專利名稱：高烏甲素作為催化劑制備手性α-羥基-β-二羰基化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種髙烏甲素作為催化劑制備手性a -羥基-3 -二羰基化合物的方法。
背景技術(shù)：
光學活性的a —羥基13 -二羰基結(jié)構(gòu)普遍存于天然產(chǎn)物及一些藥物分子和 農(nóng)藥分子結(jié)構(gòu)中；同時該結(jié)構(gòu)也是合成其它重要功能分子結(jié)構(gòu)中間體，如手性 二醇化合物的合成子。合成手性a -羥基-P -二羰基化合物最理想的方法是手 性催化氧化3 -二羰基化合物。
近年來，已有一些制備手性a -羥基-3 -二羰基化合物的方法。
有文獻報道了利用Davis試劑獲得手性ci-羥基-二羰基化合物的例子 (C力e瓜/fey. 1992， M， 919-934， /. As. C力e瓜5bc. 2000， M《8453-8463， ^rg yfeg". 2003， 0, 1-356.)，此方法操作較繁瑣，反應條件較苛刻(-78 。C 0。C， NaHMDS為堿)，且所用的氧化劑為等量或過量的手性氧化劑，成本高， 不適合生產(chǎn)應用。
文獻(尸roc. Jest/. 〃-SJ. 2004， 7W， 5810—5814， A/re^op丄
C/ e瓜2006， 7《391-396及/. ^7. O e瓜6bc 2006， 22《16488-16489) 報道了利用手性配體及金屬離子配合的Lewis酸為催化劑不對稱催化制備手性 a -羥基-f3 -二羰基化合物的方法，雖然用此方法可獲得高對映選擇性的產(chǎn)物 (〉90%^)，但所用手性配體及氧化劑價格昂貴，操作也較復雜。
W0 03/040083及J ^rg C力e瓜2004，8165-8167公開了直接使用不含金屬離子的金雞納生物堿及其衍生物為有機催化劑，有機過氧化物為氧化 劑，制備手性a-羥基-e-二羰基化合物的另一種方法，其中氧化產(chǎn)物收率一 般達80 90%，對映選擇性一般為50 80%ee。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種高烏甲素作為催化劑制備手性a-羥 基-二羰基化合物的方法，是利用一種二帖類生物堿一一高烏甲素為有機催 化劑，不對稱催化氧化P -二羰基化合物制備手性a -羥基-3 -二羰基化合物過 程的方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下<formula>formula see original document page 5</formula>
高烏甲素
e-二羰基化合物如下式(I )，
手性a -羥基-0 -二羰基化合物如下式(II )<formula>formula see original document page 5</formula>
式(I )和式(II)中
R,為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，節(jié)氧基，5或6元雜環(huán);
R2為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)垸基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán);R、為氫原子，烷基，垸氧基，環(huán)垸基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)； R4為氫原子，垸基，垸氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)； R,5為烷基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐基，5或6元雜環(huán)；
n為0 — 3的自然數(shù)，"*"表示化合物的手性中心。
本發(fā)明的制備過程如下
將e-二羰基化合物、高烏甲素和氧化劑在反應溶劑中混合攪拌，薄層色
譜跟蹤反應。反應結(jié)束后，分離得到手性a-羥基-二羰基化合物。 高烏甲素為催化劑，用量為O. 5 50mol%，優(yōu)選的為5 15moP/0。
氧化劑為有機過氧化物，包括叔丁基過氧化氫、異丙苯基過氧化氫、間氯 過氧化苯甲酸或過氧乙酸等。氧化劑與P-二羰基化合物用量摩爾比為1 20， 其中優(yōu)選的比例為氧化劑過量1 10倍。
所述的反應溶劑為惰性溶劑，包括二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿、二氯乙烷 或二溴乙烷等鹵代烴，苯、甲苯或二甲苯等芳香烴，正己烷或環(huán)己烷等烷烴； 其中，優(yōu)選的為鹵代烴。
反應溫度在-78T: 25。C內(nèi)進行，優(yōu)選的為0。C 2(TC。
本發(fā)明的有效效果是將易于獲得的二帖類生物堿高烏甲素開發(fā)為一種結(jié) 構(gòu)新穎的有機催化劑，提供了一種通過不對稱有機催化制備手性a -羥基-P -二羰基化合物的新方法。
具體實施例方式
下面結(jié)合技術(shù)方案詳細敘述本發(fā)明的具體實施例，使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更 好的理解本發(fā)明。
實施例l: (-) 5-氯-l-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備將5-氯-l-茚酮-2-羧酸甲酯2. 24g (IO畫I)，高馬甲素O. 58g (l畫l) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15"C，加入叔丁基過氧化氫4. 50g (50mmo1)，此混合物攪拌反應，TLC跟蹤反應。反應結(jié)束后用10%亞硫酸氫鈉 水溶液50mL洗滌反應溶液，有機層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙 酸乙酯=3: 1)得白色固體2. 21g，收率92%， 65。/。ee。
'H NMR(400 MHz， CDCL) S 3.24 (d， /= 17. 6 Hz， 1H)， 3.71 (d， /=17. 6 Hz， 1H)， 3.75 (s， 3H)， 4.04 (bs， 1H)， 7.42 (d， / = 8.4 Hz， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.74 (d， /=8. 4Hz， 1H) ; MS (API-ES Positive) ， m/z (M+) : 240; HPLC(CHIRALCEL 0D-H， thexane/i-PrOH 二 90: 10， f low rate=l. OmL/min， 254nm) : Tl;(minor) = 13. 7min, "((major) 二 16. 9min.
實施例2: (-) 5-氯-1-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將5-氯-1-茚酮-2-羧酸甲酯2. 24g (lOmmol)，高烏甲素1.16g (2mmo1) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在12°C，加入叔丁基過氧化氫4. 50g (50rnmo1)，此混合物攪拌反應，TLC跟蹤反應。反應結(jié)束后用10%亞硫酸氫鈉 水溶液50mL洗滌反應溶液，有機層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙 酸乙酯二 3: 1)得白色固體2. 23g，收率93%， 66%ee。
實施例3: (-) 5-氯-1-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將5-氯-1-茚酮-2-羧酸甲酯2. 24g (lOmmol)，高烏甲素0. 29g (0. 5mmo1) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15。C，加入叔丁基過氧化氫4. 50g (50mmo1)，此混合物攪拌反應，TLC跟蹤反應。反應結(jié)束后用10%亞硫酸氫鈉 水溶液50mL洗滌反應溶液，有機層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙
酸乙酯二 3: 1)得白色固體2. 12g，收率89%， 62%ee。
實施例4: (-) 5-氯-1-茚酮-2-羥基-2-羧酸乙酯的制備 將5-氯-1-茚酮-2-羧酸乙酯2. 38g (IO畫I)，高烏甲素0.58g (l腿ol) 加入到120raL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15°C，加入叔丁基過氧化氫9. OOg (lOOmmol)，此混合物攪拌反應，TLC跟蹤反應。反應結(jié)束后用10%亞硫酸氫 鈉水溶液50mLX2洗滌反應溶液，有機層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚 /乙酸乙酯=3: 1)得白色固體2.23g，收率88%， 65%ee。
NMR(400 MHz, CDC1》S 1.20 (t， /二 7. 2 Hz， 3H)， 3.23 (d， /= 17. 6 Hz, 1H), 3.70 (d' /二 17.6 Hz' 1H)， 4.01 (bs， 1H)， 4.19-4.25 (m， 2H)， 7.42 (d, /二8.4Hz， 1H) ， 7.50 (s， 1H) ， 7,74 (d， / = 8.4 Hz， 1H) ; MS
(API-ES Positive), m/z (M+) : 254; HPLC(CHIRALCEL 0D-H， / -hexane/j'-Pr0H =90: 10， flow rate二l. 0mL/min， 254nm) : 丁i'(minor) = 12. 2min， Tl((major) 二 15. 8min.
實施例5: (-) 5-氯-卜茚酮--2-羥基-2-羧酸異丙酯的制備
將5-氯-1-茚酮-2-羧酸異丙酯2. 52g(10mmo1)，高烏甲素0. 88g(l. 5mmo].) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15'C，加入叔丁基過氧化氫9.00g (lOOmmol)，此混合物攪拌反應，TLC跟蹤反應。反應結(jié)束后用10%亞硫酸氫 鈉水溶液50mLX2洗滌反應溶液，有機層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚 /乙酸乙酯二 3: 1)得白色固體2. 27g，收率85%， 68%ee。
'H NMR(400 MHz, CDC1:,) S 1.14 (d， /二6.4Hz， 3H) ， 1.21 (d， / = 6. 4Hz， 3H)， 3.22 (d' /=17.6Hz， 1H)' 3.67 (d， /=17.6Hz， 1H)， 4.06 (s， 1H)， 5.04-5.11 (m， 1H)， 7.41 (d, / 二 8.4 Hz， 1H) ， 7.50 (s， 1H) ， 7.73 (d， /=8.4Hz， 1H) ; MS (API-ES Positive), m/z(M+): 268; HPLC(CHIRALCEL 0D-H， /rhexane//-PrOH 二 90: 10， flow rate二l. 0mL/min， 254nm) : "'(minor) 二 8. 9min, tk (major) = 10. 8min.
實施例6: (-) 6-溴-l-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將6-溴-卜茚酮-2-羧酸甲酯2.68g (lO咖ol),高烏甲素O. 58g (l畫l) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15'C，加入叔丁基過氧化氫4. 50g (50mmo1)，此混合物攪拌反應，TLC跟蹤反應。反應結(jié)束后用10%亞硫酸氫鈉 水溶液50mL洗滌反應溶液，有機層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙 酸乙酯:3: 1)得白色固體2. 68g，收率95%， 78%ee。
'H雨R(400 MHz， CDCh) 5 3.20 (d， /二 17.6 Hz， 1H)， 3.67 (d， /= 17.6 Hz， 1H)， 3.75 (s， 3H)， 3.85 (bs， 1H)， 7.39 (d， / 二 8.4 Hz， 1H)， 7.78 (d， /=8.4Hz， 1H)， 7.93 (s， 1H) ; MS (API-ES Positive) ， m/z (M') : 284; HPLC (CHIRALCEL 0D-H， /Hiexane/i-PrOH 二 90: 10， flow rate=l. 0mL/min， 254nm) : "((minor) = 15. 5min， tk(major) = 19. Omin.
實施例7: (-) 6-溴-1-茚酮-2-羥基-2-羧酸乙酯的制備
將6-溴-1-茚酮-2-羧酸乙酯2. 82g (IO翻I)，高烏甲素O. 58g (l翻l) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15t:，加入叔丁基過氧化氫9. 00g (lOOramol)，此混合物攪拌反應，TLC跟蹤反應。反應結(jié)束后用10%亞硫酸氫 鈉水溶液50mLX2洗滌反應溶液，有機層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯二 3: 1)得白色固體2. 53g,收率85%， 68%ee。 H醒R(400 MHz， CDC13) 5 1.19 (t， / = 7.2 Hz, 3H)， 3,19 (d， /二17.6 Hz， 1H)， 3.66 (d， /= 17.6Hz， 1H)， 4.05 (bs, 1H)， 4.20—4.26 (m， 2H)， 7.39 (d， /二8.4Hz， 1H)， 7.77 (d, / 二 8.4 Hz, 1H) ， 7.92 (s， 1H) ; MS (API-ES Positive), m/z (M+) : 298; HPLC(CHIRALCEL OD-H， /Hiexane/i-PrOH =90: 10， flow rate二l. OmL/min， 254nm) : tR(minor) =11.8min， tK(major) =14.2min.
實施例8: (-) 5-氯-6-溴-1-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將5-氯-6-溴-1-茚酮-2-羧酸甲酯3.02g (10,1)，高烏甲素0. 58g
(l醒ol)加入到120mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15。C，加入叔丁基過氧 化氫9.00g (lOOmmol)，此混合物攪拌反應，TLC跟蹤反應。反應結(jié)束后用10% 亞硫酸氫鈉水溶液50mLX2洗滌反應溶液，有機層分離，再分別用水和鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離
(石油醚/乙酸乙酯二 3: 1)得白色固體2.86g，收率90%， 75。/。ee。
'H固R(400 MHz， CDCl.,) 5 3.19 (d' /二 17.6 Hz， 1H), 3.66 (d， 17.6 Hz， 1H)， 3.76 (s， 3H), 3.96 (bs, 1H) ， 7.63 (s， 1H) ， 8.05 (s， 1H) ; MS (AP工-ES Positive), m/z (M+) : 318; HPLC(CHIRALCEL OD-H， /Hiexane/ -PrOH -:90: 10， flow mte二l. OmL/min， 254nm) : t K(minor) 二 16. 5min, t (major) 二 20. 9min.
實施例9: (-) l-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將1--茚酮-2-羧酸甲酯1.90g (lO咖ol)，高烏甲素O. 58g (l翻l)加入到 150mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15°C，加入叔丁基過氧化氫4.50g (50mmol)，此混合物攪拌反應，TLC跟蹤反應。反應結(jié)束后用10%亞硫酸氫鈉
10水溶液50mL洗滌反應溶液，有機層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸
鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙
酸乙酯二 3: 1)得白色固體1.93g，收率94%， 68%ee。
'H麗R(400 MHz, CDC13) S 3.26 (d， 17. 6 Hz， 1H) ， 3.74 (d， /= 17.6 Hz， 1H)， 3.75 (s， 3H)， 3.94 (bs， 1H)， 7.44 (t， / 二 7.6 Hz， 1H)， 7.50 (d， /二7.6Hz， 1H)， 7.68 (t， /二7.6Hz' 1H), 7.81 (d， /二 7. 6 Hz， 1H); MS (API-ES Positive), m/z(M+): 206; HPLC(CHIRALCEL 0D—H ， /Hiexane: i-PrOH 二 95:5， flow rate 1. OmlVmin， 254nm) ， Tjminor) = 25.2min， tk (major) 二 28. 8min.
實施例10:(-)卜四氫萘酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將l-四氫萘酮-2-羧酸甲酯2. 04g (IO畫I)，高烏甲素O. 88g (1.5,1) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15。C，加入85%間氯過氧化苯甲酸 2.03g (lOmmol)，此混合物攪拌反應，TLC跟蹤反應。反應結(jié)束后用10%亞硫 酸氫鈉水溶液50mL洗滌反應溶液，有機層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油 醚/乙酸乙酯二 3: 1)得白色固體1.91g，收率87%， 40%ee。
'H NMR(400 MHz, CDCl:i) 5 8.06 (d， /=7. 6Hz， 1H) ， 7.54 (t, /=7.4Hz， 1H)， 7.37 (t， /二7.6Hz， 1H) ， 7.28 (d' /二7.6Hz， 1H) ， 4.32 (bs， 1H)， 3.75 (s， 3H)， 3.12—3.16 (m， 2H)， 2.70-2.76 (m， 1H)， 2.22-2.29 (m， 1H); MS(API-ESPositive),m/z(M+):220;HPLC(CHIRALCEL0D-H ， n-hexane/i-PrOH = 90: 10， flow rate二l. 0mL/min， 254nm) : TR(minor)= 13. 2min, TR(major) 二 14. 8min.
權(quán)利要求
1. 一種高烏甲素作為催化劑制備手性α-羥基-β-二羰基化合物的方法，其特征在于制備過程如下將作為催化劑的高烏甲素、β-二羰基化合物和氧化劑在惰性溶劑中混合攪拌，薄層色譜跟蹤反應；反應結(jié)束后，分離得到手性α-羥基-β-二羰基化合物；作為氧化劑的有機過氧化物與β-二羰基化合物用量摩爾比為1～20；反應溫度在-78℃～25℃內(nèi)進行；高烏甲素的用量為0.5～50mol％；β-二羰基化合物如下式(I)，手性α-羥基-β-二羰基化合物如下式(II)式(I)和式(II)中R1為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)；R2為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)；R3為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)；R4為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)；R5為烷基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐基，5或6元雜環(huán)；n為0—3的自然數(shù)，“*”表示化合物的手性中心。
2 . 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于作為氧化劑的有機過氧化物是指叔丁基過氧化氫、異丙苯基過氧化氫、間氯過氧化苯甲酸或過氧乙酸。
3 . 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征還在于氧化劑與P -二羰基化合物用量比例為氧化劑過量1 10倍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于惰性溶劑為鹵代烴、芳香烴或烷烴。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征還在于鹵代烴為二氯甲烷、二溴 甲烷、氯仿、二氯乙烷或二溴乙烷。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征還在于芳香烴為鹵代烴，苯、甲 苯或二甲苯；烷烴是指正己烷或環(huán)己烷。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于反應溫度為0。C 2(TC。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于高烏甲素的用量為5 15mol%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高烏甲素作為催化劑制備手性α-羥基-β-二羰基化合物的方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。其特征是將β-二羰基化合物、高烏甲素和氧化劑在惰性溶劑中混合攪拌，薄層色譜跟蹤反應。反應結(jié)束后，分離得到手性α-羥基-β-二羰基化合物。惰性溶劑包括鹵代烴、芳香烴或烷烴等。作為氧化劑的有機過氧化物與β-二羰基化合物用量摩爾比為1～20，催化劑高烏甲素的用量為0.5～50mol％，反應溫度為-78℃～25℃。高烏甲素從我國中西部的高烏頭中提取而得，臨床上作為鎮(zhèn)痛劑和局部麻醉藥使用，安全性高，無成癮性。將其開發(fā)為有機催化劑，是一種通過不對稱有機催化制備手性α-羥基-β-二羰基化合物的新方法。
文檔編號B01J31/02GK101503358SQ20091001068
公開日2009年8月12日 申請日期2009年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月10日
發(fā)明者孟慶偉, 斌 宮, 廉明明, 田 蘇, 健 都, 高占先 申請人:大連理工大學