專利名稱：一類1－取代胺甲基青藤堿衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類有機(jī)化合物及其制法，具體地說(shuō)涉及一類1-取代胺甲基青藤堿衍生物及制備方法。
背景技術(shù)：
青藤堿[morphinan-6-one，7，8-didehydro-4-hydroxy-3，7-dimethyl，(9a，13a，14a)，C19H23NO4]是從防己科植物青藤中提取的異喹啉生物堿，結(jié)構(gòu)式如圖所示 據(jù)記載(CN98120549，1142946，1149456，US9903753)，青藤堿具有抗炎、免疫、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等多種生理活性，臨床上已用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及心律失常，西安利君制藥股份有限公司生產(chǎn)有正清風(fēng)痛寧片、鹽酸青藤堿注射液等產(chǎn)品。但這種藥物有藥劑量大，易過(guò)敏等副作用。早期關(guān)于青藤堿結(jié)構(gòu)修飾的文獻(xiàn)報(bào)道較少，但最近葉仙蓉等(藥學(xué)學(xué)報(bào)2004，39(3)180-183)報(bào)道了對(duì)青藤堿中四個(gè)環(huán)上的活性基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成的系列衍生物，并進(jìn)行了抗炎、鎮(zhèn)痛等活性及毒副作用的研究.對(duì)N-去甲基青藤堿的研究表明N-去甲基青藤堿與青藤堿相比具有更高的生理活性，其鹽、酚酯衍生物具有治療功能失調(diào)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等作用。(US9903753、US6372756)。龐志功等在專利CN.1153171中，報(bào)道了青絡(luò)鍺-金屬鍺的青藤堿配合物作為廣譜抗癌藥物，具有毒副作用小，不降低人體免疫功能，有效抑瘤的特點(diǎn)。
因此本專利對(duì)青藤堿進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，以尋求高效、低毒的新一類青藤堿衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一類1-取代胺甲基青藤堿衍生物及制備方法。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的一類1-取代胺甲基青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)如下 其中R1和R2＝C1～20的烷基或不飽和烴基；R＝一個(gè)～三個(gè)取代基或不帶取代基的芳環(huán)，所述的取代基是C1～10的烴基、鹵素、烷氧基、羥基；R3＝N(CH2)5或N(CH2CH2)2O本發(fā)明的化合物還可以以下列結(jié)構(gòu)的化合物為例

本發(fā)明的青藤堿衍生物的制備方法1 在有機(jī)溶劑中和-40℃～回流溫度下，鹽酸青藤堿、胺和甲醛水溶液在中性條件下，反應(yīng)時(shí)間為1～100小時(shí)；所述鹽酸青藤堿、胺和甲醛摩爾比為1∶1～100∶1～100。
所述的胺結(jié)構(gòu)式如下NH(CH3)2、NH(CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH3)2或
本發(fā)明的青藤堿衍生物的制備方法2 在有機(jī)溶劑中和-40℃～回流溫度下，青藤堿衍生物和取代芳香胺或嗎啉反應(yīng)時(shí)間為1～100小時(shí)；所述青藤堿衍生物和胺摩爾比為1∶1～100。
所述的芳香胺結(jié)構(gòu)式如下 以上所指的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正戊醇、異戊醇、環(huán)己醇、卞醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、乙氰、水、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)。
本發(fā)明的1-取代胺甲基青藤堿衍生物是很好的進(jìn)行生物活性測(cè)試的目標(biāo)產(chǎn)物，還可以通過(guò)反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其它類型A環(huán)取代的青藤堿衍生物，所得化合物可以作為藥物中間體作更多的結(jié)構(gòu)修飾；該反應(yīng)還具有條件溫和，易于控制，反應(yīng)收率較高等特點(diǎn)，并可用于工業(yè)化的生產(chǎn)。
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 方法一于反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿366mg(1mmol)，2ml無(wú)水乙醇，冰浴攪拌下加入六氫吡啶(2mmol)及0.153ml甲醛水溶液(36％)(2mmo)，于0～20℃下反應(yīng)8～12h。反應(yīng)結(jié)束加入少量蒸餾水及二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝7∶1)為洗脫劑，硅膠柱層析提純，得(化合物2)白色固體311mg，產(chǎn)率73％。
方法二于反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿366mg(1mmol)、六氫吡啶(2mmol)及甲醛水溶液(0.153ml，2mmol)(36％)，將混合物固定在超聲清洗器的能量最高區(qū)域于室溫超聲輻射10～20min。反應(yīng)結(jié)束加入少量蒸餾水及二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(v∶v＝7∶1)為洗脫劑，硅膠柱層析提純，得(化合物2)白色固體366mg，產(chǎn)率86％。
Mp108-110℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.62(s，1H)，5.96(brs，1H)，5.48(d，1H，J＝2.0Hz.)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，3.82(s，3H)，3.48(s，3H)，3.32-3.38(m，2H)，3.22-3.25(m，2H)，3.00(s，1H)，2.58-2.64(m，1H)，2.50-2.55(m，1H)，2.46(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.45(s，3H)，2.31(brs，4H)，1.84-2.06(m，3H)，1.50-1.54(m，4H)，1.43-1.44(m，2H)。
IR(KBr)v3521，3435，2933，2847，2798，2760，1693，1628，1602，1465，1426，1368，1202，1148，1106cm-1。
ESI-LRMS m/z427.2(M+H]+)。
ESI-HRMS m/z計(jì)算值C19H25N2O4(M+H]+)427.2591，實(shí)測(cè)值427.2590。
實(shí)施例2 方法一于反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿366mg(1mmol)，2ml無(wú)水乙醇，冰浴攪拌下加入0.297ml二甲胺水溶液(33％)(2mmol)及0.153ml甲醛水溶液(36％)(2mmol)，于0～20℃下反應(yīng)8～12h。反應(yīng)結(jié)束放置冰箱中過(guò)夜，抽濾，用少量乙醇沖洗，CH2Cl2-CH3COOCH2CH3重結(jié)晶，得(化合物3)白色固體305mg，產(chǎn)率79％。
方法二于反應(yīng)瓶中加入鹽酸青藤堿366mg(1mmol)、0.297ml二甲胺水溶液(33％)(2mmol)及0.153ml甲醛水溶液(36％)(2mmol)，將混合物固定在超聲清洗器的能量最高區(qū)域于室溫超聲輻射10～20min。反應(yīng)結(jié)束放置冰箱中過(guò)夜，抽濾，用少量乙醇沖洗，CH2Cl2-CH3COOCH2CH3重結(jié)晶，得(化合物3)白色固體347mg，產(chǎn)率90％。
Mp215-216℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.65(s，1H)，5.95(s，1H)，5.46(s，1H)，4.37(d，1H，J＝15.7Hz.)，3.81(s，3H)，3.46(s，3H)，3.25-3.31(m，3H)，3.17(d，J＝17.2Hz.)，3.03(s，1H)，2.65(dd，1H，J＝13.6Hz，J＝4.7Hz.)，2.56(m，1H)，2.45(d，1H，J＝15.5Hz.)，2.44(s，3H)，2.17(s，6H)，2.03-2.08(m，1H)，1.96(d，1H，J＝12.0Hz.)，1.90(m，1H)。
IR(KBr)v3412，2938，2854，2814，2763，1685，1634，1597，1468，1418，1200，1148，1103cm-1。
ESI-LRMSm/z387.2(M+H]+)。
ESI-HRMSm/z計(jì)算值C19H25N2O4(M+H]+)387.2278，實(shí)測(cè)值387.2289。
實(shí)施例3 于反應(yīng)瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol鄰甲氧基苯胺，用適量50％乙醇水溶液溶解，室溫下攪拌反應(yīng)8～12h.反應(yīng)結(jié)束減壓蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)為洗脫劑，硅膠柱層析提純，得(化合物4)白色固體232mg，產(chǎn)率50％。
Mp121-122℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.89(t，1H，J＝8.0Hz.)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz.)，6.74(s，1H)，6.70(t，1H，J＝8.0Hz.)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz.)，6.00(s，1H)，5.45(d，1H，J＝1.6Hz.)，4.38(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.10-4.19(m，2H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.50(s，4H)，3.25(brs，1H)，3.03-3.08(m，2H)，2.58-2.68(m，2H)，2.47(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.42(s，3H)，2.07-2.12(m，1H)，1.92-2.02(m，2H)。
IR(KBr)v3638，3479，3441，2996，2929，2838，1685，1631，1601，1511，1465，1427，1377，1201，1147，1108cm-1。
ESI-LRMS m/z465.2([M+H]+)。
ESI-HRMS m/z計(jì)算值C27H33N2O5[M+H]+465.2384，實(shí)測(cè)值465.2377。
實(shí)施例4
于反應(yīng)瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol鄰甲基苯胺，用適量50％乙醇水溶液溶解，室溫下攪拌反應(yīng)8～12h.反應(yīng)結(jié)束減壓蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，無(wú)水MgsO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)為洗脫劑，硅膠柱層析提純，得(化合物5)白色固體211mg，產(chǎn)率47％。
Mp122-123℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.16(t，1H，J＝15.0Hz.)，7.08(d，1H，J＝7.0Hz.)，6.73(s，1H)，6.70-6.72(m，1H)，6.65-6.67(m，1H)，6.03(brs，1H)，5.44(s，1H)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.16(s，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，4H)，3.29(brs，1H)，3.09-3.13(m，2H)，2.61-2.70(m，2H)，2.48(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.44(s，3H)，2.10-2.17(m，1H)，2.09(s，3H)，1.94-2.02(m，2H)。
IR(KBr)v3640，3469，3436，3012，2933，2859，1687，1630，1605，1509，1465，1427，1378，1201，1147，1109cm-1。
ESI-LRMS m/z449.2([M+H]+)，ESI-HRMS m/z計(jì)算值C27H33N2O4[M+H]+449.2435，實(shí)測(cè)值449.2446.
實(shí)施例5 于反應(yīng)瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol對(duì)甲基苯胺，用適量50％乙醇水溶液溶解，室溫下攪拌反應(yīng)8～12h.反應(yīng)結(jié)束減壓蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)為洗脫劑，硅膠柱層析提純，得(化合物6)白色固體197mg，產(chǎn)率44％。
Mp123-124℃1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.02(d，2H，J＝8.0Hz.)，6.75(s，1H)，6.55-6.57(m，2H)，6.00(brs，1H)，5.45(d，1H，J＝1.6Hz.)，4.39(d，1H，J＝16.0Hz.)，4.12(m，2H)，3.80(s，3H)，3.50(brs，4H)，3.29(brs，1H)，3.07-3.12(m，2H)，2.64(brs，2H)，2.45-2.50(m，4H)，2.26(s，3H)，2.11(brs，1H)，2.00-2.02(m，2H)。
IR(KBr)v3633，3398，3332，3003，2931，2851，1692，1633，1617，1520，1461，1425，1380，1201，1148，1106cm-1。
ESI-LRMS m/z449.2([M+H]+)。
ESI-HRMS m/z計(jì)算值C27H33N2O4[M+H]+449.2435，實(shí)測(cè)值449.2413。
實(shí)施例6 于反應(yīng)瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol苯胺，用適量50％乙醇水溶液溶解，室溫下攪拌反應(yīng)8～12h.反應(yīng)結(jié)束減壓蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)為洗脫劑，硅膠柱層析提純，得(化合物7)白色固體148mg，產(chǎn)率34％。
Mp125-126℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.20(t，2H，J＝7.6Hz.)，6.75(m，1H.)，6.73(s，1H.)，6.62(d，2H，J＝7.6Hz.)，6.05(s，1H)，5.45(d，1H，J＝2.0Hz.)，4.38(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.10-4.18(m，2H)，3.78(s，3H)，3.50(s，4H)，3.24(brs，1H)，3.04-3.09(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，2.47(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.42(s，3H)，1.87-2.11(m，3H)。
IR(KBr)v3619，3391，3314，3006，2943，2848，1689，1635，1602，1508，1463，1426，1380，1200，1146，1106cm-1。
ESI-LRMS m/z435.2([M+H]+)。
ESI-HRMS m/z計(jì)算值C26H31N2O4[M+H]+435.2278，實(shí)測(cè)值435.2281。
實(shí)施例7 于反應(yīng)瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol鄰氯苯胺，用適量50％乙醇水溶液溶解，室溫下攪拌反應(yīng)8～12h.反應(yīng)結(jié)束減壓蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)為洗脫劑，硅膠柱層析提純，得(化合物8)白色固體168mg，產(chǎn)率36％。
Mp126-127℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26-7.28(m，1H)，7.15-7.19(m，1H)，6.72(s，1H)，6.65-6.70(m，2H)，6.17(brs，1H)，5.46(d，1H，J＝1.6Hz.)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.18(m，2H)，3.80(s，3H)，3.49(s，3H)，3.48(s，1H)，3.25(brs，1H)，3.01-3.06(m，2H)，2.58-2.67(m，2H)，2.48(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.42(s，3H)，1.87-2.10(m，3H)。
IR(KBr)v3638，3466，3425，3010，2930，2839，1682，1627，1597，1499，1465，1427，1379，1201，1148，1108cm-1。
ESI-LRMS m/z469.2([M+H]+)。
ESI-HRMS m/z計(jì)算值C26H30Cl1N2O4[M+H]+469.1889，實(shí)測(cè)值469.1878。
實(shí)施例8 于反應(yīng)瓶中加入化合物3(0.387g，1mmol)和2mmol間氯苯胺，用適量50％乙醇水溶液溶解，室溫下攪拌反應(yīng)8～12h.反應(yīng)結(jié)束減壓蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)為洗脫劑，硅膠柱層析提純，得(化合物9)白色固體164mg，產(chǎn)率35％。
Mp125-127℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.18-7.23(m，1H)，6.76(d，1H，J＝7.2Hz.)，6.74(s，1H)，6.62(d，2H，J＝9.2Hz.)，6.00(s，1H)，5.45(d，1H，J＝1.6Hz.)，4.38(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.14(m，2H)，3.78(s，3H)，3.50(s，4H)，3.26(brs，1H)，3.05-3.09(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.47(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.43(s，3H)，2.06-2.11(m，1H)，1.92-2.01(m，2H)。
IR(KBr)v3630，3493，3392，3000，2932，2841，1688，1627，1599，1498，1464，1426，1379，1202，1148，1108cm-1。
ESI-LRMS m/z469.2([M+H]+)。
ESI-HRMS m/z計(jì)算值C26H30Cl1N2O4[M+H]+469.1889，實(shí)測(cè)值469.1873。
實(shí)施例9
于反應(yīng)瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol對(duì)溴苯胺，用適量50％乙醇水溶液溶解，室溫下攪拌反應(yīng)8～12h.反應(yīng)結(jié)束減壓蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)為洗脫劑，硅膠柱層析提純，得(化合物10)白色固體179mg，產(chǎn)率35％。
Mp132-134℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27-7.31(m，2H)，6.72(s，1H)，6.48-6.52(m，2H)，6.03(brs，1H)，5.46(d，1H，J＝2.0Hz.)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，4.08-4.17(m，2H)，3.80(s，3H)，3.51(s，4H)，3.28(brs，1H)，3.02-3.07(m，2H)，2.59-2.62(m，2H)，2.48(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.44(s，3H)，1.94-2.12(m，3H)。
IR(KBr)v3638，3464，3425，3010，2930，2840，1681，1627，1593，1500，1464，1428，1379，1201，1148，1108cm-1。
ESI-LRMS m/z513.1([M+H]+)。
ESI-HRMS m/z計(jì)算值C26H30Br1N2O4[M+H]+513.1383，實(shí)測(cè)值513.1396。
實(shí)施例10 于反應(yīng)瓶中加入化合物3(387mg，1mmol)和2mmol嗎啉，用適量50％乙醇水溶液溶解，室溫下攪拌反應(yīng)8～12h.反應(yīng)結(jié)束減壓蒸出乙醇，加入二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，以二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝10∶1)為洗脫劑，硅膠柱層析提純，得(化合物11)白色固體262mg，產(chǎn)率61％。
Mp116-118℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.61(s，1H)，6.02(brs，1H)，5.45(d，1H，J＝2.0Hz.)，4.39(d，1H，J＝15.6Hz.)，3.84(s，3H)，3.65-3.67(t，4H，J＝4.4Hz.)，3.49(s，3H)，3.36-3.46(m，2H)，3.21-3.31(m，3H)，2.72-2.77(m，2H)，2.55(s，3H)，2.49(d，1H，J＝15.6Hz.)，2.39(brs，4H)，2.01-2.11(m，3H)。
IR(KBr)v3433，2936，2847，2806，1690，1629，1603，1464，1380，1426，1202，1148，1114cm-1。
ESI-LRMS m/z429.2([M+H]+)。
ESI-HRMS m/z計(jì)算值C24H33N2O5[M+H]+429.2384，實(shí)測(cè)值429.2383。
權(quán)利要求
1.一類1-取代胺甲基青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)如下 其中R1和R2＝C1～20的烷基或不飽和烴基。
2.一類1-取代胺甲基青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)如下 其中R＝一個(gè)～三個(gè)取代基或不帶取代基的芳環(huán)，所述的取代基是C1～10的烴基、鹵素、烷氧基、羥基。
3.如權(quán)利要求1和2所述的一類1-取代胺甲基青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)特征是具有如下結(jié)構(gòu)式
4.一種如權(quán)利要求1所述的一類1-取代胺甲基青藤堿衍生物的制備方法，其特征是在有機(jī)溶劑中和-40℃～回流溫度下，鹽酸青藤堿、胺及HCHO水溶液在中性條件下反應(yīng)時(shí)間為1～100小時(shí)；所述鹽酸青藤堿、胺及HCHO水溶液摩爾比為1∶1～100∶1～100；所述的胺的結(jié)構(gòu)式如下NH(CH3)2、NH(CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH3)2或
5.一種如權(quán)利要求2所述的一類1-取代胺甲基青藤堿衍生物的制備方法，其特征是在有機(jī)溶劑中和-40℃～回流溫度下，1-取代胺甲基青藤堿衍生物、胺在中性條件下反應(yīng)時(shí)間為1～100小時(shí)；所述1-取代胺甲基青藤堿衍生物、胺摩爾比為1∶1～100；所述的取代胺甲基的青藤堿衍生物的結(jié)構(gòu)式如下 所述的胺的結(jié)構(gòu)式如下
全文摘要
本發(fā)明是一種A環(huán)1－位碳進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾的青藤堿衍生物及制備方法。該衍生物具有如結(jié)構(gòu)式，(右圖)的青藤堿衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1948291SQ200610022150
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2006年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日
發(fā)明者羅娟, 曾鴻耀, 李穎, 尹述凡 申請(qǐng)人:四川大學(xué)