專利名稱：一種含紫杉烷類化合物的組合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以紫杉烷類化合物為活性成分的藥用組合物以及該組合物的制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
紫杉烷類化合物是一類具有紫杉烷骨架結(jié)構(gòu)的抗癌化合物，其作用機(jī)理為通過刺激導(dǎo)管素的聚合，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，并致使微管穩(wěn)定而抑制微管網(wǎng)動(dòng)力學(xué)重組，最終使細(xì)胞增殖停止在有絲分裂靜止期階段，從而起到細(xì)胞毒劑的作用。目前紫杉烷類化合物中使用最多的就是紫杉醇和多西紫杉醇(即多西他賽)，已廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、頭頸部鱗狀上皮癌和惡性黑素瘤等原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移癌的治療。然而，由于紫杉烷類化合物，例如紫杉醇和多西他賽在水中溶解度低，因此在制備成制劑時(shí)存在一定困難。例如，目前上市的紫杉醇注射液(商品名泰素)是30mg紫杉醇溶于5ml聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL*)與乙醇(Ethanol)[1∶1]的溶媒中而制成，由于聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL*)能引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，因此紫杉醇注射液的說明書中明確注明“為了防止發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，接受紫杉醇的所有患者應(yīng)事先進(jìn)行預(yù)防用藥，可采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小時(shí)給予，苯海拉明(或其同類藥)50mg在紫杉醇之前30至60分鐘靜注，以及在注射紫杉醇之前30-60分鐘給予靜脈注射西米替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)?！?，使得該制劑該臨床應(yīng)用中極為不便；同樣上市的多西他賽注射液(商品名泰素帝)，其制劑(濃縮液)里含有高濃度(近100％)的吐溫80(TWEEN 80或Polysorbate 80)，每毫升濃縮液含40mg多烯紫杉醇和1040mg的吐溫80。該濃縮液配有專用溶媒13％乙醇，用13％乙醇將濃縮液稀釋后方能注射，臨床使用非常不便。
為解決紫杉烷類化合物的溶解度問題，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了將其制備為乳劑和微乳、環(huán)糊精包合物、脂質(zhì)體、納米粒等制劑，然而，以上制劑存在著制備工藝復(fù)雜、成本高、穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)。因此，需要一種操作簡(jiǎn)單、溶解度提高、穩(wěn)定性好同時(shí)又能降低臨床過敏反應(yīng)的紫杉烷類制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，將紫杉烷類化合物加入表面活性劑、助溶劑后，再同時(shí)加入穩(wěn)定劑，可得到穩(wěn)定的、良好水溶性的藥用組合物。特別是穩(wěn)定劑的加入，一方面可以再明顯提高紫杉烷類化合物在水中的溶解度，另一方面可以顯著的增強(qiáng)紫杉烷類化合物溶液的穩(wěn)定性。所述的紫杉烷類化合物為具有紫杉烷骨架結(jié)構(gòu)的化合物，優(yōu)選為紫杉醇和多西他賽，最優(yōu)選為紫杉醇；表面活性劑選自非離子表面活性劑，例如可以是吐溫、司盤等或它們的混合物；助溶劑選自多元醇，例如可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或它們的混合物；穩(wěn)定劑選自磺酸或其鹽或不同磺酸鹽的混合物。本發(fā)明中的磺酸具有RSO3H通式結(jié)構(gòu)，其中R為具有1至10個(gè)碳原子的取代或非取代直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、苯基、苯基烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈烷基、苯基、苯基烷基。其中，取代基團(tuán)可以選自羥基、鹵素、胺基等。磺酸可以是單磺酸，也可以是二磺酸或具兩個(gè)以上磺酸根的磺酸。優(yōu)選的磺酸為甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、1，4-丁二磺酸，苯甲磺酸、苯磺酸等；磺酸鹽可以選自磺酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽等，優(yōu)選的磺酸鹽為磺酸鈉、磺酸鉀；特別優(yōu)選的磺酸鹽為甲磺酸鈉、甲磺酸鉀、乙磺酸鈉、乙磺酸鉀、丙磺酸鈉、丙磺酸鉀、1，4-丁二磺酸鈉、1，4-丁二磺酸鉀或它們的混合物。
本發(fā)明提供了一種含有紫杉烷類化合物的藥物組合物，包含治療有效量的紫杉烷類化合物、表面活性劑、助溶劑以及穩(wěn)定劑。
在本發(fā)明的藥物組合物中，表面活性劑為非離子表面活性劑，優(yōu)選吐溫類表面活性劑，特別是吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種，最優(yōu)選吐溫-80。
在本發(fā)明的藥物組合物中，助溶劑選自多元醇，優(yōu)選聚乙二醇、丙二醇、甘油中的一種或多種，其中的聚乙二醇的平均分子量為200～10000，優(yōu)選PEG200、PEG400、PEG800，最優(yōu)選PEG400。
在本發(fā)明的藥物組合物中，穩(wěn)定劑選自磺酸或其鹽或不同磺酸鹽的混合物。本發(fā)明中的磺酸具有RSO3H通式結(jié)構(gòu)，其中R為具有1至10個(gè)碳原子的取代或非取代直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、苯基、苯基烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈烷基、苯基、苯基烷基。其中，取代基團(tuán)可以選自羥基、鹵素、胺基等。磺酸可以是單磺酸，也可以是二磺酸或具兩個(gè)以上磺酸根的磺酸。優(yōu)選的磺酸為甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、1，4-丁二磺酸，苯甲磺酸、苯磺酸等；磺酸鹽可以選自磺酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽等，優(yōu)選的磺酸鹽為磺酸鈉、磺酸鉀；特別優(yōu)選的磺酸鹽為甲磺酸鈉、甲磺酸鉀、乙磺酸鈉、乙磺酸鉀、丙磺酸鈉、丙磺酸鉀、1，4-丁二磺酸鈉、1，4-丁二磺酸鉀或它們的混合物。
本發(fā)明的藥物組合物中紫杉烷類化合物與吐溫類表面活性劑、助溶劑和穩(wěn)定劑之間的重量比為1∶10-150∶2-100∶0.1-100，優(yōu)選1∶30-90∶5-50∶0.3-50，特別優(yōu)選1∶40-80∶10-40∶0.5-30，最優(yōu)選1∶50-70∶10-30∶1-30。
本發(fā)明的藥物組合物可以是注射液或注射用凍干粉針的劑型。在本發(fā)明的注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中紫杉烷類化合物的濃度為0.1mg～80mg/ml，優(yōu)選為1mg～50mg/ml，助溶劑的濃度為5mg～500mg/ml，優(yōu)選為30mg～200mg/ml，表面活性劑的濃度為20mg～500mg/ml，優(yōu)選為30mg～300mg/ml，穩(wěn)定劑的濃度為0.2mg～400mg/ml，優(yōu)選為1mg～200mg/ml。
本發(fā)明的藥物組合物還可以包括用于注射液或注射用凍干粉針的其它常規(guī)的輔劑。這些常規(guī)的輔劑包括但不限于冷凍干燥賦型劑，防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑。其中賦型劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種；優(yōu)選為甘露醇或葡萄糖。防腐劑可以選自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種。穩(wěn)定劑可以選自但不限于硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或幾種。PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-已二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。
根據(jù)具體活性成分的情況，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)組合物的PH值進(jìn)行調(diào)整。具體到本發(fā)明的紫杉烷類藥物組合物，其pH值應(yīng)在8以下，優(yōu)選為pH在3-5的范圍內(nèi)，PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、乳酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸中的一種或幾種，優(yōu)選為枸櫞酸、乳酸。
在本發(fā)明的藥物組合物中，紫杉烷類化合物的用量沒有特別的限制，可以是在注射液中通常使用的任何劑量?！爸委熡行Я俊笔侵缸仙纪轭愃幬镞_(dá)到治療效果的通常用量，醫(yī)生可以根據(jù)患者的病情以及其他方面的情況作出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。一般地，本發(fā)明的組合物中紫杉烷類化合物的含量為0.1-80mg/ml。
本發(fā)明的紫杉烷類化合物的藥用組合物可以是澄明的可注射的水溶液形式，或?yàn)樽⑸溆脙龈煞坩樀男问?。可以用注射用水?％或10％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液直接溶解凍干粉針，得到澄明的注射液。
本發(fā)明的紫杉烷類藥物的注射液或注射用凍干粉針具有以下特點(diǎn)不需要專用溶媒，便于臨床使用，刺激性小，同時(shí)由于不含有聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL*)，避免或極大降低了臨床使用中的過敏反應(yīng)。
該粉針劑為干燥固體塊狀物或粉末，能防止紫杉烷類化合物在溶液中氧化、水解等因素的影響，增加制品儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性。
因該粉針劑以固體狀態(tài)存在，便于運(yùn)輸。
該粉針劑制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量控制簡(jiǎn)便，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明中內(nèi)容物的最低共熔點(diǎn)高，在-40℃的溫度下預(yù)凍即可，外觀較好。該粉針劑所含水分可達(dá)1％以下，一般控制在5％以內(nèi)即可。
按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液應(yīng)澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
本發(fā)明的紫杉烷類藥物的注射液或注射用凍干粉針適合于肌肉注射、靜脈注射。
另一方面，本發(fā)明提供了一種改善紫杉烷類化合物溶解度的方法，包括將紫杉烷類化合物和助溶劑、表面活性劑以及穩(wěn)定劑混合、攪拌的步驟。表面活性劑選自非離子表面活性劑；助溶劑選自多元醇，例如可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或它們的混合物；穩(wěn)定劑選自硫酸鹽、亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽或它們之中兩種或兩種以上的混合物。該方法還可進(jìn)一步包括將以上混合物制備成注射液的步驟，具體包括在上述混合物中加入水性溶媒，例如，蒸餾水、注射用水、甘露醇水溶液、或含有其他任意輔劑的水溶液，混合后加入活性炭攪拌，經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝。所述組合物中紫杉烷類化合物的濃度為0.1mg～80mg/ml，助溶劑的濃度為5mg～500mg/ml，表面活性劑的濃度為20mg～500mg/ml，穩(wěn)定劑的濃度為0.2mg～400mg/ml。另外該方法還可以再進(jìn)一步包括將上述注射液冷凍干燥制成凍干粉針的步驟，其中的冷凍干燥采用藥劑領(lǐng)域中冷凍干燥注射劑的常規(guī)凍干技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)以及教科書中的技術(shù)教導(dǎo)不需要?jiǎng)?chuàng)造性勞動(dòng)即可以完成。
在本發(fā)明的方法中，表面活性劑為非離子表面活性劑，優(yōu)選吐溫類表面活性劑，特別是吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種，最優(yōu)選吐溫-80。
在本發(fā)明的方法中，助溶劑選自多元醇，優(yōu)選聚乙二醇、丙二醇、甘油中的一種或多種，其中的聚乙二醇的平均分子量為200～10000，優(yōu)選PEG200、PEG400、PEG800，最優(yōu)選PEG400。
在本發(fā)明的方法中，穩(wěn)定劑選自磺酸或其鹽或不同磺酸鹽的混合物。本發(fā)明中的磺酸具有RSO3H通式結(jié)構(gòu)，其中R為具有1至10個(gè)碳原子的取代或非取代直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、苯基、苯基烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈烷基、苯基、苯基烷基。其中，取代基團(tuán)可以選自羥基、鹵素、胺基等?；撬峥梢允菃位撬?，也可以是二磺酸或具兩個(gè)以上磺酸根的磺酸。優(yōu)選的磺酸為甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、1，4-丁二磺酸，苯甲磺酸、苯磺酸等；磺酸鹽可以選自磺酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽等，優(yōu)選的磺酸鹽為磺酸鈉、磺酸鉀；特別優(yōu)選的磺酸鹽為甲磺酸鈉、甲磺酸鉀、乙磺酸鈉、乙磺酸鉀、丙磺酸鈉、丙磺酸鉀、1，4-丁二磺酸鈉、1，4-丁二磺酸鉀或它們的混合物。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，紫杉烷類化合物與表面活性劑、助溶劑以及穩(wěn)定劑的重量比為1∶10-150∶2-100∶0.1-100，優(yōu)選1∶30-90∶5-50∶0.3-50，特別優(yōu)選1∶40-80∶10-40∶0.5-30，最優(yōu)選1∶50-70∶10-30∶1-30。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，紫杉烷化合物為多西他賽和紫杉醇，其中最優(yōu)選為紫杉醇。
本發(fā)明的第三個(gè)方面是將本發(fā)明的紫杉醇或多西他賽組合物用于治療增殖性疾病的用途，特別是用于癌癥，如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤、胰腺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤、胃癌等的治療。
本發(fā)明的各種改進(jìn)和變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并不違背本發(fā)明的精神和范圍。以下具體優(yōu)選實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)限制于以下具體實(shí)施方案。對(duì)于所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來講，是明顯的實(shí)施本發(fā)明所述方式的各種改進(jìn)均被本發(fā)明覆蓋。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1多西他賽 20mg聚乙二醇200 200mg吐溫-80 750mg甲磺酸鈉 50mg甘露醇 400mg注射用水 至6ml將多西他賽和聚乙二醇200、吐溫80、甲磺酸鈉混合、攪拌，加入甘露醇水溶液，混合，用枸櫞酸溶液調(diào)pH為4，溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝至西林瓶中。按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置8小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例2紫杉醇30mg聚乙二醇200 500mg吐溫-80 1500mg甲磺酸鉀 120mg甘露醇900mg注射用水 至9ml將紫杉醇和聚乙二醇200、吐溫80、甲磺酸鉀混合、攪拌，加入甘露醇水溶液，混合，用乳酸溶液調(diào)pH為4，溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝至西林瓶中。按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置6小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例3紫杉醇 30mg聚乙二醇400500mg吐溫-801800mg乙磺酸鉀 300mg甘露醇 800mg注射用水 至10ml按實(shí)施例1的方法制備紫杉醇注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置8小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例4紫杉醇 30mg甘油 150mg聚乙二醇400150mg
吐溫-80 750mg乙磺酸鈉 900mg甘露醇 400mg注射用水 至6ml按實(shí)施例1的方法制備紫杉醇注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置4小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例5紫杉醇 30mg甘油 300mg吐溫-801800mg1，4-丁二磺酸鉀300mg甘露醇 300mg注射用水 至6ml按實(shí)施例1的方法制備紫杉醇注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置8小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例6紫杉醇 30mgPEG400 600mg吐溫-80 1500mg1，4-丁二磺酸鈉 120mg甘露醇 600mg注射用水 至6ml按實(shí)施例1的方法制備紫杉醇注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置8小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例7紫杉醇 30mg甘油 900mg吐溫-80900mg丙磺酸鉀 150mg甘露醇 500mg注射用水 至7ml按實(shí)施例1的方法制備紫杉醇注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置8小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例8紫杉醇 30mg甘油500mg聚乙二醇400 400mg吐溫-80 1200mg丙磺酸鈉750mg甘露醇 600mg注射用水至6ml按實(shí)施例1的方法制備紫杉醇注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置6小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例9紫杉醇 30mg甘油900mg吐溫-20 1800mg1，4丁二磺酸鈉 900mg甘露醇 400mg注射用水至10ml按實(shí)施例1的方法制備紫杉醇注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置8小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例10紫杉醇 30mg甘油 900mg吐溫-40 750mg1，4-丁二磺酸鉀 150mg甘露醇 400mg注射用水 至6ml按實(shí)施例1的方法制備紫杉醇注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置8小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例11紫杉醇 30mg聚乙二醇4001500mg吐溫-60750mg苯鉀磺酸鈉 600mg
甘露醇 400mg注射用水至5ml按實(shí)施例1的方法制備紫杉醇注射液，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置6小時(shí)，溶液仍澄清。
實(shí)施例12多西他賽 20mg聚乙二醇400200mg吐溫-801200mg苯鉀磺酸鉀 50mg甘露醇 500mg注射用水 至6ml按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。室溫放置8小時(shí)，溶液仍澄清。
將實(shí)施例1、2、4-12制得的溶液按以下進(jìn)行冷凍干燥預(yù)凍制品溫度下降至-45℃，保溫3小時(shí)后即可以進(jìn)行升華干燥；
升華干燥升華干燥溫度控制在-12℃以下；再干燥再干燥階段最高溫度控制在35℃，干燥失重應(yīng)符合規(guī)定；干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
冷凍干燥產(chǎn)品再加入3～15ml注射用水溶解，按照《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。溶液室溫放置8小時(shí)以上，仍保持澄清狀態(tài)。
對(duì)照例1紫杉醇 30mg聚乙二醇400300mg吐溫-801400mg甘露醇 400mg注射用水 至4ml將紫杉醇和聚乙二醇400、吐溫80混合、攪拌，加入甘露醇水溶液，混合，溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝至西林瓶中。一部分室溫放置，另一部分進(jìn)行冷凍干燥。室溫放置的樣品1小時(shí)后，溶液變得混濁。冷凍干燥樣品用注射用水復(fù)溶，1小時(shí)后溶液混濁。
對(duì)照例2紫杉醇30mg
甘油 150mg聚乙二醇400 250mg吐溫-80 1500mg甘露醇100mg注射用水 至6ml將紫杉醇和聚乙二醇400、甘油、吐溫80混合、攪拌，加入甘露醇水溶液，混合，溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝至西林瓶中。一部分室溫放置，另一部分進(jìn)行冷凍干燥。室溫放置的樣品1小時(shí)后，溶液變得混濁。冷凍干燥樣品用注射用水復(fù)溶，1小時(shí)后溶液混濁。
對(duì)照例3紫杉醇30mg甘油 600mg吐溫-80 1200mg甘露醇100mg注射用水 至6ml將紫杉醇和甘油、吐溫80混合、攪拌，加入甘露醇水溶液，混合，溶液加入0.1％活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過0.8μm濾膜粗濾脫炭后，再用0.22μm濾膜除菌，分裝至西林瓶中。一部分室溫放置，另一部分進(jìn)行冷凍干燥。室溫放置的樣品1小時(shí)后，溶液變得混濁。冷凍干燥樣品用注射用水復(fù)溶，1小時(shí)后溶液混濁。
由此可以看出，加入吐溫、助溶劑、穩(wěn)定劑的組合可明顯改善紫杉烷類化合物溶液的澄清度，并增加其穩(wěn)定性，滿足臨床使用的需要。
實(shí)施例21加速條件下穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)另外，按照實(shí)施例1-12的方法制得的凍干產(chǎn)物具有本發(fā)明的凍干組合物所需的特性。將各樣品在加速實(shí)驗(yàn)條件下存放6個(gè)月，測(cè)定含量、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)的變化，結(jié)果見表1。
表1加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果

加速試驗(yàn)6個(gè)月測(cè)定結(jié)果表明所得凍干制品穩(wěn)定，有效期可預(yù)測(cè)至2年。
實(shí)施例22刺激性研究將按照實(shí)施例1、2、4-12方法制得的凍干產(chǎn)物進(jìn)行動(dòng)物血管的刺激性。方法是取健康、耳緣無損傷家兔6只，按體重隨機(jī)分為兩組，即注射用多西他賽或注射用紫杉醇試驗(yàn)組和氯化鈉注射液對(duì)照組。以臨床成人擬用劑量為依據(jù)設(shè)計(jì)家兔給藥劑量，從家兔左側(cè)耳緣靜脈緩慢推注給藥，對(duì)照組給予等容積氯化鈉注射液，連續(xù)給予5天。試驗(yàn)結(jié)果表明，與氯化鈉注射液組相比，靜脈推注給予注射用多西他賽或注射用紫杉醇，給藥期間及末次給藥24小時(shí)后，肉眼觀察未見血管及周圍組織紅腫，組織切片檢查可見兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個(gè)別血管擴(kuò)張明顯，管壁厚薄均勻，內(nèi)壁平滑，管周無炎性滲出物。表明實(shí)驗(yàn)條件下注射用多西他賽或注射用紫杉醇對(duì)家兔耳緣靜脈無明顯刺激作用。
權(quán)利要求
1.一種紫杉烷類的藥物組合物，包含治療有效量的紫杉烷化合物、表面活性劑、助溶劑以及穩(wěn)定劑，其中的助溶劑選自多元醇，穩(wěn)定劑選自磺酸或其鹽或不同磺酸鹽的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述表面活性劑選自非離子型表面活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述多元醇選自是聚乙二醇、甘油、丙二醇或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述非離子型表面活性劑為吐溫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述吐溫選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述吐溫類表面活性劑為吐溫-80。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述多元醇為甘油。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述多元醇為聚乙二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述多元醇為丙二醇
10.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中的聚乙二醇選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇800或其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中的聚乙二醇為聚乙二醇400。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述磺酸具有RSO3H通式結(jié)構(gòu)，其中R為具有1至10個(gè)碳原子的取代或非取代直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、苯基、苯基烷基，取代基團(tuán)選自羥基、鹵素、胺基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述磺酸為甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、1，4-丁二磺酸，苯甲磺酸、苯磺酸或它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述磺酸鹽為磺酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋅鹽或它們的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述磺酸鹽為磺酸的鈉鹽、鉀鹽或其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述磺酸鹽為甲磺酸鈉、甲磺酸鉀、乙磺酸鈉、乙磺酸鉀、丙磺酸鈉、丙磺酸鉀、1，4-丁二磺酸鈉、1，4-丁二磺酸鉀或它們的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中紫杉烷化合物、表面活性劑、助溶劑以及穩(wěn)定劑之間的重量比為1∶10-150∶2-100∶0.1-100。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中紫杉烷化合物、表面活性劑、助溶劑以及穩(wěn)定劑之間的重量比為1∶30-90∶5-50∶0.3-50。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中紫杉烷化合物、表面活性劑、助溶劑以及穩(wěn)定劑之間的重量比為1∶40-80∶10-40∶0.5-30。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中紫杉烷化合物、表面活性劑、助溶劑以及穩(wěn)定劑之間的重量比為1∶50-70∶10-30∶1-30。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物的劑型為注射液或注射用凍干粉針。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物組合物，組合物中還可進(jìn)一步加入其它藥學(xué)上可接受的注射劑用輔料。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其中在所述注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，所述助溶劑的濃度為5mg～500mg/ml。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其中在所述注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，所述表面活性劑的濃度為20mg～500mg/ml。
25.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其中在所述注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，所述助溶劑的濃度為0.2mg～400mg/ml。
26.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求中的藥物組合物，其中的紫杉烷化合物選自紫杉醇或多西他賽。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的藥物組合物，紫杉烷化合物為紫杉醇。
28.以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備治療增殖性疾病中的藥物中的用途。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中所述增殖性疾病為癌癥。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中所述癌癥選自乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤、胰腺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤、胃癌的原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移癌。
31.權(quán)利要求1～27中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物的制備方法，包括將紫杉烷類化合物與助溶劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑混合攪拌的步驟。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的制備方法，還進(jìn)一步包括加入溶媒，加入活性炭、過濾、除菌的步驟。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的制備方法，還進(jìn)一步包括將所述注射液冷凍干燥制成凍干粉針的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種紫杉烷類的藥物組合物，包含治療有效量的紫杉烷化合物、表面活性劑、助溶劑和穩(wěn)定劑，其中助溶劑選自甘油或聚乙二醇、丙二醇中的一種或多種，穩(wěn)定劑選自磺酸或其鹽或不同磺酸鹽的混合物。該組合物可以是注射液，也可以是凍干粉針。本發(fā)明組合物可以提高紫杉烷化合物的溶解度和穩(wěn)定性。本發(fā)明還公開了制備該藥物組合物的方法以及其用途。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101081219SQ20071011862
公開日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2007年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月10日
發(fā)明者郝守祝 申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司