專利名稱：包含高烏甲素和碘的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種治療口腔和/或咽喉疾病的藥物，特別涉及包含高烏甲素和碘的藥物組合物，以及高烏甲素和碘的組合在制備用于口腔和/或咽喉疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
各種口腔潰瘍、牙周炎癥、急慢性咽喉炎和扁桃體炎等都是口腔、咽喉部位的常見(jiàn)多發(fā)疾病。這些疾病不同程度的影響人們的生活、學(xué)習(xí)和身心健康。西醫(yī)認(rèn)為，引起口腔、 咽喉疾病的病因無(wú)不直接或間接的與致病菌有關(guān)，而口腔潰瘍本身也可繼發(fā)口腔內(nèi)細(xì)菌感染，這是口腔潰瘍難以愈合的主要原因，所以治療此類疾病的關(guān)鍵在于殺菌，防止微生物的繼發(fā)感染。目前，口腔、咽喉疾病的西藥治療多采用局部治療，雖然可以在一定程度迅速減輕癥狀，但他們不可避免的存在藥物或藥效單一等缺點(diǎn)，甚至有的藥物殺菌抑菌效果并不明確，在癥狀的緩解及潰瘍治療上的綜合表現(xiàn)并不盡人意。此外，這些疾病癥狀的一種典型特征是疼痛癥狀明顯，而現(xiàn)有的藥物難以在消炎的基礎(chǔ)上同時(shí)緩解疼痛。碘作為一種臨床和生活中廣泛應(yīng)用的殺菌劑，由于碘分子直接鹵化菌體蛋白的殺菌機(jī)理，使其對(duì)各種微生物(包括細(xì)菌、真菌、病毒等)均有無(wú)選擇性的高效殺滅作用，并且不產(chǎn)生耐藥菌株。目前治療口腔潰瘍的常用藥物華素片以西地碘(即碘的環(huán)糊精包合物) 作為處方中的主要?dú)⒕煞郑鄬?duì)其它口腔、咽喉部殺菌藥物，其殺菌效果確實(shí)更為明確和顯著，而且應(yīng)用范圍更廣，對(duì)于常見(jiàn)口腔致病菌均有良好的滅殺作用。采用分子態(tài)的碘作為口腔復(fù)方中的殺菌成分可以有效解決現(xiàn)有藥物殺菌效果不明顯的問(wèn)題。氫溴酸高烏甲素是我國(guó)首創(chuàng)的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，已在臨床上獲得廣泛應(yīng)用。為此，尋找既可以消炎又能緩解疼痛以進(jìn)行口腔、咽喉炎性疾病治療的藥物就顯
得非常重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于尋找既可以消炎又能緩解疼痛以進(jìn)行口腔、咽喉炎性疾病治療的藥物。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，使治療和/或預(yù)防有效量的高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽與碘或其包合的或絡(luò)合物組合，不但可以起到消炎并且消除疼痛的作用，而且消炎作用比單用碘時(shí)的效果更好。發(fā)明概沭本發(fā)明第一方面提供了治療和/或預(yù)防有效量的高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽與碘或其包合物或絡(luò)合物的組合在制備用于治療和/或預(yù)防口咽炎性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明第二方面提供了一種藥物組合物，其中包含治療和/或預(yù)防有效量的高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽、碘或其包合物或絡(luò)合物、以及藥學(xué)可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物用于治療和/或預(yù)防口咽炎性疾病。
發(fā)明詳沭本發(fā)明第一方面提供了治療和/或預(yù)防有效量的高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽與碘或其包合物或絡(luò)合物的組合在制備用于治療和/或預(yù)防口咽炎性疾病的藥物中的用途。在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，所述高烏甲素的藥學(xué)可接受的鹽是氫溴酸高烏甲素。在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘是碘(即I，如中國(guó)藥典 2005年版二部第803頁(yè)“碘” 一項(xiàng)所記載的)、碘鹽(例如碘化鈉、碘化鉀)、或其組合。在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的絡(luò)合物是聚乙烯吡咯烷酮碘或聚維酮碘。在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的包合物是碘的環(huán)糊精包合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、二甲基 β -環(huán)糊精、三甲基β -環(huán)糊精、HP- β -環(huán)糊精、SBE- β -環(huán)糊精，它們的衍生物，或其組合。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的環(huán)糊精包合物是碘化鉀與碘以重量比1 0. 1到1 10(優(yōu)選1 0. 2到1 5，優(yōu)選1 0. 5到1 2. 5，更優(yōu)選1 1到1 2，例如約1 1. 5)的比例用環(huán)糊精包合制得的包合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的環(huán)糊精包合物是以如下配比投料制得的包合物碘約1. 5 20%、碘化鉀約3. 0 20%、環(huán)糊精約60 95. 5%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的環(huán)糊精包合物是β-環(huán)糊精的包合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的環(huán)糊精包合物是西地碘。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的環(huán)糊精包合物是西地碘，并且其如CN1(^8485C (發(fā)明專利說(shuō)明書(shū)，專利號(hào)ZL90106682. 6)說(shuō)明書(shū)實(shí)施例一中的“(一)西地碘的制備”項(xiàng)下制得。在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，所述高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽以堿型高烏甲素計(jì)，所述碘或其包合物或絡(luò)合物以碘(即I)計(jì)，其中堿型高烏甲素與碘 (即I)的重量比為1 0. 1到1 10(優(yōu)選1 0. 2到1 5，優(yōu)選1 0. 5到1 2. 5， 更優(yōu)選1 0. 5到1 2，例如約1 0. 5、約1 1、約1 1. 5、或約1 2)。在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素，所述碘是碘的環(huán)糊精包合物，其中所述氫溴酸高烏甲素與碘的環(huán)糊精包合物的重量比為1 1到1 100(優(yōu)選1 2到1 50，優(yōu)選1 2到1 25，更優(yōu)選1 5到1 20， 例如約1 5、約1 10、約1 15、或約1 20)。在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素，所述碘是西地碘(例如如CN1(^8485C(發(fā)明專利說(shuō)明書(shū)，專利號(hào)ZL90106682. 6)說(shuō)明書(shū)實(shí)施例一中的“(一)西地碘的制備”項(xiàng)下制得的西地碘)，其中所述氫溴酸高烏甲素與西地碘的重量比為1 1到1 100(優(yōu)選1 2到1 50，優(yōu)選1 2到1 25，更優(yōu)選 1 5 到 1 20，例如約 1 5、約 1 10、約 1 15、或約 1 20)。在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述藥物是單位劑量藥物制劑，并且所述高烏甲素在單位劑量藥物制劑中的量為0. l-20mg,優(yōu)選0. 2-15mg,優(yōu)選 0. 25-10mg，優(yōu)選0. 5-5mg，優(yōu)選0. 5-2. 5mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素，其在單位劑量藥物制劑中的量為0. l-20mg,優(yōu)選0. 2-15mg,優(yōu)選0. 25-10mg,優(yōu)選 0. 5_5mg,優(yōu)選 0. 5-2. 5mg。
在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述藥物是單位劑量藥物制齊U，并且所述碘或其包合物或絡(luò)合物以碘(即I)計(jì)，碘(即I)在單位劑量藥物制劑中的量為0. l-20mg，優(yōu)選0. 2-15mg，優(yōu)選0. 25-10mg，優(yōu)選0. 5_5mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘是西地碘(例如如CN1(^8485C(發(fā)明專利說(shuō)明書(shū)，專利號(hào)ZL90106682. 6)說(shuō)明書(shū)實(shí)施例一中的“(一)西地碘的制備”項(xiàng)下制得的西地碘)，其在單位劑量藥物制劑中的量以碘(即I) 計(jì)為 0. l_20mg，優(yōu)選 0. 2-15mg，優(yōu)選 0. 25-lOmg，優(yōu)選 0. 5_5mg，優(yōu)選 0. 5-2. 5mg。在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述藥物中還包含薄荷腦或其包合物(例如環(huán)糊精包合物)。在本發(fā)明第二方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物具有“A、制備實(shí)施例部分”任一項(xiàng)實(shí)施例的配方組成。在本發(fā)明第一方面所述用途的一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述口咽炎性疾病是在口腔、咽、和/或喉部罹患的炎癥性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述口咽炎性疾病包括但不限于口腔潰瘍、牙周炎癥、急慢性咽喉炎和扁桃體炎以及這些疾病的并發(fā)癥例如疼痛。本發(fā)明第二方面提供了一種藥物組合物，其中包含治療和/或預(yù)防有效量的高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽、碘或其包合物或絡(luò)合物、以及藥學(xué)可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物用于治療和/或預(yù)防口咽炎性疾病。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述高烏甲素的藥學(xué)可接受的鹽是氫溴酸高烏甲素。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘是碘(即I，如中國(guó)藥典2005年版二部第803頁(yè)“碘”一項(xiàng)所記載的)、碘鹽(例如碘化鈉、碘化鉀)、或其組合。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的絡(luò)合物是聚乙烯吡咯烷酮碘或聚維酮碘。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的包合物是碘的環(huán)糊精包合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、 二甲基β-環(huán)糊精、三甲基β-環(huán)糊精、ΗΡ-β-環(huán)糊精、SBE-β-環(huán)糊精，它們的衍生物， 或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的環(huán)糊精包合物是碘化鉀與碘以重量比1 0.1到 1 10(優(yōu)選1 0. 2到1 5，優(yōu)選1 0. 5到1 2. 5，更優(yōu)選1 1到1 2，例如約 1 1.5)的比例用環(huán)糊精包合制得的包合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的環(huán)糊精包合物是以如下配比投料制得的包合物碘約1. 5 20%、碘化鉀約3. 0 20%、環(huán)糊精約60 95.5%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的環(huán)糊精包合物是β-環(huán)糊精的包合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的環(huán)糊精包合物是西地碘。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘的環(huán)糊精包合物是西地碘，并且其如CN1(^8485C(發(fā)明專利說(shuō)明書(shū)，專利號(hào)ZL90106682. 6)說(shuō)明書(shū)實(shí)施例一中的 “(一)西地碘的制備”項(xiàng)下制得。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽以堿型高烏甲素計(jì)，所述碘或其包合物或絡(luò)合物以碘(即I)計(jì)，其中堿型高烏甲素與碘(即I)的重量比為1 0. 1到1 10(優(yōu)選1 0.2到1 5，優(yōu)選1 0. 5到 1 2. 5，更優(yōu)選 1 0. 5 到 1 2，例如約 1 0. 5、約 1 1、約 1 1. 5、或約 1 2)。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素，所述碘是碘的環(huán)糊精包合物，其中所述氫溴酸高烏甲素與碘的環(huán)糊精包合物的重
6量比為1 1到1 100(優(yōu)選1 2到1 50，優(yōu)選1 2到1 25，更優(yōu)選1 5至Ij 1 20，例如約 1 5、約 1 10、約 1 15、或約 1 20)。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素，所述碘是西地碘(例如如CN1(^8485C (發(fā)明專利說(shuō)明書(shū)，專利號(hào)ZL90106682. 6)說(shuō)明書(shū)實(shí)施例一中的“(一)西地碘的制備”項(xiàng)下制得的西地碘)，其中所述氫溴酸高烏甲素與西地碘的重量比為1 1到1 100(優(yōu)選1 2到1 50，優(yōu)選1 2到1 25，更優(yōu)選 1 5 到 1 20，例如約 1 5、約 1 10、約 1 15、或約 1 20)。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述藥物組合物是單位劑量藥物制劑，并且所述高烏甲素在單位劑量藥物制劑中的量為0. l-20mg，優(yōu)選 0. 2-15mg，優(yōu)選0. 25-10mg，優(yōu)選0. 5_5mg，優(yōu)選0. 5-2. 5mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素，其在單位劑量藥物制劑中的量為0. l_20mg，優(yōu)選0. 2-15mg，優(yōu)選 0. 25-10mg，優(yōu)選 0. 5-5mg，優(yōu)選 0. 5-2. 5mg。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述藥物組合物是單位劑量藥物制劑，并且所述碘或其包合物或絡(luò)合物以碘(即I)計(jì)，碘(即I)在單位劑量藥物制劑中的量為0. l-20mg，優(yōu)選0. 2-15mg，優(yōu)選0. 25-10mg，優(yōu)選0. 5_5mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碘是西地碘(例如如CN1(^8485C (發(fā)明專利說(shuō)明書(shū)，專利號(hào)ZL90106682. 6)說(shuō)明書(shū)實(shí)施例一中的“(一)西地碘的制備”項(xiàng)下制得的西地碘)，其在單位劑量藥物制劑中的量以碘(即 I)計(jì)為 0. l_20mg，優(yōu)選 0. 2-15mg，優(yōu)選 0. 25-lOmg，優(yōu)選 0. 5_5mg，優(yōu)選 0. 5-2. 5mg。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，其中還包含薄荷腦或其包合物(例如環(huán)糊精包合物)。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物具有“A、 制備實(shí)施例部分”任一項(xiàng)實(shí)施例的配方組成。在本發(fā)明第二方面所述藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，其中所述藥物組合物是口含片、口腔粘附片、膜劑、丸劑。本發(fā)明第三方面提供用于治療和/或預(yù)防口咽炎性疾病的本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的藥物組合物。本發(fā)明第四方面提供了在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防口咽炎性疾病的方法，其包括給所述受試者施用治療和/或預(yù)防有效量的高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽與碘或其包合物或絡(luò)合物，或者其包括給所述受試者施用治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的藥物組合物。在本發(fā)明的任一方面，其中任意兩個(gè)或更多個(gè)實(shí)施方案之間所具有的特征可以相互組合，只要它們不會(huì)相互矛盾，當(dāng)然在相互之間組合時(shí)，必要的話可對(duì)相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)作更詳盡的說(shuō)明和解釋，提及的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”，其還可以是指組合物，可用于在受試者中實(shí)現(xiàn)治療、預(yù)防、減輕和/或緩解本發(fā)明所述疾病或病癥或不良健康狀況。如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“受試者”，亦可指“患者”、服用該藥物的“使用者”等，可以指接受本發(fā)明藥物或組合物以預(yù)防其可能因缺氧導(dǎo)致心功能損傷或該損傷的繼發(fā)性病癥的動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，例如人、狗、猴、牛、馬等。如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指可在受試者中有效實(shí)現(xiàn)治療、預(yù)防、緩解、減輕、 消除口咽炎性疾病及其并發(fā)癥例如疼痛的劑量。如本文所述的，短語(yǔ)“碘或其包合物或絡(luò)合物”，其中所述的“碘”是泛指各種形式的碘，例如其可以是指碘(即I，如中國(guó)藥典2005年版二部第803頁(yè)“碘”一項(xiàng)所記載的)、 碘鹽(例如碘化鈉、碘化鉀)、或其組合。如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“絡(luò)合物”，其亦可稱為“復(fù)合物”，例如在提及聚乙烯吡咯烷酮碘或聚維酮碘時(shí)，其是聚乙烯吡咯烷酮與碘形成的絡(luò)合物或復(fù)合物，例如1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物與碘的復(fù)合物，即如中國(guó)藥典2005年版二部第823頁(yè)“聚維酮碘”一項(xiàng)所記載的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述西地碘是如下所述方法制備的(1)取碘化鉀5-25克 (優(yōu)選8-20克，優(yōu)選10-15克，例如約12克)、碘5-30克(優(yōu)選8_25克，優(yōu)選10-25克，優(yōu)選15-20克，例如約18克)，加水適量(例如20-100ml，優(yōu)選25_80ml，優(yōu)選30_60ml，例如約40ml)使其溶解，制成碘液，備用；( 取環(huán)糊精(例如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、三甲基β-環(huán)糊精、ΗΡ-β-環(huán)糊精、SBE-β-環(huán)糊精，它們的衍生物，或其組合，優(yōu)選β-環(huán)糊精及其衍生物，優(yōu)選β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、三甲基 β -環(huán)糊精、HP- β -環(huán)糊精、SBE- β -環(huán)糊精)25-250克(優(yōu)選30-200克，優(yōu)選50-150克， 優(yōu)選50-100克，例如約75克)，加水適量，任選的在加熱下使環(huán)糊精溶解；(3)使步驟(1) 的碘液加入到步驟(2)的環(huán)糊精溶液中，在適宜溫度下(例如40-95°C，例如50-95°C，例如 60-900C )下攪拌(例如30min-10小時(shí)，例如1-5小時(shí)，例如約2小時(shí))，冷卻(例如冷卻至室溫)，過(guò)濾，干燥，即得。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了復(fù)方氫溴酸高烏甲素與西地碘的口含片，其由活性成分和可接受的輔料組成，活性成分為西地碘和氫溴酸高烏甲素，西地碘和氫溴酸高烏甲素的重量份數(shù)比為5-13 0.1-5;活性成分占該口含片劑的質(zhì)量百分比為 1-35%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的西地碘是指碘的環(huán)糊精包合物或絡(luò)合物， 選自α-環(huán)糊精包合物、β-環(huán)糊精包合物、Y-環(huán)糊精包合物、二甲基β-環(huán)糊精包合物、三甲基β -環(huán)糊精包合物、HP-β -環(huán)糊精包合物、SBE-β -環(huán)糊精包合物、聚乙烯比咯烷酮碘中的一種或幾種。西地碘制備方法參考“復(fù)方西地碘口含片的制備方法”(專利 90106682. 6)中西地碘的制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述西地碘各成分和配比如下碘約 1. 5 20 %，碘化鉀約3. 0 20 %，環(huán)糊精約60 95. 5 %。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述西地碘是由以下成分和重量配比制成碘約1. 5 20份、碘化鉀約3. 0 20份、環(huán)糊精約60 95. 5 份。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的藥學(xué)可接受的輔料選自蔗糖、乳糖、麥芽糖、 甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、糖精、甜蜜素、安賽蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷腦、環(huán)糊精包合的薄荷腦(其包合方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，或者可參考本發(fā)明所述西地碘制備方法獲得)、枸櫞酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸；聚維酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮；聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納、聚乙二醇、低取代羥丙基纖維素；滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、明膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸及其鹽、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚酰胺；丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、吐溫80、司盤(pán)中的一種或幾種。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物為片劑，該復(fù)方片劑的制備工藝如下除需要外加的藥物或輔料外的其它原輔料均過(guò)80或100目篩，按等量遞增法混合均勻后制軟材，20目篩制粒，經(jīng)60°C烘箱烘干后，18目篩整粒，剩余的原輔料同樣過(guò)80 目篩，加入整好的顆粒中，混合均勻后壓片，即得。本發(fā)明選擇西地碘作為復(fù)方中的除菌成分，配以氫溴酸高烏甲素為止痛成分，殺菌、抗炎、止痛三效合一，可以有效治療各種口腔潰瘍、咽喉疾病并可有效消除疼痛癥狀。此夕卜，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，高烏甲素與碘組合的殺菌作用比二者單用的強(qiáng)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是選擇西地碘作為殺菌劑，可以直接鹵化菌體蛋白，使其對(duì)各種微生物(包括細(xì)菌、真菌、病毒等)均有無(wú)選擇性的高效殺滅作用，并且不產(chǎn)生耐藥菌株；并且本發(fā)明能從治療口腔、咽喉疾病的多個(gè)方面發(fā)揮作用，同時(shí)能緩解或消除疼痛、抗炎、防止繼發(fā)感染，有效促進(jìn)癥狀的消除和潰瘍面的愈合。而且工藝簡(jiǎn)單適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明將碘和高烏甲素兩者結(jié)合，制備一種局部殺菌、抗炎、止痛三效合一的創(chuàng)新性復(fù)方制劑，可以有效地促進(jìn)口咽部疾病癥狀的消除和創(chuàng)面的愈合，且無(wú)粘膜刺激性、性能穩(wěn)定、制備工藝簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式通過(guò)下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。在以下制備實(shí)施例部分或?qū)嶒?yàn)例部分中，如未另外提及，所述的西地碘是如CN1(^8485C (發(fā)明專利說(shuō)明書(shū)，專利號(hào)ZL90106682. 6)說(shuō)明書(shū)實(shí)施例一中的“(一)西地碘的制備”項(xiàng)下制得的西地碘，并且經(jīng)測(cè)定該西地碘中碘單質(zhì)(I) 的含量為10%。A、制備實(shí)施例部分實(shí)施例1 高烏甲素-碘口含片的制備處方處方成分1000片用量(g)
西地碘11.5
氫溴酸高烏曱素0.5
薄荷腦2.0
乳糖210
甘露醇210
蘋(píng)果酸4.5 三氯蔗糖 8
硬脂酸鎂3.5
3%羥丙曱纖維素水溶液適量制劑工藝處方中所用西地碘為HP- β -環(huán)糊精包合物，將處方量溶于5ml無(wú)水乙醇中，并均勻噴灑于已過(guò)80目篩的乳糖粉中，60°C烘干再過(guò)80目篩，按處方比例稱取主藥與輔料，均過(guò)80目篩，將硬脂酸鎂外的其它原輔料按等量遞增法混合均勻，用3%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，經(jīng)60°C烘箱烘干后，18目篩整粒，將硬脂酸鎂加入所制顆粒中，混合均勻后壓片，即得。在本實(shí)施例以及下文實(shí)施例中，提及氫溴酸高烏甲素的量是指以其堿性即高烏甲素計(jì)算的。實(shí)施例2 高烏甲素-碘口含片的制備處方
處方成分1000片用量(g)
西地塊9.5
氫溴酸高烏曱素1.5
薄荷腦2.0
乳糖300
甘露醇120
蘋(píng)果酸4.5
甜菊苷8
硬脂酸鎂4.5
PVPK3。適量 制劑工藝處方中所用西地碘為HP- β -環(huán)糊精包合物，將處方量溶于5ml無(wú)水乙醇中，并均勻噴灑于已過(guò)80目篩的乳糖粉中，60°C烘干再過(guò)80目篩，按處方比例稱取主藥與輔料，均過(guò)80目篩，將硬脂酸鎂外的其它原輔料按等量遞增法混合均勻，加3%羥丙甲纖維素水溶液適量制軟材，經(jīng)60°C烘箱烘干后，18目篩整粒，將硬脂酸鎂加入所制顆粒中，混合均勻后壓片，即得。實(shí)施例3 高烏甲素-碘口含片的制備處方
處方成分1000片用量(g;
西地碘10.0
氫溴酸高烏曱素2.0
西地薄荷腦13.0
乳糖150
甘露醇270
檸檬酸4.5 甜菊苷 8
硬脂酸錢(qián)2.5
4%羥丙甲纖維素水溶液適量制劑工藝處方中所用西地碘為、-環(huán)糊精包合物，西地薄荷腦為HP- β -環(huán)糊精包合物，按處方比例稱取主藥與輔料，均過(guò)80目篩，將硬脂酸鎂外的其它原輔料按等量遞增法混合均勻，用4%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，經(jīng)60°C烘箱烘干后，18目篩整粒，將硬脂酸鎂加入所制顆粒中，混合均勻后壓片，即得。所述西地薄荷腦由HP-β -環(huán)糊精(以下步驟中稱為β -⑶)與薄荷腦的重量比 125 20的比率制備的，其詳細(xì)制備步驟如下(1)稱取β-環(huán)糊精125克，置于IOOOml三口瓶中，加純化水500ml，于50-90°C水浴加熱，攪拌使其全部溶解；(2)將薄荷腦研碎后，直接加入上述β-環(huán)糊精飽和液中，保溫反應(yīng)30分鐘，自然降溫，靜置24小時(shí);(3)用布氏漏斗抽濾至干，并用純化水洗滌三次，在40-80°C下鼓風(fēng)干燥，即得。實(shí)施例4 高烏甲素-碘混合物的制備取碘15克、氫溴酸高烏甲素15克，充分混合成重量比1 1的均勻混合物。實(shí)施例5 高烏甲素-碘溶液的制備取碘1克、碘化鉀1克、氫溴酸高烏甲素1克，加水至50ml，充分?jǐn)嚢枋谷芙?，得溶液，稱為“高-碘溶液”。其可用作下文的試驗(yàn)例部分的試藥。另取碘1克、碘化鉀1克，加水至50ml，充分?jǐn)嚢枋谷芙?，得?duì)照液A。另取氫溴酸高烏甲素1克，加水至50ml，充分?jǐn)嚢枋谷芙?，得?duì)照液B。實(shí)施例6 高烏甲素-碘絡(luò)合物的口含片處方處方成分1000片用量(g)
聚維酮碘0.2(以單質(zhì)碘計(jì))
氫溴酸高烏甲素1
薄荷腦2.0
乳糖210
甘露醇210
蘋(píng)果酸4.5
三氯蔗糖8
硬脂酸鎂3.5
3%羥丙甲纖維素水溶液適量制劑工藝將處方量聚維酮碘溶于5ml無(wú)水乙醇中，并均勻噴灑于已過(guò)80目篩的乳糖粉中，60°C烘干再過(guò)80目篩，按處方比例稱取主藥與輔料，均過(guò)80目篩，將硬脂酸鎂外的其它原輔料按等量遞增法混合均勻，用3%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，經(jīng)60°C烘箱烘干后，18目篩整粒，將硬脂酸鎂加入所制顆粒中，混合均勻后壓片，即得。實(shí)施例7 高烏甲素-碘口含片的制備處方
處方成分1000片用量(g)
聚維酮碘2.5(以單質(zhì)碘計(jì))
鹽酸高烏甲素0.5
薄荷腦2.0
乳糖300
甘露醇120
蘋(píng)果酸4.5
甜菊苷8
硬脂酸鎂4.5
PVPk-3o適量制劑工藝將處方量聚維酮碘溶于5ml無(wú)水乙醇中，并均勻噴灑于已過(guò)80目篩的乳糖粉中，60°C烘干再過(guò)80目篩，按處方比例稱取主藥與輔料，均過(guò)80目篩，將硬脂酸鎂外的其它原輔料按等量遞增法混合均勻，加3%羥丙甲纖維素水溶液適量制軟材，經(jīng)60°C烘箱烘干后，18目篩整粒，將硬脂酸鎂加入所制顆粒中，混合均勻后壓片，即得。B、實(shí)驗(yàn)例部分實(shí)驗(yàn)例1 殺菌試騎試藥分別為(a)西地碘-氫溴酸高烏甲素混合物(碘單質(zhì)與氫溴酸高烏甲素的重量比為1:1)、(b)西地碘、(c)氫溴酸高烏甲素、(d)溶媒(其中含有(a)或(b)項(xiàng)相應(yīng)量的環(huán)糊精)。參考CN1(^8485C(發(fā)明專利說(shuō)明書(shū)，專利號(hào)ZL90106682. 6)說(shuō)明書(shū)實(shí)施例二中的 “1.西地碘含片殺菌效力”項(xiàng)下的方法考察上述各試藥的殺菌效力。選取的口腔代表性致病菌有乙型溶血鏈球菌、不解糖擬桿菌、厭氧消化鏈球菌、壞死酸桿菌四種。各試藥的使用量折合成碘單質(zhì)計(jì)為50ppm。例如對(duì)于試藥(a)，碘單質(zhì)與氫溴酸高烏甲素的量均為50ppm， 而并行的試驗(yàn)中，(b)的碘單質(zhì)為50ppm，(c)的氫溴酸高烏甲素為50ppm，(d)中含有與(a) 或(b)項(xiàng)相應(yīng)量的環(huán)糊精。結(jié)果見(jiàn)表1表1、殺菌試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.治療和/或預(yù)防有效量的高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽與碘或其包合物或絡(luò)合物的組合在制備用于治療和/或預(yù)防口咽炎性疾病的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于以下(a)至(f)任一項(xiàng)或多項(xiàng)(a)所述高烏甲素的藥學(xué)可接受的鹽是氫溴酸高烏甲素；(b)所述碘是碘、碘鹽、或其組合；(c)所述碘的絡(luò)合物是聚乙烯吡咯烷酮碘或聚維酮碘；(d)所述碘的包合物是碘的環(huán)糊精包合物；(e)所述環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、三甲基 β -環(huán)糊精、HP- β -環(huán)糊精、SBE- β -環(huán)糊精，它們的衍生物，或其組合；(f)所述碘的環(huán)糊精包合物是碘化鉀與碘以重量比1 0. 1到1 10的比例用環(huán)糊精包合制得的包合物。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的用途，其特征在于以下(a)至(d)任一項(xiàng)或多項(xiàng)(a)所述高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽以堿型高烏甲素計(jì)，所述碘或其包合物或絡(luò)合物以碘(即I)計(jì)，其中堿型高烏甲素與碘(即I)的重量比為1 0. 1到1 10 ；(b)所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素，所述碘是碘的環(huán)糊精包合物，其中所述氫溴酸高烏甲素與碘的環(huán)糊精包合物的重量比為1 1到1 100;(c)所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素，所述碘是西地碘，其中所述氫溴酸高烏甲素與西地碘的重量比為1 1到1 100 ；(d)所述藥物是單位劑量藥物制劑，并且所述高烏甲素在單位劑量藥物制劑中的量為 0.l-20mg。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的用途，其中所述口咽炎性疾病是在口腔、咽、和/或喉部罹患的炎癥性疾病。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的用途，其中所述口咽炎性疾病包括但不限于口腔潰瘍、牙周炎癥、急慢性咽喉炎和扁桃體炎以及這些疾病的并發(fā)癥例如疼痛。
6.一種藥物組合物，其中包含高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽、碘或其包合物或絡(luò)合物、 以及藥學(xué)可接受的載體。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，，其特征在于以下(a)至(f)任一項(xiàng)或多項(xiàng)(a)所述高烏甲素的藥學(xué)可接受的鹽是氫溴酸高烏甲素；(b)所述碘是碘、碘鹽、或其組合；(c)所述碘的絡(luò)合物是聚乙烯吡咯烷酮碘或聚維酮碘；(d)所述碘的包合物是碘的環(huán)糊精包合物；(e)所述環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、三甲基 β -環(huán)糊精、HP- β -環(huán)糊精、SBE- β -環(huán)糊精，它們的衍生物，或其組合；(f)所述碘的環(huán)糊精包合物是碘化鉀與碘以重量比1 0. 1到1 10的比例用環(huán)糊精包合制得的包合物。
8.權(quán)利要求6-7任一項(xiàng)的藥物組合物，，其特征在于以下(a)至(d)任一項(xiàng)或多項(xiàng)(a)所述高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽以堿型高烏甲素計(jì)，所述碘或其包合物或絡(luò)合物以碘(即I)計(jì)，其中堿型高烏甲素與碘(即I)的重量比為1 0. 1到1 10 ；(b)所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素，所述碘是碘的環(huán)糊精包合物，其中所述氫溴酸高烏甲素與碘的環(huán)糊精包合物的重量比為1 1到1 100;(c)所述高烏甲素是氫溴酸高烏甲素，所述碘是西地碘，其中所述氫溴酸高烏甲素與西地碘的重量比為1 1到1 100 ；(d)所述藥物組合物是單位劑量藥物制劑，并且所述高烏甲素在單位劑量藥物制劑中的量為0. l-20mg。
9.權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥物組合物是口含片、口腔粘附片、膜劑、丸劑。
10.權(quán)利要求6-9任一項(xiàng)的藥物組合物，其中還包含薄荷腦或其包合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了包含高烏甲素和碘的藥物組合物。本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防有效量的高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽與碘或其包合物或絡(luò)合物的組合在制備用于治療和/或預(yù)防口咽炎性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其中包含治療和/或預(yù)防有效量的高烏甲素或其藥學(xué)可接受的鹽、碘或其包合物或絡(luò)合物、以及藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明方法和組合物具有殺菌、抗炎、止痛的效果。
文檔編號(hào)A61K33/18GK102526100SQ20121000192
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月12日
發(fā)明者高永良, 魏麗 申請(qǐng)人:北京人福軍威醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司