注射用氫溴酸高烏甲素粉針劑藥物組合物和制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種可用于疼痛特別是用于中度以上疼痛的 藥物，特別是涉及一種注射用氫溴酸高烏甲素粉針劑藥物組合物，以及它們的制備方法。該 注射用氫溴酸高烏甲素粉針劑藥物組合物具有良好的藥學(xué)性質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002]高烏甲素 （Lappaconite Hydrobromide，C32H44N208 · HBr · H20)是從毛茛科植 物高烏頭（Aconitum sinomonatum)的根中提取得到的二廠類生物堿有效成分拉巴烏頭堿， 臨床上常用其氫溴酸鹽，即氫溴酸高烏甲素，英文名Lappaconite Hydrobromide,化學(xué)名： (la，14a，16b)-20-乙基-1，14, 16-三甲氧烏頭烷-4, 8, 9-三醇4-[2-(乙酰氨基）苯甲酸 酯氫溴酸鹽一水化合物，分子式C32H44N208 · HBr · H20,分子量683. 64,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種凍干粉針劑，其中包含氫溴酸高烏甲素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的凍干粉針劑，其中包含氫溴酸高烏甲素、甘露醇、和任選的酸堿調(diào) 節(jié)劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的凍干粉針劑，其特征在于： 其中包含的物料以每4重量份的氫溴酸高烏甲素計(jì)，甘露醇的量為5-100重量份，例如 7. 5-50重量份，例如10-30重量份； 所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是，使該凍干粉針劑用注射用水溶解成含氫溴酸高烏甲素4mg/ml濃度的溶液時(shí)，該溶液的pH值在5.0~7.0范圍內(nèi)的量，例如該溶液的pH值在5. 5~ 6. 5范圍內(nèi)的量； 所述的酸堿調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷 酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合；和/或 所述的酸堿調(diào)節(jié)劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液，例如IM鹽酸溶液或者IM氫氧化鈉 溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的凍干粉針劑，其特征在于： 其中還包含有機(jī)酸或其鹽； 其中所述有機(jī)酸或其鹽選自枸櫞酸、枸櫞酸的堿金屬鹽、枸櫞酸的堿土金屬鹽、酒石 酸、酒石酸的堿金屬鹽、酒石酸的堿土金屬鹽； 所述有機(jī)酸或其鹽選自枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉； 其中包含的物料以每4重量份的氫溴酸高烏甲素計(jì)，有機(jī)酸或其鹽的量為1-20重量 份，例如2. 5-15重量份，例如5-10重量份；和/或 其中包含氫溴酸高烏甲素40重量份、甘露醇5-100重量份（例如7. 5-50重量份，例如 10-30重量份）、有機(jī)酸或其鹽1-20重量份（例如2. 5-15重量份，例如5-10重量份）、和任 選的酸堿調(diào)節(jié)劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的凍干粉針劑，其特征在于： 其中還包含有效量的乙二胺四乙酸二鈉； 其中包含的物料以每4重量份的氫溴酸高烏甲素計(jì)，乙二胺四乙酸二鈉的量為0.1-2重量份，例如〇.2-1. 5重量份，例如0.2-1重量份； 其中包含氫溴酸高烏甲素、有機(jī)酸或其鹽、乙二胺四乙酸二鈉、甘露醇、和任選的酸堿 調(diào)節(jié)劑； 其中包含氫溴酸高烏甲素40重量份、甘露醇5-100重量份（例如7. 5-50重量份，例如 10-30重量份）、有機(jī)酸或其鹽1-20重量份（例如2. 5-15重量份，例如5-10重量份）、乙二 胺四乙酸二鈉0.1-2重量份（例如0.2-1. 5重量份，例如0.2-1重量份）、和任選的酸堿調(diào) 節(jié)劑； 其基本上是按包括如下的步驟制備的： (a) 稱取處方量的氫溴酸高烏甲素和甘露醇、任選的有機(jī)酸或其鹽、和任選的乙二胺四 乙酸二鈉，加入適量注射用水，使溶解，再加入活性炭，攪拌，過(guò)濾脫炭； (b) 補(bǔ)加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測(cè)定溶液pH值和任選的測(cè)定活性成分含量， 必要時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至pH5. 0~7. 0,優(yōu)選pH5. 5~6. 5 ; (c) 將藥液除菌過(guò)濾，灌裝于西林瓶中； (d)冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的凍干粉針劑，其中步驟（c)所得經(jīng)過(guò)濾的濾液，其中固形物含量為 1~10 % (w/v)，優(yōu)選1~7. 5 % (w/v)，再更優(yōu)選1~5 %。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的凍干粉針劑，其中還任選地包含其它藥學(xué)可接受的賦形劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的凍干粉針劑，所述賦形劑例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄 糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化鈉、及其組合。
9. 制備權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的凍干粉針劑的方法，其基本上包括以下步驟： (a) 稱取處方量的氫溴酸高烏甲素、甘露醇、任選的有機(jī)酸或其鹽和任選的乙二胺四乙 酸二鈉，加入適量注射用水，使溶解，再加入活性炭，攪拌，過(guò)濾脫炭； (b) 補(bǔ)加注射用水至其處方量，攪拌均勻，測(cè)定溶液pH值和任選的測(cè)定活性成分含量， 必要時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至pH5. 0~7. 0,優(yōu)選pH5. 5~6. 5 ; (c) 將藥液除菌過(guò)濾，灌裝于西林瓶中； (d) 冷凍干燥除去水分，壓塞，即得。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于： 其中步驟（c)所得經(jīng)過(guò)濾的濾液，其中固形物含量為1~10% (w/v)，優(yōu)選1~7. 5% (w/v)，再更優(yōu)選1~5 % ; 其中步驟（a)所述適量注射用水是注射用水處方量的約70~90% ; 其中步驟（a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02 %~0.5 % (w/v)，優(yōu)選0.05 %~ 0. 2% ； 其中步驟（b)中所述酸堿調(diào)節(jié)劑是選自下列的酸堿調(diào)節(jié)劑的水溶液：氫氧化鈉、氫氧 化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組 合； 其中步驟（d)中除去水份后所得冷凍干燥物料中水份含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu) 選低于5%，更優(yōu)選低于3%。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用氫溴酸高烏甲素粉針劑藥物組合物和制法。具體地說(shuō)，本發(fā)明第一方面公開(kāi)了一種注射用氫溴酸高烏甲素粉針劑藥物組合物，其中包含氫溴酸高烏甲素、甘露醇、和任選的酸堿調(diào)節(jié)劑。該粉針劑中包含的物料以每4重量份的氫溴酸高烏甲素計(jì)，甘露醇的量為5-100重量份，并且該凍干粉針劑用注射用水溶解成含氫溴酸高烏甲素4mg/ml濃度的溶液時(shí)，該溶液的pH值在5.5～6.5范圍內(nèi)。本發(fā)明注射用氫溴酸高烏甲素粉針劑藥物組合物可用于疼痛特別是用于中度以上疼痛的藥物，并且具有良好的藥學(xué)性質(zhì)。
【IPC分類】A61K9-19, A61P29-00, A61K31-439, A61K47-26
【公開(kāi)號(hào)】CN104688693
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510128434
【發(fā)明人】張鉑鈞, 楊洋, 卜楊, 李明慧, 劉善青
【申請(qǐng)人】山東北大高科華泰制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2015年3月23日