專(zhuān)利名稱(chēng)：喹啉類(lèi)衍生物以及包含其的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列的喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物。
背景技術(shù)：
目前臨床上常用的抗腫瘤藥物主要有細(xì)胞毒類(lèi)藥物和靶向治療藥物。與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥 物相比，靶向治療藥物不僅無(wú)劑量依賴(lài)性，選擇性強(qiáng)，不易產(chǎn)生耐藥性，而且能明顯改善患 者的生活質(zhì)量。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor EGFR)抑制劑作為抗腫瘤 靶向治療藥物之一，通過(guò)選擇性阻斷EGFR信號(hào)-轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了在不同實(shí)體瘤(非小細(xì)胞 肺癌、乳腺癌等)患者中對(duì)EGFR過(guò)度表達(dá)的抑制。近年來(lái)，己經(jīng)設(shè)計(jì)出大量安全、高效、 高選擇性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性阻斷EGFR信號(hào)-轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，臨床試驗(yàn)結(jié)果表 明其生物利用度高、選擇性強(qiáng)、耐受性好、不良反應(yīng)輕微，具有顯著的抗腫瘤活性，為EGFR 依賴(lài)性腫瘤或部分依賴(lài)性腫瘤的治療提供了希望。
基于對(duì)已用于臨床的EGFR抑制劑藥物和文獻(xiàn)中報(bào)道的對(duì)EGFR有抑制活性的化合物的 結(jié)構(gòu)，可將EGFR抑制劑大致分為3-氰基喹啉系列衍生物、喹唑啉系列衍生物和喹啉系列衍 生物三類(lèi)。上述三類(lèi)化合物比較，喹啉系列衍生物具有結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、原料易得、成本低、 實(shí)驗(yàn)條件溫和、后處理方便、產(chǎn)率高、適合工業(yè)化等特點(diǎn)。喹啉類(lèi)衍生物具有明顯的細(xì)胞毒 作用，且結(jié)構(gòu)和抗腫瘤活性有直接相關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于獲得更佳的抗癌效果，通過(guò)改變苯胺類(lèi)似物和6， 7位上的取代基，從 中篩選出有效的具有抗腫瘤活性的化合物。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明在對(duì)以往EGFR抑制劑的結(jié)構(gòu)和抗腫瘤活性的關(guān)系分析的基 礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并全合成了一系列喹啉類(lèi)衍生物。
本發(fā)明公開(kāi)了這個(gè)系列喹啉類(lèi)衍生物及其制備方法，以及采用該喹啉類(lèi)衍生物的組合 物，上述喹啉類(lèi)衍生物和組合物可以用午制備對(duì)抗(治療)結(jié)腸癌，肝癌，胃癌，肺癌和卵 巢癌的藥物。
本發(fā)明提供的喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物，包含式I的化合
物
式I
或者鹽，包括藥學(xué)上可接受的或者非藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體。 其中，R1為C1、甲基或乙炔基；
R2為H或F;
優(yōu)選地，R3為H， R2為H， Rl為氯(4d)，甲基(4c)，或乙炔基(4b)。 優(yōu)選地，R3為H， R2為氟，Rl為氯(4a)。
優(yōu)選地，R3為CH" R2為H， Rl為氯(2d)，甲基(2c)，或乙炔基(2b)。 優(yōu)選地，R3為CH" R2為氟，Rl為氯(2a)。
優(yōu)選地，R3為CH2CH20CH3， R2為H， Rl為氯(6d)，甲基(6c)，或乙炔基(6b)。 優(yōu)選地，R3為CH2CH20CH3， R2為氟，Rl為氯(6a)。
優(yōu)選地，R3為嗎啉代丙基，R2為H， Rl為氯(8c)，甲基(8b)，或乙炔基。 優(yōu)選地，R3為嗎啉代丙基，R2為氟，Rl為氯(8a)。
本發(fā)明提供的喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物，包含式II的化合
或者鹽，包括藥學(xué)上可接受的或者非藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體。 其中，R4為H或F; R5為C1;
R6為H， CH3， CH2CH20CH3，或嗎啉代丙基<formula>formula see original document page 5</formula>優(yōu)選地，R6為H， R5為氯，R4為H(5a)或F。 優(yōu)選地，R6為CH3， R5為氯，R4為H(3b)或F(3a)。 優(yōu)選地，R6為CH2CH20CH3， R5為氯，R4為H或F(7a)。 優(yōu)選地，R6為嗎啉代丙基，R5為氯，R4為H或F(9a)。
本發(fā)明還公開(kāi)了制備上述喹啉類(lèi)衍生物的中間體化合物lh和li，其化學(xué)式如下-<formula>formula see original document page 6</formula>
活性測(cè)定結(jié)果表明，本發(fā)明提供的喹啉類(lèi)衍生物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-8)，肝癌細(xì)胞 (Bel-7402),人胃癌細(xì)胞(BGC-823)，肺癌細(xì)胞(A549)和人卵巢癌細(xì)胞(A2780)均表 現(xiàn)出較高的抗腫瘤活性。故這個(gè)系列喹啉類(lèi)衍生物以及采用該喹啉類(lèi)衍生物的組合物，可以 用于制備對(duì)抗(治療)結(jié)腸癌，肝癌，胃癌，肺癌和卵巢癌的藥物。


圖1為本發(fā)明的合成路線一的示意圖； 圖2為本發(fā)明的合成路線二的示意圖； 圖3為本發(fā)明的合成路線三的示意圖； 圖4為本發(fā)明的合成路線四的示意圖； 圖5為本發(fā)明的合成路線五的示意圖； 圖6為化合物lh的核磁共振譜圖； 圖7為化合物li的核磁共振譜圖； 圖8為化合物2a的紅外譜圖； 圖9為化合物2a的核磁共振譜圖； 圖10為化合物2a的核磁共振碳譜； 圖ll為化合物2a的質(zhì)譜譜圖。
具體實(shí)施例方式
1、 試劑與儀器
硅膠柱層析用200-300目硅膠，薄層板層析用硅膠GF254，均購(gòu)自中國(guó)青島海洋化工廠。
溶劑分析純，購(gòu)自北京化工廠，按常規(guī)方法干燥或重蒸后使用。 顯色劑碘顯色劑。
2、 儀器
紅外光譜AVATAR-360FT-IR紅外光譜儀
核磁共振Avance Brucker-500 MHz (力NMR)或Avance Brucker-125 MHz(13C NMR)共 振儀(TMS作內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以ppm表示)
熔點(diǎn)北京科泰有限公司X-4顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，溫度未校正
質(zhì)譜Agilent HPLC MSD
元素分析Perkin-Elmer 240-c元素分析儀
實(shí)施例l、 1，2-二甲氧基苯(化合物la)的合成<formula>formula see original document page 7</formula> 1a
如圖1所示，在低于3(TC，劇烈攪拌下將30%的氫氧化鈉溶液126.8 g緩慢滴加到含有 鄰苯二酚20 g (181.8 mmol)的反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，水浴控制溫度在30°C以下緩慢滴加 (CH3)2S04 39.6 mL(272.7 mmol)，加熱回流。反應(yīng)完畢后加入適量水，用乙酸乙酯一水體系
萃取，取有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮后硅膠柱層析純化(石油醚乙酸乙酯=50:
1)得到無(wú)色液體化合物la (C8H1()02,FW 138.07) 24.05 g，產(chǎn)率95.9% 。 實(shí)施例2、 3，4-二甲氧基苯乙酮(化合物lb)的合成<formula>formula see original document page 7</formula> 1b
如圖1所示，將ZnCl2 6.24 g (45.9 mmol)加入到化合物la 4.22 g (30.6 mmol)和乙酸酐 8.7 mL (91.8 mmol)的溶液中，室溫?cái)嚢? h ,反應(yīng)完畢后加入適量水，&<303中和，乙酸乙 酯一水體系萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾濃縮，硅膠柱層析純化(石油醚乙酸乙 酯=8:1)，得到微黃色固體化合物lb (C1()H1203, FW 180.08) 5.0 g， m.p.49-50。C，產(chǎn)率90.2% 。
實(shí)施例3、 2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙酮(化合物lc)的合成<formula>formula see original document page 7</formula> 1c
如圖1所示，將化合物lb 1.5 g (8.3 mmol)， 1 h之內(nèi)加入到含有9 mL濃硝酸的反應(yīng)瓶 中，攪拌下保持內(nèi)部反應(yīng)溫度在18-22。C之間。滴加完畢后，再攪拌lh，倒入120mL水中。 冷卻后受收集產(chǎn)品并用乙醇重結(jié)晶得到化合物lc (Ch)HhNOs， FW 225.06) 0.93 g, m.p.l35-136。C，產(chǎn)率500/。。
實(shí)施例4、 2-氨基-4，5-二甲氧基苯乙酮(化合物ld)的合成
如圖1所示，向兩口瓶中加入化合物lc 1.263 g (5.6 mmol)， Fe粉1.88 g (33.5 mmol)， AcOH 24 mL, EtOH 24 mL， H20 12.2 mL，濃鹽酸lmL,加熱回流，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾濃縮， 用K2C03溶液中和，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，快速柱層析(石油醚乙酸 乙酯=3:1)，最終得到黃色固體化合物Id (Ci0H13NO3,FW 195.09) 0.904 g， m.p. 108-109°C ， 產(chǎn)率82.2% 。
IR(KBr)u 3445， 3338, 1634， 1589， 1541, 1510, 1464, 1247， 1210, 1166, 1059 cm-1
力NMR (CDCb， 500 MHz) 5 7.13 (s， 1H), 6.14 (s, 1H), 3.卯(s, 3H), 3.87 (s, 3H)， 2.55 (s,
3H)
實(shí)施例5、 6，7-二甲氧基喹啉酮(化合物le)的合成
如圖1所示，將化合物ld 2.874 g (14.5 mmol)溶于含有乙二醇二甲醚71.2 mL的反應(yīng) 瓶中，加入NaOMe 9.36 g (173.4 mmol)，室溫?cái)嚢?0 min，緩慢滴加甲酸乙酯23.4 mL (289 mmol),室溫?cái)嚢?h，力B入5mLH20，充分?jǐn)嚢?，過(guò)濾沉淀，分別用H20， 1,4-二氧六環(huán)， 乙酸乙酯洗滌沉淀，最終得白色固體化合物le (CnHuNCb, FW 205.07) 5.191 g， m.p.l24-125。C，產(chǎn)率79%。
4 NMR (DMSO-d6， 500 MHz) 5 7.81 7.3 Hz, 1H)， 7.45 (s, 1H)， 6.98 (s, 1H), 6.0 (d,
/= 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s， 3H)
實(shí)施例6、 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(化合物lf)的合成
如圖1所示，單口瓶中加入化合物le 2.348 g (11.5 mmol)， POCl313.6mL，加熱回流反 應(yīng)完畢后冰水冷卻下加入20mLH20， NaHC03飽和溶液中和，將得到的灰白色沉淀過(guò)濾， 洗滌最終得到固體化合物If CuHu)ClN02,FW223.04) 2.49 g， m.p.l39-140。C,產(chǎn)率96.9%。
，H NMR (CDCb， 500 MHz) 5 8.62 (brs， 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J= 3.5 Hz, 1H)， 4.09 (s， 3H)， 4.08 (s， 3H)
實(shí)施例7、 4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹啉(化合物lg)的合成<formula>formula see original document page 9</formula>
如圖3所示，將化合物lf 1.863 g (8.3 mmol)， DL-甲硫氨基酸1.8 g (18.7 mmol)，甲烷 磺酸25mL置于100mL兩口瓶中，油浴加熱至120'C維持3 h。反應(yīng)完畢后加入50 mL水， Na2C03中和，乙酸乙酯萃取分液，取有機(jī)層用無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾濃縮后，快速硅膠柱 層析(石油醚丙酮=2: 1)，得到白色固體化合物lg (C10H8ClNO2, FW209.02) 0.409 g， m.p. 119-120°C，產(chǎn)率57.1% 。
力NMR (DMSO-d6， 500 MHz) S 8.56 (brs， 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.44 (s， 1H), 7.40 (s， 1H), 3.97 (s, 3H)
實(shí)施例8、 4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物lh)的合成<formula>formula see original document page 9</formula>
如圖4所示，將化合物lg 0.5 g (2.38 mmol)，溴乙基甲基醚1.66 g (11.9 mmol)溶于含 有DMF31 mL的反應(yīng)瓶中，加入K2C03 2.3 g (16.7 mmol)，油浴加熱至卯。C維持4.5 h。反 應(yīng)完畢后加入NH4C1飽和溶液中和，乙酸乙酯萃取分液，取有機(jī)層無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾 濃縮后，快速硅膠柱層析(石油醚丙酮=4: 1)，得到白色固體化合物lh (C13H14C1N03 FW267.07) 0.467 g， m.p.89-91。C，產(chǎn)率73.2% 。
如圖6所示，1HNMR (CDC13， 500 MHz) S 8.61 (d， J= 4.8 Hz， 1H), 7.47 (s, 1H)， 7.45 (s, 1H), 7.38 ((!， /= 4.8 Hz, 1H), 4.38 (t， /= 4.6 Hz, 2H)， 4.05 (s, 3H), 3.93 (t, J= 4.7 Hz， 2H), 3.52 (s, 3H)
實(shí)施例9、 4-氯-6-(3-嗎啉代丙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物li)的合成
如圖5所示，將化合物lg 0.45 g (2.14 mmol)投入含有28 mL DMF的反應(yīng)瓶中，并將
<formula>formula see original document page 9</formula>
形成的渾濁液加熱融解至澄清，攪拌下加入K2C03 2.07 g (15 mmol)和l-氯-3-嗎啉代丙烷1.71 g (10.7 mmol)，升溫至60°C，反應(yīng)4.5 h。完畢后加入50 mL H20,用NH4C1調(diào)節(jié)溶液至 中性，乙酸乙酯一水體系萃取分液，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾濃縮，硅膠柱層析(石 油醚丙酮=2: 1)，最終得到白色晶體化合物li (C17H21C1N203， FW 336.12) 0.409 g， m.p. 119-120°C，產(chǎn)率57.1% 。
如圖7所示，力NMR (CDC13， 500 MHz) S 8.60 (d, /= 4.8 Hz， 1H), 7.44 (s, 2H) , 7.37 (d, /= 4.8 Hz， 1H), 4.30 (t， 6.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.18 (t, </= 6.6 Hz，2H)
實(shí)施例IO、 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2a)的合成
如圖2所示，將化合物lf 0.1 g (0.45 mmol)溶于含有i-PrOH 15 mL的反應(yīng)瓶中，向3-氯-4-氟苯胺的i-PrOH(15mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將其加入喹啉溶液中，加熱回流， 補(bǔ)加3-氯-4-氟苯胺0.222 g，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，生成大量白色沉淀， 過(guò)濾，洗滌沉淀，得到白色固體化合物2a (C17H14C1FN202 FW 332.07) 0.142 g， m.p. 191-192。C，產(chǎn)率95.3% 。
如圖8-ll所示，化合物2a的譜圖分析結(jié)果如下
IR (KBr) D 3439, 3282, 1630, 1587, 1506, 1256， 1220 cm.1
力NMR (CDC13， 500 MHz) S 8.46 (s, 1H), 7.42 (s， 1H), 7.36 (s, 1H)， 7.20 (m, 2H), 7.1 (s， 1H)， 6.84 (d, /= 4.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.05 (s, 6H)
13C NMR (CDCb, 125 MHz) S 154.7, 152.2， 148.8, 148.6, 146.3, 146.2, 138.7， 123.9, 122.6, 120.3, 117.9， 114.4, 108.5, 101.7, 101.2， 56.3, 56.0
EIMS (m/z) 332.0 (M+, 63%), 334.1 (M++2, 33%)
EA(%): found C, 61.56 ; H, 4.20; N， 8.27; Calcd C, 61.36; H, 4.24; N, 8.42 實(shí)施例ll、 4-(3-乙炔基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2b)的合成
<formula>formula see original document page 10</formula>
如圖2所示，將化合物If 0.212 g (0.95 mmol)溶于含有i-PrOH 30 mL反應(yīng)瓶中，向間 氨基苯乙炔0.166 g (1.42 mmol)的i-PrOH (30 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，將兩種溶液混 合加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，生成大量白色沉淀，過(guò)濾洗滌沉 淀，將白色沉淀柱層析純化(CHCl3:CH3OH^30:l)得到微黃色固體化合物2b (C19H16N202 ， FW 304.12) 0.245 g， m.p. 221-223°C ，產(chǎn)率89.7% 。
IR (KBr) u 3249, 1659, 1582, 1508, 1438, 1274, 1255cm-1
力NMR (DMSO-d6， 500 MHz) S 8.33 (d, 5.3 Hz， 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (m， 3H)， 7.27 (s, 1H), 7.22 ((!, /= 6.7 Hz, 1H), 6.90 5.4 Hz， 1H), 4.21 (s, 1H)， 3.93 (s， 3H), 3.91 (s, 3H)
13C NMR(DMSO-d6, 125 MHz) 152.5, 148.9, 148.0, 146.7, 145.4， 141.5， 130.3, 127.0, 125.0， 123.2， 122.7， 114.5, 107.8, 101.9， 101,4， 83.7, 81.3， 56.4， 56,0
EIMS (m/z) 304.1 (M+， 60%)
EA(%): found C, 74.51 ; H, 5.16 ; N, 9.29 ; Calcd C， 74.98 ; H， 5.30 ; N， 9.20 實(shí)施例12、 4-(3-甲基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2c)的合成<formula>formula see original document page 11</formula>
如圖2所示，將化合物lf 0.5 g (2.23 mmol)溶于含有i-PrOH 10 mL反應(yīng)瓶中，向間甲 基苯胺0.478 g (4.46 mmol)的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，將兩種溶液混合后 加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，將沉淀過(guò)濾洗滌得到白色固體化合物 2c (C18H18N202,FW 294.14) 0.337 g， m.p. 225-226°C ，產(chǎn)率51.2% 。
IR (KBr) i) 3266, 1631, 1592, 1515， 1489, 1275， 1255 cm-1
力NMR (CDC13， 500 MHz) S 8.44 (d, /= 5.3 Hz， IH)， 7.39 (s， IH)， 7.30 (m， IH)， 7.17 (s, IH)， 7.11 (m, 2H)， 6.97 (m, 2H)， 6.66 (s， 1H), 4.0 (s, 3H)， 3.99 (s， 3H), 2.39 (s， 3H)
13C NMR (CDC13， 125 MHz) 152.3, 149.1, 148.5, 146.6, 146.0, 140.5, 139.6, 129.4， 124.9, 122.7， 119.1, 114.6， 108.8, 102.8, 98.9， 56.1, 55.9, 21.4
EIMS (m/z) 294.2 (M+， 75%)
EA(%): found C, 72.99 ; H, 5.67 ; N， 9.30 ; Calcd C， 73.45 ; H, 6.16 ; N， 9.52 實(shí)施例13、 4-(3-氯苯胺基)-6，7-二甲氧基喹啉(化合物2d)的合成
<formula>formula see original document page 12</formula>2d
如圖2所示，將化合物lf0.5g(2.23mmo1)溶于含有i-PrOH10mL的反應(yīng)瓶中，向間 氯苯胺0.569 g (4.46 mmol)的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將兩種溶液混合 后加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，生成大量白色沉淀，過(guò)濾洗滌沉淀， 得到白色固體化合物2d (C17H15C1N202, FW 314.08) 0.643 g， m.p. 209-210°C，產(chǎn)率91.5% 。
IR(KBr)u3601, 1625, 1576， 1510, 1258,1213cm-1
力醒R (DMSO-d6， 500 MHz) S 8.34 (d, / = 4.8 Hz, 1H), .7.6 (s, 1H), 7.41 (t, J - 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m， 2H)， 7.28 (s, 1H), 7.13 ((!， /= 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, /= 4.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91(s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6， 125 MHz) 152.3, 148.9, 148.6, 146.2, 145.8, 143.2, 134.1, 131.4, 122.9, 121.0， 119.8, 114.9， 108.5, 102.6, 101.3, 56.3, 56.0 EIMS (m/z) 314.2 (M+, 10%), 316.2 (M++2, 5%)
EA(%): found C, 65.22 ; H, 4.51 ; N, 8.62 ; Calcd C， 64.87 ; H, 4.80 ; N, 8.90 實(shí)施例14、 2，3-二甲氧基-8-氟-9-氯-11樂(lè)吲哚[3，2-c喹啉(化合物3a)的合成
<formula>formula see original document page 12</formula>
如圖2所示，將化合物2a 0.1 g (0.3 mmol)和Pd(CH3COO)2 0.135 g (0.6 mmol)溶于含 有乙酸15mL和MeS03HlmL反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下回流3h，濃氨水中和，CHC13:CH30H =50:1萃取分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾濃縮，柱層析純化(CHCl3:CH3CH20H = 10:1 )， 最終得到灰白色固體化合物3a (C17Hi2ClFN202, FW 330.06) 0.030 g， m.p. 287-289°C，產(chǎn) 率30.3% 。
IR(KBr)D 3418, 1628, 1514, 1467, 1287, 1062 cm—1
& NMR (DMSO-d6， 500 MHz) S 9.46 (s， 1H), 8.34 (d, /= 9.6 Hz, IH)， 7.93 (s， 1H), 7.88 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.0 (s, 3H)， 3.97 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6， 125 MHz) S 154.0, 152.2, 152.1, 149.7, 142.3, 140.9, 139.6, 135.7,
121.7, 118.0, 113.4， 111.0, 107.8, 107.1， 101.7, 56.4, 56.2 EIMS (m/z) 330.0 (M+, 65%), 332.0 (M++2, 25%)
EA(%): found C, 61.88 ; H, 3.73 ; N， 8.37 ; Calcd C， 61.73 ; H, 3.66 ; N, 8.47
實(shí)施例15、 2，3-二甲氧基-9-氯-ll好-吲哚I3，2-c喹啉(化合物3b)的合成
Cl
如圖2所示，將化合物2d 0.315 g (1 mmol)禾卩Pd(CH3COO)2 0.449 g (2 mmol)溶于含 有CH3COOH66mL和MeS03H4mL反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下回流，反應(yīng)完畢后，NaHC03飽 和溶液中和，CHC13:CH3OH=50:1萃取分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾濃縮，柱層析純 化(CHC13:CH3CH2OH = 20:1),最終得到灰白色固體化合物3b (C17H13C1N202， FW312.07) 0.119 g， m.p. 260-26rC，產(chǎn)率38% 。
IR(KBr)u1571， 1512, 1286， 1230， 1065cm-1
力NMR (DMSO-d6， 500 MHz) 5 9.38 (s, 1H), 8.25 (d， ■/= 8.3 Hz, 1H), 7.87(s， 1H), 7.70 (s, 1H)， 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz， 1H)， 3.99 (s, 3H), 3.94 (s， 3H)
13C NMR (DMSO-d6， 125 MHz) 5 151.5, 149.4, 142.2， 141.9, 140.8， 139.7， 130.2, 121.8, 121.4,121.1, 113.5， 111.8， 111.3， 109.0, 101.6， 56.3, 56.1
EIMS (m/z) 312.2 (M+, 50%), 314.4 (M++2, 18%)
EA(%): found C, 64.95 ; H, 4.13 ; N, 8.99 ; Calcd C， 65.29 ; H， 4.19 ; N, 8.96 實(shí)施例16、 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹啉(化合物4a)的合成
如圖3所示，將化合物lg0.5 g(2.38mmol)溶于含有i-PrOH 10mL的反應(yīng)瓶中，向3-氯4-氟苯胺0.693 g (4.76 mL)的i-PrOH 10 mL溶液中滴加2滴濃鹽酸，將兩種溶液混合后 加熱回流。反應(yīng)完畢后加入飽和NaHC03溶液中和，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層， 過(guò)濾濃縮，快速柱層析(CHC13:CH3CH20H = 10:1)，最終得到黃綠色固體化合物4a (C16H12ClFN2O2，F(xiàn)W318.06) 0.27 g，產(chǎn)率m.p. 241-242°C， 35.5% 。
IR(KBr) 1)3041, 1728, 1587， 1503, 1279, 1223， 1071 cm-1
力NMR (DMSO-d6， 500 MHz) 5 8.34 ((!， /= 6.7 Hz， 1H), 7.81 (s， 1H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (t, /= 8.9 Hz, IH)， 7.46 (m, IH)， 7.35 (s, 1H), 6.75 (d, 6.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6， 125 MHz) 5 155.2, 152.8, 148.1, 146.9, 145.7, 142.4, 138.1, 124.4, 123.2,120.4, 118.0, 114.7, 106.0, 105.0, 101.4, 56.3
EIMS (m/z) 319.1 (M++1 ， 54%)
EA(%): found C, 60.61 ; H， 4.14 ; N, 8.62 ; Calcd C， 60.29 ; H， 3.79 ; N， 8.79 實(shí)施例17、 4-(3-乙炔基苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹啉(化合物4b)的合成
如圖3所示，將化合物lg 0.2 g (0.95 mmol)溶于含有i-PrOH 10 mL的反應(yīng)瓶中，向間 氨基苯乙炔0.223 g (1.9 mmol)的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將兩種溶液混 合后加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥 有機(jī)層，過(guò)濾濃縮，快速柱層析(CHC13:CH3OH=10: 1)，最終得到黃綠色固體化合物4b (C18H14N202, FW290.11) 0.235 g， m.p 251-252°C ，產(chǎn)率85% 。
IR (KBr) u 3282, 3212， 1594, 1576， 1522， 1482 cm-1
力函R (DMSO-d6， 500 MHz) S 8.33 (d, J"= 6.2 Hz， IH)， 7.75 (s， 1H), 7.46 (m， 3H), 7.34 (m, 2H)， 6.83 6.2 Hz, 1H), 4.24 (s， 1H), 3.99 (s， 3H)
13C NMR (DMSO-d6， 125 MHz) 153.7， 149.9, 147,4, 143.5, 140.0, 130.5， 128.6， 126.4, 124.2,123.4, 114.1, 104.9, 103.9, 100.9, 83.4， 81.8, 56.5
EIMS m/z 2卯.5 (VT, 25%)
EA(%): found C, 74.39 ; H， 4.86 ; N, 9.61 ; Calcd C, 74.47 ; H, 4.86 ; N, 9.65 實(shí)施例18、 4-(3-甲基苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹啉(化合物4c)的合成
<formula>formula see original document page 14</formula>
如圖3所示，將化合物lg 0.5 g (2.38 mmol)溶于含有i-PrOH 10 mL的反應(yīng)瓶中，向間 甲基苯胺0.5 g (4.76 mmol)的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將兩種溶液混合
后加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥有 機(jī)層，過(guò)濾濃縮，快速柱層析(CHC13 : CH3OH = 10 : 1)，最終得到黃綠色固體化合物4c (C17H16N202，F(xiàn)W 280.12) 0.273 g， m.p. 228-229°C ，產(chǎn)率30.7 % 。 IR (KBr) u 3227， 1604, 1589， 1525, 1506， 1286, 1261， 1219 cm"
&固R (DMSO-d6， 500 MHz) 5 8.25 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26 (m， 2H)， 7.12 (m， 2H), 6.92 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 6.82 ((!， /= 5.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6， 125 MHz) S 152.0， 147.2， 147.1, 146.4， 144.5， 141.2， 139.1, 129.6, 124.5， 122.7， 119.3, 115.2, 107.5， 105.0, 101.5, 56.1， 21.5
EIMS (m/z) 282.3 (M++2, 100%)
EA(%): found C, 72.37 ; H， 6.11 ; N, 9.54 ; Calcd C， 72.84 ; H， 5.75 ; N， 9.99 實(shí)施例19、 4-(3-氯苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹啉(化合物4d)的合成
如圖3所示，將化合物lg 0.5 g (2.38 mmol)溶于含有i-PrOH 10 mL的反應(yīng)瓶中.，向間 氯苯胺0.607 g (4.76 mmol)的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將兩種溶液混合 后加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥有 機(jī)層，過(guò)濾濃縮，快速柱層析(CHC13 : CH3OH= 10 : 1)，最終得到黃綠色固體化合物4d (C16HI3C1N202,FW 300.07) 0.47 g， m.p. 255-256°C ，產(chǎn)率65.6°/0 。
IR (KBr) D 3054, 1587， 1523, 1479， 1294, 1241 cm"
& NMR (DMSO-d6， 500 MHz) 5 8.34 (d， /= 5.6 Hz, 1H)， 7.6 (s, 1H) , 7.41 (t， /= 8.0 Hz, lH),736(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.14 (d, /= 7.9 Hz, IH)， 6.93 (d，^5,6 Hz, IH)， 3.96 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6， 125 MHz) S 152.7, 147.1， 146.9， 146.1, 143.2, 142.9， 134.1, 131.4, 123.3, 121.2, 120.1, 115.3, 106.5, 105.0， 102.5, 56.3
EIMS m/z 301.2 (M++1, 8%)
EA(%): found C, 64.23 ; H， 4.69 ; N， 8.95 ; Calcd C， 63.90 ; H， 4.36 ; N， 9.31 實(shí)施例20、 2-羥基-3-甲氧基-9-氯-ll樂(lè)吲哚[3.2-c]喹啉(化合物5a)的合成
<formula>formula see original document page 15</formula> 如圖3所示，將化合物4d 0.2 g (0.66 mmol)禾B Pd(CH3COO)2 0.298 g (1.3 mmol)溶于 含有乙酸44mL禾口 MeS03H 1 mL的反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下回流，反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾濃縮， 飽和NaHC03中和，CHC13:CH30H = 50:1萃取分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾濃縮， 柱層析純化(CHC13:CH3OH=10:1)，最終得到灰白色固體化合物5a (C^HuClNzC^ FW 298.05) (U30g， m.p. 280-281°C，產(chǎn)率65.3% 。
IR (KBr) v 3082, 2926, 2849, 1701, 1608， 1529,1458,1296,1067, 853， 808 cm"
NMR (DMSO-d6， 500 MHz) S 9.39 (s, 1H)， 8.27 (d, 8.4 Hz， 1H), 7.72 (s， 1H)， 7.67 ((!， /= 1.6 Hz， 1H)，7.53 (s, 1H)， 7.33 (dd乂 =8.4,1.7 Hz, 1H), 3.98 (s， 1H)
13C NMR (DMSO-d6， 125 MHz) S 151.4， 147.3， 141,2， 140.7, 139.9， 130.2， 121.8, 121.4, 121.2, 113.2, 111.8, 108.6, 104.7, 56.2
EIMS m/z 298.9 (M+, 100%)
EA(%): found C, 64.32 ; H， 3.49 ; N， 9.55 ; Calcd C， 64.33 ; H， 3.71 ; N, 9.38 實(shí)施例21、 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物6a )的合成<formula>formula see original document page 16</formula>
如圖4所示，將化合物lh 0.2 g (0.75 mmol)溶于含有i-PrOH 10 mL的反應(yīng)瓶中，向3-氯-4-氟苯胺的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將其加入反應(yīng)瓶中，加熱回流， 反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，生成大量白色沉淀，過(guò)濾洗滌沉淀，得到白色固 體化合物6a (C19H18C1FN203,FW 376.10) 0.224 g， m.p. 90-91°C，產(chǎn)率79.7% 。
IR(KBr) d1633， 1594, 1515, 1503, 1471， 1250, 1229， 1133 cm-1
& NMR (CDCb， 500 MHz) S 8.46 (d, J= 5.3 Hz， 1H)， 7.38 (s， 1H), 7.34 (m， 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s， 1H)， 7.16 (m， 1H), 6.83 ((!， /= 5.3 Hz， 1H)， 6.59 (s, 1H), 4.27 (t, /= 4.7 Hz, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.86 (d， J= 4.7 Hz， 2H)， 3.48 (s, 3H)
13C NMR (CDC13， 125 MHz) 5 155.8, 153.9, 152.7, 148.8， 148.4, 146.4， 146.2, 137.4， 124.3, 122.0， 117.4, 114.3, 109.0， 102.5， 100.8, 70.9, 68.6, 59.3, 56.0
EIMS (m/z) 376.2 (M+， 45%)
EA(%): found C, 60.78 ; H， 4.75 ; N, 7.21 ; Calcd C, 60.56 ; H， 4.81 ; N, 7.43 實(shí)施例22、 4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(化合物6b)的合成
如圖4所示，將化合物lh 0.2 g (0.75 mmol)溶于含有i-PrOH 10 mL的反應(yīng)瓶中，向間 氨基苯乙炔0.175 g (1.5 mmol)的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將其加入反應(yīng) 瓶中，加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，生成大量白色沉淀，過(guò)濾洗滌 沉淀，得到灰白色固體化合物6b (C21H2oN203, FW 348.15) 0.128 g， m.p. 88-89°C，產(chǎn)率 49.2% 。
IR (KBr) i) 3479, 3246， 1626, 1574, 1506， 1451, 1357， 1254， 1216， 1132 cm"
力NMR (CDCI3， 500 MHz) 5 8.38 (d, / = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (s， 1H), 7.35 (m, 2H), 7.32~7.27 (m, 3H), 6.94 ((!， /= 5.3 Hz, 1H), 4.29 (t, /= 4.6 Hz, 2H)， 3.97 (s, 3H)， 3.85 (t, /= 3.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.13 (s, 1H)
13C NMR (CDC13， 125 MHz) S 152.9, 148.5, 148.0, 146.3， 145.6, 140.6, 129.7, 127.6,124.9, 123.5, 122.1, 114.5, 108.3, 102.9, 101.0, 83.0， 77.8, 70.9, 68.7, 59.3， 56.0
EIMS (m/z) 348.3 (M+, 30%)
EA(%): found C, 72.83 ; H, 5.77 ; N, 8.16 ; Calcd C， 7140 ; H, 5.79 ; N， 8.04 實(shí)施例23、 4-(3-甲基苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物6c)的合成
如圖4所示，將化合物lh 0.323 g (1.2 mmol)溶于含有i-PrOH 10 mL的反應(yīng)瓶中，向間 甲基苯胺0.258 g (2.4 mmol)的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將兩種溶液混合 后加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，過(guò)濾洗滌沉淀，得到白色固體化合 物6c (C20H22N2O3， FW 338.16) 0.212 g， m.p. 200-201°C ，產(chǎn)率52% 。
IR (KBr) u 3419, 1633,1589,1509， 1471， 1276,1228 cm"
力NMR (CDC13， 500 MHz) S 8.42 (d, /= 5.3 Hz， 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.26 (s,lH), 7.13 (m, 2H), 6.9 (d， /= 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, /= 5.4 Hz， 1H), 4.32 (t, /= 4.6 Hz, 2H), 4.0 (s, 3H)， 3.88 (t, /= 4.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)
13C NMR (CDC13， 125 MHz) 5 152.8, 148.3, 148.0, 146.9, 140.2, 139.6, 129.4， 125.0, 122.7， 119.1， 114.2, 108.4, 102.3, 101.2, 70.9, 68.8, 59.3, 56.0, 21.5
EIMS (m/z) 338.4 (M+, 15%)
EA(%): found C, 71.35 ; H, 6.21 ; N, 8.47 ; Calcd C, 70.99 ; H， 6.55 ; N, 8.28 實(shí)施例24、 4-(3-氯苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物6d)的合成
如圖4所示，將化合物lh0.5g(1.87mmo1)溶于含有i-PrOH10mL的反應(yīng)瓶中，向間 氯苯胺0.476 g (3.73 mmol)的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將兩種溶液混合 后加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，生成大量白色沉淀，過(guò)濾洗滌沉淀， 得到白色固體化合物6d (C19H19C1N203, FW358.11) 0.293 g， m.p. 81-82°C，產(chǎn)率43.7% 。
IR (KBr) D 3288， 1625, 1579, 1505, 1479， 1256， 1208, 1095 cm-1
力NMR (CDCb， 500 MHz) S 8.47 (d, /= 5.3 Hz, 1H), 7.39 (s， 1H), 7.33 (t, /= 8.0 Hz, 1H)， 7.29 (m, 1H)7.24 (s, 1H), 7.18 (dd, ■/= 6,7, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=6.9， 1.0 Hz， IH)， 7.0 (d,J: 5.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (t, /= 4.8 Hz， 2H), 3.49 (s, 3H)
13C NMR (CDC13， 125 MHz) S 152.8, 148.7, 148.6, 146.4， 145.4, 142.2， 135.2, 130.6, 123.6, 121.0， 119.1, 114.8， 108.9, 103.6, 101.0， 70.9， 68.7, 59.3, 56.0
EIMS (m/z) 358.3(M+, 5%)
EA(%): found C, 63.44 ; H, 5.19 ; N, 7.99 ; Calcd C， 63.60 ; H, 5.34 ; N, 7.81
實(shí)施例25、 2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基-8-氟-9-氯-ll樂(lè)吲哚[3， 2-c喹啉(化合物7a)的 合成
如圖4所示，將化合物6a 0.3 g (0.8 mmol)禾卩Pd(CH3COO)2 0.357 g (1.6 mmol)溶于含 有乙酸55mL和MeS03H3.3mL的反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下回流，反應(yīng)完畢后將減壓蒸餾，飽 和NaHC(V溶液中和，CHC13:CH3OH = 50:1萃取分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾濃縮， 柱層析純化(CHC13:CH30H = 10:1 )，最終得到灰白色固體化合物7a (C19H16C1FN203, FW 374.08) 0.167 g， m.p. 107國(guó)108。C，產(chǎn)率56% 。IR(KBr) u3401. 3067， 1631, 1556, 1511, 1466， 1288, 1129 cm"
JH NMR (DMSO-d6， 500 MHz) 5 9.36 (s, 1H), 8.29 (d, J= 9.6 Hz， 1H), 7.85 (s， IH)， 7.81 (d, /= 6.1 Hz， 1H), 7.50 (s, 1H), 4.28 (t, /= 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (t， /= 4.4 Hz, 2H), 338 (s， 3H)
13C NMR (DMSO-d6， 125 MHz) 5 153.8， 151.9, 151.8， 148.5, 142.5, 141.7, 135.5， 132.0， 129.1， 113.5, 113.1, 111.2, 109.1,107.5, 102.6， 70.6， 68.3, 58.8， 56.1. EIMS (m/z) 374.2 (M+, 47%), 376.4 (M++2, 15%)
EA(%): found C, 60.46 ; H， 4.11 ; N， 7.91 ; Calcd C, 60.89 ; H, 4.30 ; N， 7.47 實(shí)施例26、 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(3-嗎啉代丙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物8a)的合成
如圖5所示，將化合物li 0.2 g (0.6 mmol)溶于含有i-PrOH 10 mL的反應(yīng)瓶中，向3-氯-4-氟苯胺的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將其加入反應(yīng)瓶中，加熱回流， 反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)層，過(guò)濾濃縮，快速柱 層析(CHC13:CH30H =10:1)，最終得到白色固體化合物8a(C23H25C1FN303， FW 445.16) 0.225 g， m.p. 183-184。C，產(chǎn)率85 % 。
IR (KBr) D 3340, 1625, 1582， 1531， 1500, 1247， 1114 cm-1
力NMR (CDC13, 500 MHz) 5 8.41 (d, /= 5.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (m， 3H)， 6.82 ((!， /= 5.3 Hz, 1H), 4.22 (t, /= 6.6 Hz, 2H)， 4.01 (s, 3H), 3.74 (t, >/= 4.3 Hz， 4H)， 2.59 (t， 《/= 7.0 Hz, 2H), 2.51 (m， 4H)， 2.13 (m, 2H)
13C NMR (CDC13， 125 MHz) 5 156.0, 153.0， 148.7, 147.1, 147.0， 137.0， 130.9, 128.8, 124.6， 122.3, 117.4, 114.2, 107.7， 102.2, 100.6, 67.5, 66.9, 56.1, 55.4， 53.7, 26.1
EIMS (m/z) 445.2 (M+, 64%), 447.4 (M++2， 20%)
EA(%): found C, 61.89 ; H, 5.72 ; N, 9.67 ; Calcd C, 61.95 ; H, 5.65 ; N, 9.42 實(shí)施例27、 4-(3-甲基苯胺基)-6-(3-嗎啉丙代氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物8b)的合成<formula>formula see original document page 19</formula>
如圖5所示，將化合物li 0.47 g (1.4 mmol)溶于含有i-PrOH 10 mL的反應(yīng)瓶中，向間
甲基苯胺0.302 g (2.8 mmol)的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將其加入反應(yīng)瓶 中，加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液，乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)層，過(guò) 濾濃縮，快速柱層析(CHC13:CH30H = 20:1)，得到固體化合物8b (C24H29N30》,FW 407.22) 0.2 g， m.p. 198-199°C，產(chǎn)率35.1% 。
IR(KBr) 1)1623， 1578, 1507， 1487, 1274， 1210, 1116 cm"
力畫(huà)R (CDCb， 500 MHz) S 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32~7.28 (m, 3H), 7.16 (m, 2H)， 7.01 (d, 7.5 Hz， 1H)， 6.9 (d, 5.3 Hz, 1H), 4.22 (t, 6.6 Hz, 2H)， 3.97 (s， 3H), 3.74 (t， 《/ = 4.3Hz, 4H), 2.57 (t, /= 7.1Hz, 2H)， 2.49 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.12 (t, /= 6.9 Hz， 2H)
13C NMR (CDCb， 125 MHz) 5 152.9, 148.5, 147.4, 146.8, 140.0, 139.7, 129.5, 125.3, 122.8， 119.2, 114.1, 107.4， 102.1, 100.7， 67.5, 67.0， 56.0, 55.4, 53.7, 26.2, 21.5
EIMS (m/z) 407.3 (M+, 55%)
EA(%): found C， 71.03 ; H, 7.25 ; N, 10.57 ; Calcd C, 70.74 ; H, 7.17 ; N, 10.31 實(shí)施例28、 4-(3-氯苯胺基)-6-(3-嗎啉代丙氧基)-7-甲氧基喹啉(化合物8c)的合成
如圖5所示，將化合物lh 0.71 g (2.1 mmol)溶于含有i-PrOH 10 mL的反應(yīng)瓶中，向間 氯苯胺0.542 g (4.3 mmol)的i-PrOH (10 mL)溶液中滴加2滴濃鹽酸，并將兩種溶液混合后 加熱回流，反應(yīng)完全后冷卻，加入飽和NaHC03溶液和乙酸乙酯溶液，生成大量白色沉淀， 過(guò)濾洗滌沉淀，得到白色固體化合物8c (C23H26C1N303, FW427.17) 0.746 g， m.p. 173-174 °C，產(chǎn)率82.6% 。
IR(KBr) 0) 3391, 3035,1607, 1590, 1511, 1465, 1275 cm.1
力NMR (CDCb， 500 MHz) S 8.44 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.20 (d, /= 7.9 Hz, 1H), 7.11(d， J= 7.9 Hz， 1H), 7.0 (d, /= 5.3 Hz, 1H), 4.1(m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.7 (t, /= 4.1 Hz, 4H)， 2.5 (t, /= 7.0 Hz， 2H), 2.4(m, 4H), 2.05 (m， 2H)
13C NMR (DMSO-d6， 125 MHz) S 155.3, 153.2， 148.9, 140.6, 139.4， 135.7， 134.4, 131.9, 127.3, 125.4, 124.2, 112.2, 104.2， 100.4, 100.0, 67.2, 63.8, 56.8, 54.1, 51.6， 23.3
EIMS (m/s) 427.1 (M+， 30%), 429.4 (M++2, 12%)
EA(%): found C, 64.43 ; H, 6.27 ; N, 9.71 ; Calcd C， 64.55 ; H, 6.12 ; N， 9.82
實(shí)施例29、 2-(3-嗎啉代丙氧基)-3-甲氧基-8-氟-9-氯-ll好-吲哚[3.2-c喹啉(化合物9a)的 合成
如圖5所示，將化合物8a 0.2 g (0.45 mmol)禾卩Pd(CH3COO)2 0.203 g (0.9 mmol)溶于含 有乙酸30mL和MeSO3H2mL的反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下回流，反應(yīng)完畢后將減壓蒸餾，飽和 NaHC03溶液中和，CHC13:CH3OH = 50:1萃取分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾濃縮，柱 層析純化(CHC13:CH30H = 5:1),最終得到灰白色固體化合物9a (C23H23C1FN303， FW 443.14) 0.045 g，'m.p. 189-190°C，產(chǎn)率22.6% 。
IR (KBr) D 3394， 1510, 1464, 1286, 1258, 1114， 1060 cm"
力NMR (DMSO-d6， 500 MHz) S 9.38 (s, 1H), 8.33 ((!， /= 9.6 Hz, 1H), 7.卯(s, 1H)， 7.84 (d, /= 6.1 Hz, 1H)， 7.53 (s, 1H), 4.22 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.9 (s， 3H), 3.61 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.06 (m, 2H)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz) S 153.8, 151.6, 148.6, 142.8， 142.4， 141.5， 135.4, 121.9, 117.3, 113.5, 113.0, 111.3， 109.6, 107.6， 102.5, 67.2, 66.5, 56.1, 55.3, 53.7, 26.1
EIMS (m/s) 444.4 (M++1, 45%)
EA(%): found C, 62.57 ; H, 5.19 ; N, 9.82 ; Calcd C, 62.23 ; H, 5.22 ; N, 9.47
實(shí)施例30、抗癌活性篩選實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)用癌細(xì)胞
結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-8)，肝癌細(xì)胞(Bel-7402)，人胃癌細(xì)胞(BGC-823),肺癌細(xì)胞(A549) 和人卵巢癌細(xì)胞(A2780),均由北京藥物研究所提供。
本發(fā)明采用MTT法對(duì)所合成的化合物2a—2d、 3a、 3b、 4a—4d、 5a、 6a—6d、 7a、 8a 一8c和9a做了抗癌活性實(shí)驗(yàn)。
取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞，以1.2~1.5><104的濃度接種于96孔培養(yǎng)板中培養(yǎng)2411后，將實(shí)驗(yàn)組 藥物分別加到96板孔中，使最終質(zhì)量濃度分別為0.5、 5.0、 50pg/mL， Taxol作為陽(yáng)性對(duì)照， 在37。C繼續(xù)培養(yǎng)72h，棄去上清液，每孔加入0.5mg/mL的MTT溶液100 pL，振蕩搖勻， 繼續(xù)培養(yǎng)4h后，棄去上清液，加入IOO ^L的DMSO，輕度振搖溶解Formazan。用酶標(biāo)儀 測(cè)定每孔吸光度值，檢測(cè)波長(zhǎng)為570nm，參比波長(zhǎng)650nm，計(jì)算細(xì)胞半數(shù)抑制濃度。
本系列喹啉類(lèi)化合物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-8)，肝癌細(xì)胞(Bel-7402)，人胃癌細(xì)胞
實(shí)驗(yàn)方法
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
(BGC-823)，肺癌細(xì)胞(A549)和人卵巢癌細(xì)胞(A2780)的抑制作用列于表l。
1、 從表l中可以看出大部分化合物均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。
2、 當(dāng)6-位為甲氧基取代時(shí)(2a-2d)， 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉活性較高， 4-(3-乙炔基苯胺基)-6,7-二甲氧基喹啉和4-(3-甲基苯胺基)-6， 7-二甲氧基喹啉次之，4-(3-氯苯 胺基)-6, 7-二甲氧基喹啉較弱。
3、 當(dāng)6-位取代基由甲氧基換為羥基取代時(shí)(4a-4d)， 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲 氧基喹啉對(duì)BGC-823和A2780有活性抑制，4-(3-乙炔基苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹啉、4-(3-甲基苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹啉和4-(3-氯苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹啉均沒(méi)有活性。
4、 當(dāng)6-位取代基由甲氧基換為2-甲氧基乙氧基取代時(shí)(63-6￡1)，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉、4-(3-乙炔基苯胺基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉和 4-(3-氯苯胺基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉均表現(xiàn)出一定的活性，而4-(3-甲基苯胺 基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲氧基喹啉無(wú)抑制活性。
5、 當(dāng)6-位取代基由甲氧基換為3-嗎啉丙代氧基時(shí)(8a 8c)，以4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-(3-嗎啉代丙氧基)-7-甲氧基喹啉的抑制活性最高，4-(3-甲基苯胺基)-6-(3-嗎啉丙代氧基)-7-甲氧 基喹啉和4-(3-氯苯胺基)-6-(3-嗎啉代丙氧基)-7-甲氧基喹啉也表現(xiàn)出較好的活性。
6、 含有喹啉并吲哚結(jié)構(gòu)的化合物2， 3-二甲氧基-8-氟-9-氯-ll樂(lè)吲哚[3.2-c]喹啉(3a)， 2,3-二甲氧基-9-氯-llH-吲哚[3.2-c]喹啉(3b)， 2-羥基-3-甲氧基-9-氯-117/-吲哚[3.2-c]喹啉 (5a)， 2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲氧基-8-氟-9-氯-11//-吲哚[3.2-c] (7a)和2-(3-嗎啉代丙氧基)-3-甲氧基-8-氟-9-氯-11//-吲哚[3.2-c](9a)，均表現(xiàn)出較高的抑制活性。
表1、化合物抗腫瘤活性MTT篩選結(jié)果
HCT-8Bel-7402BGC-823A549A2780
2a2.07 X10-61.78X10-60.64 X10-63.27 XI0-60.42 X10-6
2b4.27 X10-63.51 X10-62.21 X10-62.49 X10-61.58X10—6
2c5.69 X10-65.22 XI0-63.35 X10-6>10X10-61.51 X10-6
2d4.14X10-6>10X10-6>10X10-6>10X 10-66.38 X10-6
1.70X10-61.78 XIO-61.48X10-61.18X10-6<0.1X10-6
3b2.47 X10-62.37 Xl(T6>10X10-63.12X10-62.52 Xl(T6
4a>10X10—6>10X10-61.59 X 10-6>10X1(T60.32 X10-6
4b>10X10-6>10X1(T6>10X1(T6>10X10—6>10X1(T6
4c>10X10—6>10X10-6>10X 10-6>10X10—6>10X10-6
4d>10X10—6>10X10-6>10X1(T6>10X10-6>10X10-6
5a3.00X10-65.37 X10-6>10X 10—65.32 X10-64.01 X10-6
6a4.43 XI0-63.53 XI0-63.08 X10-62.02 Xl(T64.64 X10-6
6b>10X10-66.8X 10—6>10X 10-66.74 X1CT6>10X10-6
6c>10X10—6>10X1(T6>10X 10—6>10X10—6>10X10-6
6d4.70 X10-6>10X10"63.14X10-6>10X10-67.55 X10-6
7a2.09 Xl(T63.21 Xl(T62.96 X l(T65.44 XI0-62.95 XI0-6
8a1.70X10-61.78X10-61.03 XI0-61.24X10-60.28 X10-6
8b2.87 XI0-65.33 X10-62.45 X10-64.11 X10-62.87 X10-6
8c1.99X10-6>10X1(T62,53 X10-64.39 X10-63.40X10—6
9a4.27 X10-64.61 X10-62.49 X10-63.56X10-62.85 X10-6
實(shí)驗(yàn)結(jié)論
1、可見(jiàn)當(dāng)6位取代基被甲氧基取代時(shí)，不論4位上是何種取代基，本發(fā)明提供的化合 物均表現(xiàn)出較高活性，說(shuō)明甲氧基是一個(gè)致活基團(tuán)，而羥基相比較而言對(duì)活性抑制沒(méi)有明顯 的致活作用；當(dāng)6-位取代基由甲氧基換為2-甲氧基乙氧基取代時(shí)(6a 6d)， 6c表現(xiàn)出意外 的無(wú)抑制活性，盡管其它化合物也表現(xiàn)出一定的活性，但總體上與2系列相比稍顯遜色?？?見(jiàn)，取代基的不同會(huì)對(duì)化合物活性產(chǎn)生較大的影響。從一定程度上看，2-甲氧基乙氧基也是 一個(gè)致活基團(tuán)；當(dāng)6-位取代基由甲氧基換為3-嗎啉丙代氧基時(shí)(8a 8c)，在抑制活性上與 甲氧基取代的2系列化合物不相上下，且比2-甲氧基乙氧基取代的化合物活性高。可見(jiàn)，3-
嗎啉丙代氧基是一個(gè)有潛力的致活基團(tuán)。
2、 含有喹啉并吲哚結(jié)構(gòu)的化合物3a， 3b， 5a， 7a和9a，均表現(xiàn)出較高的抑制活性，.其 中以化合物3a (2, 3-二甲氧基-8-氟-9-氯-11//-吲哚[3.2-c]喹啉)對(duì)A2780的抑制尤為突出 IC50<0.1X10'6M?？梢?jiàn)，具有吲哚結(jié)構(gòu)喹啉化合物在活性表現(xiàn)上十分具有潛力，為喹啉類(lèi)抗 腫瘤化合物結(jié)構(gòu)研究提供了一個(gè)新的思路。
3、 當(dāng)不同的化合物作用于相同的癌細(xì)胞時(shí)，對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞作用最強(qiáng)的是3a和8a，對(duì)肝 癌細(xì)胞作用最強(qiáng)的是2a， 3a和8a，對(duì)人胃癌細(xì)胞作用最強(qiáng)的是2a，對(duì)肺癌細(xì)胞作用最強(qiáng)的 是3a，對(duì)人卵巢癌細(xì)胞作用最強(qiáng)的是3a?？梢钥闯?，3a作用在5種瘤株上表現(xiàn)出來(lái)的抗癌 活性最佳。僅從有活性的化合物數(shù)量占化合物總數(shù)的比例上看，此系列化合物對(duì)人卵巢癌細(xì) 胞A2780抗癌活性要略高于其他四種癌細(xì)胞，人卵巢癌細(xì)胞對(duì)此類(lèi)化合物對(duì)其的抑制反應(yīng) 較敏感。
4、 整體上看，IC5^1Xl(^M的化合物均含有3-氯-4-氟苯胺基部分，說(shuō)明了3-氯-4-氟 苯胺基是一個(gè)十分重要的活性取代基。而當(dāng)4位取代基為3-氯苯胺基時(shí)(2d, 4d和6d)，化合 物的活性變化不大，可見(jiàn)3-氯苯胺基不是一個(gè)致活基團(tuán)，保留此基團(tuán)，變換6位取代對(duì)化合 物的活性影響不大。
喹啉系列衍生物在抗腫瘤方面表現(xiàn)出的高抑制活性為抗腫瘤研究提供了一個(gè)新思路。考 慮可以通過(guò)改變4-位取代基和6-位側(cè)鏈(如，引入甲氧基、3-嗎啉丙代氧基等)，或合成含 有吲哚結(jié)構(gòu)的喹啉系列衍生物從而實(shí)現(xiàn)化合物活性的改變和提升，發(fā)現(xiàn)具有潛在活性的抗腫 瘤化合物。
與現(xiàn)有的化合物相比，本發(fā)明提供的喹啉系列化合物，不僅合成路線短，原料簡(jiǎn)單易得， 實(shí)驗(yàn)后處理簡(jiǎn)便易操作，而且整體上具有較高的抗腫瘤活性，為今后進(jìn)一步深入研究此類(lèi)化 合物的構(gòu)效關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。 .
權(quán)利要求
1、一種喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物，包含式I的化合物或者鹽，包括藥學(xué)上可接受的或者非藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體；其中，R1為C1、甲基或乙炔基；R2為H或F；R3為H，CH3，CH2CH2OCH3，或嗎啉代丙基。
2、 如權(quán)利要求l所述的喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物，其特征 在于Rl為氯，R2為H或F， R3為H， CH3， CH2CH2OCH3，或嗎啉代丙基。
3、 如權(quán)利要求l所述的喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物，其特征 在于Rl為甲基，R2為H， R3為H， CH3， CH2CH2OCH3，或嗎啉代丙基。
4、 如權(quán)利要求l所述的喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物，其特征 在于Rl為乙炔基，R2為H， R3為H， CH3，或CH2CH20CH3。
5、 一種喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物，包含式II的化合物式II <formula>formula see original document page 2</formula>或者鹽，包括藥學(xué)上可接受的或者非藥學(xué)上可接受的鹽、藥物前體； 其中，R4為H或F; R5為氯；R6為H， CH3， CH2CH2OCH3，或嗎啉代丙基。
6、如權(quán)利要求5所述的喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物，其特征 在于R4為F， R6為CH3， CH2CH2OCH3，或嗎啉代丙基。
7、 如權(quán)利要求5所述的喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物，其特征 在于R4為H， R6為H,或CH3。
8、 制備權(quán)利要求1至8之一所述的喹啉類(lèi)衍生物的中間體化合物，其化學(xué)式如lh或li-<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 3</formula>
9、 如權(quán)利要求1至8之一所述的喹啉類(lèi)衍生物以及采用該喹啉類(lèi)衍生物的組合物，在制 備對(duì)抗結(jié)腸癌，肝癌，胃癌，肺癌和卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列的喹啉類(lèi)衍生物，以及包含了這些喹啉類(lèi)衍生物的組合物?；钚詼y(cè)定結(jié)果表明，本發(fā)明提供的喹啉類(lèi)衍生物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-8)，肝癌細(xì)胞(Bel-7402)，人胃癌細(xì)胞(BGC-823)，肺癌細(xì)胞(A549)和人卵巢癌細(xì)胞(A2780)均表現(xiàn)出較高的抗腫瘤活性。所述的喹啉類(lèi)衍生物和組合物可以用于制備對(duì)抗(治療)結(jié)腸癌，肝癌，胃癌，肺癌和卵巢癌的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/4745GK101362719SQ20071011998
公開(kāi)日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2007年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月6日
發(fā)明者蘭 何, 強(qiáng) 周, 常河西, 宣 潘 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)