專利名稱：一種穩(wěn)定的氫溴酸高烏甲素凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的凍干制劑及其制備方法，具體地涉及穩(wěn)定的氫溴酸高烏甲素凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氫溴酸高烏甲素系從毛莨科植物高烏頭根中提取得到的有效成分拉帕烏頭堿的氫溴酸鹽，其化學名稱為(1α，14α，16β)-20-乙基-1，14，16-三甲氧烏頭烷-4，8，9-三醇4-[2-(乙酰氨基)]苯甲酸酯氫溴酸鹽一水化合物，臨床用于鎮(zhèn)痛，無成癮性。氫溴酸高烏甲素注射液已上市，但由于氫溴酸高烏甲素分子中含有酯基和酰胺基，在水溶液中易水解和氧化，因此穩(wěn)定性是一直需要解決的問題。此外復溶速度是凍干粉針時常遇到的問題。因此開發(fā)一種既穩(wěn)定復溶速度又快的凍干粉針劑具有深遠的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的氫溴酸高烏甲素凍干粉針。
本發(fā)明提供了氫溴酸高烏甲素凍干粉針的制備方法。
本發(fā)明所述的氫溴酸高烏甲素凍干粉針含有氫溴酸高烏甲素和PH調(diào)節(jié)劑，配制溶液的PH為5.5-6.5。本發(fā)明提供的凍干粉針還可以含有抗氧劑、支撐劑、金屬絡(luò)合劑中的一種或幾種。PH調(diào)節(jié)劑選自NaOH、Na2CO3、NaHCO3、Na2HPO4、HCl、HAc或枸櫞酸中的一種或幾種?？寡鮿┻x自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸或異Vc中的一種或幾種，其與藥物重量比為0.01▲0.1∶1，優(yōu)選為0.03▲0.07∶1；支撐劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、甘氨酸、山梨醇或低分子右旋糖苷中的一種或幾種，其與藥物重量比為0.5▲10∶1，優(yōu)選為1▲5∶1；金屬絡(luò)合劑為EDTA-2Na、乙二胺四乙酸鈣鈉或其組合，其與藥物重量比為0.001▲0.005∶1，優(yōu)選為0.002▲0.004∶1。
本發(fā)明的所述的凍干劑的制備方法為，稱取氫溴酸高烏甲素及相應輔料置滅菌容器中，加入注射用水，攪拌溶解，調(diào)PH值至5.5-6.5，加入針用炭，攪拌，過濾，無菌條件下過濾，分裝，加塞裝盤置凍干機中。冷凍干燥分三個階段，特征在于預凍階段20分鐘內(nèi)將溶液溫度降到-30至-35℃，維持2-4小時；升華階段壓強設(shè)置在10-30帕之間，溫度逐漸升至-5℃，維持4-6小時；二次升華階段以每小時5-10℃的速度升溫至30℃，維持3至5小時。
采用本發(fā)明提供的凍干方法，所得凍干產(chǎn)品凍晶細小，復原時溶解快，制品內(nèi)的成分均勻且穩(wěn)定性好。
具體實施例方式
制備例1制備凍干粉針稱取氫溴酸高烏甲素400mg和乙二胺四乙酸鈣鈉1mg，置滅菌容器中，加入90ml注射用水，攪拌溶解。用0.02mol/LNaOH溶液調(diào)PH6.0，加入溶液體積0.01％(w/v)針用炭，攪拌20分鐘，過濾，加注射用水至100ml，無菌條件下 微孔濾膜過濾，分裝后加膠塞裝盤，置凍干機內(nèi)。20分鐘內(nèi)將樣品冷凍至-30℃以下，保持3小時；升華溫度逐漸升至-5℃，保護4小時，二次升華時以每小時5-10℃升溫速度升至30℃，保持4小時，真空壓塞，扎鋁蓋包裝即可。
制備例2制備凍干粉針稱取氫溴酸高烏甲素200mg，置于容器中，加入亞硫酸鈉20mg，EDTA-2Na 0.5mg，甘露醇2g，加水至100ml，攪拌使之溶解，用Na2HPO4和枸櫞酸配成的緩沖液調(diào)節(jié)溶液pH6，過濾、分裝采用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液按每只2.0ml分裝；冷凍干燥20分鐘內(nèi)將樣品冷凍至-30℃以下，保持3小時；升華溫度逐漸升至-5℃，保護4小時，二次升華時以每小時5-10℃升溫速度升至30℃，保持4小時，真空壓塞，扎鋁蓋包裝即可。
制備例3制備凍干粉針稱取氫溴酸高烏甲素20.00g，置于容器中，加入亞硫酸鈉2g，乳糖100g，加水至10000ml，溶解、用Na2HPO4和枸櫞酸配成的緩沖液調(diào)節(jié)溶液pH6.0；過濾、分裝采用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液按每只1.0ml分裝；冷凍干燥以每分鐘5℃的速度降溫，直至產(chǎn)品降溫至-40℃，維持3小時；開始抽真空，控制真空度在100±50μbas，產(chǎn)品溫度控制在-20℃，維持15小時；然后，逐步升溫至20℃，控制真空度在200±50μbas，達到20℃后，繼續(xù)維持3小時，真空壓塞，即得。
制備例4制備凍干粉針稱取氫溴酸高烏甲素2.0g，置于容器中，加入甘氨酸2g，乙二胺四乙酸鈣鈉10mg，加水至1000ml，溶解、用0.1mol/LNaOH溶液調(diào)PH6.0；過濾、分裝采用0.22μ微孔濾膜過濾，濾液按每只1.0ml分裝；冷凍干燥以每分鐘5℃的速度降溫，直至產(chǎn)品降溫至-40℃，維持3小時；開始抽真空，控制真空度在100±50μbas，產(chǎn)品溫度控制在-20℃，維持15小時；然后，逐步升溫至20℃，控制真空度在200±50μbas，達到20℃后，繼續(xù)維持3小時，真空壓塞，即得。
試驗例1化學穩(wěn)定性試驗(高溫、光照)按制備例1方法配制經(jīng)

微孔濾膜過濾的氫溴酸高烏甲素溶液，在無菌條件下分裝到西林瓶中，每支2ml含4mg氫溴酸高烏甲素，分成兩份，其中100支加膠塞軋蓋后分別置于60℃恒溫箱和光強為4500LX人工氣候箱中進行穩(wěn)定性試驗；另外100支半加膠塞，按制備例1凍干條件凍干，壓塞軋蓋后分別置于60℃恒溫箱和光強為4500LX人工氣候箱中進行穩(wěn)定性試驗，用HPLC法測定5天和10天樣品含量，與0天進行比較，考察氫溴酸高烏甲素注射液與氫溴酸高烏甲素凍干劑穩(wěn)定性。
實驗結(jié)果如下(n＝50)影響因素60℃ 光照(4500LX)時間0天 5天 10天0天 5天 10天注射液平均值100％94.1％92.8％ 100％96.3％95.5％凍干粉針平均值 100％98.8％98.2％ 100％99.6％98.9％實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的氫溴酸高烏甲素凍干粉針比其注射液氫溴酸高烏甲素穩(wěn)定。
試驗例2預凍階段不同降溫時間對凍干樣品復水速度的影響實驗按制備例1的方法配制溶液，取60支(4mg/2ml)灌裝溶液的樣品，分為三組，將預凍階段的降溫時間分別設(shè)為20分鐘、40分鐘和1小時，其它條件不變，樣品凍好后記錄樣品完全溶解時間(即復水時間)，結(jié)果見表預凍階段不同降溫時間對凍干樣品復水速度的影響實驗結(jié)果(n＝20)

實驗結(jié)果表明，預凍階段快速降溫其復溶性好。
權(quán)利要求
1.一種氫溴酸高烏甲素凍干粉針，含有氫溴酸高烏甲素和PH調(diào)節(jié)劑，溶液PH值在5.5-6.5之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針，PH調(diào)節(jié)劑選自NaOH、Na2CO3、NaHCO3、HCl、HAc、Na2HPO4或枸櫞酸中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干粉針，其還可以含有抗氧劑、支撐劑、金屬絡(luò)合劑中的一種或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干粉針，其特征在于抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸或異Vc中的一種或幾種，其與藥物重量比為0.01▲0.1∶1，優(yōu)選為0.03▲0.07∶1；支撐劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、甘氨酸、山梨醇或低分子右旋糖苷中的一種或幾種，其與藥物重量比為0.5▲10∶1，優(yōu)選為1▲5∶1；金屬絡(luò)合劑為EDTA-2Na、乙二胺四乙酸鈣鈉或其組合，其與藥物重量比為0.001▲0.005∶1，優(yōu)選為0.002▲0.004∶1。
5.權(quán)利要求1-4任一所述的凍干粉針，單元劑量為4-8mg。
6.權(quán)利要求1-5任一所述的凍干粉針的制備方法，特征在于冷凍干燥的預凍階段20分鐘內(nèi)將溶液溫度降到-30至-35℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，冷凍干燥分三個階段，預凍階段20分鐘內(nèi)將溶液溫度降至-30至-35℃，維持2-4小時；升華階段壓強設(shè)置在10-30帕之間，溫度逐漸升至-5℃，維持4-6小時；二次升華階段以每小時5-10℃的速度升溫至30℃，維持3至5小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氫溴酸高烏甲素凍干粉針，還提供了氫溴酸高烏甲素凍干粉針的制備方法。本發(fā)明提供的凍干粉針含有氫溴酸高烏甲素，還可以含有藥學上可接受的載體，本發(fā)明提供的凍干粉針穩(wěn)定性好，復溶快。
文檔編號A61P25/00GK1600309SQ20041005967
公開日2005年3月30日 申請日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者孫盛茂, 趙大洲, 徐本明, 傅風華 申請人:汕頭市八達制藥有限公司