專利名稱：氫溴酸高烏甲素分散片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種氫溴酸高烏甲素制劑，具體為一種氫溴酸高烏甲素分散片及其制備方法。
背景技術：
氫溴酸高烏甲素(C32H44N2O8·HBr·H2O)是毛莨科植物高烏頭根中提取得到的有效成分拉帕烏頭堿的氫溴酸鹽，為單分子，純天然的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥物。主要是通過阻滯電壓依從性的鈉離子通道，抑制神經(jīng)傳導，抑制突觸前膜對去甲腎上腺素的重攝取，使突觸間的去甲腎上腺素增加，從而抑制傳入纖維P物質的釋放，而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應。其鎮(zhèn)痛作用與杜冷丁相比，鎮(zhèn)痛效果相當，而且作用維持時間較長，鎮(zhèn)痛作用為解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的7倍。氫溴酸高烏甲素具有較強的鎮(zhèn)痛作用，用于治療中度以上疼痛。具有適應范圍廣、鎮(zhèn)痛效果好的特點，可作為治療癌癥疼痛的優(yōu)選藥物，現(xiàn)在在臨床上使用的主要有氫溴酸高烏甲素注射液、注射用氫溴酸高烏甲素，氫溴酸高烏甲素片(普通片)、氫溴酸高烏甲素帖片等劑型。氫溴酸高烏甲素為小劑量、難溶性藥物，本品在甲醇中溶解，在乙醇中極微溶解，在氯仿中幾乎不溶。由于該藥屬鎮(zhèn)痛藥，臨床上要求其制劑吸收與起效要快，才能達到迅速止痛的目的和效果，而市售的氫溴酸高烏甲素片屬于普通片劑，制備中使用的輔料的性質而導致其崩解時間長，溶出度低，病人服用后起效緩慢，無法滿足臨床的需要。分散片這一劑型主要適用于難溶性藥物和有生物利用度問題的藥物，不適用于毒副作用較大、安全系數(shù)較低和易溶于水的藥物。

發(fā)明內容
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術中存在的普通的氫溴酸高烏甲素片崩解慢和溶出度低的問題而提供了一種氫溴酸高烏甲素分散片及其制備方法。
本發(fā)明是由以下技術方案實現(xiàn)的一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料組成，氫溴酸高烏甲素5份(以C32H44N2O8·H2O計)、微晶纖維素42～78份、交聯(lián)聚維酮21～39份、微粉硅膠7～13份。
分散片的制備方法可以為現(xiàn)有的常用工藝技術。一般是將粉碎后的氫溴酸高烏甲素、微晶纖維素、與部分的交聯(lián)聚維酮混合后制粒，再將剩余的交聯(lián)聚維酮與微粉硅膠混合均勻、壓片即可。
具體制備方法之一為將氫溴酸高烏甲素粉碎；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/3～2/3的重量的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過篩，再加入一定量的乙醇，(如按所要濕潤的總量加入10～30ml/100g)充分混勻制粒，干燥，再加入剩余的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。乙醇主要起粘合劑的作用，顆粒干燥后乙醇被揮發(fā)。
氫溴酸高烏甲素為活性成分，微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)聚維酮為崩解劑及粘合劑，乙醇為濕潤劑，微粉硅膠為助流劑。
質量和效果鑒定材料1、崩解時間對比，如表1本發(fā)明為分散片，在設計處方時首先應考慮片劑在水中能迅速崩解為小顆粒，并能形成均勻的混懸液，同時也要考慮片劑的溶出應符合要求；輔料的來源應易得，易于制粒、壓片、顆粒流動性好、片重差異小等。
表1

崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關重要。根據(jù)上述6個配方對照，采用本發(fā)明所述配方的后4個方案的崩解時間顯著縮短。
2、溶出度實驗實驗結果如表2
選取本發(fā)明所述的分散片6個樣品，按照中國藥典2005年版二部附錄的溶出度測定方法檢測如下。
表2

實驗檢測結果表明，本發(fā)明所述的分散片的溶出行為基本一致，均在一分鐘內完全崩解，在45分鐘時溶出度已大于90％，分散均勻性及溶出率均符合要求，而市售普通片的溶出度約為80％。
3、小試數(shù)據(jù)，表3

中試數(shù)據(jù)表4

上述實驗表明，本發(fā)明工藝穩(wěn)定性好，所述分散片產(chǎn)品性質均勻，質量可靠，適合擴大化的工業(yè)生產(chǎn)。
4、影響因素及穩(wěn)定性實驗(1)、本發(fā)明所述的分散片在強光照射(4500Lx±500Lx)條件下考察10天，外觀性狀、有關物質、溶出度、含量等各項指標的檢查結果基本沒有明顯改變，表明在強光條件下性質基本穩(wěn)定。實驗結果如表5表5

(2)、本發(fā)明所述的分散片在60℃的條件下考察10天，外觀性狀、有關物質、溶出度、含量等各項指標的檢查結果基本沒有明顯改變，表明其在高溫條件下性質基本穩(wěn)定。實驗結果如表6表6

(3)、本發(fā)明所述的分散片在相對濕度92.5％的條件下考察10天，除樣品吸濕增重較大外，有關物質、溶出度、含量等各項指標的檢查結果基本沒有明顯改變，說明本品應密封保存。實驗結果如表7表7

(4)、本發(fā)明所述的分散片在加速試驗(溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％)條件下考察6個月，各項考察指標的檢查結果基本沒有變化，說明本品在溫度加速試驗條件下性質基本穩(wěn)定。實驗結果如表8表8

(5)、本發(fā)明所述的分散片在長期實驗(溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％)條件下考察12個月，各項考察指標的檢查結果基本沒有變化，說明本品在室溫條件下性質基本穩(wěn)定。實驗結果如表9表9

有關物質為雜質，包括原料中的雜質、降解產(chǎn)物，其含量越少越好。上述測定表明，與原料相比較，分散片中的有關物質基本無變化。
5、毒性實驗急性毒性，大鼠經(jīng)口LD50為20mg/kg；小鼠腹腔注射LD50為9.1mg/kg，靜脈注射LD50為6.9mg/kg。
生殖毒性本品動物實驗無致畸胎作用。
本發(fā)明所述的氫溴酸高烏甲素分散片相對與現(xiàn)有的氫溴酸高烏甲素片在被患者服用后，崩解快，溶出度高，所以身體能迅速吸收，起效快，普通的氫溴酸高烏甲素片一般服用后半個小時見效，而本發(fā)明說述的氫溴酸高烏甲素分散片在10分鐘左右的時間內即可見效，所以能較快地減輕癌癥病人或手術后病人的疼痛感覺。
具體實施例方式
實施例1一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5g、微晶纖維素60g、交聯(lián)聚維酮30g、微粉硅膠10g。
制備方法為將氫溴酸高烏甲素粉碎，過120目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/3重量即10g的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過80目篩，再按混合后總重量20ml/100g的比例加入60％的乙醇充分混勻制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，再加入剩余的2/3重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可，可制成1000片(5mg/片)。
氫溴酸高烏甲素原料藥可以選用甘肅蘭藥藥業(yè)集團有限責任公司的產(chǎn)品，按該品質量標準檢驗，結果為，干燥失重0.6％，按照干燥品計算，含C32H44N2O8·HBr為96.8％，按此計算，每100g原料中含C32H44N2O8·H2O為87.56g，所以實施例樣品中實際投入原料量為5.710g。
實施例2一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5g、微晶纖維素30142g、交聯(lián)聚維酮21g、微粉硅膠7g。
制備方法為將氫溴酸高烏甲素粉碎，過120目篩；微晶纖維素301與交聯(lián)聚維酮分別過120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/2重量即10.5g的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過80目篩，再按混合后總重量10ml/100g的比例加入70％的乙醇充分混勻制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，再加入剩余的1/2重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。微晶纖維素301為進口產(chǎn)品。
實施例3一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5g、微晶纖維素78g、交聯(lián)聚維酮39g、微粉硅膠13g。
制備方法為將氫溴酸高烏甲素粉碎，過120目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與2/3重量即26g的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過80目篩，再按所要濕潤的上述混合物總重量25ml/100g的比例加入80％的乙醇充分混勻制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，再加入剩余的1/3重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。
實施例4一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5g、微晶纖維素50g、交聯(lián)聚維酮25g、微粉硅膠8g。
制備方法為將氫溴酸高烏甲素粉碎，過100目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過100目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/3重量即約8.3g的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過60目篩，再按所要濕潤的上述混合物總重量20ml/100g的比例加入60％的乙醇充分混勻制成軟材，16目篩制粒，60℃干燥，16目篩整粒，再加入剩余的2/3重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可，可制成1000片(5mg/片)。
實施例5一種氫溴酸高烏甲素分散片，是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5g、微晶纖維素70g、交聯(lián)聚維酮35g、微粉硅膠11g。
將氫溴酸高烏甲素粉碎，過120目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/3重量即約11.7g的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過100目篩，再按所要濕潤的上述混合物總重量20ml/100g的比例加入60％的乙醇充分混勻制成軟材，20目篩制粒，可在50～70℃下干燥，20目篩整粒，再加入剩下的2/3重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。
權利要求
1.一種氫溴酸高烏甲素分散片，其特征在于是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5份、微晶纖維素42～78份、交聯(lián)聚維酮21～39份、微粉硅膠7～13份。
2.根據(jù)權利要求1所述的氫溴酸高烏甲素分散片，其特征在于是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5份、微晶纖維素50～70份、交聯(lián)聚維酮25～35份、微粉硅膠8～11份。
3.根據(jù)權利要求1所述的氫溴酸高烏甲素分散片，其特征在于是由下列重量比的原料制成，氫溴酸高烏甲素5份、微晶纖維素60份、交聯(lián)聚維酮30份、微粉硅膠10份。
4.一種氫溴酸高烏甲素分散片的制備方法為，其特征在于其制備方法為，將氫溴酸高烏甲素粉碎，過100～120目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過100～120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/3～2/3處方重量的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過60～100目篩，再按所要濕潤的上述混合物總量10～25ml/100g的比例加入乙醇，充分混勻，制粒，干燥，再加入剩余的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。
5.根據(jù)權利要求4所述的氫溴酸高烏甲素分散片，其特征在于其制備方法為，將氫溴酸高烏甲素粉碎，過120目篩；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過120目篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/2處方重量的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過80目篩，再按所要濕潤的上述混合物總重量20ml/100g的比例加入70％的乙醇充分混勻制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，再加入剩余的1/3處方重量的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氫溴酸高烏甲素制劑，具體為一種氫溴酸高烏甲素分散片及其制備方法。是由下列原料組成，氫溴酸高烏甲素、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠。將氫溴酸高烏甲素粉碎；微晶纖維素與交聯(lián)聚維酮分別過篩，再將氫溴酸高烏甲素和微晶纖維素與1/2的重量的交聯(lián)聚維酮混合均勻，過篩，再加入一定量的乙醇充分混勻制粒，干燥，再加入剩余的交聯(lián)聚維酮及微粉硅膠混合均勻、壓片即可。本發(fā)明所述的氫溴酸高烏甲素分散片相對與現(xiàn)有的氫溴酸高烏甲素片在被患者服用后，崩解快，溶出度高，所以身體能迅速吸收，起效快。
文檔編號A61P29/00GK1850077SQ20061001245
公開日2006年10月25日 申請日期2006年2月24日 優(yōu)先權日2006年2月24日
發(fā)明者關長安 申請人:關長安