專利名稱：一種氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法，屬于制藥 技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氫溴酸高烏曱素(LappaconiteHydrobromide， C32H44N208 . HBr . 1120)是毛
萊科植物高烏頭根中提取得到的有效成分拉巴烏頭的堿氫溴酸鹽，為單分子， 1982年經(jīng)我國藥政部門批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首創(chuàng)的非成癮性鎮(zhèn)痛藥。主要是通過阻 滯電壓依從性的鈉離子通道，抑制神經(jīng)傳導(dǎo)，抑制突觸前膜對去曱腎上腺素的 重?cái)z取，使突觸間的去曱腎上腺素增加，從而抑制傳入纖維P物質(zhì)的釋放，而 發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是氨基比林的7倍，與度冷丁相比鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)， 但維持時(shí)間長，是優(yōu)良的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，無致畸胎致突變作用，也不會(huì)發(fā)生 蓄積中毒。
氫溴酸高烏曱素具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，用于治療中度以上疼痛，具有適應(yīng) 范圍廣、鎮(zhèn)痛效果好的特點(diǎn)，可作為治療癌癥疼痛的優(yōu)選藥物。氫溴酸高烏甲 素為小劑量、難溶性藥物，由于該藥屬鎮(zhèn)痛藥，臨床上要求其制劑吸收與起效 要快，才能達(dá)到迅速止痛的目的和效果，而現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的氫溴酸高烏甲素 主要為口服制劑和注射劑，口服制劑服用后普遍存在溶出度低，吸收較差，生 物利用度較低且以及首過效應(yīng)問題。注射劑質(zhì)量要求高，制備過程需要特定的 條件和設(shè)備，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高，使用不便，注射時(shí)產(chǎn)生創(chuàng)傷和疼痛， 且維持時(shí)間較短。另外，市售的高烏甲素貼片屬于普通貼劑，貼敷皮膚后，起 效較慢，在(1.7±0.534)小時(shí)起效，作用維持時(shí)間72小時(shí)；且由于制備過程 中使用有機(jī)溶劑，有輕度的局部刺激性，無法滿足臨床的需要。
固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles， SLN)是20世紀(jì)90年代發(fā)>§^來 的一種新型納米給藥系統(tǒng)，以固態(tài)的天然或合成的類脂為載體，將藥物包裹于 類脂核中制成固態(tài)膠粒。固體脂質(zhì)納米粒作為給藥新載體，與其他膠體給藥系 統(tǒng)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)①控制藥物釋放和藥物靶向，②增加藥物的穩(wěn)定性，③載藥量高，④可結(jié)合親脂性及親水性藥物，⑤載體無生物毒性，⑥能大規(guī)^莫 生產(chǎn)。高壓乳勻法是目前制備固體脂質(zhì)納米粒的經(jīng)典方法，利用高壓推動(dòng)液體 通過一個(gè)狹窄的管道，液體通過很短的距離而獲得很大的速度，分裂成納米級 的小粒子?，F(xiàn)有技術(shù)中制備固體脂質(zhì)納米粒需要使用有機(jī)溶劑，易造成有機(jī)溶 劑殘留，從而產(chǎn)生一定的毒性。另外，固體脂質(zhì)納米粒的載藥量低，目前為止，
固體脂質(zhì)納米粒的載藥量一般僅為1%~5%，低栽藥量限制了固體脂質(zhì)納米粒 的廣泛應(yīng)用。而且現(xiàn)有技術(shù)中也未見有氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒的報(bào) 道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是彌補(bǔ)已有技術(shù)的不足，目的在于提供一種粒徑 小、透皮吸收快、起效時(shí)間短，且包封率高的氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒的不需 要使用有機(jī)溶劑制備方法。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的
本發(fā)明提供的氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒由氫溴酸高烏甲素、脂質(zhì)材 料、磷脂、乳化劑組成，其組成百分比為 氫溴酸高烏曱素 0.1-1% 脂質(zhì)材料 1 ~ 8%
磷脂 0-5% 乳化劑 0.5 ~ 10%
余量為水。
所述的脂質(zhì)材料包括硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、 山崳酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯或三月桂酸甘油酯中的任意 一種或兩種以上任意比例的混合物。
所述的磷脂為大豆磷脂、蛋黃磷脂或卵磷脂中的任意一種或兩種以上任意 比例的混合物。
所述的乳化劑為泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐溫"80或吐溫-20中的任 意 一 種或兩種以上任意比例的混合物。 所述水為蒸餾水或去離子水。
本發(fā)明所述氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒的制備方法步驟如下步驟l:將乳化劑和水充分混勻制成水相；將氫溴酸高烏甲素、脂質(zhì)材料 和磷脂充分混合熔融制成油相；
步驟2:水相和油相分別加熱至65-85。C，保持溫度不變，在攪拌條件下 將水相加到油相中，制成初乳；
步驟3:將初乳高壓乳勻得到混懸液；
步驟4:將混懸液置于0-4。C條件下，冷卻固化，制得氫溴酸高烏曱素固 體脂質(zhì)納米粒。
上述步驟1所述乳化劑和水充分混勻優(yōu)選超聲*。
將上述氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米?；鞈乙哼M(jìn)行微孔濾膜過濾后，再加 入凍干保護(hù)劑凍干即得凍干制劑。
所述混懸液為半透明且?guī)У{(lán)色乳光。
上述氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒除可制成透皮給藥系統(tǒng)外，還可制成 包括注射劑、片劑等給藥劑型，給藥途徑可以為注射給藥、口服給藥、經(jīng)皮給 藥等。該藥臨床主要用于鎮(zhèn)痛，無成癮性。
與現(xiàn)有4支術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果 本發(fā)明以體內(nèi)可降解的天然脂質(zhì)材料作為載體，生理相容性好。 本發(fā)明提供的制劑可以增強(qiáng)氫溴酸高烏曱素的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利 用度，提高藥物的治療指數(shù)，減少用藥劑量和毒副作用。本發(fā)明提供的制劑與 脂質(zhì)體相比，具有較好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明采用固體脂質(zhì)納米粒技術(shù)包封氫溴酸高烏曱素可提高藥物的生物 利用度，制備過程中不使用有機(jī)溶劑，由于氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒粒 徑小，透皮p及收快，起效時(shí)間短，主藥氫溴酸高烏甲素分子中含有極性基團(tuán)和 非極性基團(tuán)，容易穿透皮膚組織，鎮(zhèn)痛效果好。本法可避免使用對人體有害的 附加劑和有機(jī)溶劑，尤其適用于對熱不穩(wěn)定的藥物，還比較適合工業(yè)化大生產(chǎn)。 本發(fā)明采用高壓乳勻法制備氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒，與其他藥物 制備固體脂質(zhì)納米粒相比，本發(fā)明無需使用有機(jī)溶劑，提供了制備包封率高、 穩(wěn)定性好并有一定緩控釋作用的固體脂質(zhì)納米粒載體系統(tǒng)。


圖1為實(shí)施例1的氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒粒徑分布圖，所制備的 氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒水M體為均一、穩(wěn)定的半透明狀^:系，帶淡藍(lán)色乳光，平均粒徑為26.6nm，多M度為0.412，說明粒徑分布均勻。 圖2為實(shí)施例1的氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒Zeta電位圖，Zeta電位
為-24mV，說明氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒水^t體穩(wěn)定性良好。
圖3為實(shí)施例1的氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒體外累計(jì)釋藥曲線。結(jié)
果可見，以生理鹽水和pH7.4磷酸緩沖鹽(PBS)為釋放介質(zhì)，其累積釋放率并
無明顯差異，前10小時(shí)釋藥速率較快，隨后緩慢釋放，經(jīng)過72小時(shí)藥物累積
釋放率約92%。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步說明本發(fā)明。本發(fā)明對氫溴酸高烏曱素固體 脂質(zhì)納米粒的形態(tài)、粒徑、Zeta電位、包封率、載藥量、體外釋放等指標(biāo)的評 價(jià)試驗(yàn)方法如下
l形態(tài)觀察
取適量經(jīng)水稀釋的氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒水分散液滴加在覆蓋 有Formrar膜的銅網(wǎng)上，濾紙吸掉邊緣多余液體，用2%的磷鴒酸溶液負(fù)染， 自然晾干后，在透射電鏡下觀察其形態(tài)。
2粒徑與Zeta電位的測定
取氫澳酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒水^L體用蒸餾水適量稀釋，用激光粒 度儀測定納米粒的粒徑及Zeta電位。 3包封率的測定
精密移取2mL氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒水^t液，加至超濾離心 管中超濾，棄去初濾液，收集續(xù)濾液。精密移取lmL續(xù)濾液置于10mL容量 瓶中，加曱醇稀釋定容，經(jīng)0.45iLim微孔濾膜過濾，然后注入液相色譜儀進(jìn)行 測定，計(jì)算游離藥物的量(Wf)。同時(shí)精密移取lmL氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì) 納米粒水^t液加曱醇破乳定容至10mL，離心處理后用0.45nm微孔濾膜過 濾，注入液相色語儀進(jìn)行測定，計(jì)算SLN中藥物總含量(Wt)。按下面公式計(jì) 算包封率。
包封率3 "100% 4載藥量的測定
將氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米?；鞈乙悍盅b后，冷凍干燥得凍干粉劑。按下面公式計(jì)算載藥量。
載藥量=制劑中藥物的量 雙^皿制劑凍干后總量
5體外釋i丈試驗(yàn)
精密量取新制備的載藥納米粒2 mL,放于事先經(jīng)處理的透析袋(截留分子 量8000-13000)中，扎緊透析袋，置于50mL具塞錐形瓶中，加入50mL釋放 介質(zhì)。將錐形瓶避光放入(37士0.5)°01"亙溫的振蕩器中，120r.min-l振蕩，于 0.5， 1， 2， 3， 4， 6， 8， 12， 24, 36， 48， 72 h取樣5 mL，同時(shí)補(bǔ)充同溫等量的新鮮釋方文 介質(zhì)，取出的介質(zhì)用0.45inm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液HPLC法測定藥物的濃 度，計(jì)算累積釋放率。
實(shí)施例1
處方中的百分比為該組分在整個(gè)處方中所占的重量百分比，下列各實(shí)施例 相同。
處方氫溴酸高烏曱素 200mg
單硬脂酸甘油酯 2.5g
泊洛沙姆188 1.5g
吐溫40 1.5g
水 50mL 制備氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒
步驟1:將泊洛沙姆188和吐溫"80置于燒杯中混合后，加適量蒸鎦水超 聲^t至完全溶解，構(gòu)成7jc相；將氫溴酸高烏曱素、單硬脂酸甘油酯充分混合 炫融，構(gòu)成油相5
步驟2:將7JC相和油相分別加熱至75。C，在攪拌條件下將水相滴加到油相 中，制成初乳；
步驟3:將初乳高壓乳勻得透明帶淡藍(lán)色乳光的混懸液；
步驟4:將該半透明混懸液置于0 4。C條件下，冷卻固化，形成固體脂質(zhì) 納米粒的水^t體。
檢測氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒的平均粒徑為26.6nm，包封率為 51.6%。 實(shí)施例2處方氫溴酸高烏曱素 320mg
棕櫚酸 lg
泊洛沙姆407 3.5g
水 50mL 制備氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒
步驟l:將泊洛沙姆407置于燒杯中，加適量蒸餾水超聲分散至完全溶解， 構(gòu)成7jc相；將氫溴酸高烏甲素、棕櫚酸充分混合熔融，構(gòu)成油相；
步驟2:將水相和油相分別加熱至85。C，在攪拌條件下將水相滴加到油相 中，制成初乳；
步驟3:將初乳高壓乳勻得透明帶淡藍(lán)色乳光的混懸液；
步驟4:將該半透明混懸液置于0-4。C條件下，冷卻固化，形成固體脂質(zhì) 納米粒的水^t體。
檢測氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒的平均粒徑為28.2nm,包封率為 53.7%。 實(shí)施例3
處方氫溴酸高烏曱素 500mg
山崳酸甘油酯 1.5g
泊洛沙姆188 0.5g
蛋黃磷脂 2g
水 50mL 制備氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒
步驟l:將泊洛沙姆188置于燒杯中，加適量蒸餾水超聲分?jǐn)溨镣耆芙猓?構(gòu)成水相；將氫溴酸高烏曱素、山崳酸甘油酯、蛋黃磷脂充分混合熔融，構(gòu)成 油相；
步驟2:將水相和油相分別加熱至65。C，在攪拌條件下將水相滴加到油相 中，制成初乳；
步驟3:將初乳高壓乳勻得透明帶淡藍(lán)色乳光的混懸液；
步驟4:將該半透明混懸液置于0-4。C條件下，冷卻固化，形成固體脂質(zhì) 納米粒的水^t體。
檢測氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒的平均粒徑為30.8nm，包封率為55,1%。
實(shí)施例4
處方氫溴酸高烏曱素
450mg
三硬脂酸甘油酯
泊洛沙姆407
蛋黃磷脂
水
4.6g 0.4g
lg
50mL
制備氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒
步驟l:將泊洛沙姆407置于燒杯中，加適量蒸餾水超聲^t至完全溶解， 構(gòu)成7jc相；將氫溴酸高烏曱素、三硬脂酸甘油酯、蛋黃磷脂充分混合熔融，構(gòu) 成油相；
步驟2:將水相和油相分別加熱至70。C，在攪拌條件下將水相滴加到油相 中，制成初乳；
步驟3:將初乳高壓乳勻得透明帶淡藍(lán)色乳光的混懸液；
步驟4:將該半透明混懸液置于0 4。C條件下，冷卻固化，形成固體脂質(zhì) 納米粒的水^:體。
檢測氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒的平均粒徑為29.6nm，包封率為 54.3%。 實(shí)施例5
處方氫溴酸高烏曱素 140mg
制備氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒
步驟1:將泊洛沙姆407和吐溫40置于燒杯中混合后，加適量蒸餾水超 聲分歉至完全溶解，構(gòu)成水相；將氫溴酸高烏甲素、硬脂酸充分混合熔融，構(gòu) 成油相；
步驟2:將水相和油相分別加熱至80。C，在攪拌條件下將水相滴加到油相 中，制成初乳；
硬脂酸 泊洛沙姆407
1.5g 2.5g
吐溫~80、
50mL步驟3:將初乳高壓乳勻得透明帶淡藍(lán)色乳光的混懸液；
步驟4:將該半透明混懸液置于0-4。C條件下，冷卻固化，形成固體脂質(zhì)
納米粒的水^t體。
檢測氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒的平均粒徑為32.1nm,包封率為
52.9%。
權(quán)利要求
1.一種氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于由以下重量百分比的組分制成氫溴酸高烏甲素0.1～1％脂質(zhì)材料 1～8％磷脂 0～5％乳化劑0.5～10％余量為水。
2. 如權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于所述 的脂質(zhì)材料包括硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘 油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯或三月桂酸甘油酯中的任意一種或兩 種以上任意比例的混合物。
3. 如權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于所述 的磷脂為大豆磷脂、蛋黃磷脂或卯磷脂中的任意一種或兩種以上任意比例的混 合物。
4. 如權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于所述 的乳化劑為泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐溫"80或吐溫-20中的任意一種或 兩種以上任意比例的混合物。
5. 如權(quán)利要求1所述的氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于所述 水為蒸餾水或去離子水。
6. —種權(quán)利要求1所述氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特 征在于步驟如下步驟l:將乳化劑和水充分混勻制成7K相；將氫溴酸高烏甲素、脂質(zhì)材料 和磷脂充分混合熔融制成油相；步驟2:水相和油相分別加熱至65 ~ 85°C,在攪拌條件下將水相加到油相 中，制成初乳；步驟3:將初乳高壓乳勻得到混懸液；步驟4:將混懸液置于0 4。C條件下，冷卻固化，制得氫溴酸高烏甲素固 體脂質(zhì)納米粒。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟1所述乳化劑和水充分混勻的方法是超聲^L
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟3制得的混懸液用微孔 濾膜過濾后，再加入凍干保護(hù)劑凍干即得氫溴酸高烏曱素固體脂質(zhì)納米粒的凍 干制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法。所述氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒由以下重量百分比的組分制成氫溴酸高烏甲素0.1～1％，脂質(zhì)材料1～8％，磷脂0～5％，乳化劑0.5～10％，余量為水。所述制備方法的步驟為將乳化劑和水充分混勻制成水相；將氫溴酸高烏甲素、脂質(zhì)材料和磷脂充分混合熔融制成油相；水相和油相分別加熱至65～85℃，在攪拌條件下將水相加到油相中，制成初乳；將初乳高壓乳勻得到混懸液；將混懸液置于0～4℃條件下，冷卻固化，制得氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒。本發(fā)明采用高壓乳勻法制備氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒，無需使用有機(jī)溶劑，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101658495SQ20091019255
公開日2010年3月3日 申請日期2009年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月22日
發(fā)明者余楚欽, 蜀 張, 園 李, 林華慶, 紅 鄧, 陳桐楷 申請人:廣東藥學(xué)院