一種減壓超聲耦合提取制備氫溴酸高烏甲素的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備氫溴酸高烏甲素的方法，具體涉及一種減壓超聲耦合提取制備氫溴酸高烏甲素的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氫溴酸高烏甲素(lappaconite hydrobromide，LH)，是從毛莨科植物高烏頭中提取總堿，經(jīng)化學(xué)分離獲得的二旗類(lèi)單體刺烏頭堿的氫溴酸鹽，是國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的非成癮性中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥，其分子式C32H44O8N2.H20.HBr,分子量683.64，CAS登記號(hào)97792_45_5。
[0003]經(jīng)藥理臨床研宄表明，LH具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛及消腫、解熱、局麻作用，對(duì)惡性腫瘤疼痛及其他頑固性疼痛的療效尤為顯著。其鎮(zhèn)痛作用為解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的7倍，與哌替啶鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，維持時(shí)間較長(zhǎng)，是一種優(yōu)良的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，無(wú)致畸胎致突變作用，也不會(huì)發(fā)生蓄積中毒。同時(shí)，LH又具有明顯的抗心律失常作用。
[0004]研宄發(fā)現(xiàn)，烏頭中很多生物堿都具有鎮(zhèn)痛活性，如N-脫乙酰刺烏頭堿(DLA)、高烏甲素(LA)、3-乙酰烏頭堿、滇西嘟拉堿甲等。其中N-脫乙酰刺烏頭堿(DLA)和高烏甲素(LA)的結(jié)構(gòu)非常相似。DLA在烏頭堿型結(jié)構(gòu)骨架4位上是鄰胺基苯甲酸，而LA為鄰乙酰胺基苯甲酸。臨床表明，脫乙?；螅珼LA仍保留LA的多種藥理活性，LA可能通過(guò)其外周代謝產(chǎn)物DLA在中樞發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。
[0005]N-脫乙酰基高烏甲素，英文名N-deacetyllappaconitine，分子式C3tlH42N2O7,分子量 542.67，CAS 登錄號(hào) 11033-64-0。
[0006]很多含有高烏甲素的植物中同時(shí)也含有N-脫乙?；邽跫姿?，例如高烏頭、贛皖烏頭、白喉烏頭、紫花高烏頭等。在提取高烏甲素時(shí)，會(huì)同時(shí)將N-脫乙?；邽跫姿靥崛〕鰜?lái)。
[0007]關(guān)于從高烏頭中提取制備氫溴酸高烏甲素方法的研宄與開(kāi)發(fā)已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其中，專(zhuān)利CN 1706831A公開(kāi)了一種“氫溴酸高烏甲素的制備方法”，所述的制備方法為，高烏頭粉經(jīng)乙醇浸泡滲漉后，進(jìn)行濃縮，將濃縮液經(jīng)酸化、堿化后，使用氯仿萃取，萃取液經(jīng)乙醇靜置得高烏甲素結(jié)晶，最后經(jīng)氫溴酸化制備得到氫溴酸高烏加素。該方法使用了毒性大且成本高的有機(jī)溶劑氯仿，制備的氫溴酸高烏甲素得率最高可達(dá)0.64%，其工藝流程較復(fù)雜，所需藥品較多且不易回收再利用，不宜工業(yè)化生產(chǎn)。專(zhuān)利CN103360311 A公開(kāi)了一種“氫溴酸高烏甲素制備新工藝”，所述的制備新工藝是，高烏頭根粉用氫氧化鈉堿化，加入甲醇乙醇的混合溶劑進(jìn)行熱回流動(dòng)態(tài)提取得粗提物，再對(duì)其進(jìn)行酸化、堿化分離、結(jié)晶、重結(jié)晶精制、氫溴酸反應(yīng)成鹽而得成品。此工藝雖然生產(chǎn)的產(chǎn)品純度高、工藝周期短，但其氫溴酸高烏甲素的收率一般，且酸化堿化流程過(guò)程中易造成環(huán)境的污染、增加成本，無(wú)法實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)的最大化。專(zhuān)利CN1817865 A公開(kāi)了一種“高烏甲素及其氫溴酸鹽的制備工藝”，所述的制備工藝包括:高烏頭塊根切斷或粉碎，用乙醇回流提取法或酸水滲漉提取法或乙醇浸漬法提取、濃縮成稀浸膏，得高烏頭粗提物；再將高烏頭粗提物用酸酸化至1-5，制得酸化液；并將酸化液過(guò)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂或大孔吸附樹(shù)脂或氧化鋁吸附，先用水洗脫、再用氯仿或/和乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮成浸膏，再將浸膏溶解于乙醇，放置過(guò)夜，結(jié)晶，乙醇洗滌，即得高烏甲素堿，再將其與氫溴酸加熱反應(yīng)，結(jié)晶，制備得氫溴酸高烏甲素。此工藝制備的氫溴酸高烏甲素含量為99%以上，但其產(chǎn)品的收率不高，純化步驟較繁瑣，且周期較長(zhǎng)，并采用了毒性較大的氯仿來(lái)進(jìn)行純化；其中樹(shù)脂的應(yīng)用，加大的工藝的成本，無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。專(zhuān)利CN100417646 C公開(kāi)了一種“拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法”，所述的制備方法是將高烏頭根粉碎，用酸性乙醇滲漉法、酸水滲漉法提取。酸性乙醇滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過(guò)濾，用堿化劑調(diào)PH9-9.8，用三氯甲烷萃??；酸水滲漉液加堿化劑調(diào)ρΗΙΟ-ΙΟ.9，靜置，分離，上清液棄去，沉淀物用三氯甲烷萃取或用1-2倍于沉淀物量的三氯甲烷溶解后過(guò)大孔樹(shù)脂柱，再用乙醇-三氯甲烷洗脫。收集萃取液或洗脫液，吸附雜質(zhì)，過(guò)濾，濃縮，得含結(jié)晶的溶液，將此溶液用乙醇稀釋、靜置、分離，得生物總堿，將生物總堿用乙醇重結(jié)晶制得拉巴烏頭堿精制品，此精制品與氫溴酸合成即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。此制備方法制備的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽純度在98%以上(高效液相色譜法測(cè)定)，但其制備方法需進(jìn)行多次調(diào)PH，并使用三氯甲烷萃取，步驟較繁瑣，成本較高，且毒性較大，易造成目標(biāo)產(chǎn)物的損失，降低產(chǎn)品收率，不宜產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]本發(fā)明是針對(duì)上述生產(chǎn)工藝的缺陷，著重解決了高烏甲素及其氫溴酸鹽收率偏低且易降解的問(wèn)題，再結(jié)合簡(jiǎn)便且有效地純化工藝，快速高效制備氫溴酸高烏甲素的新工藝，其生產(chǎn)周期短，產(chǎn)品收率高，分離純化工藝簡(jiǎn)便，可實(shí)現(xiàn)綠色、環(huán)保，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品的得率和質(zhì)量，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明首次提出了將超聲波的空化作用和次級(jí)效應(yīng)與減壓技術(shù)相結(jié)合，采用專(zhuān)屬提取液，通過(guò)簡(jiǎn)單快捷的分離純化工藝，制備高純度的氫溴酸高烏甲素。該技術(shù)可實(shí)現(xiàn)高烏甲素提取與制備同時(shí)進(jìn)行，提高最終產(chǎn)品收率的同時(shí)，亦能提高其純度，具有操作簡(jiǎn)單、高效環(huán)保、成本低廉、易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。
[0010]I)原料預(yù)處理
將高烏頭根經(jīng)洗凈、曬干后，粉碎，過(guò)80目篩，得到高烏頭粉，備用；
2)減壓超聲提取
將高烏頭粉與專(zhuān)屬提取劑按質(zhì)量體積比I g:20-30 mL浸泡12-24小時(shí)，在真空度0.08-0.1 MPa，功率200-240 W，溫度40-50的條件下，減壓超聲提取30-40分鐘，提取兩次；抽濾得到濾液。
[0011]3)萃取-反萃取
將步驟2)所得到的提取液減壓濃縮至波美度在10-20之間，用乙酸乙酯萃取(3-4次)，合并萃取液，減壓濃縮至波美度在20-30之間，先用蒸餾水混勻、靜置分層，除去水溶性的雜質(zhì)，再用酸水溶液對(duì)萃取液進(jìn)行反萃取，再用氫氧化鈉或氨水調(diào)節(jié)PH 9-10，靜置過(guò)濾，烘干，得高烏甲素粗品；
4)結(jié)晶
將步驟3)所得到的高烏甲素粗品用無(wú)水乙醇熱溶，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，用冷卻的無(wú)水乙醇洗滌結(jié)晶，得到高烏甲素。濾液回收，可用于下次結(jié)晶，確保高烏甲素的損失降到最低。
[0012]具體地，步驟2)中所述專(zhuān)屬提取劑為乙醇與冰乙酸按體積比20-30:1的混合溶液。
[0013]具體地，步驟2)中所述抽濾的條件為:真空度0.07-0.09 MPa。
[0014]具體地，步驟3)中所述減壓濃縮的條件為:真空度0.07-0.09MPa，溫度為40-50。。。
[0015]具體地，步驟3)中所述濃縮液與乙酸乙酯的總體積比為1:15-20。
[0016]具體地，步驟3)中所述乙酸乙酯萃取液與蒸餾水混勻的體積比為1:1-2，靜置分層時(shí)間為1_2小時(shí)。
[0017]具體地，步驟3)中所述酸水為PH在0.5-1之間的鹽酸水溶液，且反萃的體積比為乙酸乙酯:酸水=1:5-10。
[0018]具體地，步驟3)中所述靜置過(guò)濾時(shí)間為0.5-1小時(shí)，烘干溫度控制在40-50 V。