專利名稱：一種治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥提取物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥提取物及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN)是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，其成人糖尿病發(fā)病率至少達(dá)到60% [許曼音主編，糖尿病學(xué)，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2010年版，435頁(yè)]。糖尿病周圍神經(jīng)病變是造成糖尿病足及截肢的最主要原因，可使截肢的危險(xiǎn)升高1. 7倍，如果已發(fā)生足畸形則危險(xiǎn)性升高12倍，既往曾有足潰瘍史的病人則截肢危險(xiǎn)率上升36倍。目前在非創(chuàng)傷原因造成的截肢中50% -75%是由于糖尿病神經(jīng)病變?cè)斐傻?，糖尿病人一旦發(fā)生神經(jīng)病變，生命質(zhì)量將受到嚴(yán)重?fù)p害，5-10年內(nèi)死亡率可達(dá)25% -50%，有癥狀的糖尿病自主神經(jīng)病變出現(xiàn)后5-8年內(nèi)死亡率為-44% [Argoff CE,Cole BE,Fishbain DA,Irving GA. Diabetic peripheral neuropathic pain clinical and quality-of-life issues [J]. Mayo Clin Proc 2006 ;81 :S3_11]，由于 DPN 的高發(fā)病率及嚴(yán)重的致殘率，DPN的防治已成為糖尿病研究的重要課題。但其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)有效的治療方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種安全有效的治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥提取物及其制備方法。本發(fā)明所提供的中藥提取物是以下述質(zhì)量份的七味中藥為原料提取得到的黃芪 600-1200份、丹參600-1200份、狗脊400-600份、牛膝400-600份、木瓜400-600份、延胡索 400-600份和赤芍400-600份。上述各味中藥均符合中國(guó)藥典2010年版一部正文各藥材項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。制備上述中藥提取物的方法包括下述步驟1)將黃芪、丹參和延胡索混合后用質(zhì)量濃度為50% -70%的乙醇水溶液回流提取，分別收集提取液和藥渣，將收集的提取液記為提取液1 ；2)將所述藥渣與赤芍混合，加水煎煮，收集煎煮液；3)將牛膝、狗脊和木瓜混合后用質(zhì)量濃度為60% -90%的乙醇水溶液回流提取， 收集提取液，記為提取液2;4)將提取液1、提取液2和煎煮液合并，即得所述中藥提取物。上述步驟1)中所述回流提取至少進(jìn)行2次；每次提取時(shí)，所述質(zhì)量濃度為 50%-70%乙醇水溶液的加入量為黃芪、丹參和延胡索質(zhì)量之和的5-8倍；每次提取的時(shí)間為1-2小時(shí)。優(yōu)選提取條件為所述回流提取進(jìn)行3次，合并3次提取液；每次提取時(shí)，質(zhì)量濃度為60%乙醇水溶液的加入量為黃芪、丹參和延胡索質(zhì)量之和的6倍；每次提取的時(shí)間為 1. 5小時(shí)。
4
步驟幻中所述加水煎煮至少進(jìn)行2次；每次煎煮時(shí)，加水量為藥渣與赤芍質(zhì)量之和的8-12倍，每次煎煮的時(shí)間為1-2小時(shí)；所述煎煮的溫度為100-110°C。優(yōu)選提取條件為所述加水煎煮進(jìn)行3次，合并3次煎煮液；每次煎煮時(shí)，加水量為藥渣與赤芍質(zhì)量之和的10倍，每次煎煮的時(shí)間為1.5小時(shí)，煎煮的溫度為100°C步驟幻中所述回流提取至少進(jìn)行2次；每次提取時(shí)，所述質(zhì)量濃度為60% -90% 乙醇水溶液的加入量為牛膝、狗脊和木瓜質(zhì)量之和的6-10倍；每次提取的時(shí)間為1-2小時(shí)。優(yōu)選提取條件為所述回流提取進(jìn)行3次，合并3次提取液；每次提取時(shí)，質(zhì)量濃度為80%乙醇水溶液的加入量為牛膝、狗脊和木瓜質(zhì)量之和的8倍；每次提取的時(shí)間為1. 5 小時(shí)。所述方法還包括下述步驟將提取液1、提取液2和煎煮液的合并液濃縮至70°C測(cè)定相對(duì)密度為1. 25 1. 30的浸膏、減壓干燥，即得所述中藥提取物；或?qū)⑺鎏崛∫?和提取液2合并，濃縮至70°C測(cè)定相對(duì)密度為1. 25 1. 30的浸膏；將煎煮液濃縮至70°C測(cè)定相對(duì)密度為1. 25 1. 30的浸膏；將所述浸膏合并、減壓干燥，即得所述中藥提取物。本發(fā)明還提供了上述中藥提取物的應(yīng)用。本發(fā)明所提供的應(yīng)用是所述中藥提取物在制備治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還保護(hù)一種用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥組合物。所述中藥組合物，其含有本發(fā)明提供的中藥提取物，以及藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、 吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。含有本發(fā)明中藥提取物的中藥組合物可以制成片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。以制備顆粒劑為例進(jìn)行說(shuō)明。將干燥后的中藥提取物粉碎成細(xì)粉，取500g，加入 500g可溶性淀粉與糊精的混合物(質(zhì)量比1 l)、10g甜菊苷混勻，用質(zhì)量濃度為80%的乙醇水溶液制粒，干燥、整粒，制成顆粒1000g。分裝成Sg/袋。用法與用量開水沖服，一次1袋，一日3次。上述細(xì)粉符合2010版藥典對(duì)細(xì)粉的規(guī)定指能全部通過(guò)五號(hào)篩，并含能通過(guò)六號(hào)篩不少于95%的粉末。糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，采用電生理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，DPN在某些糖尿病患者早期已有發(fā)生，隨著糖尿病病程的增加發(fā)病率也隨之增加。 目前治療主要是(1)控制血糖；( 控制血壓；C3)藥物治療包括醛糖還原酶抑制劑 (ARI)、擴(kuò)張血管藥物、抗凝劑及蛇酶、神經(jīng)節(jié)苷脂、維生素類、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、Y -亞麻酸、糖基化阻斷劑、自由基清除劑、對(duì)癥治療等，這些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的療效有效，但臨床療效不滿意。祖國(guó)醫(yī)學(xué)無(wú)糖尿病周圍神經(jīng)病變這一病名，但有消渴病日久，合并“手足麻木”、“腿膝枯細(xì)”、“痹癥”、“痿癥”等記載。其相關(guān)論述散見(jiàn)于“痹證”、“痿證”、“痿辟足”、“麻木”等病證當(dāng)中。消渴病早期的基本病機(jī)是陰虛燥熱，病程遷延，燥熱傷氣，同時(shí)陰損耗氣而致氣陰兩傷，氣虛則血行無(wú)力，陰虛則脈道艱澀，從而導(dǎo)致瘀阻脈絡(luò)。故糖尿病患者，特別是中晚期的2型糖尿病患者普遍存在瘀血的征象。消渴病痹痿是消渴病日久損及肝腎，導(dǎo)致肝腎氣陰兩傷，久病入絡(luò)，導(dǎo)致脈絡(luò)痹阻不通，不通則痛，不通則肌膚失榮，而出現(xiàn)肢體的麻木、 疼痛、乏力、局部發(fā)冷等表現(xiàn)，終至四肢痿廢不用。故糖尿病周圍神經(jīng)病變基本病機(jī)為肝腎虧虛，絡(luò)氣虛滯，絡(luò)脈瘀阻，基本治法為益氣補(bǔ)腎、化瘀通絡(luò)，本發(fā)明的復(fù)方顆粒則是在這一治則指導(dǎo)下組方的。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的復(fù)方顆粒不僅能明顯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀，而且可以有效地提高DPN患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，總有效率達(dá)到90. 3% ；同時(shí)在對(duì)麻木、震動(dòng)覺(jué)、痙攣、觸覺(jué)及疼痛、針刺覺(jué)、踝反射方面的改善也優(yōu)于對(duì)照組(P < 0. 01或P < 0. 05)?？傮w療效評(píng)價(jià)上明顯優(yōu)于目前臨床上常用的維生素制劑—— 彌可保(P < 0. 05)。且治療前后血常規(guī)及肝、腎功能無(wú)顯著性差異，治療過(guò)程中，兩組病人均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。說(shuō)明該復(fù)方顆粒治療糖尿病周圍神經(jīng)病變安全有效。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可通過(guò)商業(yè)途徑獲得。下述實(shí)施例中所用的黃芪、丹參、狗脊、牛膝、木瓜、延胡索和赤芍均符合中國(guó)藥典 2010年版一部正文各藥材項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。投料前，通過(guò)鑒定，各味藥材實(shí)物與名稱相符， 質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例1、制備用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥復(fù)方顆粒1.處方黃芪600g 丹參600g狗脊400g 牛膝400g木瓜400g 延胡索400g 赤芍400g2.制法以上7味，黃芪、丹參、延胡索加質(zhì)量濃度為60%乙醇水溶液加熱回流提取3次，每次加醇量為藥材質(zhì)量的6倍，每次提取1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，得濾液(1)。黃芪、丹參、延胡索的藥渣與赤芍合并，加水煎煮3次，煎煮的溫度為100°C，每次加水量為藥材質(zhì)量的10倍，每次煎煮1. 5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 25 1. 30 (700C ) 浸膏，得浸膏( 備用。牛膝、狗脊、木瓜加質(zhì)量濃度為80%乙醇水溶液加熱回流提取3次， 每次加醇量為藥材質(zhì)量的8倍，每次提取1.5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，得濾液(3)。濾液(3) 與濾液(1)合并，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.25 1.30(70°C )浸膏，與上述浸膏(2) 合并，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，得到中藥提取物。取500g上述中藥提取物加入250g可溶性淀粉、250g糊精、IOg甜菊苷，混勻，用質(zhì)量濃度為80%的乙醇水溶液制粒，干燥、整粒，制成顆粒lOOOg，即得。實(shí)施例2、用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥復(fù)方顆粒的臨床效果試驗(yàn)1研究對(duì)象1. 1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WH0PNTF的關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)研究，制定如下診斷標(biāo)準(zhǔn)。①符合WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999年)；②四肢(至少在雙下肢)有持續(xù)性疼痛和/或感覺(jué)異常；③雙側(cè)或一側(cè)踝反射減弱；④振動(dòng)覺(jué)減弱；⑤主側(cè)(以利手側(cè)算)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減低；⑥除外其他因素(如遺傳、酒精中毒、尿毒癥、甲減、藥物等)引起的周圍神經(jīng)病變。
6
1. 2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的辨證標(biāo)準(zhǔn)，證屬氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻者(具備氣虛、陰虛、血瘀辨證標(biāo)準(zhǔn)者為氣陰兩虛、絡(luò)脈痹阻證)。1. 3納入病例標(biāo)準(zhǔn)凡診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變，年齡在30 75歲之間者，可納入試驗(yàn)病例。1. 4排除病例標(biāo)準(zhǔn)①年齡在30歲以下或75歲以上的患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者；④嚴(yán)重的肝腎損害或心腦血管疾病者， 近一月內(nèi)未出現(xiàn)急性心腦血管病；⑤合用其他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物者；⑥不合作
者ο2研究方法2. 1隨機(jī)分組全部病例來(lái)源于2007年6月至2009年12月間在北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及病房病例，共240例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，按就診順序按照隨機(jī)表隨機(jī)分為治療組120例，對(duì)照組120例。2. 2調(diào)整階段1個(gè)月，所有受試者均接受糖尿病教育，通過(guò)飲食控制，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，選用口服降糖藥或胰島素，使血糖控制在空腹(FBG) < 7.0mmol/L，餐后血糖(PBG) < 9.0mmol/L，糖化血紅蛋白(HbAlC) < 7. 0%，并根據(jù)患者血壓、血脂情況選用適當(dāng)降壓、 調(diào)脂藥物，使血壓、血脂控制在正常的范圍內(nèi)。2. 3治療階段經(jīng)過(guò)一個(gè)月的調(diào)整階段，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)入治療階段。所有受試者均維持原有基礎(chǔ)治療。治療組在基礎(chǔ)治療的同時(shí)加服實(shí)施例1制備的顆粒劑，每次8 克，每日2次。對(duì)照組給予彌可保500 μ g/次，口服，3次/d。彌可保(甲鈷胺)由蘇州衛(wèi)材制藥有限公司生產(chǎn)。2. 4觀察指標(biāo)2. 4. 1安全性指標(biāo)血常規(guī)，肝功能，腎功能，治療前后各檢查一次，隨時(shí)記錄用藥期間的不良反應(yīng)。2. 4. 2 一般性指標(biāo)①血脂(TC，TG, LDL, HDL)治療前后各檢查一次血壓每周檢查一次；②血糖(空腹及餐后2小時(shí)血糖)采用羅氏樂(lè)康全-2血糖儀，每2周檢查一次；③ 糖化血紅蛋白(HbAlC)采用德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的糖化血紅蛋白分析儀(DCA2000+)及試劑盒，治療前后各檢測(cè)一次。2. 4. 3療效指標(biāo):①中醫(yī)癥狀改善采用中醫(yī)征候積分的方法評(píng)價(jià)治療前后征候總積分，根據(jù)每一癥狀有無(wú)及輕重程度分別記0、2、4、6分。中醫(yī)癥候?qū)W量表
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥提取物，是以下述質(zhì)量份的七味中藥為原料提取得到的黃芪600-1200份、丹參600-1200份、狗脊400-600份、牛膝400-600份、木瓜 400-600份、延胡索400-600份和赤芍400-600份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥提取物，其特征在于所述中藥的提取物是按照權(quán)利要求3-8中任一項(xiàng)所述方法制備得到的。
3.制備權(quán)利要求1所述治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥提取物的方法，包括下述步驟1)將所述黃芪、丹參和延胡索混合后，用質(zhì)量濃度為50%-70%的乙醇水溶液回流提取，分別收集提取液和藥渣，將收集的提取液記為提取液1 ；2)將所述藥渣與赤芍混合，加水煎煮，收集煎煮液；3)將牛膝、狗脊和木瓜混合后用質(zhì)量濃度為60%-90%的乙醇水溶液回流提取，收集提取液，記為提取液2 ；4)將提取液1、提取液2和煎煮液合并，即得所述中藥提取物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟1)中所述回流提取至少進(jìn)行2次； 每次提取時(shí)，所述質(zhì)量濃度為50% -70%乙醇水溶液的加入量為黃芪、丹參和延胡索質(zhì)量之和的5-8倍；每次提取的時(shí)間為1-2小時(shí)；優(yōu)選提取條件為步驟1)中所述回流提取進(jìn)行3次，合并3次提取液；每次提取時(shí)，質(zhì)量濃度為60%乙醇水溶液的加入量為黃芪、丹參和延胡索質(zhì)量之和的6倍；每次提取的時(shí)間為1.5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于步驟2、中所述加水煎煮至少進(jìn)行2 次；每次煎煮時(shí)，加水量為藥渣與赤芍質(zhì)量之和的8-12倍，每次煎煮的時(shí)間為1-2小時(shí)；所述煎煮的溫度為100-110°C ；優(yōu)選提取條件為步驟2、中所述加水煎煮進(jìn)行3次，合并3次煎煮液；每次煎煮時(shí)，加水量為藥渣與赤芍質(zhì)量之和的10倍，每次煎煮的時(shí)間為1. 5小時(shí)，煎煮的溫度為100°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟3)中所述回流提取至少進(jìn)行2次；每次提取時(shí)，所述質(zhì)量濃度為60% -90%乙醇水溶液的加入量為牛膝、狗脊和木瓜質(zhì)量之和的6-10倍；每次提取的時(shí)間為1-2小時(shí)；優(yōu)選提取條件為步驟幻中所述回流提取進(jìn)行3次，合并3次提取液；每次提取時(shí)，質(zhì)量濃度為80%乙醇水溶液的加入量為牛膝、狗脊和木瓜質(zhì)量之和的8倍；每次提取的時(shí)間為1. 5小時(shí)。
7 根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述方法還包括下述步驟將所述提取液1、提取液2和煎煮液的合并液濃縮至70°C測(cè)定相對(duì)密度為1. 25 1. 30的浸膏、減壓干燥，即得所述中藥提取物；或?qū)⑺鎏崛∫?和提取液2合并，濃縮至70°C測(cè)定相對(duì)密度為1. 25 1. 30的浸膏； 將所述煎煮液濃縮至70°C測(cè)定相對(duì)密度為1. 25 1. 30的浸膏；將所述浸膏合并、減壓干燥，即得所述中藥提取物。
8.權(quán)利要求1或2所述中藥提取物在制備治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物中的應(yīng)用。
9.一種用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥組合物，含有權(quán)利要求1或2所述中藥提取物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的中藥組合物，其特征在于所述中藥組合物由下述質(zhì)量份的物質(zhì)組成權(quán)利要求1或2所述中藥提取物500-800份、可溶性淀粉250-400份、糊精 250-400份和甜菊苷10份-14份；所述中藥組合物的劑型為顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中藥提取物及其制備方法。該中藥提取物是以下述質(zhì)量份的七味中藥為原料提取得到的黃芪600-1200份、丹參600-1200份、狗脊400-600份、牛膝400-600份、木瓜400-600份、延胡索400-600份和赤芍400-600份。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的中藥提取物不僅能明顯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀，而且可以有效地提高DPN患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，總有效率達(dá)到90.3％；同時(shí)在對(duì)麻木、震動(dòng)覺(jué)、痙攣、觸覺(jué)及疼痛、針刺覺(jué)、踝反射方面的改善也優(yōu)于對(duì)照組?？傮w療效評(píng)價(jià)上明顯優(yōu)于目前臨床上常用的維生素制劑-彌可保(P＜0.05)。且治療前后血常規(guī)及肝、腎功能無(wú)顯著性差異，治療過(guò)程中，兩組病人均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。說(shuō)明該復(fù)方顆粒治療糖尿病周圍神經(jīng)病變安全有效。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102512518SQ20121000179
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月5日
發(fā)明者高彥彬 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)