專利名稱：治療呼吸道疾病的苯并噁嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式1化合物 其中基團R1、R2和R3具有如權(quán)利要求書和說明書中所指出的含義，制備用于治療呼吸疾病的藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
β擬藥(Betamimetics)(β-腎上腺素能物質(zhì))由現(xiàn)有技術(shù)已知。關(guān)于這點可以參考例如US4,460,581中的有關(guān)內(nèi)容，其中指出β擬藥可用于治療各種疾病。
對于治療疾病的藥物而言，通常希望能夠制備具有較長作用持續(xù)時間的藥物。一般來說，這就確保了活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)揮治療效果所需的濃度在較長的時間內(nèi)有了保障，而無需按照頻繁的時間間隔重復(fù)施用藥物。此外，按照較長的時間間隔服用活性物質(zhì)也有助于患者的高度健康。特別希望制備一種能夠在治療上一天服用一次(單劑量)的藥物組合物。一天服用一次藥物所具有的優(yōu)勢在于患者可以相對較快地習(xí)慣在一天的某個時間點上規(guī)律服藥。
因此，本發(fā)明目的在于提供β擬藥，其一方面在呼吸疾病的治療中具有治療優(yōu)勢，此外其特征還在于具有較長的作用持續(xù)時間，因而可用于制備具有較長作用持續(xù)時間的藥物組合物。本發(fā)明的具體目的在于制備β擬藥，借助于其長期效應(yīng)，所述β擬藥可用于制備一天服用一次來治療哮喘的藥物。除了上述目的之外，本發(fā)明另一目的在于制備新的β擬藥，其不僅特別有效，同時其特征還在于對β-腎上腺素受體具有高度的選擇性。
發(fā)明詳述業(yè)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，上述問題可由通式1化合物獲得解決。
因此，本發(fā)明涉及一種或多種、優(yōu)選一種通式1化合物在制備用于治療選自下述的呼吸疾病的藥物組合物的用途各種起因引起的阻塞性肺疾病、各種起因引起的肺氣腫、限制性肺疾病(restrictive pulmonary diseases)、間質(zhì)性肺疾病、囊性纖維化、各種起因引起的支氣管炎、支氣管擴張、ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)以及各種形式的肺水腫， 其中n表示1或2，優(yōu)選1；R1表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、鹵素、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亞烷基-COOH、-O-C1-C4亞烷基-CO-O-C1-C4烷基，條件是如果R1和R2各自表示鄰甲基，則R3不能同時為OH所用上述通式1化合物優(yōu)選為這樣的化合物，其中n表示1或2，優(yōu)選1；R1表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示C1-C4烷基、OH、氟、氯、溴、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亞烷基-COOH、-O-C1-C4亞烷基-CO-O-C1-C4烷基，條件是如果R1和R2各自表示鄰甲基，則R3不能同時為OH。
所用上述通式1化合物優(yōu)選為這樣的化合物，其中n表示1；R1表示氫或C1-C4烷基；
R2表示氫或C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亞烷基-COOH或者-O-C1-C4亞烷基-CO-O-C1-C4烷基，條件是如果R1和R2各自表示鄰甲基，則R3不能同時為OH。
所用上述通式1化合物優(yōu)選為這樣的化合物，其中n表示1；R1表示氫、甲基或乙基；R2表示氫、甲基或乙基；R3表示甲基、乙基、OH、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，條件是如果R1和R3各自表示鄰甲基，則R3不能同時為OH。
所用上述通式1化合物優(yōu)選為這樣的化合物，其中n表示1；R1表示氫或甲基；R2表示氫或甲基；R3表示甲基、OH、甲氧基、-O-CH2-COOH或-O-CH2-COO乙基，條件是如果R1和R2各自表示鄰甲基，則R3不能同時為OH。
根據(jù)本發(fā)明，所用上述通式1化合物優(yōu)選為這樣的化合物，其中R3表示甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，同時R1、R2和n具有前面所指出的含義。
本發(fā)明進一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基。
本發(fā)明進一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；
R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氟、氯、甲基或甲氧基。
根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選方面，按照前面所述使用的通式1化合物優(yōu)選為這樣的化合物，其中n表示1；R1表示氫；R2表示氫、氟、氯或甲基；R3表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基或者-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
按照前面所述使用的通式1化合物尤其優(yōu)選為這樣的化合物，其中n表示1；R1表示氫；R2表示氫、氟、氯或甲基；R3表示OH、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或者-O-CH2-COOH。
此外，根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選按照前面所述使用的通式1化合物為這樣的化合物，其中n表示1；R1表示氫；R2表示鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基，優(yōu)選氟、氯、甲氧基或甲基；R3表示鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基，優(yōu)選氟、氯、甲氧基或甲基。
在本發(fā)明另一方面，按照前面所述使用的本發(fā)明通式1化合物優(yōu)選為這樣的化合物，其中n＝1，R1和R2表示氫，同時基團R3具有前面所指出的含義。
在本發(fā)明另一優(yōu)選方面，按照前面所述使用的本發(fā)明通式1化合物優(yōu)選為這樣的化合物，其中R1和R2表示氫；R3表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基、O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
按照前面所述使用的本發(fā)明通式1化合物特別優(yōu)選為這樣的化合物，其中n表示1；R1和R2表示氫；R3表示OH、氟、氯、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH，優(yōu)選OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基。
按照前面所述使用的本發(fā)明通式1化合物特別優(yōu)選為這樣的化合物，其中n表示1；R1和R2表示氫；R3表示氟、氯、甲氧基或乙氧基。
本發(fā)明進一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示氫。
按照前面所述使用的通式1化合物優(yōu)選為這樣的化合物，其中n表示1；R1表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氫。
本發(fā)明進一步涉及通式1化合物的上述用途，其中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氫。
在式1化合物中，基團R1和R2如果不表示氫，則其相對于連接芐基″-CH2″基團的鍵而言各自可以位于鄰位或間位。如果基團R1和R2均不表示氫，則根據(jù)本發(fā)明用途的優(yōu)選式1化合物是這樣的化合物，其中基團R1和R2均為鄰位或者基團R1和R2均為間位構(gòu)型，而其中基團R1和R2均為鄰位構(gòu)型的化合物尤為重要。在其中基團R1和R2之一不表示氫的式1化合物中，該基團相對于連接芐基″-CH2″基團的鍵而言可以位于鄰位或間位。對于本發(fā)明用途而言，尤其優(yōu)選這樣的式1化合物，其中不表示氫的基團R1或R2位于鄰位構(gòu)型。
特別優(yōu)選一種或多種下述通式1化合物被用于上述用途-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-乙基-苯氧基-乙酸酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；-8-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮以及-8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
本發(fā)明另一方面涉及單獨旋光異構(gòu)體、或單獨對映體的混合物或外消旋物形式的式1化合物的上述用途。尤其優(yōu)選對映體純化合物形式的式1化合物被用于上述用途，而使用本發(fā)明式1化合物的R-對映體特別重要。
本發(fā)明另一方面涉及與藥理學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽形式以及任選為溶劑化物和/水合物形式的式1化合物的上述用途。
通式1化合物優(yōu)選用于制備治療選自下述的阻塞性肺疾病的藥物組合物支氣管哮喘、小兒哮喘、重癥哮喘、急性哮喘發(fā)作和慢性支氣管炎，而根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選使用它們制備用于治療支氣管哮喘的藥物組合物。
另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療具有COPD(慢性阻塞性肺疾病)或α1-蛋白酶抑制因子不足起因的肺氣腫的藥物組合物。
另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療選自下述的限制性肺疾病的藥物組合物變應(yīng)性肺泡炎，由工作相關(guān)有毒物質(zhì)引發(fā)的限制性肺疾病例如石棉沉著病或矽肺病，以及由肺腫瘤例如淋巴管癌(lymphangiosiscarcinomatosa)、支氣管肺泡癌和淋巴瘤引起的限制。
另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療選自下述的間質(zhì)性肺疾病的藥物組合物由感染例如由病毒、細菌、真菌、原生動物、寄生蟲或者其它病原體感染引起的肺炎，由各種因素例如誤吸(aspiration)和右心功能不全引起的肺炎，放射誘發(fā)的肺炎或纖維化，膠原性疾病例如紅斑狼瘡(lupuserythematode)、系統(tǒng)性硬皮病或結(jié)節(jié)病，肉芽腫病例如伯克氏病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎或特發(fā)性肺纖維化(IPF)。
另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療囊性纖維化或粘液粘稠病的藥物組合物。
另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療支氣管炎例如由細菌或病毒感染引起的支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎和毒性支氣管炎的藥物組合物。
另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療支氣管擴張的藥物組合物。
另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)的藥物組合物。
另外還優(yōu)選使用通式1化合物制備用于治療肺水腫例如誤吸或吸入毒性物質(zhì)和異物后的毒性肺水腫的藥物組合物。
尤其優(yōu)選使用上述化合物制備用于治療哮喘或COPD的藥物組合物。另一尤為重要的用途是式1化合物在制備用于一天一次治療炎性和阻塞性呼吸疾病、特別是一天一次治療哮喘的藥物組合物中的上述用途。
本發(fā)明還涉及治療上述疾病的方法，其特征在于以治療有效的用量施用一種或多種上述通式1化合物。本發(fā)明還涉及治療哮喘的方法，其特征在于以治療有效的用量一天施用一次一種或多種上述通式1化合物。
與藥理學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽是指例如選自下述的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽(hydrosulphate)、磷酸鹽(hydrophosphate)、甲磺酸鹽(hydromethanesulphonate)、硝酸鹽(hydronitrate)、酸式馬來酸鹽(hydromaleate)、酸式乙酸鹽(hydroacetate)、酸式苯甲酸鹽(hydrobenzoate)、酸式檸檬酸鹽(hydrocitrate)、酸式富馬酸鹽(hydrofumarate)、酸式酒石酸鹽(hydrotartrate)、酸式草酸鹽(hydrooxalate)、酸式琥珀酸鹽(hydrosuccinate)、酸式苯甲酸鹽(hydrobenzoate)和酸式對甲苯磺酸鹽(hydro-p-toluenesulphonate)，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酸式富馬酸鹽和甲磺酸鹽。
在上述酸加成鹽中，對于本發(fā)明而言，尤其優(yōu)選鹽酸、甲磺酸、苯甲酸和乙酸的鹽。
對于本發(fā)明的用途而言，通式1化合物可以任選地以單獨旋光異構(gòu)體、或單獨對映體的混合物或外消旋物形式使用。如果化合物以對映純形式使用的話，則優(yōu)選使用R-對映體。
除非另有規(guī)定，烷基為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。以示例的方式提及甲基、乙基、丙基或丁基。在某些情形中，使用縮寫Me、Et、Prop或Bu表示基團甲基、乙基、丙基或丁基。除非另有規(guī)定，丙基和丁基的定義包括所討論基團的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基和叔丁基等。
除非另有規(guī)定，亞烷基為具有1-4個碳原子的支鏈或非支鏈雙鍵烷基橋。以示例的方式提及亞甲基、亞乙基、亞正丙基或亞正丁基。
除非另有規(guī)定，術(shù)語烷氧基(或-O烷基)表示通過氧原子連接的具有1-4個碳原子的支鏈和非支鏈烷基。其實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在某些情形中，使用縮寫MeO-、EtO-、PropO-或BuO-表示基團甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另有規(guī)定，丙氧基和丁氧基的定義包括所討論基團的所有可能的異構(gòu)體形式。因此，例如丙氧基包括正丙氧基和異丙氧基，丁氧基包括異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。在某些情形中，在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語烷氧基與術(shù)語烷基氧基可替代使用。因此，術(shù)語甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基也可用來表示基團甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。
落入本發(fā)明范圍內(nèi)的鹵素表示氟、氯、溴或碘。除非另有規(guī)定，氟、氯和溴為優(yōu)選的鹵素。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以按照類似于現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備。適宜的制備方法可由US 4460581已知，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。
下面所描述的實施例的合成是對本發(fā)明新化合物更詳細的示例說明。然而，它們僅僅是示例性說明本發(fā)明各步驟的實例，而并非是將本發(fā)明限制在下文所示例說明的主題范疇。
實施例16-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將7.5g(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物在70℃下加入至3.6g 1，1-二甲基-2-(4-甲氧苯基)-乙胺在100mL乙醇中的溶液中，混合物攪拌15分鐘。然后在30分鐘內(nèi)、10-20℃下加入1g硼氰化鈉?；旌衔飻嚢?小時后，與10mL丙酮合并，同時繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用150mL乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物溶解于50mL甲醇和100mL乙酸乙酯中，用濃鹽酸酸化。加入100mL乙醚之后，產(chǎn)物沉淀析出。濾出結(jié)晶，洗滌并由50mL乙醇重結(jié)晶。
收率7g(68％；鹽酸鹽)；m.p.＝232-234℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將6.8g前面所得到的芐基化合物在125mL甲醇中，通過在環(huán)境溫度和常壓下加入1g鈀-碳(5％)氫化。濾出催化劑后，濾液中不含溶劑。殘余物由50mL丙酮和少許水重結(jié)晶后，得到固體，將其濾出并洗滌。
收率5.0g(89％；鹽酸鹽)；m.p.＝155-160℃。
實施例1的(R)-和(S)-對映體可由外消旋物，通過例如借助于手性HPLC(如柱Chirobiotic T，250×22.1mm，由Messrs Astec供應(yīng))得到。所用流動相可以為含有0.05％三乙胺和0.05％乙酸的甲醇。具有5μm粒徑、與糖蛋白替考拉寧共價結(jié)合的硅膠可用作柱材料。
保留時間(R-對映體)＝40.1min，保留時間(S-對映體)＝45.9min。由該方法得到上述兩種對映體的游離堿形式。
根據(jù)本發(fā)明，特別重要的是實施例1的R-對映體。
實施例26-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮類似于實施例1a)所描述的方法，由15g(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和11.8g的1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙胺鹽酸鹽得到標題化合物。
收率16.5g(69％，鹽酸鹽)；m.p.＝212-214℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將8g前面所得到的苯甲醇溶解于100mL乙醇、100mL甲醇和10mL水中，在1g鈀-碳(5％)存在下氫化。在吸收理論計算用量的氫氣之后，濾出催化劑，濾液蒸發(fā)。在蒸餾除去溶劑時，結(jié)晶析出產(chǎn)物，將其抽濾并洗滌。
收率5.5g(81％；鹽酸鹽)；m.p.＝137-140℃。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例36-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 將11g的8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮鹽酸鹽(實施例4a)溶解于125mL甲醇中，在1g鈀-碳(5％)存在下氫化。在吸收理論計算用量的氫氣之后，濾出催化劑。將2.6g溶解于20mL水中的氫氧化鈉加入至濾液中?；旌衔锘亓?0分鐘，蒸餾除去甲醇，殘余物與10mL水、20mL正丁醇和3.9mL乙酸合并。沉淀析出的固體抽濾后，用乙醚洗滌。
收率7g(87％)。由0.5摩爾鹽酸重結(jié)晶得到鹽酸鹽。M.p.＝152℃。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例48-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基亞氨基]-乙酮將7.2g(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和3.6g的1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙胺在1小時內(nèi)在100mL乙醇中加熱至70℃。冷卻后，濾出沉淀析出的固體，用乙醇和乙醚洗滌。收率8.6g(94％)；m.p.＝175℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將8.6g按照前述方法6a)得到的Schiff堿溶解于100mL乙醇和20mL的THF中，在30分鐘內(nèi)、10-20℃下與0.7g硼氰化鈉合并，同時攪拌1小時。加入10mL丙酮之后，混合物攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯和水稀釋。濾出在使用濃鹽酸進行酸化過程中結(jié)晶析出的產(chǎn)物并洗滌。
收率7.4g(80％，鹽酸鹽)；m.p.＝235℃(分解)。
c)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將7.4g步驟b)中得到的芐基化合物在125mL甲醇中，通過在環(huán)境溫度和常壓下加入1g鈀-碳(5％)氫化。然后濾出結(jié)晶，濾液蒸發(fā)。將通過加入丙酮結(jié)晶析出的產(chǎn)物抽濾后，用丙酮和乙醚洗滌。收率5g(78％，鹽酸鹽)；m.p.＝160℃(分解)。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例56-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羥基-苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由10g(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和4.6g的1，1-二甲基-2-(4-羥基-苯基)-乙胺，仿照實施例1a)所述的步驟制備得到標題化合物。
收率9.0g(64％，鹽酸鹽)；m.p.＝255-258℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羥基-苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將5.7g前面所得到的偶聯(lián)產(chǎn)物在0.6g鈀-碳(5％)存在下、在100mL甲醇中氫化。在吸收理論計算用量的氫氣之后，濾出催化劑，濾液中不含溶劑。殘余物加熱溶解于乙醇中，然后與乙醚合并。沉淀析出的產(chǎn)物抽濾后，用水重結(jié)晶1次。收率3.6g(72％，鹽酸鹽)；m.p.＝159-162℃。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例66-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)1-(4-并丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇將由20g(119mmol)4-異丙基芐基氯化物制得的Grignard化合物與11.4ml(155mmol)丙酮反應(yīng)，得到為無色油狀物的標題化合物標題化合物。收率13.0g(57％)；質(zhì)譜[M+H]+＝193。
b)N-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺使用10.2g(53mmol)1-(4-異丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇按照實施例7b)所述的方式進行Ritter反應(yīng)。反應(yīng)混合物傾入冰水中，用氫氧化鈉溶液使呈堿性，在此期間沉淀析出固體。將其抽濾并干燥。
收率9.90g(80％)；質(zhì)譜[M+H]+＝234。
c)2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺將9.80g(42mmol)N-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺仿照實施例7c)所述的方法進行反應(yīng)。
收率7.00g(71％，鹽酸鹽)；m.p.＝202-206℃。
d)6-芐氧基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將2.18g(6.1mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.1g(5.8mmol)2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在50-80℃下、40mL乙醇中攪拌1小時。冷卻至環(huán)境溫度后，加入0.24g(6.3mmol)硼氰化鈉?；旌衔飻嚢?小時，用5mL丙酮稀釋，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用鹽酸酸化，與100mL水和80mL乙酸乙酯混和，用氨水使呈堿性。分離有機相，用硫酸鈉干燥，使其不含溶劑。殘余物溶解于20mL乙酸乙酯和10mL水中，用濃鹽酸酸化，乙醚稀釋。加入結(jié)晶幫助固體沉淀析出后，抽濾并洗滌。白色固體。收率1.7g(52％，鹽酸鹽)；m.p.＝220-222℃。
e)6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將1.6g(3.0mmol)6-芐氧基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮溶解于甲醇中，使用鈀-碳作為催化劑在常壓和環(huán)境溫度下氫化。催化劑抽濾后，餾出溶劑，殘余物由異丙醇重結(jié)晶。白色固體。
收率1.1g(85％，鹽酸鹽)；m.p.＝248-250℃；質(zhì)譜[M+H]+＝399。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例78-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇將14.8g(90mmol)溶解于乙醚中的1-(4-乙基-苯基)-丙-2-酮逐滴加入至39mL 3摩爾的甲基溴化鎂的乙醚溶液中，同時使用冰浴冷卻，按照這種方式保持溫度不超過30℃。加料結(jié)束后，反應(yīng)混合物回流1.5小時，然后用10％氯化銨溶液水解。有機相分離后，水相用乙醚萃取。合并的乙醚相用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得到的油狀物直接進一步反應(yīng)。
收率15.5g(90％)。
b)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺將6.2mL濃硫酸在15分鐘逐滴加入至15.5g(87mmol)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇在4.8mL(91mmol)乙腈和15mL冰醋酸中的溶液中，同時溫度升至65℃?；旌衔镫S后攪拌1小時，用冰水稀釋，使用濃氫氧化鈉溶液使呈堿性。繼續(xù)攪拌30分鐘后，沉淀析出的固體抽濾并用水洗滌。粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余油狀物與石油醚合并，在此期間沉淀析出固體，將其抽濾并干燥。
收率16.3g(85％)；m.p.＝90-92℃。
c)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺將16.3g(74mmol)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺和8.0g氫氧化鉀在60mL乙二醇中、回流溫度下加熱15小時。反應(yīng)混合物與冰水合并，用乙醚萃取三次。合并的有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥使其不含溶劑。為了制備得到鹽酸鹽，將粗產(chǎn)物溶解于乙腈中，依次與含乙醚鹽酸和乙醚合并。沉淀析出的固體抽濾并干燥。
收率11.0g(69％，鹽酸鹽)；m.p.＝165-167℃。
d)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮仿照實施例6d)所述的步驟，由2.14g(6.0mmol)6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0g(5.6mmol)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，制備得到標題化合物。白色固體。收率1.7g(54％，鹽酸鹽)；m.p.210-214℃。
e)8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮按照實施例6e)所述的方法，將1.45g(2.75mmol)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氫解，得到白色固體形式的標題化合物。
收率1.07g(92％；鹽酸鹽)；m.p.＝266-269℃；質(zhì)譜[M+H]+＝385。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例88-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯將100mL 0.5摩爾4-氟-3-甲基-苯基溴化鎂的THF溶液在30分鐘內(nèi)與4.7mL(50mmol)異丙基醛混合，同時溫度升至45℃。將其攪拌30分鐘，回流1小時，然后用10％氯化銨溶液水解。有機相分離后，混合物用乙醚萃取。合并有機相，干燥并蒸發(fā)。將所得到的醇溶解于100mL甲苯中，與1g對甲苯磺酸單水合物混合，使用水分離器回流3小時。反應(yīng)混合物傾入水中，使用濃氫氧化鈉溶液使呈堿性。有機相分離后，將其用水洗滌，硫酸鈉干燥使其不含溶劑。殘余物分步分餾得到無色液體形式的產(chǎn)物(b.p.80-85℃/10mbar)。收率4.1g(50％)。
b)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺將4.9mL濃硫酸在5-15℃下逐滴加入至1.5g(31mmol)氰化鈉在5mL冰醋酸中的溶液中?；旌衔镫S后與3.9g(24mmol)溶解于10mL冰醋酸中的1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯合并，在50-60℃下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用冰水稀釋，使用濃氫氧化鈉溶液使呈堿性，用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鈉真空干燥使其不含溶劑。所得到的淺黃色油狀物直接進一步反應(yīng)。收率4.3g(87％)。
c)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺將4.3g(20.6mmol)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺、20mL濃鹽酸和20mL水回流2小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，使用濃氫氧化鈉溶液使呈堿性，然后用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物溶解于乙酸乙酯中，與含乙醚鹽酸合并并冷卻。沉淀析出的結(jié)晶抽濾后，用乙醚洗滌并干燥。白色固體。
收率3.9g(87％，鹽酸鹽)；m.p.＝196-198℃。
d)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將1.10g(3.1mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮與0.50g(2.8mmol)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺仿照實施例6d)所述的步驟進行反應(yīng)和操作。白色固體。
收率0.75g(47％，鹽酸鹽)；m.p.＝228-230℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將0.70g(1.4mmol)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氫化，得到為為白色固體的標題化合物。
收率0.50g(87％，鹽酸鹽)；m.p.＝278-280℃；質(zhì)譜[M+H]+＝389。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例98-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯將500mL 0.5摩爾4-氟-6-甲基苯基溴化鎂溶液與23.2mL(260mmol)異丙基醛仿照實施例8a)進行反應(yīng)。用10％氯化銨溶液水解后，分離水相并用乙醚萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。然后將所得到的醇溶解于50mL醋酸酐中，與1mL濃硫酸合并，同時在回流溫度下攪拌3小時。然后將反應(yīng)混合物傾入水中，繼續(xù)攪拌1小時，使呈堿性?；旌衔镉枚燃淄檩腿?，有機相用硫酸鈉干燥，餾出溶劑。殘余物分步蒸餾得到無色液體形式的產(chǎn)物(b.p.105-110℃/8mbar)。收率29.0g(52％)。
b)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺將29.0g(130mmol)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯仿照實施例8b)所述的步驟進行反應(yīng)和操作。黃色油狀物。收率27.0g(99％)。
c)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺為了制備得到上述胺，將27.0g(130mmol)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺按照實施例8c)所述的步驟進行反應(yīng)。白色固體。收率15.5g(55％，鹽酸鹽)；m.p.＝277-280℃。
d)6-芐氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由0.95g(2.66mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.43g(2.37mmol)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，仿照實施例6d)所述的步驟制備。
收率0.75g(55％，鹽酸鹽)；m.p.＝233-236℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將0.70g(1.36mmol)6-芐氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮脫芐基，得到白色固體形式的標題化合物。
收率0.50g(87％，鹽酸鹽)；m.p.＝278-280℃；質(zhì)譜[M+H]+＝389。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例108-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇將11.0mL用50mL乙醚稀釋的丙酮在20分鐘內(nèi)逐滴加入至500mL0.25摩爾2，4-二氟芐基溴化鎂的乙醚溶液中?；旌衔镫S后在回流溫度下攪拌1.5小時，然后用10％氯化銨溶液水解。乙醚相分離后，用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物分步蒸餾得到為無色液體的上述醇(b.p.70-73℃/2mmbar)。
收率20.0g(86％)。
b)N-[2-(2，4-二氟-苯基]-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺使用20g(110mmol)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇按照實施例8b)所述的步驟進行Ritter反應(yīng)。黃色油狀物。收率22.0g(94％)。
c)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺將22.0g(100mmol)N-[2-(2，4-二氟-苯基]-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺仿照實施例8c)所述的步驟進行反應(yīng)。
收率16.0g(72％，鹽酸鹽)；m.p.＝201-203℃。
d)6-芐氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將0.89g(2.49mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮與0.40g(2.16mmol)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺按照實施例6d)所述的方式進行反應(yīng)。
收率0.80g(62％，鹽酸鹽)；m.p.＝245-247℃。
e)8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將0.70g(1.35mmol)6-芐氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮水解，得到為白色固體的標題化合物。
收率0.48g(83％，鹽酸鹽)；m.p.＝279-280℃；質(zhì)譜[M+H]+＝393。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例118-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇將由25.0g(121mmol)3，5-二氟芐基溴制得的Grignard化合物與12.6mL(171mmol)丙酮進行反應(yīng)，得到標題化合物。黃色油狀物。收率13.5g(60％)。
b)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺由5.5g(29.5mmol)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇與1.8g氰化鈉進行Ritter反應(yīng)，得到7.0g甲酰胺，將其用鹽酸處理以裂解甲?；?。淺黃色油狀物。收率4.6g(75％)。
c)6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由1.73g(4.84mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.80g(4.32mmol)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，按照常規(guī)方式制備得到。
收率1.50g(58％，鹽酸鹽)；m.p.＝240-244℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將1.30g(2.43mmol)6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮氫解，得到為白色固體的標題化合物。
收率0.90g(86％，鹽酸鹽)；m.p.＝150-158℃；質(zhì)譜[M+H]+＝393。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例128-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯將15.0g(50mmol)[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯與7.5mL(92mmol)乙基碘化物和21g(150mmol)碳酸鉀在90-100℃下攪拌10小時。反應(yīng)混合物與乙酸乙酯合并，用水洗滌兩次，硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，留下黃色油狀物(15.0g，92％)，將其直接進一步反應(yīng)。
b)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺將15.0g(49mmol)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯的100mL冰醋酸溶液與2g鈀-碳(10％)混合，然后在5bar和40-50℃下氫化。濾出催化劑，濾液中不含溶劑。殘余物溶解于少許水中，使用濃氫氧化鈉溶液使呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物溶解于乙腈中，用含乙醚的(ethereal)鹽酸酸化。將加入乙醚后沉淀析出的固體抽濾并干燥。
收率8.8g(鹽酸鹽，84％)；m.p.＝198-200℃。
c)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將2.14g(6.0mmol)6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0g(5.2mmol)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在40mL乙醇中、50-80℃下攪拌1小時。冷卻至環(huán)境溫度后，加入0.23g(6.0mmol)硼氰化鈉，混合物繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)混合物與5ml丙酮混合，攪拌30分鐘，用冰醋酸酸化并蒸發(fā)。殘余物與水和乙酸乙酯合并，使呈堿性。分離有機相，用水洗滌，硫酸鈉真空干燥使其不含溶劑。將殘余物再次溶解于乙酸乙酯和水中，與濃鹽酸混合并用乙醚稀釋。沉淀析出的固體抽濾后，用乙醚洗滌。白色固體。
收率2.0g(61％，鹽酸鹽)；m.p.＝214-216℃。
d)8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將1.5g(2.8mmol)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在80mL甲醇中，用250mg鈀-碳(10％)作為催化劑在環(huán)境溫度和常壓下氫化。催化劑抽濾后，濾液蒸發(fā)。殘余物加熱溶解于5mL乙醇中，接種后用乙酸乙酯稀釋。沉淀析出的固體濾出后洗滌。白色固體。
收率1.0g(83％，鹽酸鹽)；m.p＝232-235℃；質(zhì)譜[M+H]+＝401。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例138-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由(3，5-二甲基-苯基)-乙酸乙酯與甲基溴化鎂反應(yīng)得到。
b)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺將6.00g(34mmol)的1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇與2.00g(41mmol)氰化鈉進行Ritter反應(yīng)，得到2.40g 2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基甲酰胺(35％收率)。為了釋出上述胺，將該甲酰胺(2.40g，11.7mmol)用鹽酸處理。仿照實施例8c)所述的步驟進行處理和操作。油狀物。收率1.70g(82％)；質(zhì)譜[M+H]+＝178。
c)6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮由1.47g(4.1mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.65g(3.7mmol)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺，仿照實施例8d)所述的步驟制備得到。
收率1.1g(51％，鹽酸鹽)；m.p.＝220-222℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在將0.90g(1.71mmol)的6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮進行氫解，粗產(chǎn)物由異丙醇重結(jié)晶后，得到標題化合物。白色固體。
收率0.50g(69％，鹽酸鹽)；m.p.＝235-238℃；質(zhì)譜[M+H]+＝385。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例144-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸 a)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯將4.5g(15.0mmol)[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯、2.3mL(16.0mmol)4-溴-丁酸乙酯、2.3g(16.6mmol)碳酸鉀和0.3g(1.8mmol)碘化鉀在20mL二甲基甲酰胺中加熱至120℃，持續(xù)13小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用水、氫氧化鈉溶液和水稀釋。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過色譜法純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)。分離5.0g黃色油狀物后，將其溶解于50mL乙酸中，使用1.0g鈀-碳作為催化劑在40℃和3bar下氫化。濾出催化劑，濾液中不含溶劑。殘余物溶解于乙醚中，與含乙醚鹽酸混合。沉淀析出的固體抽濾后干燥。
收率2.9g(66％，兩步，鹽酸鹽)；m.p.＝103-105℃。
b)4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯將1.20g(3.36mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮與0.90g(3.22mmol)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯按照實施例8d)所述的方式進行反應(yīng)。粗產(chǎn)物溶解于10mL乙酸乙酯和10mL水中，與草酸攪拌混合。溶液用乙醚稀釋，沉淀析出的固體抽濾后用乙醚洗滌。收率1.20g(54％，草酸鹽)；m.p.＝223-227℃。
c)4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸將1.00g(1.73mmol)4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯的25mL甲醇溶液與2.5mL 1N氫氧化鈉溶液合并，回流30分鐘，然后用1N鹽酸中和。溶液蒸發(fā)后，殘余的油狀物加熱溶解于5mL正丁醇中。在加入結(jié)晶幫助固體沉淀析出后，將其抽濾并用丙酮和乙醚洗滌。收率0.75g(79％)；m.p.＝216-218℃。
d)4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸將0.70g(1.28mmol)的4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸溶解于25mL甲醇和2mL乙酸中，在150mg鈀-碳(10％)存在下以及環(huán)境溫度和常壓下氫化。濾出催化劑，濾液中不含溶劑。產(chǎn)物由甲醇/丙酮混合物結(jié)晶得到。
收率0.40g(68％)；m.p.＝201-204℃；質(zhì)譜[M+H]+＝459。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例158-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由23.0g(111mmol)3，4-二氟芐基溴化物，制得Grignard化合物，然后將其與11.6mL(158mmol)丙酮反應(yīng)。淺黃色油狀物。
收率9.7g(47％)；Rf值0.55(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)。
b)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺使用4.0g(21.5mmol)的1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇進行Ritter反應(yīng)，得到標題化合物。淺黃色油狀物。
收率4.0g(87％)；質(zhì)譜[M+H]+＝214。
c)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺將4.00g(18.5mmol)的N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺溶解于乙醇中，與濃鹽酸混合并在回流溫度下加熱過夜。反應(yīng)溶液傾入冰水中，使用氫氧化鈉使呈堿性，用叔丁基甲基醚萃取。有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。黃色油狀物。
收率3.2g(92％)；質(zhì)譜[M+H]+＝186。
d)8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將357mg(1mmol)的6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和185mg(1mmol)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在5mL四氫呋喃中、環(huán)境溫度下攪拌30分鐘?；旌衔锢鋮s至0℃，然后在氬氣氛下，逐滴加入1.5mL 2摩爾氫氧化鋰的四氫呋喃溶液?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌30分鐘，與10mL二氯甲烷和3mL水混合，繼續(xù)攪拌1小時，然后通過Extrelut過濾。該含有乙醇胺的洗脫液中不含溶劑。殘余物溶解于甲醇中，使用鈀-碳(10％)作為催化劑在2.5bar和環(huán)境溫度下氫化。然后分離除去催化劑，粗產(chǎn)物通過色譜法純化。白色固體。
收率31mg(6％，三氟乙酸乙酯(trifluorethyl acetate)；質(zhì)譜[M+H]+＝393。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例168-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇由20g(97mmol)(2-氯-4-氟-苯基)-乙酸甲酯和98mL 3摩爾甲基溴化鎂溶液，仿照實施例6a)所述的步驟制備得到。
b)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺將7.5g(37mmol)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇按照實施例8b)所述的步驟進行反應(yīng)和操作。所得到的油狀物通過色譜處理，在短硅膠柱上進行進一步純化(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)。油狀物。收率7.4g(87％)；質(zhì)譜[M+H]+＝230/232。
c)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺將7.4g(32mmol)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺按照實施例15c)所述的步驟進行反應(yīng)。褐色油狀物。收率5.14g(79％)；質(zhì)譜[M+H]+＝202/204。
d)8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將357mg(1mmol)6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和202mg(1mmol)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺與硼氫化鋰仿照實施例8d)所述的方法進行反應(yīng)。為了使所得到的乙醇胺脫芐基化，將后者溶解于3mL二氯甲烷中，冷卻至-78℃。在該溫度下，逐滴加入2ml1摩爾三溴化硼的二氯甲烷溶液，使混合物緩慢達到環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物與10mL二氯甲烷和3mL水混合，通過Extrelut過濾。洗脫液中不含溶劑，殘余物通過色譜法純化。白色固體。收率70mg(13％，三氟乙酸乙酯)；質(zhì)譜[M+H]+＝409/11。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例178-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 將300mg(0.91mmol)6-芐氧基-8-(2，2-二羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和200mg(1.09mmol)2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在3mL乙醇中的溶液與分子篩混合，在80℃下攪拌90分鐘?；旌衔锢鋮s至環(huán)境溫度，加入35mg(0.91mmol)硼氰化鈉，混合物攪拌1小時。反應(yīng)混合物隨后與碳酸氫鈉溶液合并，用乙酸乙酯萃取。合并的有機相中不含溶劑，殘余物經(jīng)色譜處理(洗脫劑己烷/乙酸乙酯/甲醇)，得到305mg乙醇胺。將其溶解于3mL二氯甲烷中，在氬氣氛下冷卻至-78℃。逐滴加入3mL 1摩爾三溴化硼的二氯甲烷溶液，混合物在-78℃下放置1小時，在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。然后在-78℃下，逐滴加入3mL濃氨水溶液，混合物攪拌5分鐘。反應(yīng)混合物與氯化銨溶液合并后，用乙酸乙酯萃取。合并的有機相蒸發(fā)，殘余物經(jīng)色譜處理進一步純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷/甲醇+1％氨水)。淺褐色固體93mg(26％)；質(zhì)譜[M+H]+＝391。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例188-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 上述乙醇胺的制備和脫芐基化按照實施例17，由300mg(0.91mmol)6-芐氧基-8-(2，2-二羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和250mg(1.09)mmol)2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙胺完成。淺褐色固體。收率54mg(14％)；質(zhì)譜[M+H]+＝435，437。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
實施例198-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 將300mg(0.91mmol)6-芐氧基-8-(2，2-二羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和183mg(1.09mmol)2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶解于3ml乙醇中。加入分子篩，混合物加熱80℃，持續(xù)30分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，加入35mg(0.91mmol)硼氰化鈉?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌1小時，然后向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機相蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)色譜處理(洗脫劑己烷/乙酸乙酯/甲醇)。所得到的乙醇胺(223mg)溶解于甲醇中以裂解芐基保護基，然后使用150mg氫氧化鈀作為催化劑在環(huán)境溫度和常壓下氫化。通過Celite過濾分離除去催化劑，濾液中不含溶劑，殘余物進行色譜處理(硅膠；洗脫劑二氯甲烷/甲醇)。淺褐色固體。
收率76mg(22％)；質(zhì)譜[M+H]+＝375。
本實施方案中的(R)-和(S)-對映體可以通過仿照本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法分離其外消旋物得到。
仿照前面合成的實施例，還可以得到根據(jù)本發(fā)明的下述式1化合物實施例208-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例218-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例228-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例238-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例248-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例258-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例268-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例278-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例288-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例298-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例308-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例318-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；
實施例328-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實施例338-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
給藥式1化合物的適宜制劑包括例如片劑、膠囊劑、栓劑、溶液、散劑等。藥學(xué)活性化合物的含量可以占整個組合物的0.05-90重量％，優(yōu)選0.1-50重量％。適宜的片劑可以通過例如將活性物質(zhì)與各種已知的賦型劑進行混和制備得到，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或海藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或延遲釋放劑如羧甲基纖維素、醋酞纖維素、或聚乙烯乙酸酯。片劑還可以還有數(shù)層。
相應(yīng)地，包衣片劑可以通過將仿照片劑制備的片芯用通常用于片劑包衣的物質(zhì)包衣制備得到，所述物質(zhì)例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為了實現(xiàn)延遲釋放或者預(yù)防不相容，片芯還可以由多層組成。類似地，所述片劑包衣可以由幾層組成以實現(xiàn)延遲釋放，這可以采用針對片劑的上述各種賦型劑。
含有本發(fā)明活性物質(zhì)或者活性物質(zhì)組合的糖漿或酏劑，另外還可以含有甜味劑例如糖精、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、甘油或糖，以及增香劑(flavour enhancer)例如調(diào)味劑如香草醛或桔子萃取物。它們還可以含有懸浮助劑或者增稠劑例如羧甲基纖維素鈉，潤濕劑例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮和產(chǎn)物，或者防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。
溶液可以按照常規(guī)方法制備，例如加入等滲劑、防腐劑例如對羥基苯甲酸酯或者穩(wěn)定劑例如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，同時任選使用乳化劑和/分散劑，如果使用水作為稀釋劑的話，還可以任選使用有機溶劑作為增溶劑或助溶劑，同時可以將溶液轉(zhuǎn)移至注射小瓶或安瓿或者輸注瓶中。
含有一種或多種活性物質(zhì)或者活性物質(zhì)的組合的膠囊劑可以通過例如將這些活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混和，然后將其封裝入明膠膠囊中制備得到。
適宜的栓劑可以通過例如將實現(xiàn)上述目的的各種載體例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物進行混和而制備得到。
可以使用的賦型劑包括例如各種可藥用有機溶劑例如石蠟(如石油餾分)、植物油(如花生或芝麻油)、單或多官能醇(如乙醇或甘油)，各種載體諸如天然礦粉(如高嶺土、粘土、滑石、白堊)、合成礦粉(如高度分散的硅酸和硅酸鹽)、糖(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化劑(如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)以及潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸鈉)。
對于口服而言，顯然上述片劑除了含有上述載體之外，還可以含有各種添加劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及各種添加物質(zhì)例如淀粉優(yōu)選馬鈴薯淀粉、明膠等。諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石的潤滑劑可用于制備片劑。在含水混懸劑的情形中，除了上述賦型劑之外，還可以將活性物質(zhì)與各種增香劑或著色劑混合。
在根據(jù)本發(fā)明的式1化合物用于治療哮喘或COPD的優(yōu)選用途中，尤其優(yōu)選使用適合吸入的制劑或藥物制劑。吸入制劑包括吸入粉末、含有推進劑的計量氣霧劑或者不含推進劑的吸入溶液。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語不含推進劑的吸入溶液還包括濃縮物或者無菌隨時可用(ready to use)的吸入溶液。在本發(fā)明范圍內(nèi)可以使用的各種制劑將在本說明書的下一部分進行詳細描述。
可用于本發(fā)明的吸入粉末可以含有式1化合物本身或者與適宜的生理學(xué)可接受的賦型劑的混合物。
如果活性物質(zhì)1是與生理學(xué)上可接受的賦型劑相混和的話，則下述生理學(xué)上可接受的賦型劑可用于制備本發(fā)明上述的吸入粉末單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或者這些賦型劑的混合物。優(yōu)選使用單糖或二糖，同時優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，尤其優(yōu)選(但非唯一)使用它們的水合物形式。對于本發(fā)明目的而言，乳糖是特別優(yōu)選的賦型劑，同時乳糖單水合物最為優(yōu)選。
在本發(fā)明的吸入粉末范圍內(nèi)，各種賦型劑具有至多250μm的最大平均粒徑，優(yōu)選為10-150μm，最優(yōu)選為15-80μm。在部分情形中，可以適當(dāng)?shù)叵蛏鲜鲑x型劑中加入平均粒徑為1-9μm的更細的賦型劑。這些更細的賦型劑同樣選自前面所列舉的可能的賦型劑。最后，為了制備得到本發(fā)明的吸入粉末，將粒徑優(yōu)選為0.5-10μm、更優(yōu)選為1-5μm的微粉活性物質(zhì)1加入至賦型劑混合物中。通過研磨并微粉化，然后最后將各種成分混合物在一起的制備本發(fā)明吸入粉末的方法可從現(xiàn)有技術(shù)中已知。
根據(jù)本發(fā)明的吸入粉末可以使用本領(lǐng)域已知的各種吸入器給藥。
含有本發(fā)明的推進氣體的吸入氣霧劑可以含有溶解于推進氣體中的或者為分散形式的化合物1?；衔?可以被包含在單獨的制劑或者共同的制劑中，其中化合物1可以是溶解的，也可以是分散的，或者在每種情形中，僅有一種組分是溶解的，而另一種組分是分散的。
可用于制備吸入氣霧劑的推進氣體可由現(xiàn)有技術(shù)已知。適宜的推進氣體選自烴類例如正丙烷、正丁烷或異丁烷以及鹵代烴類例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟代衍生物。上述推進氣體可以單獨使用，也可以混和一起使用。特別優(yōu)選的推進氣體是選自TG134a和TG227及其混合物中的鹵代烷衍生物。
推進劑驅(qū)動的吸入氣霧劑還可以含有其它成分，例如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑和pH調(diào)節(jié)劑。所有這些成分都是本領(lǐng)域已知的。
根據(jù)本發(fā)明上述的推進劑驅(qū)動的吸入氣霧劑可以使用本領(lǐng)域已知的各種吸入器(MDIs＝計量吸入器)給藥。
此外，根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)1可以以不含推進劑的吸入溶液和混懸劑形式施用?？墒褂玫娜軇┛梢允撬曰虼夹缘模瑑?yōu)選乙醇溶液。所述溶劑可以是水本身或者水與乙醇的混合物。乙醇相對于水的相對比例沒有限制，但優(yōu)選最大為至多70體積％，尤其優(yōu)選為至多60體積％，最優(yōu)選為至多30體積％。其余體積由水組成。使用適宜的酸將含有1的溶液或混懸劑調(diào)節(jié)至pH為2-7，優(yōu)選2-5。pH可以使用選自無機酸或有機酸中的酸進行調(diào)節(jié)。特別適宜的無機酸實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特別適宜的有機酸實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸和/或丙酸。優(yōu)選的無機酸是鹽酸和硫酸。還可以使用與活性物質(zhì)之一已經(jīng)形成酸加成鹽的酸。在有機酸中，優(yōu)選抗壞血酸、富馬酸和檸檬酸。如果需要的話，可以使用上述酸的混合物，尤其是當(dāng)這些酸除了具有酸化性質(zhì)之外，還具有其它性質(zhì)時，例如調(diào)味劑，抗氧化劑或絡(luò)合劑，如檸檬酸或抗壞血酸。根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選使用鹽酸調(diào)節(jié)pH。
如果需要的話，在這些制劑中可以省去加入依地酸(EDTA)或者一種其已知的鹽依地酸鈉作為穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑。其它實施方案中可以含有該化合物或者這些化合物。在優(yōu)選實施方案中，基于依地酸鈉其含量小于100mg/100ml，優(yōu)選小于50mg/100ml，更優(yōu)選小于20mg/100ml。通常，優(yōu)選其中依地酸鈉含量為0-10mg/100ml的吸入溶液。
可以將共溶劑和/或其它賦型劑加入至不含推進劑的吸入溶液中。優(yōu)選的共溶劑是含有羥基或者其它極性基團的共溶劑，例如醇特別是異丙醇，二醇特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇以及聚氧乙烯脂肪酸酯。本文中的術(shù)語賦型劑和添加劑是指任意的藥理學(xué)上可接受的物質(zhì)，其不是活性物質(zhì)，但是可以與活性物質(zhì)或物質(zhì)配制在生理學(xué)上適宜的溶劑中，從而改善活性物質(zhì)制劑的性質(zhì)。優(yōu)選這些物質(zhì)不具有藥理學(xué)作用，或者對于所需治療而言，不具有明顯或至少不希望的藥理學(xué)作用。所述賦型劑和添加劑包括例如表面活性劑如大豆卵磷脂、油酸、山梨坦酯如聚山梨酯、聚乙烯吡咯烷酮，其它穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑和/或保證或延長已制備的藥物制劑貯存壽命的防腐劑、調(diào)味劑、維生素和/或本領(lǐng)域已知的其它添加劑。所述添加劑還包括藥理學(xué)上可接受的鹽，例如作為等滲劑的氯化鈉。
優(yōu)選的賦型劑包括抗氧化劑例如抗壞血酸(只要其沒有被用于調(diào)節(jié)pH)，例如維生素A、維生素E、生育酚以及類似的存在于人體中的維生素和維生素前體。
可以使用防腐劑保護制劑免遭熱原污染。適宜的防腐劑是本領(lǐng)域已知的，尤其是本領(lǐng)域已知濃度的十六烷基吡啶氯化物、苯扎氯銨或苯甲酸或苯甲酸鹽例如苯甲酸鈉。上述防腐劑濃度優(yōu)選為至多50mg/100ml，更優(yōu)選為5-20mg/100ml。
優(yōu)選的制劑中除了含有溶劑水和活性物質(zhì)1之外，只含有苯扎氯銨和依地酸鈉。在另一優(yōu)選實施方案中，不含依地酸鈉。
根據(jù)本發(fā)明化合物的劑量當(dāng)然主要取決于給藥方法和待治療的不適。在吸入給藥時，式1化合物其特征在于即使按照微克級范圍的劑量給藥，也具有高的效力。式1化合物在微克級范圍以上也可以有效使用。其次劑量也可以在例如克級范圍內(nèi)。
本發(fā)明另一方面涉及上述的藥物制劑，其特征在于其中含有式1化合物，特別優(yōu)選通過吸入給藥的上述藥物制劑。
下述制劑實施例用于示例性說明本發(fā)明而不是對其范圍構(gòu)成限制
藥物制劑實例A)片劑 每片式1的活性物質(zhì) 100mg乳糖 140mg玉米淀粉 240mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg硬脂酸鎂 5mg500mg將研細的活性物質(zhì)、乳糖和一部分玉米淀粉混和在一起?；旌衔镞^篩后，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液潤濕，捏合，濕法制粒并干燥。將上述顆粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂過篩后混和在一起?；旌衔飰褐频玫骄哂羞m宜形狀和大小的片劑。
B)片劑 每片式1的活性物質(zhì) 80mg乳糖 55mg玉米淀粉 190mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg羧甲基淀粉鈉 23mg硬脂酸鎂 2mg400mg將研細的活性物質(zhì)、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素以及聚乙烯吡咯烷酮混和在一起，混合物過篩后，用剩余的玉米淀粉和水處理形成顆粒，將其干燥并過篩。加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混和后混合物壓制形成具有適宜大小的片劑。
C)安瓿溶液式1的活性物質(zhì) 50mg氯化鈉 50mg注射用水 5ml將活性物質(zhì)在其自身pH下，或者任選在pH 5.5-6.5下溶解于水中，加入氯化鈉使溶液呈等滲。所得到的溶液濾除熱原后，濾液在無菌條件下轉(zhuǎn)移至安瓿中，然后將其滅菌和熱熔密封。安瓿中含有5mg、25mg和50mg活性物質(zhì)。
D)計量氣霧劑式1的活性物質(zhì)0.005三油酸山梨坦(sorbitolan trioleate) 0.1單氟三氯甲烷以及TG134a∶TG227 2∶1 加至100將混懸劑轉(zhuǎn)移至具有計量閥的常規(guī)氣霧劑容器中。優(yōu)選每噴一次遞送50μl混懸劑。如果需要的話，活性物質(zhì)還可以以更高的劑量計量給藥(例如0.02重量％)。
E)溶液(mg/100ml)活性物質(zhì)1333.3mg苯扎氯銨 10.0mgEDTA 50.0mgHCl(1n) 加至pH3.4上述溶液按照常規(guī)方式制備。
F)吸入粉末式1的活性物質(zhì)12μg乳糖單水合物 加至25mg將各成分混合在一起，按照常規(guī)方法制備上述吸入粉末。
權(quán)利要求
1.通式1化合物在制備用于治療選自下述的呼吸疾病的藥物組合物的用途各種起因引起的阻塞性肺疾病、各種起因引起的肺氣腫、限制性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、囊性纖維化、各種起因引起的支氣管炎、支氣管擴張、ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)以及各種形式的肺水腫， 其中n表示1；R1表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、鹵素、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亞烷基-COOH、-O-C1-C4亞烷基-CO-O-C1-C4烷基，條件是如果R1和R2各自表示鄰甲基，則R3不能同時為OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示C1-C4烷基、OH、氟、氯、溴、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亞烷基-COOH、-O-C1-C4亞烷基-CO-O-C1-C4烷基，條件是如果R1和R2各自表示鄰甲基，則R3不能同時為OH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氫或C1-C4烷基；R2表示氫或C1-C4烷基；R3表示C1-C4烷基、OH、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4亞烷基-COOH或者-O-C1-C4亞烷基-CO-O-C1-C4烷基，條件是如果R1和R2各自表示鄰甲基，則R3不能同時為OH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氫、甲基或乙基；R2表示氫、甲基或乙基；R3表示甲基、乙基、OH、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，條件是如果R1和R2各自表示鄰甲基，則R3不能同時為OH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的通式1化合物的用途，其中R3表示甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或者-O-CH2-COO乙基，同時R1、R2和n具有權(quán)利要求8-11中給定的含義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氟、氯、甲基或甲氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氫；R2表示氫、氟、氯或甲基；R3表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氫；R2表示氫、氟、氯或甲基；R3表示OH、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或者-O-CH2-COOH。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1和R2表示氫；R3表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基或者-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1和R2表示氫；R3表示OH、氟、氯、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH，優(yōu)選OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R2表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4烷基；R3表示氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的通式1化合物的用途，其中n表示1；R1表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項的通式1化合物在制備治療選自下列的阻塞性肺疾病的藥物組合物中的用途支氣管哮喘、兒科哮喘、重癥哮喘、急性哮喘發(fā)作和慢性支氣管炎，而根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選使用它們制備用于治療支氣管哮喘的藥物組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項的通式1化合物在制備治療來源于COPD(慢性阻塞性肺疾病)或α1-蛋白酶抑制因子缺乏引起的肺氣腫的藥物組合物中的用途，。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項的通式1化合物在制備治療選自下列的限制性肺疾病的藥物組合物中的用途變應(yīng)性肺泡炎，由工作相關(guān)有毒物質(zhì)引發(fā)的限制性肺疾病例如石棉沉著病或矽肺病，以及由肺腫瘤例如淋巴管癌、支氣管肺泡癌和淋巴瘤引起的限制。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項的通式1化合物在制備治療選自下列的間質(zhì)性肺疾病的藥物組合物中的用途由感染例如由病毒、細菌、真菌、原生動物、寄生蟲或者其它病原體感染引起的肺炎，由各種因素例如誤吸和右心功能不全引起的肺炎，放射誘發(fā)的肺炎或纖維化，膠原性疾病例如紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病或結(jié)節(jié)病，肉芽腫病例如伯克氏病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎或特發(fā)性肺纖維化(IPF)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項的通式1化合物在制備治療囊性纖維化或粘液粘稠病、支氣管擴張或ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)的藥物組合物中的用途，。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項的通式1化合物在制備治療支氣管炎例如由細菌或病毒感染引起的支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎和毒性支氣管炎的藥物組合物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項的通式1化合物在制備治療肺水腫例如誤吸或吸入毒性物質(zhì)和異物后的毒性肺水腫的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式1化合物的用途，其中基團R
文檔編號A61P11/00GK1946406SQ200580012623
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月22日
發(fā)明者蒂里·布伊索, 英戈·科尼茨基, 薩拜因·佩斯特, 安德烈亞斯·施納普, 克里斯托弗·霍恩克, 菲利普·勒斯滕伯格, 克勞斯·魯?shù)婪? 庫爾特·施羅姆, 弗蘭克·布特納, 克勞迪婭·海因, 赫爾曼·肖倫伯格 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司