰基-L-脯氨酰胺的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：（1）將L-脯氨酸、堿加入到溶劑中；滴加氯甲酸芐酯，反應(yīng)結(jié)束后加熱至回流，分水，降溫，得N-芐氧羰基-L-脯氨酸料液；（2）向N-芐氧羰基-L-脯氨酸料液中滴加氯化亞砜，加熱至回流，減壓蒸餾，得N-芐氧羰基-L-脯氨酰氯溶液；（3）向N-芐氧羰基-L-脯氨酰氯溶液中通入氨氣，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮至蒸干溶劑；加二氯甲烷，降溫后，調(diào)節(jié)體系pH值在12~13；靜置分液，分出水層，脫色，過濾，得蒸餾殘留物，析晶，過濾，用石油醚洗，干燥，得產(chǎn)品N-芐氧羰基-L-脯氨酰胺。本發(fā)明的制備方法操作方法簡單，收率高，產(chǎn)品純度和光學(xué)純度高，不含無機鹽，可規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)N-芐氧羰基-L-脯氨酰胺。
【專利說明】一種N-韋氧P炭基-L-脯氨酰胺的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種N-芐氧羰基-L-脯氨酰胺的制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] N-芐氧羰基-L-脯氨酰胺是L-脯氨酰胺的前體，L-脯氨酰胺作為一種重要的光 學(xué)活性吡咯衍生物，可以直接催化不對稱Robinson環(huán)化反應(yīng)、Aldol反應(yīng)等，還可以作為 手性中間體合成某些手性藥物。
[0003] 脯氨酰胺是多肽合成中的重要中間體，是一種重要的手性藥物中間體。脯氨酰 胺的制備在國內(nèi)鮮有報道，在國外主要是由脯氨酸先制成脯氨酸酯，然后酯溶液在常溫下 長時間用氨水或氨氣進行氨解。該方法耗時多，產(chǎn)率低，提純困難，極不適合于工業(yè)化生 產(chǎn)；而且由于脯氨酰胺鄰位酰胺基的給電子效應(yīng)，使鄰位氨基堿性增強，從而很容易結(jié)合 成鹽的形式，用氨氣、氨水或三乙胺處理時，有部分HC1會游離不掉，所得到的產(chǎn)品中含鹽 (US20050182262、US6271394、IN2010CH00225)。

【權(quán)利要求】
1. 一種N-芐氧羰基-L-脯氨酰胺的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括以下步 驟： 第一步，將L-脯氨酸、堿加入到有機溶劑中，有機溶劑的重量為L-脯氨酸重量的12~14 倍；然后滴加氯甲酸芐酯，滴完后在15~20°C下反應(yīng)1. 5~2. 5小時，反應(yīng)結(jié)束后加熱至回流， 用分水器分出反應(yīng)生成的水，降溫至15~35°C，所得N-芐氧羰基-L-脯氨酸料液直接用于下 一步投料； 其中，所述有機溶劑為甲苯、苯或二甲苯；所述堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧 化鈉、氫氧化鉀或三乙胺；所述堿與L-脯氨酸的摩爾比為1.5:廣2:1 ;所述氯甲酸芐酯與 L-脯氨酸的摩爾比為1. 2?1. 3:1 ; 第二步，向所述第一步得到的N-芐氧羰基-L-脯氨酸料液中在KT3(TC下滴加氯化亞 砜，滴完后加熱至回流，保溫3. 5~4. 5小時，等反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾以蒸出未反應(yīng)完的氯 化亞砜，所得N-芐氧羰基-L-脯氨酰氯溶液直接用于下一步反應(yīng)； 其中，所述氯化亞砜和L-脯氨酸的摩爾比為1.3:1~1. 5:1 ; 第三步，向所述第二步得到的N-芐氧羰基-L-脯氨酰氯溶液中通入氨氣，控制溫度為 1(T2(TC，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮至蒸干所述有機溶劑；再加入二氯甲烷，攪拌溶解，降溫至 (T5°C后，滴加質(zhì)量濃度為30%的氫氧化鈉溶液以調(diào)節(jié)體系的pH值在12~13,進而游離出 N-芐氧羰基-L-脯氨酰胺上的HC1，其中，所述二氯甲烷的重量為L-脯氨酸重量的1(Γ12 倍；靜置分液，分出水層，向二氯甲烷層中加入活性炭脫色，過濾，然后將二氯甲烷層用水洗 2次，水洗后再將二氯甲烷層用無水硫酸鎂除水，過濾，蒸出二氯甲烷，得到蒸餾殘留物，降 溫至5~10°C，然后向蒸餾殘留物中滴加石油醚析晶，繼續(xù)在5~10°C下攪拌7. 5~8. 5小時，過 濾，所得固體用石油醚洗，干燥，最終得到產(chǎn)品N-芐氧羰基-L-脯氨酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-芐氧羰基-L-脯氨酰胺的制備方法，其特征在于：所述第 一步中滴加氯甲酸芐酯的滴加溫度為1(T15°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-芐氧羰基-L-脯氨酰胺的制備方法，其特征在于：所述第 三步中蒸出二氯甲烷的重量為二氯甲烷投料量的709Γ80%。
【文檔編號】C07D207/16GK104086475SQ201410335247
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月15日
【發(fā)明者】陸曉, 袁果, 劉世領(lǐng), 徐敏 申請人:蘇州天馬精細化學(xué)品股份有限公司