專利名稱：一種鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明 涉及一種鎮(zhèn)咳類藥物制備的新工藝，具體涉及鎮(zhèn)咳類原料藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)的制備新工藝。
背景技術(shù)：
氫溴酸右美沙芬，又名氫溴酸右甲嗎喃，化學(xué)名為3-甲氧基-17-甲基-9 α，13 α，14 α嗎啡喃氫溴酸鹽水合物，是一種中樞性鎮(zhèn)咳藥，主要抑制延腦的咳嗽中樞而發(fā)揮作用。感冒、急慢性支氣管炎、咽喉炎、支氣管哮喘，肺結(jié)核及其它上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。目前在氫溴酸右美沙芬的關(guān)鍵中間體1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氫異喹啉(混旋體)這步的利用過程中，一般的收率最高只有50%左右，拆分過程中得到的 1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)都是舍去部分，這樣就造成在右美沙芬關(guān)鍵中間體的這步利用率普遍偏低，造成成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供制備氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體
1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)的制備新工藝，旨在克服以上合成工藝中的缺點(diǎn)、降低成本、使之操作簡潔安全、更是合格工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為一種鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1- (4-甲氧基) 芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)的制備工藝，其特征在于具體步驟為
(1) 1- (4-甲氧基)芐基-2-烷?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)的制
備
以1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)中舍去的1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)為原料，加入1_ (4-甲氧基)芐基_1，2，3,4, 5,6, 7,8-八氫異喹啉(左旋體)0. 9 3倍摩爾量的?；噭胤磻?yīng) 1 4小時(shí)，溫度控制在20 90°C，經(jīng)過?；磻?yīng)得到1- (4-甲氧基)芐基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)，?；噭┻x自以下甲酸、乙酸、草酸、2-羥基-3-荼甲酸等；乙酸酐、鄰苯二甲酸酐等；光氣、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氯氰、三氟一氯嘧啶等；乙酰乙酸乙酯等，優(yōu)選乙酸酐；?；噭﹥?yōu)選1. 1倍摩爾量，反應(yīng)溫度優(yōu)選80°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選3小時(shí)，反應(yīng)過程氮?dú)獗Ｗo(hù)。(2) 1- (4-甲氧基)芐基-2-烷酰基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氫異喹啉(混旋體)的制備
1- (4-甲氧基)芐基-2-烷?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)在無水溶劑中，堿性條件下消旋化反應(yīng)得到1- (4-甲氧基)芐基-2-烷?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)，其中堿選自以下氫化 鋰、氫化鈉、氨基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等，溶劑選自以下無水甲醇、絕對(duì)無水乙醇、苯、甲苯、二甲苯等，反應(yīng)時(shí)間在24 50小時(shí)，反應(yīng)溫度在 10 160°C ；堿優(yōu)選乙醇鈉，溶劑優(yōu)選絕對(duì)無水乙醇，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選48小時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選 80°C回流狀態(tài)，反應(yīng)過程氮?dú)獗Ｗo(hù)。(3) 1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氫異喹啉(混旋體)的制備在消旋化反應(yīng)借宿后，堿性條件下，水解得1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉 (混旋體)，其中水解溫度為20 120°C，反應(yīng)時(shí)間為12 36小時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選80°C， 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選24小時(shí)，反應(yīng)過程氮?dú)獗Ｗo(hù)。本發(fā)明中各反應(yīng)的化學(xué)方程式如下
(1)酰化
^jJ--m·
Ti~Tl
-^^'OQU,"^r "sOCH,
IP=
(2)消旋化
CX^N-C-ROQj-I-R
Voch ^^ %
OCH2k^0CH2
-‘is2 2 ^ ESTB-1'鏟三
I- .S^.- -Smr S-1 .Ζ,w,ν, ( ,O-,i^jif
(3)水解
C §,W
α ▲
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、丫廣義H I ,,
I J\ff、
、義艦U、
.'.OQH1？罵.=-Γ運(yùn)工
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明的目的在于提供制備氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4_甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(右旋體)的制備新工藝，旨在克服以上合成工藝中的缺點(diǎn)、降低成本、使之操作簡潔安全、更是合格工業(yè)化生產(chǎn)，在本發(fā)明中1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)的收率達(dá)到55 69%。
具體實(shí)施例方式以下典型反應(yīng)用來舉例說明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡單替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。實(shí)施例1
步驟1 (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)的制備
在500毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入150gl-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)，1. 1倍摩爾量的乙酸酐，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)， 升溫至80°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)，保溫反應(yīng)完畢，減壓蒸餾，蒸餾完畢，加入2摩爾量的無水乙醇重結(jié)晶，離心，烘干得淺黃色固體I" (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)142. 8 g, 收率為81. 8%。步驟2 :1- (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體) 的制備
在500毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入142. 8gl-(4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)、2摩爾量的絕對(duì)無水乙醇、 0. 8摩爾量的乙醇鈉，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至80°C保溫反應(yīng)48小時(shí)，得1- (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)。步驟3 :1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氫異喹啉(混旋體)的制備 在步驟2中加入1. 5倍摩爾量的純化水，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80°C保溫反應(yīng)24小時(shí)，保溫完畢，
減壓蒸餾，蒸畢，加入2倍摩爾量的甲苯和0. 5倍摩爾量的純化水萃取，舍去水層，甲苯層減壓蒸餾至干，測旋光為0，得到淺黃色粘稠狀液體1-(4_甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)89. 7g，收率為 73. 1%，總收率為59. 8%。實(shí)施例2
步驟1 (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體).的制備
在500毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入150gl- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)，1. 1倍摩爾量的乙酸，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)， 升溫至80°C，保溫反應(yīng)4小時(shí)，保溫反應(yīng)完畢，減壓蒸餾，蒸餾完畢，加入2摩爾量的無水乙醇重結(jié)晶，離心，烘干得淺黃色固體I" (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)143. 4 g，收率為82. 1%。步驟2 :1- (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8_八氫異喹啉(混旋體) 的制備
在500毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入143. 4gl-(4-甲氧基)芐基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)、2摩爾量的絕對(duì)無水乙醇、 0. 9摩爾量的乙醇鈉，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至80°C保溫反應(yīng)48小時(shí)，得1- (4-甲氧基)芐基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)。步驟3 :1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氫異喹啉(混旋體)的制備 在步驟2中加入1. 5倍摩爾量的純化水，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80°C保溫反應(yīng)24小時(shí)，保溫完畢，
減壓蒸餾，蒸畢，加入2倍摩爾量的甲苯和0. 5倍摩爾量的純化水萃取，舍去水層，甲苯層減壓蒸餾至干，測旋光為0，得到淺黃色粘稠狀液體1-(4_甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)90. 2g，收率為 73. 2%，總收率為60. 1%。
實(shí)施例3
步驟1 :1- (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)的制備
在500毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入150gl- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)，1. 1倍摩爾量的甲酸，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)， 升溫至80°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)，保溫反應(yīng)完畢，減壓蒸餾，蒸餾完畢，加入2摩爾量的無水甲醇重結(jié)晶，離心，烘干得淺黃色固體I" (4-甲氧基)芐基-2-甲?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)134. 4 g,收率為80. 8%步驟2 :1- (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8_八氫異喹啉(混旋體) 的制備
在500毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入134. 4gl-(4-甲氧基)芐基-2-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)、2摩爾量的無水甲醇、 0.8摩爾量的甲醇鈉，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至67°C保溫反應(yīng)48小時(shí)，得1- (4-甲氧基)芐基-2-甲?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)。步驟3 :1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氫異喹啉(混旋體)的制備 在步驟2中加入1. 5倍摩爾量的純化水，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80°C保溫反應(yīng)24小時(shí)，保溫完畢，
減壓蒸餾，蒸畢，加入2倍摩爾量的甲苯和0. 5倍摩爾量的純化水萃取，舍去水層，甲苯層減壓蒸餾至干，測旋光為0，得到淺黃色粘稠狀液體1-(4_甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)88. 2g，收率為 72. 7%，總收率為58. 8%。實(shí)施例4
步驟1 (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)的制備
在1000毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入300gl-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)，1. 1倍摩爾量的乙酸酐，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至80°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)，保溫反應(yīng)完畢，減壓蒸餾，蒸餾完畢，加入2摩爾量的無水乙醇重結(jié)晶，離心，烘干得淺黃色固體1-(4_甲氧基)芐基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)287. 6 g,收率為82. 4%。步驟2 1-(4-甲氧基)芐基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氫異喹啉(混旋體) 的制備
在1000毫升帶有溫度計(jì)和攪拌裝置的四口燒瓶中，開啟攪拌，依次加入 287. 6gl- (4-甲氧基)芐基-2-乙?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)、2摩爾量的絕對(duì)無水乙醇、0. 8摩爾量的乙醇鈉，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至80°C保溫反應(yīng)48小時(shí)，得 1- (4-甲氧基)芐基-2-乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)。步驟3 :1- (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8_八氫異喹啉(混旋體)的制備 在步驟2中加入1. 5倍摩爾量的純化水，氮?dú)獗Ｗo(hù)，80°C保溫反應(yīng)24小時(shí)，保溫完畢，
減壓蒸餾，蒸畢，加入2倍摩爾量的甲苯和0. 5倍摩爾量的純化水萃取，舍去水層，甲苯層減壓蒸餾至干，測旋光為0，得到淺黃色粘稠狀液體1-(4_甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)181. 2g，收率為73. 3%，總收率為60. 4%。
權(quán)利要求
1.1、一種鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)的制備工藝，其特征在于具體步驟為(1) 1-(4-甲氧基(芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)經(jīng)過?；磻?yīng)得到 1-(4_甲氧基)芐基-2-烷?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)；⑵1- (4-甲氧基)芐基-2-烷?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(左旋體)在堿性條件下消旋化得到I" (4-甲氧基)芐基-2-烷?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)；(3) 1- (4-甲氧基)芐基-2-烷?；?1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(右旋體)在堿性條件下水解得I" (4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟⑴?；磻?yīng)中?；噭┻x自以下甲酸、乙酸、草酸、2-羥基-3-荼甲酸的任意一種；或乙酸酐、鄰苯二甲酸酐的任意一種；或光氣、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氯氰、三氟一氯嘧啶的任意一種；或乙酰乙酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)制備方法，其特征在于，?；磻?yīng)酰化試劑優(yōu)選乙酸酐，摩爾量為0. 9 3. O倍，反應(yīng)溫度為20 90°C，反應(yīng)時(shí)間為1 4小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)制備方法，其特征在于?；磻?yīng)中摩爾用量優(yōu)選1. 1倍，反應(yīng)溫度優(yōu)選80°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選3小時(shí)，反應(yīng)過程氮?dú)獗Ｗo(hù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟⑵消旋化反應(yīng)中堿選自以下氫化鋰或氫化鈉或氨基鈉或甲醇鈉或乙醇鈉；反應(yīng)溶劑選以下無水甲醇或絕對(duì)無水乙醇或苯或甲苯或二甲苯，反應(yīng)時(shí)間在24 50小時(shí)，反應(yīng)溫度在10 160°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)制備方法，其特征在于消旋化試劑優(yōu)選乙醇鈉， 溶劑優(yōu)選乙醇鈉，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選48小時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選80°C回流狀態(tài)，反應(yīng)過程氮?dú)獗Ｗo(hù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟⑶水解反應(yīng)中反應(yīng)溫度為20 120°C，反應(yīng)時(shí)間為12 36小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(混旋體)制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟⑶水解反應(yīng)中反應(yīng)溫度優(yōu)選80°C反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬關(guān)鍵中間體1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)的制備工藝，先經(jīng)過酰化反應(yīng)得到1-(4-甲氧基)芐基-2-烷?；?1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(左旋體)；再在堿性條件下消旋化得到1-(4-甲氧基)芐基-2-烷?；?1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)；最后在堿性條件下水解得1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉(混旋體)；本工藝旨在克服以上合成工藝中的缺點(diǎn)、降低成本、使之操作簡潔安全、更是合格工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品收率達(dá)到55～69%。
文檔編號(hào)C07D217/20GK102219737SQ20111010871
公開日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2011年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月28日
發(fā)明者張鵬, 朱志勇, 王琳, 陳榮 申請(qǐng)人:江蘇寶眾寶達(dá)藥業(yè)有限公司