治療呼吸道病癥或疾病的化合物的制作方法
【專利說明】
[0001 ] 本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/AU2011/000434，國際申請日為2011年4月14 日，進(jìn)入中國國家階段的申請?zhí)枮?201180019202.5"，發(fā)明名稱為"治療呼吸道病癥或疾病 的化合物"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及治療、緩解、防止或減輕哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的癥狀或惡 化，其中肺功能降低是典型癥狀。 技術(shù)背景
[0003] 哮喘是支氣管氣道慢性疾病。據(jù)信全球至少3億人受哮喘影響。哮喘的癥狀可由氣 道的炎癥和可逆收縮引起，范圍從喘鳴到呼吸暫停到危及生命的哮喘發(fā)作。
[0004] 據(jù)信哮喘的患病率在過去30年中翻倍。所述疾病的經(jīng)濟(jì)影響示例包括曠課或曠工 和對醫(yī)療體系的依賴增加。盡管哮喘影響所有年齡和種族的人，但其被認(rèn)為是兒童遭受的 最常見慢性疾病。2000年預(yù)計(jì)僅美國有超過530萬18歲W下的兒童患哮喘，且在之前的15年 中5歲W下兒童的哮喘率增加了 160%。目前沒有理由預(yù)期該趨勢未來會減緩，大量治療試 驗(yàn)正在進(jìn)行中。
[0005] 盡管進(jìn)行了充分的研究，但哮喘發(fā)病的潛在機(jī)制復(fù)雜且尚未完全理解。氣道炎癥、 氣道反應(yīng)性過高和氣道重建被認(rèn)為是哮喘的通常潛在病理特征。目前了解的更具體的哮喘 病理特征包括下述:產(chǎn)生IgE，氣道平滑肌(ASM)和杯狀細(xì)胞肥大/增生，粘液分泌過多，嗜酸 性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤入氣道粘膜下層，肥大細(xì)胞和巨隧細(xì)胞活化，氣道 上皮細(xì)胞脫落和從化2細(xì)胞和活化的炎性細(xì)胞中釋放一定范圍的介質(zhì)，其損傷粘膜上皮襯 并促進(jìn)過度修復(fù)響應(yīng)化ansbro ,N.G.,等，Pha;rmacology&Therapeutics(2008) 117 : 313-353) O
[0006] 哮喘無法治愈。但有可用于輔助患者控制哮喘的藥物治療，尤其是對潛在的癥狀 和惡化或已存在的病癥。目前可用的藥物治療包括:支氣管擴(kuò)張劑如茶堿、抗膽堿能藥(如 異丙托錠）、短效選擇性的-腎上腺素能受體激動劑(如丙卡特羅、化布特羅和沙下胺醇(又 稱為舒喘寧））、吸入式長效的-腎上腺素能受體激動劑(LABA)(如沙美特羅和福莫特羅）、白 S締改性劑或白S締受體括抗劑化TRA;如孟魯司特、普侖司特、扎魯司特和齊留通）；吸入 式皮質(zhì)類固醇（如氣替卡松、布地奈德、曲安西龍、氣尼縮松、倍氯米松、莫米松和環(huán)索奈 德）；和口服/靜脈內(nèi)皮質(zhì)類固醇（如氯潑尼松和甲潑尼龍），運(yùn)些由于有嚴(yán)重副作用而保留 用于嚴(yán)重哮喘發(fā)作的治療。吸入式皮質(zhì)類固醇可與長效0-腎上腺素能受體激動劑或短效0-腎上腺素能受體激動劑組合。吸入式皮質(zhì)類固醇、長效e-腎上腺素能受體激動劑和白S締 改性劑無效時(shí)或由于不良作用必須避免時(shí)，抗IgE單克隆抗體奧瑪珠單抗(omalizumab)可 皮下給予。然而，奧瑪珠單抗是相對昂貴的療程(Fanta，C.H.，化W Eng.J.MecK2009)360 (10):1002-1014)。
[0007] 此外，運(yùn)些哮喘藥物的遞送模式很重要，且優(yōu)選例如吸入或氣溶膠遞送皮質(zhì)類固 醇，因?yàn)橄啾瓤诜委熎湓诜沃械乃幬锞植啃Ч畲螅胰砀弊饔米钚?。（化kizawa，H.， Recent Patents on Inflammation&Allergy Drug Discove;ry(2009)3(3):232-239和 化nta'C.H.,New Eng.J.Med(2009)360(10):1002-1014)。
[0008] 然而對哮喘藥物的響應(yīng)在患者之間不同。認(rèn)為一種或多種運(yùn)些類型的藥物對最多 至50 %的哮喘沒有治療益處。嚴(yán)重的副作用也與各種哮喘藥物有關(guān)（Duan，Q.L.和 Tantisira,K.G.,Qirrent Pharmaceutical Design(2009)15(32):3742-3753)。
[0009] 慢性阻塞性肺?。–OPD)又稱為慢性支氣管炎或肺氣腫，是無法治愈的不可逆肺 病。預(yù)計(jì)全球有2.1億人患COPD且接下來的10年中COTO相關(guān)死亡會增加超過30%。病癥表征 為肺氣流持續(xù)阻塞且危及生命。COTO的癥狀目前用協(xié)助緩解通向肺的氣流阻塞的哮喘藥物 來控制，如支氣管擴(kuò)張劑。
[0010] 由于目前哮喘或COPD無法治愈，推薦患者通過避免可能誘因其癥狀惡化的某些事 件或風(fēng)險(xiǎn)因素來控制運(yùn)些潛在或已存在的病癥。哮喘發(fā)作的誘因有多種且包括運(yùn)動、冷氣、 污染物、刺激物、食物過敏、過敏原W及細(xì)菌和病毒呼吸道感染。吸煙被認(rèn)為是COPD的主要 原因，盡管其它風(fēng)險(xiǎn)因素包括空氣污染物、灰塵和化學(xué)煙霧、刺激物和煙氣和兒童時(shí)期頻繁 的下呼吸道感染。
[0011] 暴露于某些誘因如食物過敏、刺激物如煙和過敏原可通過患者加 W注意和/或生 活方式改變而最小化。然而其他誘因如細(xì)菌或病毒呼吸道感染更難避免，運(yùn)是由于其可在 人群中傳播。
[0012] 已研究許多有關(guān)哮喘的呼吸道病毒感染。病毒感染的情況中，推測上皮釋放許多 重要因子，包括：細(xì)胞因子（干擾素（IFN-a，IFN-0，IFN-A)、白介素（化-化，化-6，化-8，化-10，化-11，化-16)和腫瘤壞死因子(1^-〇));趨化因子（化-8，單核細(xì)胞趨化蛋白（1〔口-1， MCP-4)，巨隧細(xì)胞抑制蛋白（MIP-Ia，MIP-3a，調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌(RANTES)和嗜 伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白（1，2,上皮嗜中性粒細(xì)胞活化膚-78化NA-78)，IFN- 丫誘導(dǎo)蛋白-10 (IP-IO));主要組織相容性(MHC)分子(細(xì)胞粘附分子(MHC I ,MHC II));粘附分子(ICAM-1， VCAM-1，Ep-CAM);整聯(lián)蛋白（a 1 -6，8，9);模式識別受體（to 11 -樣受體化1，4-6,8，化1?1-10));脂質(zhì)介導(dǎo)物(前列腺素 (CD 14，PGE2，PGF2X)，白 S締(血栓燒B2，LTB4，LTC4，LTD4，LTE4)); 生長因子(表皮GF，血小板衍生GF，轉(zhuǎn)化GF(TGF)-a，0)，堿性成纖維細(xì)胞GF(bFGF)，膜島素樣 GF)和集落刺激因子(粒細(xì)胞CSF(G-CSF),粒細(xì)胞-巨隧細(xì)胞CSF(GM-CSF));抗微生物膚(防 御素(曰，e，溶菌酶），膠原凝集素（collecting)(乳鐵蛋白，表面活性劑蛋白-A，D);神經(jīng)膚 (內(nèi)皮膚（P物質(zhì)））；粘液素（降巧素基因-相關(guān)膚（CGRP));氧自由基；和氣體（一氧化氮） (Hansbro'N.G.,等.，F(xiàn)*ha;rmacology&Therapeutics(2008) 117:313-353)。
[0013] 所述研究的許多呼吸道病毒感染中有關(guān)哮喘的為鼻病毒感染或人鼻病毒化RV)。 HRV被認(rèn)為是普通感冒中預(yù)計(jì)30-35%的病原體，且預(yù)計(jì)僅美國每年發(fā)生10億次普通感冒事 件。然而目前沒有鼻病毒感染的批準(zhǔn)治療方法。兩種可能的HRV候選物稱為吸入式化羅達(dá)韋 (pirodavir)和口服普來可那利(pleconaril)，其由于缺乏證實(shí)的益處和美國食品和藥品 管理局（FDA)安全性考慮而尚未進(jìn)展到臨床（Rohde,G. ,Infectious Disorders-Drug 化'邑6*3(2009)9:126-132)。最近公開的W02010/009288中指出，"口服給予普來可那利對哮 喘惡化沒有效果"。已進(jìn)行臨床試驗(yàn)評估普來可那利鼻噴對哮喘的效果，然而目前該試驗(yàn)的 結(jié)果尚未發(fā)布（參見美國政府臨床試驗(yàn)鑒定號NCT/00394914, http : // www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0Q394914/)〇
[0014] 因此哮喘患者有很大的風(fēng)險(xiǎn)由諸如普通感冒等事件引起嚴(yán)重哮喘。coro患者也易 受HRV感染的影響。因此，現(xiàn)在仍需要緩解、防止或減輕哮喘和COPD癥狀或惡化的有效藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)對HRV有效的特定化合物在治療、緩解、防止或減輕哮喘或COPD癥狀或惡 化中有用。
[0016] 因此在一個(gè)方面，提供治療或緩解哮喘癥狀的方法，所述方法包括將3-乙氧基-6-(2-[1-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異曠挫或其藥學(xué)上可接受的鹽 給予需要的對象。
[0017] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-惦嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異啜挫或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或緩解哮喘癥狀的藥物中的應(yīng)用。
[001引另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[1-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異蝶挫或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療或緩解哮喘癥狀。
[0019] 在一個(gè)方面，提供降低哮喘惡化發(fā)生率或防止其惡化的方法，所述方法包括將3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異n惡挫或其藥學(xué)上 可接受的鹽給予有風(fēng)險(xiǎn)的對象。
[0020] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異B惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于降低哮喘惡化發(fā)生率或防止其惡化的藥物 中的應(yīng)用。
[0021] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異蝶挫或其藥學(xué)上可接受的鹽用于降低哮喘惡化發(fā)生率或防止其惡化。
[0022] 在一個(gè)方面，提供治療或緩解COPD癥狀的方法，所述方法包括將3-乙氧基-6-{ 2-[1-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異B惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽給 予需要的對象。
[0023] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異蝶挫或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或緩解COPD癥狀的藥物中的應(yīng)用。
[0024] 另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯 并[d]異日惡挫或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療或緩解COPD癥狀。
[0025] 在一個(gè)方面，提供降低COPD惡化發(fā)生率或防止其惡化的方法，所述方法包括將3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-化嗦-3-基)-贓晚-4-基]-乙氧基}-苯并[d]異日惡挫或其藥學(xué)上 可接受的鹽給予