專利名稱：一種氫溴酸右美沙芬緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氫溴酸右美沙芬緩釋片及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氫溴酸右美沙芬(簡稱DM)為嗎啡喃類非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥，可抑制延腦咳嗽中樞 而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。其鎮(zhèn)咳作用與可待因相等或稍強。 一般治療劑量不抑制呼吸，長期服 用無成癮性和耐受性。其鎮(zhèn)咳作用強度與可待因相似，治療劑量時不抑制呼吸中樞。無 成癮性，亦無鎮(zhèn)痛作用。
氫溴酸右美沙芬從胃腸道吸收完全?？诜?小時左右血藥濃度達峰值(Cmax) 5. 0± 1.4ng/ml。消除半衰期(tl/2P)為7.9土1.75小時。本品在進入體循環(huán)前通過腸壁、門 脈及肝(有首過效應)。血槳中原型藥物(右嗎喃)濃度很低。有3-甲氧嗎啡烷、3-羥-17-甲嗎啡垸、3-羥嗎啡烷三個主要代謝產(chǎn)物，并有較大的個體差異。3-甲氧嗎啡烷在血漿 中的濃度最高，是主要活性成分。其它兩個代謝產(chǎn)物在血漿中的濃度很低，藥理作用較 微甚至可不計。
氫溴酸右美沙芬是一種良好的鎮(zhèn)咳藥物，對其制劑的研究日趨廣泛，但由于其半衰 期短，臨床上需多次給藥，血藥濃度波動較大，易引起副作用，因此DM的緩釋制劑是國 外研制的熱點，以期減少給藥次數(shù)，維持血藥濃度平穩(wěn)，降低不良反應發(fā)生率，但目前 上市的緩釋制劑很少。所以，研制DM的緩釋劑型具有廣泛的市場前景和可觀的經(jīng)濟效益。
氫溴酸右美沙芬緩釋片具有以下優(yōu)勢
1、與常規(guī)制劑比較，緩釋制劑釋藥速率平穩(wěn)，接近零級速度過程，能克服普通制劑 多劑量給藥后所產(chǎn)生的"峰谷"現(xiàn)象。常規(guī)制劑服藥后，藥物濃度迅速上升至最大值， 然后由于代謝，排泄及降解作用，又迅速降低，要將藥物濃度控制在最小有效濃度和最 大安全濃度之間比較困難；
42、 可使體內(nèi)有效血藥濃度維持時間長，且平穩(wěn)，藥物利用率可達80 90%，而常規(guī) 藥物的利用率僅為40 60%;
3、 可減少藥物對胃腸道的副作用。常規(guī)制劑由于口服后在腸道中迅速崩解溶出，對 胃腸道刺激大，制成控釋制劑可減少副作用；
4、 氫溴酸右美沙芬緩釋片口服避免了血藥濃度的明顯波動，不受進食或pH等影響， 提高了生物利用度。每天服藥2次、使用方便、不良反應減少、改善了患者順應性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的氫溴酸右美沙芬 緩釋片，具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、不良反應減少、改善了患者順應性等特 點。
本發(fā)明的氫溴酸右美沙芬緩釋片，其特征在于是由氫溴酸右美沙芬、阻滯劑、稀釋 劑、潤滑劑組成。
本發(fā)明所述的緩釋片，氫溴酸右美沙芬有效劑量為10mg 200mg，優(yōu)選為20mg 100mg。
本發(fā)明所述的緩釋片，其特征在于所述阻滯劑可選用羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分 散體、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、單 硬脂酸甘油酯、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。優(yōu)選羥丙甲基纖維素。
本發(fā)明所述的緩釋片，其特征在于所述稀釋劑可選用微晶纖維素、甘露醇、預膠化 淀粉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、乳糖、聚乙二醇、乙醇中的一種或一種以上， 優(yōu)選乳糖。
本發(fā)明所述的緩釋片，其特征在于所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、 氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上，優(yōu)選硬脂酸鎂。 本發(fā)明所述的緩釋片，其特征在于按重量百分比計算，其組成為-
氫溴酸右美沙芬 5 50%
阻滯劑 0 60%
稀釋劑 0 70%
5潤滑劑 0 5%
本發(fā)明所述的緩釋片，其特征在于所述緩釋片按照釋放度測定法(中國藥典2005年 版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C)第三 法裝置，以水250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，于每一操作容器內(nèi)投入l片，依法操 作，在2、 4、 8小時分別取溶液10ml，濾過，并即時在操作容器中補充同體積的溶劑。 取續(xù)濾液照分光光度法(《中國藥典》2005年版二部附錄IVA)，在278nm波長處分別 測定吸收度；另精密稱取氫溴酸右美沙芬對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每lml 中含80Pg的溶液，同法測定吸收度，分別計算出每片在不同時間的釋放量。本發(fā)明制備 的緩釋片在2、 4和8小時的釋放量應分別相應為標示量的30% 60%， 45% 70%和70% 以上。
本發(fā)明所述的緩釋片，其特征在于所述的緩釋片的制備方法，其包含如下步驟依 次取稱處方量的阻滯劑、氫溴酸右美沙芬、稀釋劑混和均勻，再加入處方量的潤滑劑混 合均勻，測中間體，8號沖壓片。
具體實施例 實施例l 處方
氫溴酸右美沙芬 30g 羥丙基甲基纖維素(K4M) 50g 乳糖(Flowlac-100) 70g 硬脂酸鎂 1. 5g
共制成 1000片
制劑工藝
依次取稱處方量的羥丙基甲基纖維素-K4M、氫溴酸右美沙芬、乳糖混和均勻，加入處 方量的硬脂酸鎂混合均勻，測中間體，8號沖壓片。
實施例2
6處方
氫溴酸右美沙芬 30g
羥丙基甲基纖維素(K4M) 50g
乳糖(Flowlac-100) 65g
硬脂酸鎂 1.2g
共制成 1000片
制劑工藝
依次取稱處方量的羥丙基甲基纖維素-K4M、氫溴酸右美沙芬、乳糖混和均勻，加入處 方量的硬脂酸鎂混合均勻，測中間體，8號沖壓片。
為了考察本發(fā)明的體外釋放效果，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄 XD第一法)，儀器裝置按溶出度測定法第三法裝置，測定了本發(fā)明制備的氫溴酸右美沙 芬緩釋片的體外釋放度。
以水250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，于每一操作容器內(nèi)投入l片，依法操作， 在2、 4、 8小時分別取溶液10ml，濾過，并即時在操作容器中補充同體積的溶劑。取續(xù) 濾液照分光光度法(《中國藥典》2005年版二部附錄IVA)，在278mn波長處分別測定 吸收度；另精密稱取氫溴酸右美沙芬對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每lml中含 80Pg的溶液，同法測定吸收度，分別計算出每片在不同時間的釋放量。本發(fā)明制備的緩 釋片在2、 4和8小時的釋放量應分別相應為標示量的30% 60%， 45% 70%和70%以上。
分別計算出每片在不同時間的釋放量。本發(fā)明緩釋片在2小時、4小時、8小時的釋 放量。
兩個實施例制備的氫溴酸右美沙芬緩釋片，釋放特征為
釋放度(％)2小時4小時8小時
實施例142. 4%61. 3%87. 8%
實施例240. 9%60. 9%85. 9%
二個實施例制備的氫溴酸右美沙芬緩釋片釋放曲線圖見附

圖1。
權(quán)利要求
1、一種氫溴酸右美沙芬緩釋片，其特征在于是由氫溴酸右美沙芬、阻滯劑、稀釋劑、潤滑劑組成。
2、 權(quán)力要求l所述的緩釋片，氫溴酸右美沙芬有效劑量為10mg 200mg，優(yōu)選為 20mg 100 mg。
3、 權(quán)力要求卜2中任一項所述的緩釋片，其特征在于-所述阻滯劑可選用羥丙甲基纖維素、蘇麗絲水分散體、乙基纖維素、甲基纖維素、 鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖 維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、單硬脂酸甘油酯、羥甲基纖維素 中的一種或一種以上制成。優(yōu)選羥丙甲基纖維素。所述稀釋劑可選用微晶纖維素、甘露醇、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、聚 乙烯醇、乳糖、聚乙二醇、乙醇中的一種或一種以上，優(yōu)選乳糖。所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月 掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上，優(yōu)選硬脂酸鎂。
4、 上述權(quán)利要求1-3中所述的緩釋片，其特征在于按重量百分比計算，其組成為氫溴酸右美沙芬 5 50% 阻滯劑 0 60% 稀釋劑 0 70% 潤滑劑 0 5%
5、 上述權(quán)利要求l-4中所述的緩釋片，其特征在于按重量計算，其組成為氫溴酸右美沙芬 30g羥丙基甲基纖維素(K4M) 50g乳糖(Flowlac-100) 70g硬脂酸鎂 1.5g共制成 1000片
6、 權(quán)利要求1-5中任一項所述的緩釋片的制備方法，其包含如下步驟 依次取稱處方量的阻滯劑、氫溴酸右美沙芬、稀釋劑混和均勻，再加入處方量的潤滑劑混合均勻，測中間體，8號沖壓片。
7、權(quán)利要求l-6中任一項所述的緩釋片，其特征在于，所述緩釋片按照釋放度測 定法(中國藥典2005年版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005 年版二部附錄XC)第三法裝置，以水250ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，于每一操 作容器內(nèi)投入l片，依法操作，在2、 4、 8小時分別取溶液10ml，濾過，并即時在操 作容器中補充同體積的溶劑。取續(xù)濾液照分光光度法(《中國藥典》2005年版二部附 錄IVA)，在278rai波長處分別測定吸收度；另精密稱取氫溴酸右美沙芬對照品適量， 加水溶解并定量稀釋制成每lml中含8(Hig的溶液，同法測定吸收度，分別計算出每片 在不同時間的釋放量。本發(fā)明制備的緩釋片在2、 4和8小時的釋放量應分別相應為標 示量的30% 60%， 45% 70%和70%以上。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的氫溴酸右美沙芬緩釋片，其特征在于是由氫溴酸右美沙芬、阻滯劑、稀釋劑、潤滑劑組成。本發(fā)明的氫溴酸右美沙芬緩釋片，具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、不良反應減少、改善了患者順應性等特點。
文檔編號A61K9/22GK101658500SQ200810118868
公開日2010年3月3日 申請日期2008年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月26日
發(fā)明者李育巧, 鵬 林, 鄭順利 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司