專利名稱：高烏甲素貼片的配方及制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于膜控釋型持續(xù)釋放經(jīng)皮給藥制劑的配方及制備，該制劑特別適于作長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛之用。
由于研制新藥需耗資巨大，投產(chǎn)日益困難，因此從已有的藥物通過(guò)改變劑型和給藥途徑以達(dá)到新的治療目的，減少藥物的毒副作用，使之療效更為理想已成為藥學(xué)研究十分重要的課題，這也是新藥開(kāi)發(fā)的又一途徑。六十年代初發(fā)展起來(lái)的透皮治療系統(tǒng)(Transdermal Theropeatlc System簡(jiǎn)稱TTS)就是一種新的給藥途徑。由于這類制劑較針劑、片劑優(yōu)越，具有釋藥時(shí)間長(zhǎng)、作用持久、恒速釋藥及使用方便等特點(diǎn)。因此發(fā)展很快。在國(guó)外已有“硝酸甘油、可樂(lè)定”等一些透皮控釋制劑出現(xiàn)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)也有一些類似的制劑出現(xiàn)，經(jīng)使用都得到較滿意的效果。
本發(fā)明的目的在于研制出一種具有長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛作用，又無(wú)需注射或內(nèi)服的可持續(xù)釋放藥物的高烏甲素貼片的配方及其制備(作)方法。
為使本發(fā)明的高烏甲素貼片在使用時(shí)，能夠產(chǎn)生類似于靜脈滴注的穩(wěn)態(tài)血藥濃度效果，所以本發(fā)明采用了控釋膜的經(jīng)皮給藥制劑的技術(shù)解決方案，使藥物受控釋膜的控制能夠恒速進(jìn)入體內(nèi)，以維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，從而產(chǎn)生持久的鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明具體包括高烏甲素貼片構(gòu)成、配方、制作工藝，現(xiàn)分述如下一、本發(fā)明的高烏甲素貼片構(gòu)成為5層結(jié)構(gòu)，其中(1)第一層為保護(hù)層，采用硅化防粘紙，無(wú)藥理作用，使用時(shí)撕去;(2)第二層為壓敏膠層，內(nèi)含高烏甲素藥物，其作用是粘附在皮膚上，并使其中所含的高烏甲素藥物可迅速透過(guò)皮膚進(jìn)入而達(dá)到有效治療的血藥濃度，在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生藥效;第三層為控釋層(即控釋膜)，起膜控釋作用。也就是當(dāng)壓敏膠層中的藥物透過(guò)皮膚進(jìn)入而達(dá)到有效治療的血藥濃度后，在控釋膜(層)下面的貯藥庫(kù)膠層內(nèi)的高烏甲素藥物通過(guò)本層(控釋膜)恒量恒速地遷移至壓敏膠層，之后經(jīng)皮膚進(jìn)入血液，以保持血藥濃度處于相對(duì)平穩(wěn)狀態(tài)(類似于靜脈滴注給藥);(4)第四層為貯藥庫(kù)膠層，內(nèi)含有可維持平穩(wěn)血藥濃度達(dá)到設(shè)計(jì)天數(shù)所需的藥量的高烏甲素;(5)第五層為背襯層，采用鋁箔，起支撐無(wú)藥理作用。
二、本發(fā)明高烏甲素貼片配方包括壓敏膠層配方、貯藥庫(kù)膠層配方以及這兩層中高烏甲素量的比例。其中1、壓敏膠層與貯藥庫(kù)膠層中高烏甲素含量比例為壓敏膠層中高烏甲素含量∶貯藥庫(kù)膠層中高烏甲素含量＝3～5∶4～6。
2、壓敏膠層配方為低-聚異丁烯∶高-聚異丁烯∶礦物油＝7∶6∶11，高烏甲素用量為基質(zhì)重量的16.5～16.7%，皮膚促滲劑用量為基質(zhì)重量的7.9～8.0%。
3、貯藥庫(kù)膠層配方為低-聚異丁烯∶高-聚異丁烯∶礦物油＝4∶6∶10，高烏甲素用量為基質(zhì)重量的15%，皮膚促滲劑用量為基質(zhì)重量的8%。
4、上述各配方中所述的基質(zhì)是指由低-聚異丁烯、高-聚異丁烯和礦物油三種成分組成的基質(zhì);所述的皮膚促滲劑采用氮酮或二甲基亞砜或低級(jí)醇類;所述的礦物油采用液體石蠟;所述的低-聚異丁烯是平均分子量為40000的聚異丁烯;所述的高-聚異丁烯是平均分子量為1270000的聚異丁烯。
三、本發(fā)明制備(作)工藝方法該工藝方法包括壓敏膠配制、貯藥庫(kù)膠配制、高烏甲素貼片各層的制備(作)及合帶等工藝，現(xiàn)分述如下1、壓敏膠配制(1)、按上述壓敏膠層配方的量，取一定量的低-聚異丁烯和高-聚異丁烯置入密封容器中，并按這兩種聚異丁烯總量∶氯仿＝1∶10的量加入適量的氯仿，密封攪拌浸泡至完全溶解制成透明的壓敏膠體液備用。
(2)、按上述壓敏膠層配方的量，取適量的高烏甲素混懸于蒸餾水中，振搖，再加入按高烏甲素的用量∶氯仿＝1∶13～17的量確定三次萃取時(shí)氯仿的總用量，并將這些氯仿分成三次萃取使用，三次萃取后加入適量的無(wú)水硫酸鈉至脫水完全，合并三次萃取液備用。
(3)、按上述壓敏膠層配方的量向所得的三次萃取液中加入適量的礦物油和適量的皮膚促滲劑，混合均勻后加到上述所得的壓敏膠膠體液中去，再向其中加入適量的氯仿以保證涂布時(shí)粘度適宜，密封攪拌均勻即制得壓敏膠。
2、貯藥庫(kù)膠配制各種原料用量均按貯藥庫(kù)層配方取量。氯仿用量按“壓敏膠配制”工藝中的比例取量，各道工藝與“壓敏膠配制”工藝相同，最后制得貯藥庫(kù)膠。
3、涂布?jí)好裟z層制壓敏膠帶將上述所制得的壓敏膠均勻涂布在硅化防粘紙上形成厚度為40～60μm的壓敏膠層，即制成壓敏膠帶。
4、涂布貯藥庫(kù)膠層制貯藥庫(kù)膠帶。
將上述制得的貯藥庫(kù)膠均勻涂布在鋁箔(背襯層)上形成厚度為35～65μm的貯藥庫(kù)膠層，即制成貯藥庫(kù)膠帶。
5、制控釋層(即控釋膜)(1)、取乙烯-醋酸乙烯共聚物加入氯仿，并加熱迥流至完全溶解，將溶解后的乙烯-醋酸乙烯共聚物制成膜厚度為30μm的乙烯-醋酸乙烯共聚物膜，即控釋膜。
(2)、將制好的乙烯-醋酸乙烯共聚物膜(即控釋膜)平整的貼敷在貯藥庫(kù)膠帶的貯藥庫(kù)膠層面上。
6、合帶與制片將壓敏膠帶上無(wú)硅化防粘紙的一面與貯藥庫(kù)膠帶上有控釋膜的一面相貼敷，制成半成品，再制成每貼(片)含高烏甲素量為12～15mg的高烏甲素貼片成品。
至此，本發(fā)明達(dá)到了預(yù)期的目的。按照本發(fā)明技術(shù)解決方案制成的高烏甲素貼片是一種皮膚吸收膜控釋透皮治療劑。經(jīng)福建省省立醫(yī)院、福建醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院及中國(guó)人民解放軍空軍福州醫(yī)院等單位共259例的臨床驗(yàn)證，其結(jié)果表明高烏甲素貼片中的藥物經(jīng)皮膚吸收進(jìn)入血液達(dá)到有效濃度，經(jīng)過(guò)一定的時(shí)間后藥物在控釋膜的作用下，以恒速進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生類似靜脈滴注的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在投藥12小時(shí)內(nèi)高烏甲素貼片制劑與高烏甲素注射劑具有同等效果，在12小時(shí)至72小時(shí)內(nèi)高烏甲素貼片對(duì)疼痛強(qiáng)度的改善以及鎮(zhèn)痛的總有效率達(dá)90～92.7%明顯優(yōu)于高烏甲素注射劑的總有效率僅35%，這說(shuō)明本發(fā)明的高烏甲素貼片具有長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛的特點(diǎn)。而且在上述臨床驗(yàn)證的結(jié)果得知對(duì)手術(shù)后疼痛顯效為42.2%，總有效率為87.8%;對(duì)腫瘤疼痛顯效36.8%，總有效率為89.5%;其它疼痛如頭痛等顯效56.1%，總有效率為92.7%。無(wú)成癮性和明顯付作用。特別對(duì)中、小手術(shù)、腫瘤疼痛具有較好長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛作用，對(duì)感冒發(fā)熱引起的肌肉酸痛及其它頑固性疼痛例如風(fēng)濕痛、頭痛等的鎮(zhèn)痛作用更為顯著。本發(fā)明的高烏甲素貼片經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)光照、空氣、低濕、濕度、室溫貯存試驗(yàn)和低溫考察法試驗(yàn)證明其有較好的穩(wěn)定性。用簿層色譜法檢驗(yàn)經(jīng)低溫考察三個(gè)月后的樣品，未檢出分解物質(zhì)，這表明本發(fā)明的高烏甲素貼片的主藥物質(zhì)穩(wěn)定。據(jù)美國(guó)FDA，經(jīng)上述穩(wěn)定性考察方法，藥物在三個(gè)月內(nèi)無(wú)變化，可認(rèn)為本發(fā)明的高烏甲素貼片在三年內(nèi)是穩(wěn)定的。
附圖
是本發(fā)明的高烏甲素貼片構(gòu)成示意圖，其中的“1”表示保護(hù)層(硅化防粘紙)，“2”表示壓敏膠層，“3”表示控釋層(控釋膜)，“4”表示貯藥庫(kù)膠層，“5”表示背襯層(鋁箔)。
實(shí)施例1、本例為每貼(片)含高烏甲素為12mg的高烏甲素貼片的實(shí)施例，其配方按(表1)實(shí)施，其制備方法按上述技術(shù)解決方案實(shí)施，制成1000貼(片)，每貼約3.8cm2，含高烏甲素量為12mg/貼(片)。
實(shí)施例2、本例為每貼(片)含高烏甲素為15mg的高烏甲素貼片的實(shí)施例，其配方按(表2)實(shí)施，其制備方法按上述技術(shù)解決方案實(shí)施，制成1000貼(片)，每貼約3.8cm2，含高烏甲素量為15mg/貼(片)。
將上述實(shí)施例1、2制得的高烏甲素貼片與高烏甲素注射液進(jìn)行臨床應(yīng)用對(duì)比如下(1)、試驗(yàn)組1高烏甲素貼片15mg/貼(即實(shí)施例2)兩貼;試驗(yàn)組2高烏甲素貼片12mg/貼(即實(shí)施例1)兩貼。將其貼于兩耳后無(wú)發(fā)處，單次給藥，保留72小時(shí)，同時(shí)肌注生理鹽水2毫升。
(2)、對(duì)照組無(wú)高烏甲素空白貼片兩貼貼于兩耳后無(wú)發(fā)處，保留72小時(shí)，同時(shí)肌注高烏甲素注射液2ml∶4mg。
經(jīng)上述試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床對(duì)比試驗(yàn)得知在0～12、24～48、72小時(shí)三個(gè)時(shí)間區(qū)段內(nèi)，高烏甲素貼片劑量24mg/次(即實(shí)施例1二貼)和30mg/次(即實(shí)施例2二貼)兩種劑量對(duì)手術(shù)后疼痛的鎮(zhèn)痛顯效率和總有效率無(wú)顯著差異，兩個(gè)不同劑量組(試驗(yàn)組1、2)在0～12小時(shí)內(nèi)其鎮(zhèn)痛總有效率與對(duì)照組比較也無(wú)顯著差異，說(shuō)明經(jīng)皮吸收后兩種劑量的試驗(yàn)組都可達(dá)到注射劑的同等效果。12小時(shí)后至72小時(shí)，兩個(gè)試驗(yàn)組1、2對(duì)疼痛強(qiáng)度的改善以及鎮(zhèn)痛總有效率為90.57～92.86%優(yōu)于注射劑(對(duì)照組)總有效率為41.16～45.1%，說(shuō)明兩試驗(yàn)組1、2具有長(zhǎng)效特點(diǎn)。其中24mg/次(實(shí)施例1)組和30mg/次(實(shí)施例2)組鎮(zhèn)痛起效時(shí)間分別為1.58±0.49小時(shí)，1.62±0.51小時(shí)，作用維持時(shí)間分別為71.41±0.63小時(shí)，70.13±0.49小時(shí)。
權(quán)利要求
1.一種膜控釋型經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于該制劑為5層結(jié)構(gòu)的高烏甲素貼片，它由硅化防粘紙保護(hù)層、內(nèi)含高烏甲素藥物的壓敏膠層、采用乙烯-醋酸乙烯共聚物膜作控釋膜的控釋層、內(nèi)含高烏甲素藥物的貯藥庫(kù)膠層和鋁箔背襯層構(gòu)成，每貼(片)制劑含高烏甲素為12～15mg。
2.用于配制權(quán)利要求1所述的高烏甲素貼片的配方，其特征在于該配方包括壓敏膠層配方、貯藥庫(kù)膠層配方以及這兩層中高烏甲素含量比例，其中2、1、所述的壓敏膠層與貯藥庫(kù)膠層中高烏甲素含量比例為，壓敏膠層中高烏甲素含量∶貯藥庫(kù)膠層中高烏甲素含量＝3～5∶4～6，2、2、所述的壓敏膠層配方為，低-聚異丁烯∶高-聚異丁烯∶礦物油＝7∶6∶11，高烏甲素用量為基質(zhì)重量的16.5～16.7%，皮膚促滲劑用量為基質(zhì)重量的7.9～8.0%，2、3、所述的貯藥庫(kù)膠層配方為，低-聚異丁烯∶高-聚異丁烯∶礦物油＝4∶6∶10，高烏甲素用量為基質(zhì)重量的15%，皮膚促滲劑用量為基質(zhì)重量的8%，2、4、上述各種配方中所述的基質(zhì)是指由低-聚異丁烯、高-聚異丁烯和礦物油三種成份組成的基質(zhì)。
3.用于制備(作)權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述的高烏甲素貼片的工藝方法，其特征在于該工藝方法包括壓敏膠配制，貯藥庫(kù)膠配制、高烏甲素貼片各層(壓敏膠層、貯藥庫(kù)膠層、控釋層)制備(作)、制帶及合帶、制片工藝，其中3、1、所說(shuō)的壓敏膠配制工藝為A)、按上述壓敏膠層配方的量，取適量的低-聚異丁烯和高-聚異丁烯置入密封容器中，并按這兩種聚異丁烯總量∶氯仿＝1∶10的量加入適量的氯仿，密封攪拌浸泡至完全溶解制成透明的壓敏膠膠體液，B)、按上述壓敏膠層配方的量，取適量的高烏甲素混懸于蒸餾水中，振搖，再加入按高烏甲素的用量∶氯仿＝1∶13～17的量確定三次萃取時(shí)氯仿的總用量，用氯仿進(jìn)行三次萃取，萃取后加入適量的無(wú)水硫酸鈉至脫水完全，合并三次萃取液。C)、按上述壓敏膠層配方的量向所得的三次萃取液中加入適量的礦物油和適量的皮膚促滲劑，混合均勻后加到上述所得的壓敏膠膠體液中去，再向其中加入適量的氯仿以保證涂布時(shí)粘度適宜，密封攪拌均勻制得壓敏膠，3、2、所說(shuō)的貯藥庫(kù)膠配制工藝為各種原料用量均按上述貯藥庫(kù)膠層配方取量，氯仿用量按上述“壓敏膠配制工藝”中的相應(yīng)比例取量，貯藥庫(kù)膠配制工藝采用與上述“壓敏膠配制工藝”相同的工藝配制，3、3、所說(shuō)的壓敏膠層和壓敏膠帶的制備(作)工藝為將上述所制得的壓敏膠均勻涂布在硅化防粘紙上形成厚度為40～60μm的壓敏膠層，即制成壓敏膠帶，3、4、所說(shuō)的貯藥庫(kù)膠層和貯藥庫(kù)膠帶的制備(作)工藝為將上述所制得的貯藥庫(kù)膠均勻涂布在鋁箔背襯層上形成厚度為35～65μm的貯藥庫(kù)膠層，即制成貯藥庫(kù)膠帶，3、5、所說(shuō)的控釋層的制備(作)工藝為A)、取乙烯-醋酸乙烯共聚物加入氯仿，并加熱迥流至完全溶解，將溶解的乙烯-醋酸乙烯共聚物制成膜厚度為30μm的乙烯-醋酸乙烯共聚物膜，B)、將制好的乙烯-醋酸乙烯共聚物膜平整的貼敷在貯藥庫(kù)膠帶的貯藥庫(kù)膠層面上，3、6、所說(shuō)的合帶、制片工藝為將壓敏膠帶上無(wú)硅化防粘紙的一面與貯藥庫(kù)膠帶上有控釋膜的一面相貼敷，再制成含高烏甲素量為12～15mg/貼(片)的成品。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求2的高烏甲素貼片的配方，其特征在于所述的低-聚異丁烯是平均分子量為40000的聚異丁烯，高-聚異丁烯是平均分子量為1270000的聚異丁烯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求2的高烏甲素貼片的配方，其特征在于所述的皮膚促滲劑可采用氮酮或二甲基亞砜或低級(jí)醇類。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求2的高烏甲素貼片的配方，其特征在于所述的礦物油可采用液體石蠟。
全文摘要
本發(fā)明屬于膜控釋型經(jīng)皮給藥制劑高烏甲素貼片的配方與制備工藝。該制劑包括有保護(hù)層、壓敏膠層、控釋層、貯藥庫(kù)膠層及背襯層。當(dāng)投藥后能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效治療的血藥濃度，隨后由于控釋(膜)層的作用藥物以恒速進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生類似于靜脈滴注的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。投藥12小時(shí)內(nèi)本貼片制劑與高烏甲素注射劑有同等效果。對(duì)其它頑固性疼痛(風(fēng)濕痛、頭痛)效果更為顯著。該制劑穩(wěn)定性可達(dá)2年之久。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1074117SQ9210023
公開(kāi)日1993年7月14日 申請(qǐng)日期1992年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月10日
發(fā)明者戴建平, 安一明, 蔣曉明, 徐金星 申請(qǐng)人:福州金山制藥廠